AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Tepmetko

Merck (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Tepotinibum ut Tepotinibi hydrochloridum monohydricum

Excipients

Noyau du comprimé: Mannitolum, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica

Pelliculage: Hypromellosum, titanii dioxidum (E171), lactosum 4.37 mg, macrogolum 3350, triacetinum, ferri oxidum rubrum (E172)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 225 mg de tépotinib (sous forme de 250 mg de chlorhydrate de tépotinib monohydraté).

Indications/Possibilités d’emploi

Tepmetko est utilisé chez les adultes pour le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une mutation de saut de l'exon 14 du récepteur à activité tyrosine kinase de MET (METex14). L'efficacité et la sécurité de Tepmetko chez les patients présentant d'autres mutations pilotes oncogènes y compris des aberrations tumorales du gène EGFR ou ALK n'ont pas été étudiées (voir Mises en garde et précautions).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

La présence d'altérations de saut METex14 doit être confirmée par une méthode d'analyse validée basée sur les acides nucléiques isolés à partir des prélèvements de plasma ou de tumeurs.

Tepmetko est destiné à une administration par voie orale.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Tepmetko est de 450 mg de tépotinib (2 comprimés pelliculés) une fois par jour.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient expérimente un bénéfice clinique.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

Les ajustements posologiques recommandés pour Tepmetko du fait d'effets indésirables sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1: Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh) (voir Pharmacocinétique). La pharmacocinétique et la sécurité du tépotinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (classe C de Child-Pugh).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers ou modérés (clairance de la créatinine entre 30 et 89 ml/min) (voir Pharmacocinétique). La pharmacocinétique et la sécurité du tépotinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir Pharmacocinétique). Sur les 313 patients présentant des altérations de saut METex14 de l'étude VISION, 79% étaient âgés de 65 ans ou plus et 8% de 85 ans ou plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Tepmetko chez les enfants âgés de moins de 18 ans ne sont pas avérées.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose quotidienne, la prise peut être rattrapée le même jour, à moins que la prochaine heure de prise ne soit dans moins de 8 heures.

Mode d'administration

Les comprimés doivent être pris avec de la nourriture et avalés entiers.

Administration aux patients ayant des difficultés à avaler les médicaments sous forme solide

Les patients qui ont des difficultés à avaler les comprimés peuvent les mettre en suspension dans 30 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé ou ajouté. Mettre les comprimés entiers dans un verre d'eau et remuer jusqu'à ce qu'ils se désintègrent (les comprimés ne se dissolvent pas complètement). Prendre immédiatement cette suspension avec un aliment. Rajouter ensuite 30 ml d'eau supplémentaires dans le verre pour avaler les résidus éventuels. Cette suspension doit également être bue immédiatement.

Si l'administration doit avoir lieu par une sonde nasogastrique (avec une sonde d'au moins 8 Fr), mettre les comprimés en suspension dans 30 ml d'eau plate comme indiqué précédemment. Administrer immédiatement la suspension de 30 ml en bolus avec un aliment par l'intermédiaire de la sonde nasogastrique, selon les indications du fabricant. Rincer ensuite deux fois avec 30 ml d'eau pour garantir l'absence de résidus dans la seringue.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Maladie pulmonaire interstitielle/pneumonite

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou de réactions de type ILD pouvant avoir une issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme des études cliniques menées sur des patients souffrant de CPNPC à un stade avancé avec des altérations de saut METex14 et ayant reçu du tépotinib en monothérapie conformément au schéma posologique recommandé (voir Effets indésirables).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter des symptômes pulmonaires qui pourraient indiquer des réactions de type ILD. Le traitement par Tepmetko doit être interrompu et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen visant à poser un diagnostic alternatif ou à établir l'étiologie spécifique d'une maladie pulmonaire interstitielle. Si la présence d'une maladie pulmonaire interstitielle est confirmée, le traitement par Tepmetko doit être arrêté définitivement et le patient doit être traité d'une manière appropriée (voir Posologie/Mode d'emploi).

