AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

MINJUVI

MINJUVI ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tafasitamab (in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt).

Hilfsstoffe

Natriumcitrat (Ph.Eur.), Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 20

Eine Durchstechflasche MINJUVI enthält 7,4 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (intravenöse Anwendung).

Weisses bis leicht gelbliches lyophilisiertes Pulver.

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Tafasitamab.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 40 mg Tafasitamab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

MINJUVI wird angewendet in Kombination mit Lenalidomid gefolgt von einer MINJUVI-Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), nach mindestens einer vorherigen systemischen Behandlungslinie, einschliesslich eines CD20-gerichteten Antikörpers, für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht infrage kommt.

Dosierung/Anwendung

MINJUVI muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten hat.

Prämedikation

Eine Prämedikation zur Verringerung des Risikos von infusionsbedingten Reaktionen sollte 30 Minuten bis 2 Stunden vor der MINJUVI-Infusion verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen während der ersten 3 Infusionen keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, ist die Prämedikation bei nachfolgenden Infusionen optional.

Die Prämedikation kann Antipyretika (z. B. Paracetamol), Histamin-H1-Rezeptorenblocker (z. B. Diphenhydramin), Histamin-H2-Rezeptorenblocker (z. B. Cimetidin) oder Glukokortikosteroide (z. B. Methylprednisolon) umfassen.

Behandlung infusionsbedingter Reaktionen

Wenn eine infusionsbedingte Reaktion auftritt (Grad 2 und höher), ist die Infusion zu unterbrechen. Darüber hinaus ist eine angemessene medizinische Behandlung der Symptome durch die Verabreichung eines Antihistaminikums und/oder Paracetamol oder Methylprednisolon (oder einem Äquivalent) und, falls erforderlich, anderer Medikamente (z. B. Epinephrin, Bronchodilatator) einzuleiten. Nach dem Abklingen oder der Verringerung der Anzeichen und Symptome auf Grad 1 kann die MINJUVI-Infusion mit reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 4 sollte die Infusion sofort gestoppt und die Behandlung mit MINJUVI dauerhaft abgebrochen werden (siehe Tabelle 1).

Wenn bei einem Patienten eine infusionsbedingte Reaktion von Grad 1 bis 3 aufgetreten ist, sollte vor den nachfolgenden MINJUVI-Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg MINJUVI pro kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Zeitplan. Jeder Zyklus dauert 28 Tage.

•Zyklus 1: Verabreichung der Infusion an Tag 1, 4, 8, 15 und 22 des Zyklus.

•Zyklen 2 und 3: Verabreichung der Infusion an Tag 1, 8, 15 und 22 jedes Zyklus.

•Zyklus 4 bis zur Krankheitsprogression: Verabreichung der Infusion an Tag 1 und 15 jedes Zyklus.

Zusätzlich sollten Patienten Lenalidomid-Kapseln in der empfohlenen Initialdosis von 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-tägigen Zyklus einnehmen. Die Initialdosis und die nachfolgenden Dosen können gemäss der Fachinformation von Lenalidomid angepasst werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Therapiedauer

MINJUVI in Kombination mit Lenalidomid wird für bis zu zwölf Zyklen von je 28 Tagen verabreicht.

Nach maximal zwölf Zyklen der Kombinationstherapie ist die Behandlung mit Lenalidomid zu beenden und die MINJUVI-Infusionen als Einzelwirkstoff an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus fortzusetzen, bis Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Tabelle 1 zeigt die Dosisanpassungen im Fall von unerwünschten Wirkungen. Dosisanpassungen für Lenalidomid entnehmen Sie bitte auch der Fachinformation von Lenalidomid.

