AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Tepmetko

Merck (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tepotinibum ut Tepotinibi hydrochloridum monohydricum

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica

Filmüberzug: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Lactosum 4.37 mg, Macrogolum 3350, Triacetinum, Ferri oxidum rubrum (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 225 mg Tepotinib (als 250 mg Tepotinibhydrochlorid-Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tepmetko wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit einer MET-Tyrosinkinaserezeptor-Exon-14-(METex14-)Skipping-Mutation. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tepmetko wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen inklusive EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen nicht untersucht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen sollte mit einer validierten Testmethode anhand von Nukleinsäuren, die aus Plasma- oder Tumorproben isoliert wurden, bestätigt werden.

Tepmetko ist zum Einnehmen bestimmt.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Tepmetko beträgt 450 mg Tepotinib (2 Filmtabletten) einmal täglich.

Therapiedauer

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient einen klinischen Nutzen erfährt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Die empfohlenen Dosisanpassungen für Tepmetko aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 1 zu finden.

Tabelle 1: Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Pharmakokinetik). Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 89 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Pharmakokinetik). Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik). Von den 313 Patienten der VISION Studie mit METex14-Skipping-Veränderungen waren 79 % 65 Jahre oder älter und 8 % 85 Jahre oder älter.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tepmetko bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Verspätete Dosisgabe

Wird eine Tagesdosis versäumt, kann deren Einnahme am selben Tag nachgeholt werden, es sei denn, der nächste Einnahmezeitpunkt liegt innerhalb der nächsten 8 Stunden.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten zusammen mit Nahrung eingenommen und als Ganzes geschluckt werden.

Verabreichung an Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken fester Arzneiformen

Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Tabletten haben, können diese in 30 ml stillem Wasser suspendieren. Es sollten keine anderen Flüssigkeiten verwendet oder hinzugefügt werden. Die Tabletten werden als Ganzes in ein Glas Wasser gegeben und so lange gerührt, bis sie zerfallen sind (die Tabletten lösen sich nicht ganz auf). Diese Suspension ist sofort zusammen mit Nahrung einzunehmen. Danach werden weitere 30 ml Wasser in das Glas gegeben, um etwaige Rückstände aufzunehmen. Diese Suspension ist ebenfalls sofort zu trinken.

Ist die Verabreichung über eine nasogastrale Magensonde (mit einer Sonde von mind. 8 Fr) erforderlich, werden die Tabletten wie oben beschrieben in 30 ml stillem Wasser suspendiert. Die 30 ml Suspension werden sofort, zusammen mit Nahrung als Bolus über die nasogastrale Magensonde nach Angaben des Herstellers verabreicht. Danach wird zweimal mit 30 ml Wasser nachgespült um sicherzugehen, dass keine Rückstände in der Spritze verbleiben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms mit Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten hatten, wurde über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Reaktionen berichtet, die tödlich verlaufen können (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD-artige Reaktionen hindeuten. Die Behandlung mit Tepmetko sollte unterbrochen werden, und die Patienten sollten unverzüglich im Hinblick auf eine alternative Diagnose bzw. die spezifische Ätiologie einer interstitiellen Lungenerkrankung untersucht werden. Sollte sich das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung bestätigen, muss die Behandlung mit Tepmetko dauerhaft beendet und der Patient in geeigneter Weise behandelt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Hepatotoxizität

Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT) und der Aspartataminotransferase (AST) wurden berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Leberenzyme (einschliesslich ALT, AST und Bilirubin) sollten vor Beginn der Behandlung mit Tepmetko und dann alle zwei Wochen während der ersten drei Monate der Behandlung, dann einmal im Monat oder wie klinisch indiziert überwacht werden. Bei Patienten, bei denen Erhöhungen der Transaminase- oder Bilirubinwerte festgestellt werden, sollten häufigere Tests durchgeführt werden. Je nach Schwere der unerwünschten Arzneimittelwirkung muss Tepmetko vorübergehend abgesetzt, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Embryofetale Toxizität

Tepmetko kann den Feten schädigen, wenn das Arzneimittel bei Schwangeren angewendet wird (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).

Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen über das potentielle Risiko für den Feten informiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode anwenden.

QTc-Verlängerung

In der klinischen Hauptstudie wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten über eine QTc-Verlängerung berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Bei Patienten mit einem Risiko, eine QTc-Verlängerung zu entwickeln, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom oder klinisch relevanter Bradyarrhythmie, wird die EKG-Überwachung empfohlen wie klinisch angezeigt.

