AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Lyfnua^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composition

Principes actifs

Géfapixant sous la forme de citrate de géfapixant.

Excipients

Dioxyde de silicium hautement dispersé, crospovidone, hypromellose, stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalline et fumarate de stéaryle sodique. Le pelliculage contient de l'oxyde de fer rouge, de l'hypromellose, du dioxyde de titane et de la triacétine. Les comprimés enrobés sont polis à la cire de carnauba.

Un comprimé pelliculé de 45 mg contient 0,794 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de géfapixant, correspondant à 69,48 mg de citrate de géfapixant.

Les comprimés pelliculés sont roses, ronds et convexes. Chaque comprimé comporte la mention «777» gravée d'un côté, l'autre côté étant lisse.

Indications/Possibilités d’emploi

Lyfnua est indiqué chez les adultes dans le traitement de la toux chronique réfractaire ou de la toux chronique inexpliquée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Lyfnua doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients atteints de maladies de toux chronique. Avant le traitement, un médecin spécialiste doit rechercher la présence de maladies sous-jacentes pouvant être à l'origine d'une toux.

Patients adultes

Le schéma posologique recommandé de Lyfnua chez les adultes est d'un comprimé de 45 mg par voie orale deux fois par jour, avec ou sans nourriture.

Les patients doivent être informés qu'en cas d'oubli d'une dose, ils doivent omettre la dose oubliée et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Lyfnua pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Patients âgés

Un ajustement posologique de Lyfnua en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Parmi tous les patients traités par Lyfnua pendant des études de phase 3 (n = 1369), 476 patients (35%) avaient 65 ans ou plus, et 94 patients (7%) 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, l'efficacité et la sécurité de Lyfnua n'ont présenté aucune variation en fonction de l'âge.

Ce médicament est connu pour être essentiellement éliminé par les reins. Les patients âgés ayant tendance à présenter des troubles de la fonction rénale, le risque d'effets indésirables pourrait être plus élevé dans cette tranche d'âge. La prudence est de mise avec la fréquence d'administration initiale (voir Propriétés/Effets, Pharmacocinétique).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Lyfnua n'a pas été étudié chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique (voir Propriétés/Effets, Pharmacocinétique).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

·La dose recommandée de Lyfnua chez les patients présentant une fonction rénale fortement limitée (DFGe < 30 ml/minute/1,73 m²) ne nécessitant pas de dialyse est d'un comprimé de 45 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture (voir Propriétés/Effets, Pharmacocinétique). Chez les patients atteints de maladie rénale terminale nécessitant une dialyse, les données sont insuffisantes pour donner des recommandations posologiques concernant Lyfnua.

·Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients dont la fonction rénale est légèrement ou modérément limitée (DFGe ≥30 ml/minute/1,73 m²).

L'exposition au géfapixant a été augmentée chez les patients dont la fonction rénale est limitée. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement limitée (DFGe < 30 ml/minute/1,73 m²) ne nécessitant pas de dialyse, la posologie de Lyfnua devrait être adaptée (voir Propriétés/Effets, Pharmacocinétique).

Contre-indications

Réaction d'hypersensibilité sévère à l'un des composants.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité aux sulfonamides

Le géfapixant contient une part de sulfonamide et est considéré comme une arylamine non sulfonylurée. Le géfapixant n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents connus d'hypersensibilité aux sulfonamides. Lyfnua doit être utilisé avec prudence en cas d'hypersensibilité connue aux sulfonamides.

Apnée du sommeil obstructive

L'effet de Lyfnua 45 mg deux fois par jour sur la saturation en oxygène (SaO2) des patients atteints de toux chronique réfractaire (refractory chronic cough, RCC) ou de toux chronique inexpliquée (unexplained chronic cough, UCC) avec apnée du sommeil obstructive (OSA) concomitante n'a pas été étudié.

Lors d'une étude sur des patients atteints d'OSA modérée à sévère (n = 19) n'ayant pas reçu de ventilation en pression positive (PAP) et ne présentant pas de RCC/UCC, l'administration de 180 mg de géfapixant chaque nuit (QHS) a été associée à une SaO2 moyenne inférieure et à un pourcentage moyen du temps passé avec une SaO2< 90% plus élevé dans toutes les phases de sommeil par rapport à un placebo. Aucune différence n'a été observée concernant le critère d'évaluation principal, l'index apnée/hypopnée (AHI). Le géfapixant ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de RCC/UCC et d'OSA en comorbidité.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé; il est donc essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Influence potentielle d'autres médicaments sur le géfapixant

Le métabolisme étant une voie d'élimination négligeable du géfapixant, et le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives pour le géfapixant est faible, s'il est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou des enzymes glucuronosyltransférase (UGT) de l'acide uridine-5'-diphosphoglucuronique.

