AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Lyfnua^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Gefapixant als Gefapixantcitrat.

Hilfsstoffe

Hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Hypromellose, Magnesiumstearat, Mannitol, mikrokristalline Cellulose und Natriumstearylfumarat. Der Filmüberzug enthält rotes Eisenoxid, Hypromellose, Titandioxid und Triacetin. Die überzogenen Tabletten sind mit Carnaubawachs poliert.

Eine 45 mg Filmtablette enthält 0,794 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 45 mg Gefapixant, aus 69,48 mg Gefapixantcitrat.

Die Filmtabletten sind rosa, rund und konvex. Jede Tablette enthält auf einer Seite die Prägung «777» und ist auf der anderen Seite glatt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lyfnua ist indiziert bei Erwachsenen für die Behandlung von chronisch refraktärem Husten oder chronischem Husten ohne erklärbare Ursache.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lyfnua sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung im Management von Patienten mit chronischen Husten-Erkrankungen verfügen. Vor der Behandlung muss eine fachärztliche Abklärung möglicher hustenauslösender Grunderkrankungen erfolgt sein.

Erwachsene Patienten

Das empfohlene Dosierungsschema von Lyfnua bei Erwachsenen beträgt eine 45-mg Tablette oral zweimal täglich mit oder ohne Nahrung.

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie im Fall einer ausgelassenen Dosis diese überspringen und die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen sollen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lyfnua sind bei Patienten unter 18 Jahren nicht belegt.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Lyfnua aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Von allen Patienten, die in Phase-3-Studien mit Lyfnua behandelt wurden (n = 1369), waren 476 Patienten (35 %) 65 Jahre alt oder älter, während 94 Patienten (7 %) 75 Jahre alt und älter waren. Insgesamt zeigten sich hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit von Lyfnua keine altersspezifischen Unterschiede.

Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden wird. Da ältere Patienten eher eine beeinträchtigte Nierenfunktion haben, könnte das Risiko von unerwünschten Wirkungen bei diesen Patienten höher sein. Bei der anfänglichen Dosierungsfrequenz ist Vorsicht geboten (siehe Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakokinetik).

Patienten mit Lebererkrankungen

Lyfnua wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nicht untersucht (siehe Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakokinetik).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

·Die empfohlene Dosis von Lyfnua bei Patienten mit nicht dialysepflichtiger, stark eingeschränkter (eGFR < 30 ml/Minute/1,73 m²) Nierenfunktion beträgt eine 45 mg Tablette einmal täglich mit oder ohne Nahrung (siehe Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakokinetik). Für Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Nierenerkrankung liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosierungsempfehlungen für Lyfnua geben zu können.

·Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥30 ml/Minute/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist es zu einer erhöhten Gefapixant-Exposition gekommen. Bei Patienten mit nicht dialysepflichtiger, stark eingeschränkter (eGFR < 30 ml/Minute/1,73 m²) Nierenfunktion sollte die Dosierung von Lyfnua angepasst werden (siehe Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakokinetik).

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeitsreaktion gegen einen der Inhaltsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide

Gefapixant enthält einen Sulfonamid-Anteil und gilt als ein Nicht-Sulfonyl-Arylamin. Gefapixant wurde bei Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide nicht untersucht. Lyfnua sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide mit Vorsicht angewendet werden.

Obstruktive Schlafapnoe

Die Wirkung von Lyfnua 45 mg zweimal täglich auf die Sauerstoffsättigung (SaO2) von Patienten mit chronisch refraktärem Husten (refractory chronic cough, RCC) oder chronischem Husten ohne erklärbare Ursache (unexplained chronic cough, UCC) mit gleichzeitiger obstruktiver Schlafapnoe (OSA) wurde nicht untersucht.

In einer Studie an Patienten mit moderater bis schwerer OSA (n = 19), die keinen positiven Atemwegsdruck (PAP) anwendeten und welche keinen RCC/UCC hatten, war Gefapixant 180 mg täglich zur Nacht (QHS) gegenüber Placebo mit einer geringeren mittleren SaO2 und einem höheren mittleren Zeitanteil mit einer SaO2< 90 % in allen Schlafstadien assoziiert. Beim primären Endpunkt, dem Apnoe/Hypopnoe Index (AHI), zeigten sich keine Unterschiede. Bei Patienten mit RCC/UCC und komorbider OSA sollte Gefapixant nicht angewendet werden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Potenzieller Einfluss anderer Arzneimittel auf Gefapixant

Der Metabolismus ist ein unwesentlicher Eliminationsweg von Gefapixant, und das Potenzial von klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen für Gefapixant ist gering, wenn dieses gemeinsam mit Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-(CYP-) oder Uridin-5'-Diphosphoglucuronsäure-Glucuronosyltransferase-(UGT-)Enzymen angewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpenhemmers Omeprazol besass keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Gefapixant.