Hépatotoxicité

Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportés (voir Effets indésirables). Les enzymes hépatiques (y compris l'ALAT, l'ASAT et la bilirubine) doivent être surveillées avant l'initiation du traitement par Tepmetko, puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement, puis une fois par mois ou tel que cliniquement indiqué. Des tests doivent être réalisés plus fréquemment chez les patients dont les taux de transaminases ou de bilirubine augmentent. Selon la gravité des effets indésirables, le traitement par Tepmetko doit être provisoirement suspendu, diminué ou définitivement arrêté (voir Posologie/Mode d'emploi).

Toxicité embryofœtale

Tepmetko peut nuire au fœtus s'il est utilisé chez la femme enceinte (voir Grossesse, Allaitement).

Les femmes en âge de procréer ou les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.

Les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive barrière pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté chez un nombre limité de patients lors de l'étude clinique principale (voir Effets indésirables). Une surveillance ECG telle qu'indiquée cliniquement est recommandée chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QTc, y compris chez les patients présentant un syndrome connu du QT long ou une bradyarythmie cliniquement pertinente.

Augmentation de la créatinine

Des études précliniques indiquent que le tépotinib ou son métabolite principal possède un effet inhibiteur sur les protéines de transport des tubules rénaux OCT2 (Organic Cation Transporter) ainsi que MATE2 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein) (voir Interactions). La créatinine étant un substrat de ces transporteurs, l'élévation de créatinine observée (voir Effets indésirables) pourrait être due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire active plutôt qu'à une atteinte rénale réelle. Compte tenu de cet effet, les paramètres de la fonction rénale basés sur le taux sérique de créatinine (clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire estimé) doivent être interprétés avec prudence. En cas d'élévation de la créatinine sérique durable, il convient d'envisager l'utilisation de marqueurs alternatifs de la fonction rénale tels qu'utilisés dans la pratique clinique locale courante.

Mutations pilotes oncogènes

Les mutations pilotes oncogènes s'excluant mutuellement dans le CPNPC, l'efficacité et la sécurité de Tepmetko chez les patients présentant des aberrations tumorales du gène EGFR ou ALK n'ont pas été étudiées (voir Efficacité clinique). Pour la sélection des patients recommandée avant le traitement par Tepmetko, voir Posologie/Mode d'emploi.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose héréditaire rare, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tépotinib

Éviter l'administration concomitante

Inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp:

Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de tépotinib avec de la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A/de la P-gp (300 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a entraîné, par rapport à l'administration du tépotinib seul, une diminution de 35% de l'ASC_inf du tépotinib (quotient de la moyenne géométrique 65.2%, intervalle de confiance à 90% 59.8% - 71.0%) et de 11% de la C_max du tépotinib (quotient de la moyenne géométrique de l'ASC 89.3%, intervalle de confiance à 90% 83.4% - 95.6%).

L'efficacité de Tepmetko pourrait s'en trouver réduite. Il convient d'éviter l'administration concomitante de Tepmetko avec des inducteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis, par exemple).

Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp:

Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de tépotinib avec de l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp (200 mg une fois par jour pendant 11 jours) a entraîné, par rapport à l'administration du tépotinib seul, une augmentation de 22% de l'ASC_inf du tépotinib (quotient de la moyenne géométrique 122.4%, intervalle de confiance à 90% 111.5% - 134.3%). La C_max du tépotinib est restée inchangée.

Cela pourrait entraîner une augmentation de la fréquence ou de l'intensité des effets indésirables. Par conséquent, l'administration simultanée de Tepmetko avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou de la P-gp doit être effectuée avec prudence et en surveillant toute apparition d'effets indésirables.

Autres interactions

Substances inhibitrices de l'acidité:

L'utilisation concomitante d'oméprazole (40 mg par jour pendant 5 jours) n'a pas eu d'effet marqué sur le profil pharmacocinétique du tépotinib lorsque l'administration a eu lieu en état non à jeun.