Tabelle 1: Dosisanpassungen im Fall von unerwünschten Wirkungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung wurden nicht formal in spezifischen klinischen Studien untersucht; es wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tafasitamab bei leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ normale Obergrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN, oder Gesamtbilirubin 1- bis 1,5-fache ULN und jegliche AST) beobachtet. Die Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN und jegliche AST) ist unbekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung wurden nicht formal in spezifischen klinischen Studien untersucht; es wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tafasitamab bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [creatinine clearance, CrCL] ≥ 30 und < 90 ml/min, geschätzt mittels Cockcroft-Gault-Formel) beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung oder terminalen Niereninsuffizienz (CrCL < 30 ml/min) ist unbekannt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von 81 Patienten, die in der L-MIND-Studie behandelt wurden, waren 56 (69 %) der Patienten > 65 Jahre alt. Bei Patienten > 65 Jahre lag eine zahlenmässig höhere Inzidenz von schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (treatment emergent adverse events, TEAEs) (55 %) vor, als bei Patienten ≤ 65 Jahre (44 %).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MINJUVI bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

MINJUVI ist zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung bestimmt.

•Bei der ersten Infusion von Zyklus 1 sollte die intravenöse Infusionsrate während der ersten 30 Minuten 70 ml/h betragen. Danach sollte die Rate erhöht werden, um die erste Infusion innerhalb eines Zeitraums von 2,5 Stunden abzuschliessen.

•Alle nachfolgenden Infusionen sollten innerhalb eines Zeitraums von 1,5 bis 2 Stunden verabreicht werden.

•MINJUVI darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

MINJUVI darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Tafasitamab oder einen der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen können auftreten und wurden häufiger bei der Erstinfusion berichtet; siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen». Die Patienten müssen während der gesamten Infusion engmaschig überwacht werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich an ihr medizinisches Fachpersonal zu wenden, wenn bei ihnen innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag oder Atembeschwerden auftreten.

Verabreichen Sie den Patienten eine Prämedikation, bevor Sie mit der Infusion von MINJUVI beginnen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sind während der Infusion engmaschig zu überwachen. Basierend auf der Schwere der infusionsbedingten Reaktion ist die MINJUVI-Behandlung zu unterbrechen oder abzubrechen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine angemessene medizinische Behandlung ist einzuleiten.

Myelosuppression

Die Behandlung mit MINJUVI kann zu schwerwiegender und/oder schwerer Myelosuppression, einschliesslich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie, führen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Überwachen Sie das grosse Blutbild während der gesamten Behandlung und vor der Verabreichung jedes Behandlungszyklus. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Reaktion sollte MINJUVI ausgesetzt werden (siehe Tabelle 1).

Entnehmen Sie Dosisanpassungen der Fachinformation von Lenalidomid.

Neutropenie

Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie, wurde während der Behandlung mit MINJUVI berichtet. Die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (granulocyte colony-stimulating factors, G-CSF) sollte in Betracht gezogen werden. Jegliche Symptome oder Anzeichen einer sich entwickelnden Infektion sollten antizipiert, beurteilt und behandelt werden.

Thrombozytopenie

Thrombozytopenie wurde während der Behandlung mit MINJUVI berichtet. Das Aussetzen von Begleitmedikationen, die das Blutungsrisiko erhöhen können (z. B. Thrombozytenhemmer, Antikoagulanzien), sollte in Betracht gezogen werden.

Weisen Sie Patienten darauf hin, Anzeichen oder Symptome von Blutergüssen oder Blutungen sofort zu melden.

Infektionen

Tödlich verlaufende und schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistische Infektionen, traten bei Patienten während der Behandlung mit MINJUVI auf. Verabreichen Sie MINJUVI an Patienten mit einer aktiven Infektion nur dann, wenn die Infektion angemessen behandelt und gut kontrolliert ist. Bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte kann ein erhöhtes Infektionsrisiko vorliegen, sie sollten angemessen überwacht werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich an ihr medizinisches Fachpersonal zu wenden, wenn sich Fieber oder andere Hinweise auf eine mögliche Infektion, wie Schüttelfrost, Husten oder Schmerzen beim Wasserlassen, entwickeln.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Während der Kombinationstherapie mit Tafasitamab wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet. Die Patienten sollten auf neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder Anzeichen, die auf eine PML hindeuten könnten, überwacht werden. Bei Verdacht auf PML muss die Behandlung mit MINJUVI sofort abgebrochen werden. Eine Überweisung an einen Neurologen sollte erwogen werden. Geeignete diagnostische Maßnahmen können eine MRT-Untersuchung, eine Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und erneute neurologische Untersuchungen sein. Wenn eine PML bestätigt wird, muss die Behandlung mit MINJUVI dauerhaft abgesetzt werden.