Laut den Ergebnissen von In-vitro-Studien ist Gefapixant ein Substrat der Efflux-Transporter Multidrug and Extrusion Protein 1 (MATE1), MATE2K, P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). In einer klinischen Phase-1-Studie führte eine Einzeldosis des MATE1/MATE2K-Inhibitors Pyrimethamin zu einer Erhöhung der AUC von Gefapixant um 24 %, was als nicht klinisch bedeutsam gilt, und besass keinen Einfluss auf die C_max von Gefapixant.

Potenzieller Einfluss von Gefapixant auf andere Arzneimittel

Auf Grundlage von In-vitro-Studien ist das Potenzial von Gefapixant zur CYP-Hemmung oder -Induktion gering. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Gefapixant die CYP-vermittelte Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflusst.

Gefapixant ist in vitro ein Inhibitor der MATE1, MATE2K, des organischen Kationentransporter 1 (OCT1) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptide 1B1 (OATP1B1) und OATP1B3. Das Risiko von klinisch bedeutsamen Interaktionen durch die Hemmung dieser Transporter ist jedoch gering, wenn Gefapixant in einer Dosis von 45 mg zweimal täglich angewendet wird. In einer klinischen Phase-1-Studie hatten mehrfache Dosen von 45 mg Gefapixant keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem OATP1B-Substrat Pitavastatin.

Wirkung von Lyfnua auf andere Arzneimittel

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen identifiziert (siehe Interaktionen, Pharmakokinetische Interaktionen).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Lyfnua

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen identifiziert (siehe Interaktionen, Pharmakokinetische Interaktionen).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Gefapixant bei Frauen während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien ergaben keine Hinweise auf Teratogenität oder embryofetale Letalität (siehe Präklinische Daten). Vorsichtshalber wird die Anwendung von Lyfnua während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gefapixant beim Menschen in der Muttermilch vorhanden ist, die Milchbildung beeinflusst oder Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat. In tierexperimentellen Studien wurde Gefapixant in der Milch nachgewiesen (siehe Präklinische Daten).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob abgestillt werden soll oder ob die Behandlung mit Lyfnua abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Lyfnua auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nach der Anwendung von Gefapixant kann es zu Schwindel kommen, der Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Gefapixant wurde in zwei placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei chronisch refraktärem oder chronischem Husten ohne erklärbare Ursache untersucht, an denen insgesamt 1369 Patienten teilnahmen, die mit Lyfnua 15 mg oder 45 mg zweimal täglich und 675 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Klinische Wirksamkeit). Die Dauer der Gefapixant Exposition betrug 52 Wochen.

Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter der Behandlung mit Gefapixant 45 mg zweimal täglich waren Dysgeusie (41%), Ageusie (15%) und Hypogeusie (11%).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unter Gefapixant in klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind definiert als sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen von Lyfnua 45 mg zweimal täglich

Bei den meisten Patienten mit geschmacksbezogenen unerwünschten Ereignissen (Dysgeusie, Ageusie, Hypogeusie und Geschmacksstörung) trat das unerwünschte Ereignis innerhalb von 9 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Lyfnua auf; die meisten Ereignisse waren von leichter bis mässiger Intensität und klangen während der Behandlung oder nach Absetzen von Lyfnua vollständig ab. Unerwünschte Wirkungen, die zum Absetzen führten, traten bei 22 % der Patienten unter Lyfnua auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Lyfnua führten, waren Dysgeusie (9 %) und Ageusie (4 %).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Bei Patienten, die in den pivotalen Studien mit 15 mg oder 45 mg Gefapixant behandelt wurden, traten numerisch häufiger Infekte der unteren Atemwege inklusive Pneumonien (5,0 % in der 15 mg und 4,2 % in der 45 mg Gruppe) im Vergleich zu Placebo (3,3 %) auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In einer klinischen Studie mit 8 gesunden Probanden, die bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1800 mg Gefapixant erhalten hatten (40-Faches der RHD), wurden im Urin der Probanden Gefapixant-haltige Kristalle entdeckt. Es fanden sich keine Hinweise auf eine Schädigung des Nieren- oder Harntrakts. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf unerwünschte Wirkungen zu beobachten und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten. Gefapixant wird durch Hämodialyse teilweise entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R05DB29