L'utilisation concomitante de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du géfapixant.

Selon les résultats d'études in vitro, le géfapixant est un substrat des transporteurs d'efflux Multidrug and Extrusion Protein 1 (MATE1), du MATE2K, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Dans une étude clinique de phase 1, une dose unique de l'inhibiteur de MATE1/MATE2K pyriméthamine a entraîné une hausse de 24% de l'ASC du géfapixant, considérée comme non cliniquement significative, et n'a eu aucune influence sur la C_max du géfapixant.

Influence potentielle du géfapixant sur d'autres médicaments

Sur la base d'études in vitro, le potentiel d'inhibition ou d'induction du CYP par le géfapixant est faible. Il est donc peu probable que le géfapixant influence la métabolisation médiée par le CYP d'un autre médicament.

In vitro, le géfapixant est un inhibiteur du MATE1, du MATE2K, du transporteur de cations organiques 1 (OCT1) et des polypeptides 1B1 transporteurs d'anions organiques (OATP1B1) et OATP1B3. Le risque d'interactions cliniquement significatives par inhibition de ce transporteur est toutefois faible lorsque le géfapixant est administré à raison d'une dose de 45 mg deux fois par jour. Dans le cadre d'une étude clinique de phase 1, des doses multiples de 45 mg de géfapixant n'ont eu aucun effet sur l'exposition au substrat de l'OATP1B pitavastatine.

Effet de Lyfnua sur d'autres médicaments

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été identifiée (voir Interactions, Interactions pharmacocinétiques).

Effet d'autres médicaments sur Lyfnua

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été identifiée (voir Interactions, Interactions pharmacocinétiques).

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'utilisation de géfapixant chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Des études de reproduction chez l'animal n'ont fourni aucune indication de tératogénicité ni de létalité embryofœtale (voir Données précliniques). Par mesure de précaution, l'utilisation de Lyfnua pendant la grossesse et chez des femmes en âge de procréer et ne prenant pas de contraception est déconseillée.

Allaitement

On ignore si le géfapixant est excrété dans le lait maternel chez l'être humain, s'il influence la lactation ou s'il a un effet sur le nourrisson allaité. Du géfapixant a été détecté dans le lait lors d'études chez l'animal (voir Données précliniques).

Il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement avec Lyfnua doit être arrêté, en tenant compte des bienfaits de l'allaitement pour l'enfant et du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de Lyfnua sur la fertilité chez l'être humain. Les études menées chez l'animal n'indiquent pas d'effet délétère sur la fertilité (voir Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Des étourdissements peuvent survenir après l'utilisation de géfapixant, qui peuvent influencer l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du géfapixant a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase 3 contrôlées contre placebo sur la toux chronique réfractaire ou la toux chronique inexpliquée, portant sur 1369 patients traités avec Lyfnua 15 mg ou 45 mg deux fois par jour et 675 patients traités par placebo (voir Efficacité clinique). La durée de l'exposition au géfapixant était de 52 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous géfapixant 45 mg deux fois par jour étaient la dysgueusie (41%), l'agueusie (15%) et l'hypogueusie (11%).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés lors d'étude cliniques sur le géfapixant sont indiqués au tableau suivant par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence. La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).

Tableau 1: Effets indésirables de Lyfnua 45 mg deux fois par jour

Chez la plupart des patients concernés, les événements indésirables liés au goût (dysgueusie, agueusie, hypogueusie et trouble du goût) sont survenus dans les 9 jours suivant l'instauration du traitement par Lyfnua; la plupart des événements étaient d'intensité légère à modérée et ont entièrement disparu pendant le traitement ou après l'arrêt de Lyfnua. Des effets indésirables entraînant un arrêt du traitement sont survenus chez 22% des patients sous Lyfnua. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés et ayant entraîné l'arrêt de Lyfnua étaient la dysgueusie (9%) et l'agueusie (4%).