Anstieg des Kreatinins

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib oder sein Hauptmetabolit eine Hemmwirkung auf die Nierentubuli-Transportproteine OCT2 (Organic Cation Transporter) sowie MATE2 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein) besitzt (siehe Interaktionen). Da Kreatinin ein Substrat dieser Transporter ist, könnte der beobachtete Kreatininanstieg (siehe Unerwünschte Wirkungen) eher auf die Hemmung der aktiven tubulären Sekretion als auf eine tatsächliche Nierenschädigung zurückzuführen sein. Angesichts dieses Effekts sollten Nierenfunktionswerte auf Basis des Serumkreatinins (Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) mit Vorsicht interpretiert werden. Bei anhaltenden Serumkreatinin-Anstiegen sind entsprechend der vor Ort üblichen klinischen Praxis alternative Marker der Nierenfunktion in Erwägung zu ziehen.

Onkogene Treibermutationen

Da sich onkogene Treibermutationen beim NSCLC gegenseitig ausschliessen, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tepmetko bei Patienten mit EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen nicht untersucht (siehe Klinische Wirksamkeit). Für die empfohlene Patientenauswahl vor der Tepmetko-Behandlung, siehe Dosierung/Anwendung.

Laktose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tepotinib

Gemeinsame Verabreichung vermeiden

CYP3A- und/oder P-gp-Induktoren:

Bei gesunden Probanden kam es bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib mit dem starken CYP3A-/P-gp-Induktor Carbamazepin (300 mg zweimal täglich über 14 Tage) im Vergleich zur alleinigen Tepotinib-Gabe zu einer Abnahme der AUC_inf von Tepotinib um 35 % (Quotient aus dem geometrischen Mittel 65.2 %, 90 %-Konfidenzintervall 59.8 % - 71.0 %) und der C_max von Tepotinib um 11 % (Quotient aus dem geometrischen Mittel der AUC 89.3 %, 90 %-Konfidenzintervall 83.4 % - 95.6 %).

Hierdurch könnte die Wirksamkeit von Tepmetko vermindert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tepmetko mit starken CYP3A- und/oder P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.

Starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren:

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib mit dem starken CYP3A- und P-gp-Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich über 11 Tage) im Vergleich zur alleinigen Tepotinib-Gabe zu einem Anstieg der AUC_inf von Tepotinib um 22 % (Quotient aus dem geometrischen Mittel 122.4 %, 90 %-Konfidenzintervall 111.5 % - 134.3 %). Die C_max von Tepotinib blieb dabei unverändert.

Dies könnte zu verstärktem oder vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Gabe von Tepmetko mit starken CYP3A- und P-gp-Inhibitoren sollte daher mit Vorsicht und unter Überwachung von unerwünschten Wirkungen erfolgen.

Andere Interaktionen

Säurehemmende Substanzen:

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg täglich für 5 Tage) hatte keine ausgeprägte Wirkung auf das pharmakokinetische Profil von Tepotinib, wenn die Gabe im nicht-nüchternen Zustand erfolgte.

Wirkung von Tepotinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Gemeinsame Verabreichung vermeiden

P-gp-Substrate:

Tepotinib kann den Transport von sensitiven P-gp-Substraten hemmen, was zu häufigeren oder schwereren Nebenwirkungen dieser Substrate führen kann. Wiederholte orale Gaben von Tepotinib 450 mg einmal täglich zusammen mit dem sensitiven P-gp-Substrat Dabigatranetexilat erhöhte dessen AUC_t auf das 1.5-Fache und dessen C_max auf das 1.4-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Tepotinib mit P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran) sollte vermieden werden. Falls die gemeinsame Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels im Hinblick auf mögliche Massnahmen (wie Dosisanpassungen oder Überwachung unerwünschter Wirkungen) konsultiert werden.

Vorsicht bei gemeinsamer Verabreichung

BCRP-Substrate:

Basierend auf in vitro Studien kann Tepotinib den Transport von sensitiven Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) hemmen. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von sensitiven BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin) wird empfohlen, wenn diese gleichzeitig mit Tepmetko angewendet werden.