Wirkungsmechanismus

Gefapixant ist ein selektiver Antagonist des P2X3-Rezeptors. Gefapixant besitzt auch eine Aktivität gegen den P2X2/3-Rezeptor-Subtyp. P2X3-haltige Rezeptoren gehören zur Familie der purinergen Rezeptoren und sind ATP-abhängige Ionenkanäle, die sich unter anderem auch auf sensorischen C-Fasern des N. vagus in den Atemwegen befinden. C-Fasern werden in Reaktion auf Entzündungen oder chemische Reizstoffe aktiviert. Unter Entzündungsbedingungen kommt es zur Freisetzung von ATP durch Schleimhautzellen der Atemwege. Die Bindung von extrazellulärem ATP an P2X3-Rezeptoren wird von C-Fasern als Schädigungssignal erkannt und wird vom Patienten als Hustenreiz wahrgenommen, was wiederum einen Hustenreflex auslöst. Gefapixant blockiert die ATP-vermittelte Aktivierung von P2X3-Rezeptoren, die vermutlich für chronischen Husten verantwortlich sind und lindert so den Husten des Patienten.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Gefapixant auf das QTc-Intervall wurde im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten Einzeldosisstudie an gesunden Probanden untersucht. Nach einer Einzeldosis von 1800 mg, die zu einer mindestens 15-fach höheren Spitzenkonzentration führt als eine Dosis von 45 mg zweimal täglich, induzierte Lyfnua keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Lyfnua in der Behandlung des chronisch refraktären oder chronischen Hustens ohne erklärbare Ursache wurde in zwei 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Erwachsenen nachgewiesen, die entweder an einem chronisch refraktären oder an chronischen Husten ohne erklärbare Ursache litten. Refraktärer chronischer Husten (refractory chronic cough, RCC) war definiert als Husten in Verbindung mit einer Begleiterkrankung (z.B. Asthma, gastroösophageale Refluxkrankheit oder Hustensyndrom der oberen Atemwege), der trotz adäquater Behandlung der Begleiterkrankung persistierte. Chronischer Husten ohne erklärbare Ursache (unexplained chronic cough, UCC) war definiert als Husten, der trotz gründlicher klinischer Abklärung nicht mit einer Begleiterkrankung assoziiert war.

Das primäre Ziel der beiden Phase-3-Studien bestand im Nachweis der Wirksamkeit von Lyfnua hinsichtlich der Reduktion der 24-Stunden-Hustenfrequenz gegenüber Placebo. Als sekundäre Ziele wurden die Verminderung der Hustenfrequenz im Wachzustand sowie die Verbesserung der hustenspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität beurteilt. In beiden Studien wurden die Patienten auf zweimal tägliche Dosen von Lyfnua 45 mg, 15 mg oder Placebo randomisiert. Der primäre Wirksamkeitszeitraum in COUGH-1 (NCT03449134) betrug 12 Wochen, gefolgt von einer 40-wöchigen verblindeten Verlängerungsphase. Der primäre Wirksamkeitszeitraum in COUGH-2 (NCT03449147) betrug 24 Wochen, gefolgt von einer 28-wöchigen verblindeten Verlängerungsphase.

In COUGH-1 und COUGH-2 aufgenommene Patienten waren aktuelle Nichtraucher, erhielten keine ACE-Hemmer, wiesen einen diagnostizierten RCC oder UCC auf und litten seit mehr als 1 Jahr an chronischem Husten. Die meisten Patienten waren weiblichen Geschlechts (75 %), hellhäutig (80 %) und stammten aus Europa (53 %); das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Spanne: 19 bis 89). Bei insgesamt 61,5 % der Patienten wurde ein RCC diagnostiziert, bei 38,5 % ein UCC, und der chronische Husten bestand im Mittel seit 11 Jahren.

Hustenfrequenz

In COUGH-1 und COUGH-2 zeigte sich bei Patienten, die mit Lyfnua 45 mg zweimal täglich behandelt wurden, eine signifikante Verminderung der 24-Stunden-Hustenfrequenz gegenüber Placebo (Tabelle 2). Die Verminderung der 24-Stunden-Hustenfrequenz wurde ab Woche 4 beobachtet und hielt während des gesamten primären Wirksamkeitszeitraum an (12 Wochen in COUGH-1 und 24 Wochen in COUGH-2; Abbildung 1).