Tumorlysesyndrom

Patienten mit hoher Tumorlast und hoch proliferativen Tumoren können ein erhöhtes Risiko für ein Tumorlysesyndrom (TLS) aufweisen. Tumorlysesyndrom wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL während der Behandlung mit MINJUVI beobachtet. Entsprechende Massnahmen/Prophylaxe in Übereinstimmung mit lokalen Richtlinien sollten vor der Behandlung mit MINJUVI erfolgen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit MINJUVI engmaschig auf ein TLS überwacht werden.

Immunisierungen

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nach einer Therapie mit MINJUVI wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen während einer Therapie mit MINJUVI wird nicht empfohlen.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Während der Behandlung mit Tafasitamab wurde über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet.

Synkope

Während der Behandlung mit Tafasitamab wurden Fälle von Synkope berichtet.

CAR-T Zellen

Bisher sind nur begrenzte Daten verfügbar, die zeigen, ob eine Behandlung mit anti-CD19 CAR-T-Zellen nach einer vorherigen Behandlung mit Tafasitamab sicher und wirksam ist.

Hilfsstoff

Dieses Arzneimittel enthält 37,0 mg Natrium pro 5 Durchstechflaschen (die Dosis für einen Patienten mit einem Gewicht von 83 kg), entsprechend 1,85 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Tafasitamab durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenalidomid wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tafasitamab beobachtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid darf bei Patientinnen nur begonnen werden, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde. Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Lenalidomid.

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Tafasitamab kann eine Immuntoxizität bei Neugeborenen nicht ausgeschlossen werden, insbesondere die Möglichkeit einer B-Zell-Depletion. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Tafasitamab wird in Kombination mit Lenalidomid für bis zu 12 Zyklen verabreicht. Lenalidomid kann eine embryofetale Schädigung verursachen und ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle Bedingungen des Lenalidomid-Schwangerschaftsverhütungsprogramms sind erfüllt.

Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Tafasitamab bei Schwangeren vor. Es wurden keine Tierversuche zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tafasitamab durchgeführt. IgG ist jedoch bekanntermassen plazentagängig und Tafasitamab kann aufgrund seines Wirkmechanismuses zu einer fetalen B-Zell-Depletion führen. Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft sollten Neugeborene auf B-Zell-Depletion überwacht werden und Impfungen mit Lebendimpfstoffen sollten verschoben werden, bis sich die Zellzahl der B-Zellen beim Neugeborenen erholt hat.

MINJUVI sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Tafasitamab.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tafasitamab in die Muttermilch übergeht. Mütterliche IgG werden jedoch bekanntermassen in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen durch Tafasitamab sind Frauen darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Tafasitamab und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der potenziellen Wirkungen von Tafasitamab auf die Fertilität durchgeführt. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung bei Tieren wurden jedoch keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

MINJUVI hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms mehr als 500 Patienten mit MINJUVI behandelt, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen. Die in dieser Rubrik beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung von 239 Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) festgestellt, darunter 81 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die für eine Transplantation nicht in Frage kamen, aus der pivotalen Studie MOR208C203 (L-MIND), in der Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid eingesetzt wurde.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 40,6 % der Patienten mit NHL auf, die Tafasitamab erhielten. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (die bei ≥ 3 % der Patienten mit NHL auftraten) gehörten febrile Neutropenie (6,7 %) und Pneumonie (4,2 %). Bei 3,8 % der Patienten mit NHL, die Tafasitamab erhielten, traten tödlich verlaufende unerwünschte Wirkungen auf, wobei Infektionen und parasitäre Erkrankungen am häufigsten waren (2,5 %).