OCT2- und MATE2-Substrate:

Auf Grundlage von in vitro Daten besitzt Tepotinib oder sein Metabolit das Potential, beim Menschen die AUC von gleichzeitig angewendeten OCT2- und MATE2-Substraten, wie z.B. Metformin zu vergrössern, indem es die über Organic Cation Transporter (OCT) 2 sowie Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2 vermittelte renale Ausscheidung dieser Wirkstoffe hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metformin (einem OCT2- und MATE2-Substrat) mit Tepotinib wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den Blutzuckerspiegeln beobachtet. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von Metformin wird empfohlen, wenn es gleichzeitig mit Tepmetko angewendet wird.

Die durch Tepotinib oder seinen Metaboliten bewirkte Hemmung von OCT2 und MATE2 kann zudem zu einem Kreatininanstieg beitragen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

OATP1B1-Substrate:

Auf Grundlage von in vitro Daten können Tepotinib bzw. sein aktiver Metabolit den Transport sensitiver Substrate des organischen Anionen-Transporter-Polypeptids (OATP) 1B1 hemmen. Während der gleichzeitigen Anwendung mit Tepmetko wird die Überwachung der klinischen Wirkungen sensitiver OATP1B1-Substrate (z.B. Rosuvastatin) empfohlen.

Andere Interaktionen

OATP1B3 und OAT (Organic Anion Transporter) 1 und 3 Substrate:

Basierend auf in vitro Daten birgt Tepotinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein entferntes Risiko BSEP (Bile Salt Export Pump) zu inhibieren, nicht jedoch OATP1B3 sowie OAT 1 und 3.

UDP-Glucuronosyltransferase (UGT):

Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit bei klinisch relevanten Konzentrationen UGT1A1, 1A9, 2B17, UGT1A3/4/6 und 2B7/15 inhibieren.

CYP-450-Enzyme:

Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit in klinisch relevanten Konzentrationen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 inhibieren oder CYP1A2 und 2B6 induzieren.

Wiederholte orale Gaben von 450 mg Tepotinib einmal täglich hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die PK des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam.

Schwangerschaft, Stillzeit

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Es wird empfohlen, bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Tepmetko einen Schwangerschaftstest durchzuführen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Tepmetko bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt (siehe Präklinische Daten). In Anbetracht des Wirkmechanismus und der tierexperimentellen Befunde kann Tepmetko bei Anwendung in der Schwangerschaft den Feten schädigen.

Tepmetko darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen über das potentielle Risiko für den Feten informiert werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Tepotinib oder seiner Metaboliten in die Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchbildung beim Menschen vor. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Tepmetko und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tepmetko auf die Fertilität beim Menschen vor. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Veränderungen der weiblichen oder männlichen Reproduktionsorgane festgestellt (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass es unter der Behandlung mit Tepmetko zu Ermüdung, Übelkeit und Erbrechen kommen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Tepmetko beruht auf der Tepotinib-Exposition von 506 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die an fünf offenen einarmigen Studien teilgenommen und eine Monotherapie von einmal täglich 450 mg Tepotinib erhalten hatten. Darin eingeschlossen sind 313 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen aus der klinischen Hauptstudie (VISION).

Die in der klinischen Hauptstudie (VISION) am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Ödem (80.2 % der Patienten), überwiegend peripheres Ödem (72.5 %), Nausea (31 %), Diarrhoe (28.8 %), Anstieg des Kreatinins (30.4 %), Hypoalbuminämie (33.9 %) und Fatigue (15.7 %). Als häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen wurden generalisiertes (1.9 %) und peripheres (3.2 %) Ödem berichtet.

Peripheres Ödem war der häufigste Grund für einen Therapieabbruch (5.4 %), für eine Unterbrechung der Behandlung (19.8 %) oder für eine Dosisreduktion (15.7 %).

Auflistung von Nebenwirkungen

Die im Folgenden verwendeten Häufigkeitsangaben beruhen auf folgender Definition

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)

Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)

Sehr selten (< 1/10'000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die die Zieldosis erhielten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen wurde bei 8 Patienten (2.6 %) mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen berichtet, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten hatten (n = 313), darunter 1 Fall des Grads 3 oder höher. Schwerwiegende Fälle traten bei 4 Patienten auf (1.3 %), 1 Fall verlief tödlich (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Tepmetko behandelt wurden, trat eine Hepatotoxizität auf. In der klinischen Hauptstudie wurde bei 49.5% der Patienten bei ALT und bei 39.9% der Patienten bei AST ein Anstieg um mindestens 1 Grad beobachtet. Zu einem Anstieg auf Grad 3 oder höher kam es bei 4.9% der Patienten bei ALT bzw. bei 3.6% der Patienten bei AST. Kein mit Tepmetko behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund erhöhter ALT/AST ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines erhöhten ALT/AST-Anstiegs auf Grad 3 oder höher betrug 9.9 Wochen (Zeitspanne: 3.1 bis 37.4 Wochen) (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