Effet du tépotinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Éviter l'administration concomitante

Substrats de la P-gp:

Le tépotinib peut inhiber le transport de substrats sensibles de la P-gp, entraînant des effets indésirables plus fréquents ou plus graves de ces substrats. Des administrations répétées de 450 mg de tépotinib par voie orale une fois par jour avec le substrat sensible de la P-gp dabigatran étexilate ont augmenté son ASC_t d'un facteur 1.5 et sa C_max d'un facteur 1.4. L'administration concomitante de tépotinib et de substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (par ex. la digoxine, le dabigatran) doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, il convient de consulter l'information professionnelle du médicament en question à propos des mesures éventuelles (comme des ajustements posologiques ou la surveillance des effets indésirables).

Prudence en cas d'administration concomitante

Substrats de la BCRP:

Sur la base des études in vitro, le tépotinib peut inhiber le transport de substrats sensibles de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Une surveillance des effets cliniques des substrats sensibles de la BCRP (par ex. la rosuvastatine) est recommandée lorsque ceux-ci sont utilisés en même temps que Tepmetko.

Substrats des transporteurs OCT2 et MATE2:

Sur la base des données in vitro, le tépotinib ou son métabolite possède le potentiel d'augmenter l'ASC des substrats des transporteurs OCT2 et MATE2, tels que la metformine, utilisés de façon concomitante chez l'homme, en inhibant l'élimination rénale de ces substances médiée par les transporteurs Organic Cation Transporter (OCT) 2 et Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2. Aucune différence du taux de glycémie cliniquement significative n'a été observée en cas d'administration concomitante de metformine (un substrat des transporteurs OCT2 et MATE2) et de tépotinib. Une surveillance des effets cliniques de la metformine est recommandée lorsqu'elle est utilisée en même temps que Tepmetko.

L'inhibition des transporteurs OCT2 et MATE2 causée par le tépotinib ou son métabolite peut de plus contribuer à une élévation de la créatinine (voir Mises en garde et précautions).

Substrats du transporteur OATP1B1:

Sur la base de données in vitro, le tépotinib ou son métabolite actif peuvent inhiber le transport des substrats sensibles du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1. Il est recommandé de surveiller les effets cliniques des substrats sensibles du transporteur OATP1B1 (par ex. la rosuvastatine) pendant l'administration concomitante de Tepmetko.

Autres interactions

Substrats des transporteurs OATP1B3 et OAT (Organic Anion Transporter) 1 et 3:

Sur la base des données in vitro, le tépotinib présente, à des concentrations cliniquement significatives, un risque faible d'inhiber la BSEP (Bile Salt Export Pump), mais cependant pas OATP1B3 ou OAT 1 et 3.

UDP-glucuronosyltransférase (UGT):

Sur la base des données in vitro, il est peu probable que le tépotinib ou son métabolite principal circulant inhibe à des concentrations cliniquement significatives l'UGT1A1, 1A9, 2B17, UGT1A3/4/6 et 2B7/15.

Enzymes CYP-450:

Sur la base des données in vitro, il est peu probable que le tépotinib ou son métabolite principal circulant inhibe à des concentrations cliniquement significatives les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 ou induit les CYP1A2 et 2B6.

Des administrations répétées de 450 mg de tépotinib par voie orale une fois par jour n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.

Grossesse, allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Il est recommandé d'effectuer un test de grossesse avant l'instauration du traitement par Tepmetko chez les femmes en âge de procréer.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.

Les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive barrière pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de Tepmetko chez la femme enceinte. Des études menées sur l'animal ont révélé une tératogénicité (voir Données précliniques). Compte tenu du mécanisme d'action et des résultats sur l'animal, l'emploi de Tepmetko pendant la grossesse peut nuire au fœtus.

Tepmetko ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'un traitement ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme. Les femmes en âge de procréer ou les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée concernant le passage du tépotinib ou de ses métabolites dans le lait maternel ni sur les effets sur l'enfant allaité ni sur la production de lait chez la femme. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur les effets de Tepmetko sur la fertilité humaine. Aucune modification morphologique des organes reproducteurs femelles et mâles n'a été constatée dans les études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée à des rats et des chiens (voir Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il convient d'attirer l'attention des patients sur le fait qu'une fatigue, des nausées et des vomissements peuvent survenir sous traitement par Tepmetko.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Tepmetko repose sur l'exposition au tépotinib de 506 patients présentant diverses tumeurs solides, qui ont participé à cinq études à un bras en ouvert et ont reçu une dose de 450 mg de tépotinib en monothérapie une fois par jour. Cela inclut 313 patients présentant un CPNPC à un stade avancé avec des altérations de saut METex14 ayant participé à l'étude clinique principale (VISION).