Bei 13 % der Patienten wurde Tafasitamab aufgrund einer unerwünschten Wirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu dauerhaftem Absetzen von Tafasitamab führten, waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (4,6 %), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (1,7 %) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (1,3 %).

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen und ihre aus der gepoolten Sicherheitspopulation von Patienten mit NHL, die Tafasitamab erhielten, abgeleiteten Häufigkeiten sind unten aufgeführt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen jeglicher Ursache, wobei einem Teil der unerwünschten Wirkungsereignisse andere Ursachen als das Arzneimittel, wie die Erkrankung, andere Arzneimittel oder unabhängige Ursachen, zugrunde liegen können.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

„sehr häufig“ (≥1/10),

„häufig“ (≥1/100, <1/10),

„gelegentlich“ (≥1/1000, <1/100),

„selten“ (≥1/10‘000, <1/1000),

„sehr selten“ (<1/10‘000),

„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit geordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle, Virus- und Pilzinfektionen⁺, einschliesslich opportunistische Infektionen mit tödlichem Ausgang (z. B. bronchopulmonale Aspergillose, Bronchitis, Pneumonie und Harnwegsinfektion) [51,5 %]

Häufig:   Sepsis⁺⁺

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:  Basalzellkarzinom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:  Neutropenie (40,6 %)⁺, Anämie (30,1 %)⁺, Thrombozytopenie (20,5 %)⁺ und Leukopenie (12,6 %)⁺

Häufig:   Febrile Neutropenie⁺, Lymphopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:   Hypogammaglobulinämie, C-reaktives Protein erhöht

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:  Hypokaliämie (15,1 %), Appetit vermindert (10 %)

Häufig:   Hypomagnesiämie, Gewicht erniedrigt, Hypokalzämie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:  Kopfschmerzen (10 %)

Häufig:   Parästhesie, Dysgeusie

Nicht bekannt:  Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig:  Husten (15,5 %), dyspnoe (10,0 %)

Häufig: Nasenverstopfung und Exazerbation einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (24,7 %), Übelkeit (16,7 %), Obstipation (16,3 %), Erbrechen (12,6 %)

Häufig: Abdominalschmerz

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:  Transaminasen erhöht⁺⁺⁺, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:  Ausschlag (11,7 %)⁺⁺⁺⁺

Häufig:   Pruritus, Alopezie, Hyperhidrosis und Erythem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig:  Rückenschmerzen (13 %)

Häufig:   Muskelspasmen, Schmerz in den Extremitäten und Arthralgie

Gelegentlich:  Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:   Kreatinin im Blut erhöht

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie⁺⁺⁺⁺⁺ (36,8 %), peripheres Ödem (14,2 %) und Fieber (14,2 %)

Häufig:   Schleimhautentzündung

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig:  Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (13,4 %)⁺

+ Weitere Informationen zu dieser unerwünschten Wirkung finden sich im nachfolgenden Text.

++ Sepsis umfasst Sepsis, medizinproduktbedingte Sepsis, Escherichia-Sepsis, Klebsiella-Sepsis, neutropenische Sepsis, Streptokokkensepsis und Urosepsis

+++ Transaminasen erhöht umfasst Transaminasen erhöht, ALT erhöht und AST erhöht

++++ Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag und pustulöser Ausschlag

+++++ Asthenie umfasst Asthenie, Ermüdung und Unwohlsein

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Die spezifischen unerwünschten Wirkungen werden für die Pivotalstudie MOR208C203 (L-MIND) beschrieben.

Myelosuppression

Die Behandlung mit Tafasitamab kann zu schwerwiegender oder schwerer Myelosuppression, einschliesslich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie, führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Studie MOR208C203 trat bei 49,4 % der Patienten, die mit Tafasitamab und Lenalidomid behandelt wurden, eine Neutropenie auf.