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Chez les patients traités par 15 mg ou 45 mg de géfapixant lors des études pivots, les infections des voies respiratoires inférieures, pneumonies comprises (5,0% dans le groupe 15 mg et 4,2% dans le groupe 45 mg) étaient numériquement plus fréquentes que dans le groupe placebo (3,3%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans une étude clinique portant sur 8 sujets en bonne santé ayant reçu 1800 mg de géfapixant deux fois par jour pendant 14 jours (40 fois la RHD), des cristaux contenant du géfapixant ont été détectés dans l'urine des sujets. Aucune indication de lésion des voies rénales ou urinaires n'a été observée. En cas de surdosage, il convient d'observer le patient afin de détecter tout effet indésirable et d'instaurer un traitement symptomatique adapté. Le géfapixant est partiellement éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

R05DB29

Mécanisme d'action

Le géfapixant est un antagoniste sélectif du récepteur P2X3. Le géfapixant possède également une activité contre le sous-type de récepteur P2X2/3. Les récepteurs contenant P2X3 font partie de la famille des récepteurs purinergiques et sont des canaux ioniques ATP-dépendants, qui se trouvent notamment aussi sur les fibres C sensorielles du nerf vague dans les voies respiratoires. Les fibres C sont activées en réaction à des inflammations ou à des irritants chimiques. Dans des conditions inflammatoires, l'ATP est libérée par les cellules des muqueuses des voies respiratoires. La liaison de l'ATP extracellulaire aux récepteurs P2X3 est identifiée par les fibres C comme le signal d'une lésion, ce qui est perçu comme une envie de tousser par le patient et déclenche à son tour un réflexe de toux. Le géfapixant bloque l'activation des récepteurs P2X3 médiée par l'ATP qui est probablement responsable de la toux chronique et soulage ainsi la toux du patient.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du géfapixant sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo à dose unique sur des sujets en bonne santé. Après une dose unique de 1800 mg, entraînant une concentration maximale au moins 15 fois supérieure à celle d'une dose de 45 mg deux fois par jour, Lyfnua n'a induit aucune prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc.

Efficacité clinique

L'efficacité de Lyfnua dans le traitement de la toux chronique réfractaire ou de la toux chronique inexpliquée a été démontrée dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo de 52 semaines portant sur des adultes atteints de toux chronique réfractaire ou de toux chronique inexpliquée. La toux chronique réfractaire (refractory chronic cough, RCC) était définie comme une toux liée à une maladie sous-jacente (p.ex. asthme, reflux gastro-œsophagien ou syndrome de toux d'origine des voies respiratoires supérieures) et persistant malgré un traitement adapté de la maladie sous-jacente. La toux chronique inexpliquée (unexplained chronic cough, UCC) était définie comme une toux non associée à une maladie sous-jacente malgré une investigation clinique approfondie.

L'objectif principal des deux études de phase 3 était de démontrer l'efficacité de Lyfnua par rapport à un placebo en ce qui concerne la réduction de la fréquence de la toux sur 24 heures. Les objectifs secondaires étaient la réduction de la fréquence de la toux à l'état de veille, ainsi que l'amélioration de la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux. Dans les deux études, les patients ont été randomisés dans des groupes recevant 45 mg de Lyfnua, 15 mg de Lyfnua ou un placebo deux fois par jour. La période d'efficacité principale de l'étude COUGH-1 (NCT03449134) était de 12 semaines, suivie d'une phase de prolongation en aveugle de 40 semaines. La période d'efficacité principale de l'étude COUGH-2 (NCT03449147) était de 24 semaines, suivie d'une phase de prolongation en aveugle de 28 semaines.

Les patients inclus dans les études COUGH-1 et COUGH-2 étaient actuellement non fumeurs, n'avaient reçu aucun inhibiteur de l'ECA, présentaient une RCC ou UCC diagnostiquée et souffraient de toux chronique depuis plus d'un an. La plupart des patients étaient de sexe féminin (75%), avaient la peau claire (80%) et étaient d'origine européenne (53%); leur âge moyen était de 58 ans (fourchette: 19 à 89 ans). Une RCC avait été diagnostiquée chez 61,5% des patients au total, une UCC chez 38,5%, et la toux chronique persistait en moyenne depuis 11 ans.

Fréquence de la toux

Dans les études COUGH-1 et COUGH-2, des patients traités avec 45 mg de Lyfnua deux fois par jour ont obtenu une réduction significative de la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport au placebo (tableau 2). La baisse de la fréquence de la toux sur 24 heures a été observée à partir de la semaine 4 et s'est maintenue pendant toute la période d'efficacité principale (12 semaines dans l'étude COUGH-1 et 24 semaines dans l'étude COUGH-2; figure 1).

Dans les analyses préalablement planifiées sur les données groupées des sous-groupes des deux études à la semaine 12, la réduction de la fréquence de la toux sur 24 heures chez des patients sous 45 mg de Lyfnua deux fois par jour observée par rapport au placebo était indépendante du sexe, de l'âge, de la région, du diagnostic primaire, de la durée de la toux, ainsi que de la gravité ou de la fréquence de la toux au début de l'étude (figure 2).