Les effets indésirables observés le plus fréquemment pendant l'étude clinique principale (VISION) étaient des œdèmes (80.2% des patients), principalement des œdèmes périphériques (72.5%), des nausées (31%), des diarrhées (28.8%), une augmentation de la créatinine (30.4%), de l'hypoalbuminémie (33.9%) et de la fatigue (15.7 %). Les effets indésirables sévères rapportés le plus fréquemment étaient des œdèmes généralisés (1.9%) et périphériques (3.2%).

Les œdèmes périphériques représentaient la raison la plus fréquente d'arrêt du traitement (5.4%), d'interruption du traitement (19.8%) ou de réduction de dose (15.7%).

Liste des effets indésirables

Les fréquences utilisées ci-après se basent sur la définition suivante

Très fréquents (≥1/10)

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)

Rares (≥1/10'000 à <1/1'000)

Très rares (<1/10'000)

Fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 2: Effets indésirables chez les patients atteints de tumeurs solides ayant reçu la dose cible

Description de certains effets indésirables

Maladie pulmonaire interstitielle/pneumonite

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou d'effets indésirables de type ILD ont été rapportés chez 8 patients (2.6%) atteints de CPNPC à un stade avancé avec des altérations de saut METex14 ayant reçu du tépotinib en monothérapie conformément au schéma posologique recommandé (n = 313), dont 1 cas de grade 3 ou supérieur. Des cas sévères sont survenus chez 4 patients (1.3%), dont 1 cas d'issue fatale (voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés chez des patients traités par Tepmetko. Dans la principale étude clinique, le taux d'ALAT et le taux d'ASAT ont augmenté d'au moins 1 degré chez 49.5% et chez 39.9% des patients, respectivement. Le taux d'ALAT et le taux d'ASAT ont augmenté au degré 3 ou supérieur chez 4.9% et 3.6% des patients, respectivement. Aucun des patients traités par Tepmetko n'a interrompu le traitement en raison d'une augmentation de l'ALAT/ASAT. Le délai médian avant la survenue d'une augmentation de l'ALAT-ASAT à un grade 3 ou supérieur était de 9.9 semaines (plage de 3.1 à 37.4 semaines) (voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).

Les augmentations de la PAL n'ont pas entraîné de réduction de la dose ou d'arrêt temporaire ou définitif du traitement. Les augmentations de la PAL observées ne s'accompagnaient pas de cholestase. Sur la base des résultats de laboratoire, une augmentation de la PAL d'au moins 1 grade a été observée chez 51.6% des patients dans l'étude clinique principale en tant que manifestation la plus marquée. Une augmentation au grade 3 ou plus s'est produite chez 1.6% des patients.

Augmentation de la créatinine

Sur la base des paramètres de laboratoire, une modification de la créatinine d'au moins 1 grade a été observée chez 59.9% des patients lors de la principale étude clinique. Trois des patients ont présenté une augmentation de la créatinine à un grade 3. Une augmentation médiane de la créatinine sérique de 30% a été observée 21 jours après instauration du traitement par Tepmetko. Les augmentations de la créatinine sérique se sont maintenues pendant toute la durée du traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement (voir Mises en garde et précautions).

Augmentation de l'amylase ou de la lipase

Les augmentations de l'amylase ou de la lipase étaient généralement asymptomatiques, n'étaient pas associées à une pancréatite et ont été contrôlées sans réduction de dose.

Sur la base des paramètres de laboratoire, une augmentation d'au moins 1 grade est survenue sous traitement au cours de l'étude clinique principale respectivement chez 24.9% et 21.2% des patients pour l'amylase et la lipase. Pour l'amylase et la lipase, respectivement 5.3% et 5.3% des patients ont présenté une augmentation à un grade 3 ou supérieur.