Unerwünschte Wirkungen der Kategorie „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ von Grad 3 oder höher traten bei 55,6 % der Patienten auf und umfassten Neutropenie (48,1 %), Thrombozytopenie (16 %), febrile Neutropenie (12,3 %), Leukopenie (9,9 %) und Anämie (7,4 %). Unerwünschte Wirkungen der „Kategorie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ vom Grad 4 traten bei 30,9 % der Patienten auf und umfassten Neutropenie (einschliesslich Agranulozytose), Thrombozytopenie, febrile Neutropenie und Leukopenie.

Wenn Patienten der Studie MOR208C203 von der Kombinationstherapiephase mit Tafasitamab und Lenalidomid zur verlängerten Monotherapiephase mit Tafasitamab allein umgestellt wurden, waren die Inzidenzen der Ereignisse der Kategorie „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie um mindestens 20 % geringer; unter der Monotherapie mit Tafasitamab wurde kein Fall von febriler Neutropenie berichtet.

Infektionen

Bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen und neue oder reaktivierte Virusinfektionen können während und nach der Behandlung mit Tafasitamab auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Studie MOR208C203 trat bei 72,8 % der Patienten, die mit Tafasitamab und Lenalidomid behandelt wurden, eine Infektion auf. Die Inzidenz von Infektionen Grad 3 oder 4 lag bei 35,8 % der Patienten, die mit Tafasitamab und Lenalidomid behandelt wurden. Die am häufigsten berichteten Infektionen Grad 3 oder höher waren Pneumonie (9,9 %), Sepsis (einschliesslich Klebsiella-Sepsis, neutropenische Sepsis und Streptokokkensepsis (4,9 %), Infektionen der oberen und unteren Atemwege und Harnwegsinfektionen (2,5 %). Die Infektion nahm bei 2,5 % der Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Behandlung einen tödlichen Verlauf.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

In der MOR208C203-Studie traten bei 6,2 % der Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Achtzig Prozent dieser Reaktionen traten während Zyklus 1 oder 2 auf. Sie waren alle Grad 1 und klangen am Tag des Auftretens ab. Zu den Symptomen gehörten Schüttelfrost, Flush, Dyspnoe und Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunogenität

Die Immunogenität von Tafasitamab ist noch nicht vollständig charakterisiert worden.

Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität der Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Testmethodik, der Probenhandhabung, des Zeitpunkts der Probenahme, der Begleitmedikation und der zugrunde liegenden Erkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Tafasitamab mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder gegen andere Medikamente irreführend sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet werden. Ggf. sollte eine unterstützende Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FX12

Wirkungsmechanismus

Tafasitamab ist ein Fc-modifizierter monoklonaler Antikörper, der gegen das CD19-Antigen auf der Oberfläche von Prä-B-Zellen und reifen B-Lymphozyten gerichtet ist.

Nach Bindung an CD19 vermittelt Tafasitamab B-Zell-Lyse durch:

•Bindung von Immun-Effektorzellen wie natürlichen Killerzellen, γδ-T-Zellen und Phagozyten

•direkte Induktion des Zelltods (Apoptose)

Die Fc-Modifikation führt zu einer verstärkten antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität und antikörperabhängiger zellulärer Phagozytose.

Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid führte in vitro zu einer stärkeren Erhöhung der Zytotoxizität als die Wirkung eines der beiden Wirkstoffe allein.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL führte Tafasitamab zu einer Reduktion der B-Zellzahl im peripheren Blut. In der MOR208C203-Studie (L-MIND) erreichte die relative Reduktion der B-Zellzahl gegenüber Baseline nach acht Behandlungstagen 97 %. Die maximale B-Zell-Reduktion von ca. 100 % (Median) wurde innerhalb von 16 Behandlungswochen erreicht.