ALP-Anstiege führten nicht zu Dosisreduktionen oder zu einem vorübergehenden oder dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die beobachteten ALP-Anstiege gingen nicht mit Cholestase einher. Basierend auf Laborwerten wurde in der klinischen Hauptstudie bei 51.6 % der Patienten ein ALP-Anstieg um mindestens 1 Grad als stärkste Ausprägung beobachtet. Ein Anstieg auf Grad 3 oder höher trat bei 1.6 % der Patienten auf.

Anstieg des Kreatinins

Auf Grundlage der Laborwerte wurde bei 59.9 % der Patienten in der klinischen Hauptstudie eine Veränderung des Kreatinins um mindestens 1 Grad beobachtet, bei drei Patienten kam es zu einem Kreatininanstieg auf Grad 3. Ein medianer Anstieg des Serumkreatinins um 30 % wurde 21 Tage nach Beginn der Behandlung mit Tepmetko beobachtet. Die Anstiege des Serumkreatinins hielten während der gesamten Behandlung an und waren nach Abschluss der Behandlung reversibel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Anstieg der Amylase oder Lipase

Anstiege der Amylase oder Lipase waren generell asymptomatisch, nicht mit Pankreatitis assoziiert und liessen sich ohne Dosisreduktion beherrschen.

Basierend auf Laborwerten kam es in der klinischen Hauptstudie unter der Behandlung zum Anstieg um mindestens 1 Grad bei 24.9 % bzw. 21.2 % der Patienten bei der Amylase bzw. der Lipase. Zu einem Anstieg auf Grad 3 oder höher kam es bei 5.3 % der Patienten bei Amylase bzw. bei 5.3 % der Patienten bei Lipase.

QTc-Verlängerung

In der klinischen Hauptstudie (Patienten mit METex14-Skipping-Veränderungen, n = 313) wurde bei 8 Patienten (2.6 %) eine QTcF-Verlängerung auf > 500 ms und bei19 Patienten (6.1 %) eine QTcF-Verlängerung um mindestens 60 ms gegenüber Studienbeginn beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Befunde waren isoliert und asymptomatisch, die klinische Bedeutung ist unbekannt. Im Rahmen einer Exposure-Response-QTc-Analyse wurden bei der therapeutischen Dosis im Durchschnitt keine wesentlichen Änderungen des QTc-Intervalls (> 20 ms) festgestellt, es wurde jedoch eine konzentrationsabhängige Verlängerung festgestellt (siehe Eigenschaften/Wirkungen, Kardiale Elektrophysiologie).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Tepotinib wurde in Dosen bis zu 1'261 mg untersucht. Es wurden keine Symptome einer Überdosierung ermittelt. Für den Fall einer Überdosierung von Tepotinib steht keine spezifische Behandlung zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung sollte Tepmetko abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX21

Wirkungsmechanismus

Der mesenchymal-epitheliale Transitionsfaktor (MET) und sein Ligand, der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), spielen bei der Kanzerogenese und Tumorprogression eine Rolle. Es ist bekannt, dass die onkogene Aktivierung der MET-Signalkette die Proliferation, das Überleben, die Migration und Invasion von Krebszellen sowie die Tumorangiogenese fördert als auch Resistenz gegenüber Krebstherapien vermittelt.

Tepotinib ist ein selektiver und potenter, reversibler, niedermolekularer Adenosintriphosphat-(ATP)-kompetitiver MET-Inhibitor des Typs I. Tepotinib hemmt dosisabhängig die HGF-abhängige und -unabhängige MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgelagerte Signaltransduktion über Signalwege der Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B und der mitogenaktivierten Proteinkinase/extrazellulären signalregulierten Kinase.