Allongement de l'intervalle QTc

Au cours de la principale étude clinique (patients avec des altérations de saut METex14, n = 313), un allongement de l'intervalle QTcF de >500 ms et d'au moins 60 ms par rapport à l'inclusion dans l'étude a été observé chez respectivement 8 patients (2.6%) et 19 patients (6.1%) (voir Mises en garde et précautions). Il s'agissait de cas isolés et asymptomatiques, dont on ne connait pas la pertinence clinique. Aucune modification importante de l'intervalle QTc (>20 ms) n'a été observée en moyenne à la dose thérapeutique dans le cadre d'une analyse de la relation exposition-réponse de QTc, un allongement dépendant de la concentration a cependant été constaté (voir Propriétés/Effets, Électrophysiologie cardiaque).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le tépotinib a été étudié à des doses allant jusqu'à 1'261 mg. Aucun symptôme de surdosage n'a été déterminé. Aucun traitement spécifique n'est disponible en cas de surdosage du tépotinib. En cas de surdosage, le traitement par Tepmetko doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX21

Mécanisme d'action

Le facteur de transition épithélio-mésenchymateuse (MET) et son ligand, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), jouent un rôle dans la cancérogenèse et la progression tumorale. L'activation oncogène de la signalisation de MET est connue pour favoriser la prolifération, la survie, la migration, l'invasion des cellules cancéreuses et l'angiogenèse tumorale, mais également pour médier la résistance aux traitements anticancéreux.

Le tépotinib est un inhibiteur de MET sélectif et puissant, réversible, de faible poids moléculaire, compétitif de l'adénosintriphosphate (ATP) de type I. Le tépotinib inhibe la phosphorylation de MET HGF-dépendante et HGF-indépendante de façon dose-dépendante et la transduction des signaux MET-dépendante en aval via les voies de signalisation de la phosphatidylinositol-3-kinase/protéine kinase B et de la protéine kinase activée par les mitogènes/kinase régulée par les signaux extracellulaires.

Pharmacodynamique

Le traitement des cellules tumorales sensibles par le tépotinib a inhibé la prolifération, la croissance indépendante de l'ancrage et la migration des cellules tumorales dépendantes de MET. Le traitement de souris portant des tumeurs par le tépotinib a induit une inhibition efficace et durable de la phosphorylation de MET et une modification des marqueurs biologiques pharmacodynamiques en termes d'inhibition de la prolifération des cellules tumorales, d'amplification de l'apoptose des cellules tumorales et de réduction de l'angiogenèse tumorale. Le tépotinib a inhibé la croissance tumorale de tumeurs dépendantes de MET de différents types. L'activité antitumorale du tépotinib était particulièrement marquée dans les tumeurs présentant une activation oncogène de MET, telles que le saut METex14.

La contribution du métabolite principal circulant à l'activité antitumorale du tépotinib n'est pas considérée comme significative.

Électrophysiologie cardiaque

Dans le cadre d'une analyse de la relation exposition-réponse de QTc, le potentiel du tépotinib pour induire un allongement de l'intervalle QTcF a été évalué chez 392 patients présentant des tumeurs solides différentes après administration unique ou répétée d'une dose quotidienne de tépotinib située entre 27 mg et 1'261 mg. À la dose thérapeutique, aucune modification importante de l'intervalle QTc (> 20 ms) n'a été détectée en moyenne, mais un allongement dépendant de la concentration a été constaté. L'effet sur l'intervalle QTc n'a pas été étudié à une exposition élevée.

Efficacité clinique

L'efficacité du tépotinib a été évaluée dans une étude multicentrique à un bras en ouvert (VISION) sur des patients adultes atteints de carcinome bronchique non à petites cellules (CPNPC) à un stade local avancé ou métastatique avec des altérations de saut METex14 (n = 313). Les patients avaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 et étaient naïfs de traitement ou avaient présenté une progression tumorale sous jusqu'à 2 lignes antérieures de traitement systémique. Les patients présentant des métastases du système nerveux central mais stables neurologiquement pouvaient participer à l'étude. Les patients présentant des mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) étaient exclus de l'étude.