Tableau 2: Résultats concernant la fréquence de la toux sur 24 heures et la fréquence de la toux à l'état de veille sous Lyfnua 45 mg BID (COUGH-1 et COUGH-2)

Figure 1: Analyse de la fréquence de la toux sur 24 heures au fil du temps sous Lyfnua 45 mg BID (COUGH-1 et COUGH-2)

Figure 2: Analyse de la fréquence de la toux sur 24 heures sous Lyfnua 45 mg BID à la semaine 12 selon le sous-groupe dans les études de phase 3 groupées (COUGH-1 et COUGH-2)

Qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux

L'étude COUGH-2 a été conçue pour évaluer également l'influence de Lyfnua, en comparaison avec un placebo, sur la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux, mesurée à l'aide du Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (valeurs possibles de 3 à 21 points, une valeur plus élevée indiquant une meilleure qualité de vie liée à la santé). Dans l'étude COUGH-2, le pourcentage d'amélioration ≥1,3 point de la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux dans le groupe de traitement par Lyfnua 45 mg était significativement plus élevé dans le groupe placebo (tableau 3).

Tableau 3: Résultats de qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux selon le LCQ sous Lyfnua 45 mg BID (COUGH-2)

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du géfapixant a été étudiée chez des adultes en bonne santé et chez des adultes atteints de toux chronique réfractaire ou de toux chronique inexpliquée et était comparable dans ces deux populations. Un traitement par 45 mg de géfapixant deux fois par jour a entraîné une ASC_0-12 h plasmatique moyenne à l'état d'équilibre de 4144 ng∙h/ml et une concentration maximale (C_max) de 531 ng/ml. L'état d'équilibre est atteint en 2 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,4 à 1,5.

Absorption

Après la prise orale de géfapixant, le délai nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) variait entre 1 et 4 heures. Après des doses multiples de 300 mg maximum deux fois par jour, l'exposition a augmenté proportionnellement à la dose. La fraction résorbée du géfapixant est d'au moins 78%.

Influence des aliments

En comparaison avec une prise à jeun, l'administration orale d'une dose unique de 50 mg de géfapixant en même temps qu'un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'ASC ou la C_max du géfapixant.

Distribution

Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après administration orale d'une dose de 45 mg a été évalué à 138 l.

In vitro, le géfapixant présente une faible liaison aux protéines plasmatiques (55%) et un ratio sang/plasma de 1,1. Selon des études précliniques, la pénétration du géfapixant dans le SNC est faible.

Métabolisme

Le métabolisme est une voie d'élimination négligeable du géfapixant et englobe l'oxydation et la glucuronidation. Après la prise orale de [¹⁴C]-géfapixant, 14% de la dose administrée ont été détectés sous la forme de métabolites dans l'urine et les fèces. Le géfapixant non modifié constitue le principal composant lié au médicament dans le plasma (87%) et chaque métabolite en circulation était responsable de moins de 10% de la radioactivité totale détectée.

Élimination

L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination du géfapixant et englobe tant la filtration rénale passive que des mécanismes de transport actifs. Le géfapixant est détecté dans l'urine en tant que substance mère (~ 64%) ou sous la forme de métabolites (~ 12%); le reste apparaît sous la forme de substance mère (~ 20%) ou de métabolites (~ 2%) dans les fèces. On estime que la sécrétion rénale active est responsable de ≤50% de l'élimination totale. La demi-vie terminale (t_1/2) du géfapixant est de 6 à 10 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du géfapixant.

Troubles de la fonction hépatique

Le métabolisme hépatique constituant une voie d'élimination négligeable du géfapixant, un trouble de la fonction hépatique ne devrait avoir aucune influence sur l'exposition au géfapixant.

Troubles de la fonction rénale

L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination du géfapixant. Une limitation légère ou modérée de la fonction rénale (DFGe ≥30 ml/minute/1,73 m²) n'a aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au géfapixant.

Dans une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients atteints de toux chronique réfractaire ou de toux chronique inexpliquée, il a été prévu que l'ASC et la C_max moyennes du géfapixant chez des patients présentant une fonction rénale fortement limitée (DFGe < 30 ml/minute/1,73 m²) augmenteraient respectivement de 89% et de 54% par rapport à des patients présentant une fonction rénale normale. Pour maintenir une exposition systémique semblable à celle obtenue chez des patients présentant une fonction rénale normale, il est recommandé d'ajuster la posologie (voir Posologie/Mode d'emploi, Patients présentant des troubles de la fonction rénale).

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été effectuée sur Lyfnua chez des patients âgés de moins de 18 ans.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Chez des animaux de laboratoire ayant reçu du géfapixant, une cristallurie a été observée et la plupart des cristaux urinaires se sont avérés être composés de géfapixant.