In vorab geplanten Analysen über die gepoolten Daten der Subgruppen beider Studien in Woche 12 war die Reduktion der 24-Stunden-Hustenfrequenz bei Patienten unter Behandlung mit Lyfnua 45 mg zweimal täglich gegenüber Placebo unabhängig von Geschlecht, Alter, Region, Primärdiagnose, Hustendauer, Schweregrad des Hustens zu Studienbeginn oder Häufigkeit des Hustens zu Studienbeginn (Abbildung 2).

Tabelle 2: Ergebnisse zur 24-Stunden-Hustenfrequenz und Hustenfrequenz im Wachzustand unter Lyfnua 45 mg BID (COUGH-1 und COUGH-2)

Abbildung 1: Analyse der 24-Stunden-Hustenfrequenz im Zeitverlauf unter Lyfnua 45 mg BID (COUGH-1 und COUGH-2)

Abbildung 2: Analyse der 24-Stunden-Hustenfrequenz unter Lyfnua 45 mg BID in Woche 12 nach Subgruppe in den gepoolten Phase-3-Studien (COUGH-1 und COUGH-2)

Hustenspezifische gesundheitsbezogene Lebensqualität

COUGH-2 war konzipiert, um auch den Einfluss von Lyfnua auf die hustenspezifische gesundheitsbezogene Lebensqualität im Vergleich mit Placebo zu beurteilen, gemessen anhand des Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (mögliche Punktwerte von 3 bis 21, wobei höhere Punktwerte eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität anzeigen). In COUGH-2 war die Quote einer Verbesserung ≥1,3 Punkte der hustenspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität in der Behandlungsgruppe mit Lyfnua 45 mg signifikant höher als in der Placebogruppe (Tabelle 3).

Tabelle 3: Hustenspezifische gesundheitsbezogene Lebensqualität LCQ-Ergebnisse unter Lyfnua 45 mg BID (COUGH-2)

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Gefapixant wurde bei gesunden Erwachsenen und bei Erwachsenen mit einem chronisch refraktären oder chronischen Husten ohne erklärbare Ursache untersucht und war in diesen beiden Populationen vergleichbar. Die zweimal tägliche Behandlung mit Gefapixant 45 mg führte zu einer mittleren Plasma-AUC_0-12h im Steady State von 4144 ng∙h/ml und einer Spitzenkonzentration (C_max) von 531 ng/ml. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,4 bis 1,5.

Absorption

Nach oraler Gabe von Gefapixant bewegte sich die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (T_max) in einem Bereich von 1 bis 4 Stunden. Nach mehrfachen Dosen von bis zu 300 mg zweimal täglich stieg die Exposition dosisproportional an. Die resorbierte Fraktion von Gefapixant beträgt mindestens 78 %.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand hatte die orale Gabe einer Einzeldosis von Gefapixant 50 mg zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit keinen Effekt auf die AUC oder C_max von Gefapixant.

Distribution

Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State nach oraler Verabreichung einer Dosis von 45 mg auf 138 l geschätzt.

In vitro zeigt Gefapixant eine geringe Plasmaproteinbindung (55 %) und ein Blut/Plasma-Verhältnis von 1,1. Basierend auf präklinischen Studien ist die ZNS-Penetration von Gefapixant gering.

Metabolismus

Der Metabolismus ist ein unwesentlicher Eliminationsweg von Gefapixant und umfasst Oxidation und Glucuronidierung. Nach oraler Gabe von [¹⁴C]-Gefapixant wurden 14 % der verabreichten Dosis als Metaboliten im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Unverändertes Gefapixant stellt die wichtigste arzneimittelbezogene Komponente im Plasma dar (87 %), und jeder zirkulierende Metabolit war für weniger als 10 % der wiedergefundenen Gesamtradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Die renale Exkretion ist der wichtigste Eliminationsweg von Gefapixant und umfasst sowohl die passive renale Filtration als auch aktive Transportmechanismen. Gefapixant wird im Urin als Muttersubstanz (~ 64 %) oder in Form von Metaboliten (~ 12 %) wiedergefunden; der Rest erscheint als Muttersubstanz (~ 20 %) oder in Form von Metaboliten (~ 2 %) in den Fäzes. Die aktive renale Sekretion ist für schätzungsweise ≤50 % der Gesamtelimination verantwortlich. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2) von Gefapixant beträgt 6–10 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Abstammung und Körpergewicht besitzen keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Gefapixant.

Leberfunktionsstörungen

Der Metabolismus in der Leber stellt einen unwesentlichen Eliminationsweg von Gefapixant dar; eine Leberfunktionsstörung dürfte daher wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Gefapixant-Exposition besitzen.