Le critère d'efficacité primaire était la réponse objective confirmée (réponse complète ou réponse partielle, ORR) selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) après évaluation par un comité d'experts indépendants (Independent Review Committee, IRC). D'autres critères d'efficacité, tels que la réponse complète, la réponse partielle, la durée de la réponse (DOR) et la survie sans progression (PFS), évalués par l'IRC, ainsi que la survie globale (OS) ont été évalués.

L'âge médian des patients était de 72 ans (de 41 à 94), 51% étaient des femmes et 49% des hommes. La majorité des patients avaient la peau blanche (62%), suivis par les patients d'origine asiatique (34%). 49% des patients n'avaient jamais fumé, 45% étaient d'anciens fumeurs. La plupart des patients étaient âgés de ≥65 ans (79%) et 41% avaient ≥75 ans.

La majorité des patients (94%) souffraient d'une maladie de stade IV, 81% présentaient une histologie révélant un adénocarcinome. 13% des patients présentaient des métastases cérébrales stables. Les patients recevaient du tépotinib en traitement de première (52%) ou de deuxième ligne, ou dans le cadre d'une ligne de traitement ultérieure (48%).

La présence d'altérations de saut METex14 a été analysée prospectivement par séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing) dans des échantillons de tumeurs (ARN) et/ou de plasma (ctADN).

Les patients ont reçu 450 mg de tépotinib une fois par jour jusqu'à la progression tumorale ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La durée de traitement médiane était de 7.5 mois (située entre 0 et 72 mois).

Dans l'analyse initiale de l'efficacité, 152 patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique et présentant des altérations de saut METex14 avec un suivi d'au moins 9 mois ont été évalués (voir tableau 3).

Tableau 3: Résultats cliniques dans l'étude VISION selon l'évaluation de l'IRC

Dans une analyse étendue de l'efficacité, 161 autres patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique et présentant des altérations de saut METex14 ont été inclus dans l'étude VISION. Au total, les résultats d'efficacité se rapportent à 313 patients ayant fait l'objet d'un suivi d'au moins 18 mois.

Dans la population totale de 313 patients, 161 patients ont présenté une réponse partielle (n = 160) ou complète (n = 1), ce qui donne un taux de réponse objective (ORR) de 51.4% (IC à 95% 45.8, 57.1%). Une durée médiane de la réponse (DOR) de 18.0 mois (IC à 95% 12.4, 46.4 mois) a été observée, avec 65.8%, 49.7% et 38.5% des 161 patients présentant toujours une réponse continue après 6, 9 ou 12 mois, respectivement. Une survie sans progression (PFS) médiane de 11.2 mois (IC à 95% 9.5, 13.8 mois) et une survie globale (OS) médiane de 19.6 mois (IC à 95% 16.2, 22.9 mois) ont été observées.

Parmi les 164 patients naïfs de tout traitement, 94 patients ont présenté une réponse soit partielle (n = 93) soit complète (n = 1), ce qui donne un taux de réponse objective (ORR) de 57.3% (IC à 95% 49.4, 65.0%). Une durée médiane de la réponse (DOR) de 46.4 mois (IC à 95% 13.8, NE mois) a été observée, avec 66.0%, 51.1% et 40.4% des 94 patients présentant toujours une réponse continue après 6, 9 ou 12 mois, respectivement. Une survie sans progression (PFS) médiane de 12.6 mois (IC à 95% 9.7, 17.7 mois) et une survie globale (OS) médiane de 21.3 mois (IC à 95% 14.2, 25.9 mois) ont été observées.

Parmi les 149 patients précédemment traités, 67 patients ont présenté une réponse partielle, ce qui donne un taux de réponse objective (ORR) de 45.0% (IC à 95% 36.8, 53.3%). Une durée médiane de la réponse (DOR) de 12.6 mois (IC à 95% 9.5, 18.5 mois) a été observée, avec 65.7%, 47.8% et 35.8% des 67 patients présentant toujours une réponse continue après 6, 9 ou 12 mois, respectivement. Une survie sans progression (PFS) médiane de 11.0 mois (IC à 95% 8.2, 13.7 mois) et une survie globale (OS) médiane de 19.3 mois (IC à 95% 15.6, 22.3 mois) ont été observées.