Lors d'une étude de 6 mois sur la toxicité orale après administration répétée à des rats, des cristaux urinaires ont été observés à des doses de 75, 225 et 450 mg/kg/jour. À une dose de 450 mg/kg/jour (ASC_0-24 h = 70'700 ng*h/ml), des changements microscopiques dans les reins (tubules élargis en raison du dépôt de cristaux, dégénérescence des cellules épithéliales tapissant les tubules et inflammation de l'espace interstitiel), dans l'uretère (dilatation et inflammation) et dans la vessie (hyperplasie des cellules transitionnelles) ont été observés et se sont avérés être réversibles après une période de 8 semaines sans traitement. La NOAEL (no observed adverse effect level) était de 225 mg/kg/jour dans l'étude de 6 mois sur les rats, correspondant au quadruple de l'exposition sous la RHD de 45 mg deux fois par jour.

Lors d'une étude de 9 mois sur la toxicité orale après administration répétée à des chiens, des cristaux urinaires ont été observés à des doses de 25, 50 et 100 mg/kg/jour. Chez un chien mâle, des signes microscopiques de dégénérescence focale minimale des tubules avec implication d'un seul tubule cortical ont été observés au terme d'une phase de traitement de 9 mois à la dose de 100 mg/kg/jour (ASC_0-24 h = 292'000 ng*h/ml). La NOAEL était de 50 mg/kg/jour dans l'étude de 9 mois sur les chiens, correspondant à 24 fois l'exposition sous la RHD de 45 mg deux fois par jour.

Génotoxicité

Lors d'une série de tests in vitro (test d'Ames, aberrations chromosomiques dans des lymphocytes périphériques humains), ainsi que dans un test du micronoyau in vivo, le géfapixant était négatif chez le rat.

Carcinogénicité

Dans des études de carcinogénicité sur le géfapixant chez des rats (d'une durée de 2 ans) et des souris rasH2 transgéniques (d'une durée de 6 mois), aucune indication de potentiel carcinogène (aucune tumeur liée au traitement) n'a été obtenue à une exposition correspondant à un maximum de 9 fois (rats) ou 4 fois (souris) l'exposition humaine avec la RHD.

Toxicité sur la reproduction

Après administration de géfapixant à des rats mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité, le comportement d'accouplement ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose maximale testée de 675 mg/kg/jour (correspondant à environ 9 fois l'ASC chez l'être humain avec la RHD).

Le géfapixant a été administré à des rates gravides pendant la phase d'organogenèse (stade gestationnel [GT] 7-17) à des doses de 120, 300 et 675 mg/kg/jour par voie orale. À des doses de 300 mg/kg/jour maximum, correspondant à une exposition environ 6 fois supérieure à l'exposition humaine avec la RHD, aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal n'a été constaté. À une dose de 675 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC sous la RHD), une réduction du poids fœtal (de 6–7% par rapport aux témoins), associée à une toxicité maternelle à cette dose (diminution de l'apport alimentaire et gain pondéral), a été observée.

Le géfapixant a été administré à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse (GT 7-19) à des doses de 100, 400 et 1500 mg/kg/jour par voie orale. À une dose maternelle toxique (en raison d'un apport alimentaire réduit, d'une perte de poids corporel et d'un avortement) de 1500 mg/kg/jour (environ 34 fois l'ASC sous la RHD), aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryofœtal.

Le géfapixant a été administré à des rates pendant la phase de gestation et de lactation (du jour de gestation 6 au jour de lactation 20) à des doses de 120, 300 et 675 mg/kg/jour par voie orale. À une dose maternelle toxique (675 mg/kg/jour), correspondant à environ 11 fois l'ASC sous la RHD, aucun effet indésirable n'a été constaté sur le développement pré- et postnatal.

Des études sur des lapines et des rates gravides ont montré que le géfapixant traversait le placenta pour atteindre le fœtus, les concentrations plasmatiques fœtales atteignant jusqu'à 21% (rates) et 25% (lapines) de la concentration maternelle mesurée au 20e jour de gestation.

Dans une étude de lactation, le géfapixant a été excrété dans le lait de rates allaitantes après administration orale (jusqu'à 675 mg/kg/jour) le jour de lactation 10, la concentration dans le lait observée étant 4 fois plus élevée que la concentration plasmatique maternelle une heure après l'administration le jour de lactation 10.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68065 (Swissmedic)

Présentation

Lyfnua 45 mg: 56 et 196 (2 x 98) comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne

Mise à jour de l’information

Mai 2022.

MK-7264-T-CCDS122020-CCDS032021-MAA/RCN000015848-CH