Obwohl die Depletion von B-Zellen im peripheren Blut eine messbare pharmakodynamische Wirkung darstellt, ist sie nicht direkt mit der Depletion von B-Zellen in soliden Organen oder malignem Gewebe korreliert.

Klinische Wirksamkeit

Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid gefolgt von einer Tafasitamab-Monotherapie wurde in der MOR208C203 (L-MIND)-Studie, einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie, untersucht. Diese Studie wurde bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL nach 1 bis 3 vorherigen systemischen DLBCL-Therapien durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Studie keine Kandidaten für eine Hochdosischemotherapie gefolgt von einer ASZT waren. Eine der vorherigen systemischen Therapien musste eine gegen CD20 gerichtete Therapie beinhalten. Patienten mit bekannter Vorgeschichte eines DLBCL mit «Double-/Triple-Hit»-Genetik wurden vom Studieneintritt ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin im Serum > 3 mg/dl) und Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CrCL < 60 ml/min) sowie Patienten mit Vorgeschichte oder Nachweis einer klinisch signifikanten kardiovaskulären, ZNS- und/oder anderen systemischen Erkrankung ausgeschlossen.

Lenalidomid erhöht das Risiko thrombotischer Ereignisse bei Patienten mit hohem Thromboserisiko; daher wurden in der Studie auch Patienten mit einer Vorgeschichte von oder einem hohen Risiko für thromboembolische Ereignisse ausgeschlossen, die nicht bereit/fähig waren, während des gesamten Behandlungszeitraums eine Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien zu nehmen.

Bei den ersten drei Zyklen erhielten die Patienten 12 mg/kg Tafasitamab als Infusion an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Zyklus, plus eine Aufsättigungsdosis an Tag 4 von Zyklus 1. Danach wurde Tafasitamab an den Tagen 1 und 15 jedes Zyklus bis zur Krankheitsprogression verabreicht. Prämedikation, einschliesslich Antipyretika, Histamin-H1- und Histamin-H2-Rezeptorenblocker und Glukokortikosteroide, wurde 30 bis 120 Minuten vor den ersten drei Tafasitamab-Infusionen verabreicht.

Die Patienten nahmen 25 mg Lenalidomid täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-tägigen Zyklus bis zu 12 Zyklen lang selbst ein.

Insgesamt wurden 81 Patienten in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter betrug 72 Jahre (Bereich: 41 bis 86 Jahre) ; 89 % waren weiss und 54 % waren männlich. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug zwei (Bereich: 1 bis 4), wobei 40 Patienten (49,4 %) eine vorherige Therapie erhalten hatten, und 35 Patienten (43,2 %) zwei vorherige Behandlungen erhalten hatten. Fünf Patienten (6,2 %) hatten 3 vorherige Therapien und 1 Patient (1,2 %) hatte 4 vorherige Therapien erhalten. Alle Patienten hatten zuvor eine anti-CD20-haltige Therapie erhalten. Bei acht Patienten wurde ein DLBCL diagnostiziert, das aus einem niedriggradigen Lymphom hervorgegangen war. Fünfzehn Patienten (18,5 %) hatten eine primär refraktäre Erkrankung (d. h. sie zeigten innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Erstlinientherapie weniger als ein teilweises Ansprechen auf die Erstlinientherapie oder ein Wiederauftreten/Progression der Erkrankung), 36 (44,4 %) sprachen auf ihre letzte vorherige Therapie nicht an und 34 (42,0 %) waren Rituximab-refraktär. Neun Patienten (11,1 %) hatten zuvor eine ASZT erhalten. Die Hauptgründe, aus denen Patienten (gesamte Analysegruppe) keine Kandidaten für eine ASZT waren, umfassten Alter (45,7 %), refraktär gegenüber einer Salvage-Chemotherapie (23,5 %), Begleiterkrankungen (13,6 %) und Ablehnung einer Hochdosischemotherapie/ASZT (16,0 %). Ein Patient erhielt Tafasitamab, aber kein Lenalidomid. Die übrigen 80 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Tafasitamab und Lenalidomid. Alle Patienten, die in die L-MIND-Studie aufgenommen wurden, hatten eine auf lokaler Pathologie basierende DLBCL-Diagnose. Allerdings konnten 10 Patienten nach der zentralen pathologischen Untersuchung nicht als DLBCL klassifiziert werden. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Tafasitamab und Lenalidomid betrug 9,2 Monate (Bereich: 0,23 bis 78,45 Monate). Zweiunddreissig (39,5 %) Patienten schlossen 12 Behandlungszyklen mit Tafasitamab ab. Dreissig (37,0 %) Patienten schlossen 12 Behandlungszyklen mit Lenalidomid ab.

Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf der besten objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als Anteil der vollständigen und partiellen Responder und der Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkomission, bewertet auf Grundlage der Beurteilungskriterien der internationalen Arbeitsgruppe 2007. Die anderen Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 : Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom in der MOR208C203- (L-MIND) Studie (Daten-Cut-Off Tag 14. November 2022)

ITT = Intention-to-Treat-Population; n. e. = nicht erreicht

*Ein Patient erhielt nur Tafasitamab

KI: Binomiales exaktes Konfidenzintervall unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode

^a Kaplan-Meier-Schätzungen

Von den acht Patienten mit einem transformierten DLBCL eines früher indolenten Lymphoms hatten sieben Patienten ein objektives Ansprechen (zwei Patienten ein vollständiges Ansprechen, fünf Patienten ein partielles Ansprechen) und ein Patient eine stabile Erkrankung als das beste Ansprechen auf die Behandlung mit Tafasitamab + Lenalidomid.

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel MINJUVI befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid betrugen die durchschnittlichen Serum-Talspiegel (± Standardabweichung) von Tafasitamab 179 (± 53) μg/ml während wöchentlichen intravenösen Verabreichungen von 12 mg/kg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der Zyklen 1-3 (plus einer weiteren Dosis an Tag 4 von Zyklus 1). Während der Verabreichung alle 14 Tage ab Zyklus 4 betrugen die durchschnittlichen Serum-Talspiegel 153 (± 68) μg/ml. Insgesamt betrugen die maximalen Serumkonzentrationen von Tafasitamab 483 (± 109) μg/ml.

Distribution

Das gesamte Verteilungsvolumen für Tafasitamab betrug 9,3 l.

Metabolismus

Der exakte Weg, auf dem Tafasitamab metabolisiert wird, wurde nicht charakterisiert. Es wird erwartet, dass Tafasitamab als humaner monoklonaler IgG-Antikörper auf die gleiche Weise wie endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die Clearance von Tafasitamab betrug 0,41 l/Tag und die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug 16,9 Tage. Nach Langzeit-Beobachtungen wurde festgestellt, dass sich die Tafasitamab-Clearance nach zwei Jahren im Laufe der Zeit auf 0,19 l/Tag verringert hatte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Das Körpergewicht (40 bis 163 kg) hat einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tafasitamab, wobei bei höherem Körpergewicht eine höhere Clearance und ein höheres Verteilungsvolumen zu erwarten sind. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tafasitamab in Bezug auf Alter (16 bis 90 Jahre), Geschlecht, leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz (CrCL 30-89 ml/min geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung) und leichte Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5-fache ULN und jegliche AST) beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung oder terminalen Niereninsuffizienz (CrCL < 30 ml/min), einer mittelschweren bis schweren Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN und jegliche AST) und der ethnischen Abstammung/Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Tafasitamab sind nicht bekannt.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tafasitamab hat sich als hochspezifisch für das CD19-Antigen auf B-Zellen erwiesen. Studien zur Toxizität nach intravenöser Verabreichung an Cynomolgus-Affen zeigten keine anderen Wirkungen als die erwartete pharmakologische Depletion von B-Zellen im peripheren Blut und im Lymphgewebe. Diese Veränderungen bildeten sich nach Absetzen der Behandlung zurück.