Le critère d'efficacité était indépendant de la modalité d'analyse (biopsie liquide ou biopsie tumorale) utilisée pour établir le statut de saut METex14. Des résultats d'efficacité cohérents ont été observés dans les sous-groupes établis sur la base du traitement antérieur, de la présence de métastases cérébrales ou de l'âge.

Pharmacocinétique

Absorption

Les études de pharmacocinétique portant sur le tépotinib ont été menées sur des patients cancéreux qui ont reçu une dose de 450 mg une fois par jour, sauf mention contraire.

Après administration d'une dose unique de 450 mg de tépotinib non à jeun, une biodisponibilité moyenne absolue de 71.6% a été observée; la durée médiane jusqu'à la C_max était de 8 heures (entre 6 et 12 heures).

L'ASC du tépotinib a augmenté d'un facteur 1.6 et la C_max d'un facteur 2 avec de la nourriture (petit-déjeuner classique riche en graisses et calories). Aux doses recommandées, la moyenne géométrique (% coefficient de variation [CV]) de la C_max atteignait 1'291 ng/ml (48.1%) et celle de l'ASC_0-24h s'élevait à 27'438 ng·h/ml (51.7%), respectivement à l'état d'équilibre. Après administration de plusieurs doses journalières, le tépotinib a montré en médiane une accumulation d'un facteur de 2.5 pour la C_max et d'un facteur 3.3 pour l'ASC_0-24h. Le temps pour atteindre l'état d'équilibre était d'environ 5 jours selon un modèle de cinétique de population.

Distribution

Le tépotinib est fortement lié aux protéines dans le plasma humain (98%). Le volume de distribution moyen (Vz) du tépotinib après administration d'une dose de traçage intraveineuse (moyenne géométrique et CVgeo%) était de 574 l (14.4%).

Des études in vitro indiquent que le tépotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Métabolisme

Environ la moitié d'une dose administrée par voie orale (env. 48%) est excrétée sous forme de métabolites. Chez l'homme, un total de 10 métabolites différents de phase I et II ont été trouvés. D'après des données in vitro, CYP3A4 et CYP2C8 participent au métabolisme du tépotinib, mais ne semblent pas être les enzymes principalement responsables de la clairance métabolique du tépotinib. Aucune autre enzyme responsable de la clairance n'a cependant été identifiée.

Seul un métabolite principal circulant, M506 (un mélange de deux énantiomères), a été identifié dans le plasma. Dans une étude sur le bilan de masse, l'ASC de la radioactivité plasmatique totale était répartie entre le tépotinib avec 55% et le M506 avec 40.4%.

Aucune des voies métaboliques n'était responsable de plus de 25% de l'élimination du tépotinib. Un seul métabolite important circulant dans le plasma a pu être identifié, à savoir M506. Ce métabolite principal circulant ne contribue que marginalement à l'efficacité globale du tépotinib chez l'homme.

Élimination

Après application intraveineuse de doses uniques, une clairance systémique totale (moyenne géométrique et CVgeo%) de 12.8 l/h (7.8%) a été observée.

Le tépotinib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (environ 85% de la radioactivité totale retrouvée), alors que l'excrétion urinaire ne joue qu'un rôle secondaire. Après administration orale d'une dose radiomarquée unique de 450 mg de tépotinib, 45% et 7% de la radioactivité retrouvée dans les fèces et les urines, respectivement, correspondaient au tépotinib inchangé. Le tépotinib inchangé retrouvé dans les fèces correspond vraisemblablement en partie au principe actif non absorbé. La dose radioactive administrée a été excrétée à 9% sous forme de desméthyle M478, à 6% sous forme de métabolite direct N-glucuronide M668, à 3% sous forme de métabolite principal circulant chiral M506 et à respectivement moins de 2% sous forme de 5 autres métabolites oxydés et ce, à chaque fois dans les fèces.