Pharmakodynamik

Die Behandlung von suszeptiblen Tumorzellen mit Tepotinib hemmte die Proliferation, das verankerungsunabhängige Wachstum und die Migration von MET-abhängigen Tumorzellen. Die Behandlung von tumortragenden Mäusen mit Tepotinib induzierte eine effektive und anhaltende Hemmung der MET-Phosphorylierung und eine Veränderung von pharmakodynamischen Biomarkern im Sinne einer gehemmten Tumorzellproliferation, verstärkten Tumorzellapoptose und verminderten Tumorangiogenese. Tepotinib hemmte das Tumorwachstum MET-abhängiger Tumore verschiedener Tumorarten. Die antitumorale Aktivität von Tepotinib war besonders ausgeprägt in Tumoren mit onkogener Aktivierung von MET, wie z.B. METex14-Skipping.

Der Beitrag des zirkulierenden Hauptmetaboliten zur antitumoralen Aktivität von Tepotinib wird als nicht nennenswert erachtet.

Kardiale Elektrophysiologie

Im Rahmen einer Exposure-Response-QTc-Analyse wurde das Potential von Tepotinib, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls zu induzieren, bei 392 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren nach einmaliger oder mehrfacher täglicher Gabe von Tepotinib in einem Dosisbereich von 27 mg bis 1'261 mg bewertet. Bei der therapeutischen Dosis wurden im Mittel keine grossen Veränderungen des QTc Intervalls (> 20 ms) detektiert, es wurde aber eine konzentrationsabhängige Verlängerung festgestellt. Der Effekt auf das QTc Intervall bei hoher Exposition wurde nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Tepotinib wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (VISION) an erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit METex14-Skipping-Veränderungen beurteilt (n = 313). Die Patienten hatten einen ECOG-PS (Performance Status der Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 und waren entweder therapienaiv oder hatten unter bis zu 2 Linien einer vorherigen systemischen Therapie eine Tumorprogression erlitten. Neurologisch stabile Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit aktivierenden Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) waren von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im bestätigten objektiven Ansprechen (komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen, ORR) gemäss RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nach Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee, IRC). Als weitere Wirksamkeitsendpunkte wurden das komplette Ansprechen, das partielle Ansprechen, die Dauer des Ansprechens (DOR) und das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch das IRC, sowie das Gesamtüberleben (OS) evaluiert.

Das mediane Alter der Patienten lag bei 72 Jahren (Bereich 41 bis 94), 51 % waren Frauen und 49 % Männer. In der Mehrzahl handelte es sich um weisse Patienten (62 %), gefolgt von asiatischen (34 %). 49 % der Patienten hatten niemals geraucht, 45 % waren ehemalige Raucher. Die meisten Patienten waren ≥65 Jahre (79 %) und 41 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt.

Die Mehrzahl der Patienten (94 %) litt an einer Erkrankung des Stadiums IV, 81 % hatten eine Adenokarzinom-Histologie. Bei 13 % der Patienten lagen stabile Hirnmetastasen vor. Die Patienten erhielten Tepotinib entweder als Erstlinien- (52 %) oder als Zweitlinientherapie oder im Rahmen einer späteren Therapielinie (48 %).

Das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen wurde prospektiv mittels Next-Generation-Sequencing in Tumor- (RNA-basiert) und/oder Plasmaproben (ctDNA-basiert) getestet.

Die Patienten erhielten 450 mg Tepotinib einmal täglich bis zur Tumorprogression oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7.5 Monate (Bereich 0 bis 72 Monate).

In der initialen Wirksamkeitsanalyse wurden 152 erwachsene Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen und einem Follow-up von mindestens 9 Monaten ausgewertet (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Klinische Ergebnisse in der VISION-Studie gemäss IRC-Beurteilung

In einer erweiterten Wirksamkeitsanalyse wurden weitere 161 erwachsene Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen in die VISION-Studie eingeschlossen. Insgesamt beziehen sich die Resultate zur Wirksamkeit auf 313 Patienten mit einem Follow-up von mindestens 18 Monaten.

Im Gesamtkollektiv von 313 Patienten wiesen 161 Patienten entweder ein partielles (n = 160) oder ein komplettes (n = 1) Ansprechen auf, was in einer ORR von 51.4 % (95 %-KI 45.8, 57.1 %) resultierte. Beobachtet wurde eine mediane DOR von 18.0 Monaten (95 %-KI 12.4, 46.4 Monate), wobei 65.8 %, 49.7 % und 38.5 % der 161 Patienten nach 6, 9 resp. 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen zeigen. Es wurde ein medianes PFS von 11.2 Monaten (95 %-KI 9.5, 13.8 Monate) und ein medianes OS von 19.6 Monaten (95 %-KI 16.2, 22.9 Monate) beobachtet.