Genotoxizität

Studien zur Beurteilung der Genotoxizität wurden mit Tafasitamab nicht durchgeführt.

Kanzerogenität

Studien zur Beurteilung der Kanzerogenität wurden mit Tafasitamab nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sowie spezifische Studien zur Beurteilung der Wirkungen auf die Fertilität wurden mit Tafasitamab nicht durchgeführt.

In der 13-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität mit wiederholten Gaben an Cynomolgus-Affen wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis von 100 mg/kg/Woche (etwa das 8-fache des Expositionsniveaus beim Menschen, basierend auf der AUC bei der klinischen Dosis von 12 mg/kg/Woche) keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten mit Standard-Infusionsmaterialien beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituierte Lösung (vor der Verdünnung)

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Tafasitamab-Lösung unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann die rekonstituierte Lösung vor der Verdünnung für maximal 24 Stunden bei 2 - 25 °C aufbewahrt werden. Nicht einfrieren oder schütteln.

Verdünnte Lösung (Lösung für die Infusion)

Nach dem Verdünnen darf die Infusionslösung nicht aufbewahrt werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 36 Stunden bei 2-8 °C und 24 Stunden bei nicht mehr als 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, kann liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung/Rekonstitution ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Nicht einfrieren oder schütteln.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

MINJUVI wird in sterilen, konservierungsmittelfreien Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch bereitgestellt. MINJUVI muss vor der intravenösen Infusion rekonstituiert und verdünnt werden.

Zur Rekonstitution und Verdünnung ist ein geeignetes aseptisches Verfahren anzuwenden.

Hinweise zur Rekonstitution

•Bestimmen Sie die Tafasitamab-Dosis auf der Grundlage des Gewichts des Patienten durch Multiplikation von 12 mg mit dem Gewicht (kg) des Patienten. Anschliessend die Anzahl der benötigten Tafasitamab-Durchstechflaschen berechnen (jede Durchstechflasche enthält 200 mg Tafasitamab).

•Mit einer sterilen Spritze jeder Tafasitamab-Durchstechflasche vorsichtig 5,0 ml steriles Wasser für Injektionszwecke hinzufügen. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl gegen die Wand der einzelnen Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver.

•Die rekonstituierte(n) Durchstechflasche(n) vorsichtig schwenken, damit sich das lyophilisierte Pulver besser auflöst. Nicht schütteln oder heftig schwenken. Den Inhalt nicht entnehmen, bevor sich alle Feststoffe vollständig aufgelöst haben. Das lyophilisierte Pulver sollte sich innerhalb von 5 Minuten auflösen.

•Die rekonstituierte Lösung sollte eine farblose bis leicht gelbliche Lösung sein. Stellen Sie vor dem Fortfahren durch visuelle Überprüfung sicher, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, entsorgen Sie die Durchstechflasche(n).

Hinweise zur Verdünnung

•Es sollte ein Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung verwendet werden.

•Das benötigte Gesamtvolumen der rekonstituierten 40 mg/ml-Tafasitamab-Lösung berechnen. Dem Infusionsbeutel das entsprechende Volumen entnehmen und das entnommene Volumen entsorgen.

•Das gesamte berechnete Volumen (ml) der rekonstituierten Tafasitamab-Lösung aus der/den Durchstechflasche(n) aufziehen und langsam in den Infusionsbeutel mit 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung geben. Jeglichen nicht verwendeten Rest von Tafasitamab, der in der Durchstechflasche zurückgeblieben ist, entsorgen.

•Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 2 mg/ml und 8 mg/ml Tafasitamab betragen.

•Den intravenösen Infusionsbeutel langsam umdrehen, um den Inhalt vorsichtig zu mischen. Nicht schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68083

Packungen

Durchstechflasche mit 200 mg: 1 [A].

Zulassungsinhaberin

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Stand der Information

Mai 2024