La demi-vie effective du tépotinib est d'environ 32 h.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition au tépotinib augmente de manière proportionnelle à la dose dans un intervalle posologique cliniquement significatif allant de 27 mg (0.06 fois la dose quotidienne recommandée) à 450 mg. En raison de la faible biodisponibilité orale dans l'intervalle posologique suprathérapeutique, l'exposition au tépotinib à des doses supérieures à 450 mg augmente de manière moins que proportionnelle à la dose.

La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas évolué au cours du temps.

Cinétique pour certains groupes de patients

Dans une analyse de cinétique de population, aucun effet clinique pertinent de l'âge (entre 18 et 89 ans), de l'appartenance ethnique (peau claire, foncée, origine ethnique asiatique, japonaise et hispanique), du sexe ou du poids corporel (35.5 à 136 kg) sur la pharmacocinétique du tépotinib n'est apparu.

Troubles de la fonction hépatique

Après administration d'une dose unique de 450 mg par voie orale, l'exposition totale au tépotinib chez des sujets sains et des patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) était comparable, alors qu'elle était légèrement inférieure chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) par rapport aux sujets sains (-13% ASC et -29% C_max). L'ASC moyenne du tépotinib libre était respectivement environ 13% et 24% plus élevée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers et modérés. La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (classe C de Child-Pugh).

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers et modérés, aucune altération cliniquement significative de l'exposition n'a été observée sur la base des résultats d'une analyse de cinétique de population. La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (clairance de la créatinine en dessous de 30 ml/min).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Des études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée par voie orale ont été menées sur des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens (jusqu'à 39 semaines). Les principaux organes cibles du tépotinib chez ces animaux étaient le système hépatobiliaire et le tractus gastro-intestinal.

Des augmentations des paramètres hépatiques et biliaires associés à une cholangite et une péricholangite marquées ont été observées chez les chiens à partir d'une dose de 30 mg de chlorhydrate de tépotinib monohydraté par kg et par jour (environ 18% de l'exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg, évaluée sur la base de l'ASC). Chez les rats, une légère augmentation des enzymes hépatiques s'est révélée à partir d'une dose de 15 mg de chlorhydrate de tépotinib monohydraté par kg et par jour (environ 3% de l'exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg, évaluée sur la base de l'ASC). Chez les chiens, des symptômes gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée) ont été relevés à partir d'une dose de 2.5 mg de chlorhydrate de tépotinib monohydraté par kg et par jour (environ 0.3% de l'exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg, évaluée sur la base de l'ASC). Toutes les modifications se sont avérées réversibles ou ont montré des signes de réversibilité ou d'amélioration.

Mutagénicité

Des études in vitro et in vivo n'ont pas montré d'effet mutagène ou génotoxique du tépotinib. Le métabolite principal circulant s'est également avéré être non mutagène.

Carcinogénicité

Aucune étude évaluant le potentiel cancérogène du tépotinib n'a été effectuée.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude n'a été menée sur l'animal avec du tépotinib pour évaluer l'altération potentielle de la fertilité. Aucune modification morphologique des organes reproducteurs femelles et mâles n'a été constatée dans les études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée à des rats et des chiens.

Dans les études sur le développement embryofœtal avec administration par voie orale de 0.5 à 450 mg/kg/jour de chlorhydrate de tépotinib monohydraté à des lapines gravides durant la période d'organogénèse, des malformations squelettiques (malrotation des membres antérieurs et/ou postérieurs avec déformation simultanée des omoplates et/ou malposition de la clavicule et/ou du calcanéus et/ou du talus) sont survenues chez les fœtus à partir d'une dose de 5 mg/kg/jour (environ 0.2% de l'exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg, évaluée sur la base de l'ASC). Des effets maternotoxiques graves, y compris létaux, et un poids corporel réduit des fœtus sont apparus à des doses ≥150 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C) et à l'abri de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68113 (Swissmedic)

Présentation

60 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug

Mise à jour de l’information

Septembre 2023