Bei 164 therapienaiven Patienten wiesen 94 Patienten entweder ein partielles (n = 93) oder ein komplettes (n = 1) Ansprechen auf, was in einer ORR von 57.3 % (95 %-KI 49.4, 65.0 %) resultierte. Beobachtet wurde eine mediane DOR von 46.4 Monaten (95 %-KI 13.8, ne Monate), wobei 66.0 %, 51.1 % und 40.4 % der 94 Patienten nach 6, 9 resp. 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen zeigen. Es wurde ein medianes PFS von 12.6 Monaten (95 %-KI 9.7, 17.7 Monate) und ein medianes OS von 21.3 Monaten (95 %-KI 14.2, 25.9 Monate) beobachtet.

Bei 149 vorbehandelten Patienten wiesen 67 Patienten ein partielles Ansprechen auf, was in einer ORR von 45.0 % (95 %-KI 36.8, 53.3 %) resultierte. Beobachtet wurde eine mediane DOR von 12.6 Monaten (95 %-KI 9.5, 18.5 Monate), wobei 65.7 %, 47.8 % und 35.8 % der 67 Patienten nach 6, 9 resp. 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen zeigen. Es wurde ein medianes PFS von 11.0 Monaten (95 %-KI 8.2, 13.7 Monate) und ein medianes OS von 19.3 Monaten (95 %-KI 15.6, 22.3 Monate) beobachtet.

Das Wirksamkeitsergebnis war unabhängig von der Testmethode (Plasma- oder Tumorbiopsie), die zur Ermittlung des METex14-Skipping-Status verwendet wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse waren in Subgruppenanalysen nach vorheriger Therapie, Vorliegen von Hirnmetastasen und Alter konsistent.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Tepotinib erfolgten an Krebspatienten, denen einmal täglich eine Dosis von 450 mg verabreicht wurde, soweit nichts anderes angegeben ist.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib im nicht-nüchternen Zustand wurde eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 71.6 % beobachtet; die mediane Zeit bis zur C_max lag bei 8 Stunden (Bereich 6 bis 12 Stunden).

Mit Nahrung (fett- und kalorienreiches Standardfrühstück) erhöhte sich die AUC von Tepotinib etwa auf das 1.6-Fache und die C_max auf das 2-Fache. Bei der empfohlenen Dosierung betrug das geometrische Mittel (% Variationskoeffizient [VK]) der C_max 1'291 ng/ml (48.1 %) und das der AUC_0-24h 27'438 ng·h/ml (51.7 %), jeweils im Steady State. Nach Gabe mehrerer Tagesdosen zeigte Tepotinib im Median eine 2.5-fache Akkumulation für C_max bzw. eine 3.3-fache Akkumulation für AUC_0-24h. Basierend auf einem populationskinetischen Modell beträgt die Zeit bis zum Erreichen des Steady States etwa 5 Tage.

Distribution

Tepotinib wird im menschlichen Plasma stark an Proteine gebunden (98 %). Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) von Tepotinib nach Gabe einer intravenösen Tracerdosis (geometrischer Mittelwert und geoVK%) belief sich auf 574 l (14.4 %).

In vitro Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp) ist.

Metabolismus

Etwa die Hälfte einer oral verabreichten Dosis (ca. 48 %) wird als Metaboliten ausgeschieden. Beim Menschen wurden insgesamt 10 verschiedene Phase I- und Phase II-Metaboliten gefunden. In vitro Daten zufolge sind CYP3A4 und CYP2C8 an der Metabolisierung von Tepotinib zwar beteiligt, scheinen aber nicht die für die metabolische Clearance von Tepotinib hauptsächlich verantwortlichen Enzyme zu sein. Allerdings wurden keine weiteren hierfür verantwortlichen Enzyme identifiziert.

Nur ein zirkulierender Hauptmetabolit, M506 (eine Mischung aus zwei Enantiomeren), wurde im Plasma identifiziert. In einer Massenbilanzstudie entfielen auf Tepotinib 55 % und auf M506 40.4 % der AUC des gesamten radioaktiven Materials im Plasma.

Kein Stoffwechselweg war für mehr als 25 % der Elimination von Tepotinib verantwortlich. Es wurde nur ein einziger wesentlicher, im Plasma zirkulierender Metabolit, nämlich M506, ausgemacht. Dieser zirkulierende Hauptmetabolit trägt nur unwesentlich zur allgemeinen Wirksamkeit von Tepotinib beim Menschen bei.

Elimination

Nach intravenöser Anwendung von Einzeldosen wurde eine systemische Gesamtclearance (geometrischer Mittelwert und geoVK%) von 12.8 l/h (7.8 %) beobachtet.

Tepotinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden (etwa 85 % der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität), während die urinäre Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt. Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 450 mg Tepotinib entsprachen 45 % und 7 % der in den Fäzes bzw. im Urin insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität unverändertem Tepotinib. Bei dem unveränderten Tepotinib im Stuhl handelt es sich wahrscheinlich teilweise um nicht absorbierten Wirkstoff. Die verabreichte radioaktive Dosis wurde zu 9% in Form des Desmethylmetaboliten M478, zu 6% als direktes N-Glucuronid M668, zu 3% in Form des chiralen Hauptmetaboliten M506 und zu jeweils weniger als 2 % in Form von 5 weiteren oxidierten Metaboliten jeweils in den Fäzes ausgeschieden.

Die effektive Halbwertszeit von Tepotinib liegt bei ungefähr 32 h.

Linearität/Nicht Linearität

Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich von 27 mg (das 0.06-Fache der empfohlenen Tagesdosis) bis zu 450 mg dosisproportional zu. Aufgrund der geringeren oralen Bioverfügbarkeit im supratherapeutischen Dosisbereich steigt die Tepotinib-Exposition bei Dosen über 450 mg weniger als dosisproportional an.

Die Pharmakokinetik von Tepotinib veränderte sich im Zeitverlauf nicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer populationskinetischen Analyse zeigte sich kein klinisch relevanter Effekt des Alters (Bereich 18 bis 89 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit (hellhäutig, schwarze Hautfarbe, asiatisch, japanisch und hispanisch), des Geschlechts oder des Körpergewichts (35.5 bis 136 kg) auf die Pharmakokinetik von Tepotinib.

Leberfunktionsstörungen

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 450 mg war die Tepotinib-Gesamtexposition bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) vergleichbar, während sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) etwas niedriger lag als bei gesunden Probanden (-13 % AUC und -29 % C_max). Die mittlere AUC von freiem Tepotinib war hingegen bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr 13 % resp. 24 % höher. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde basierend auf den Resultaten einer populationskinetischen Analyse keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition beobachtet. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Es wurden Studien zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe mit Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Die Hauptzielorgane von Tepotinib in diesen Tieren waren das hepatobiliäre System und der Gastrointestinaltrakt.

Bei Hunden wurden ab Dosen von 30 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (etwa 18 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) Anstiege der Leber- und Gallenparameter zusammen mit einer ausgeprägten Cholangitis und Pericholangitis beobachtet. Bei Ratten zeigte sich ab einer Dosis von 15 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (etwa 3 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) eine leichte Erhöhung der Leberenzyme. Bei Hunden wurden ab einer Dosis von 2.5 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (Exposition etwa 0.3 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) gastrointestinale Symptome (Erbrechen, Diarrhö) verzeichnet. Alle Veränderungen haben sich als reversibel erwiesen bzw. zeigten Hinweise auf eine Reversibilität oder Besserung.

Mutagenität

In vitro und In vivo Studien ergaben keine mutagenen oder genotoxischen Effekte von Tepotinib. Der zirkulierende Hauptmetabolit hat sich ebenfalls als nicht-mutagen erwiesen.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Tepotinib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Tepotinib wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der potentiellen Beeinträchtigung der Fertilität durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Veränderungen der weiblichen oder männlichen Reproduktionsorgane festgestellt.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung mit oraler Verabreichung von 0.5 bis 450 mg/kg/Tag Tepotinibhydrochlorid-Hydrat an trächtige Kaninchen während der Organogenese traten ab 5 mg/kg/Tag (etwa 0.2 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) Skelettmissbildungen bei den Feten auf (darunter Malrotation der Vorder- und/oder Hinterpfoten mit gleichzeitiger Verformung der Scapula und/oder Fehlstellung der Clavicula und/oder des Calcaneus und/oder Talus). Schwere maternaltoxische Effekte, einschliesslich Mortalität, und reduziertes Körpergewicht der Feten traten bei Dosen ≥150 mg/kg/Tag auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68113 (Swissmedic)

Packungen

60 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug

Stand der Information

September 2023