Nierenfunktionsstörungen

Die renale Exkretion ist der wichtigste Eliminationsweg von Gefapixant. Eine leicht- oder mässig eingeschränkte Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/Minute/1,73 m²) besitzt keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Gefapixant-Exposition.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die Patienten mit einem chronisch refraktären oder chronischen Husten ohne erklärbare Ursache einschloss, wurde vorhergesagt, dass die mittlere AUC und C_max von Gefapixant bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/Minute/1,73 m²) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 89 % bzw. 54 % ansteigen würde. Um eine ähnliche systemische Exposition wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion aufrechtzuerhalten, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe Dosierung/Anwendung, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Lyfnua bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Labortieren, denen Gefapixant verabreicht wurde, kam es zu Kristallurie, und es wurde bestätigt, dass die meisten Harnkristalle aus Gefapixant bestanden.

In einer 6-monatigen Studie zur oralen Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten wurden unter Dosen von 75, 225 und 450 mg/kg/Tag Harnkristalle beobachtet. Bei einer Dosis von 450 mg/kg/Tag (AUC_0-24h = 70'700 ng*h/ml) zeigten sich mikroskopische Veränderungen in den Nieren (geweitete Tubuli infolge des Vorliegens von kristallinem Material, Degeneration der die Tubuli auskleidenden Epithelzellen und Entzündung des Interstitiums), im Ureter (Dilatation und Entzündung) und in der Harnblase (Hyperplasie der Transitionalzellen), die sich nach einem 8-wöchigen behandlungsfreien Intervall als reversibel erwiesen. Der no observed adverse effect level (NOAEL) lag in der 6-monatigen Rattenstudie bei 225 mg/kg/Tag, dies entspricht dem 4-Fachen der Exposition unter der RHD von 45 mg zweimal täglich.

In einer 9-monatigen Studie zur oralen Toxizität nach wiederholter Gabe an Hunden wurden unter Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg/Tag Harnkristalle beobachtet. Bei einem männlichen Hund wurden am Ende der 9-monatigen Behandlungsphase unter der Dosis von 100 mg/kg/Tag (AUC_0-24h = 292'000 ng*h/ml) mikroskopische Befunde einer fokalen minimalen Degeneration der Tubuli mit Beteiligung einzelner kortikaler Tubuli beobachtet. Der NOAEL lag in der 9-monatigen Hundestudie bei 50 mg/kg/Tag, dies entspricht dem 24-Fachen der Exposition unter der RHD von 45 mg zweimal täglich.

Genotoxizität

Gefapixant war in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Test, Chromosomenaberrationen in menschlichen peripheren Lymphozyten), sowie im In-vivo-Mikronucleustest an Ratten negativ.

Kanzerogenität

In Kanzerogenitätsstudien mit Gefapixant an Ratten (Dauer von 2 Jahren) und transgenen rasH2-Mäusen (Dauer von 6 Monaten) ergaben sich bei einer Exposition, die bis zum 9-Fachen (Ratten) bzw. 4-Fachen (Mäuse) der Humanexposition unter der RHD entsprach, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial (keine behandlungsbedingten Tumoren).

Reproduktionstoxizität

Nach Verabreichung von Gefapixant bei weiblichen und männlichen Ratten zeigten sich bis zur höchsten getesteten Dosis von 675 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 9-Fachen der AUC beim Menschen unter der RHD) keine Effekte auf die Fertilität, das Paarungsverhalten oder die frühe embryonale Entwicklung.

Gefapixant wurde trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese (Gestationstage [GT] 7-17) in Dosen von 120, 300 und 675 mg/kg/Tag oral verabreicht. In Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag, entsprechend einer Exposition von etwa dem 6-Fachen der Humanexposition unter der RHD, wurden keine unerwünschten Effekte auf die embryofetale Entwicklung verzeichnet. Bei einer Dosis von 675 mg/kg/Tag (etwa das 11-Fache der AUC unter der RHD) zeigte sich eine Reduktion der Fetalgewichte (um 6–7 % gegenüber den Kontrollen), die mit maternaler Toxizität bei dieser Dosis assoziiert war (Verminderung von Futteraufnahme und Gewichtszunahme).

Gefapixant wurde trächtigen Kaninchen während der Phase der Organogenese (GT 7–19) in Dosen von 100, 400 und 1500 mg/kg/Tag oral verabreicht. Unter einer maternaltoxischen Dosis (aufgrund von verminderter Futteraufnahme, Verlust von Körpergewicht und einem Abort) von 1500 mg/kg/Tag (etwa das 34-Fache der AUC unter der RHD) war keine unerwünschte Wirkung auf die embryofetale Entwicklung zu beobachten.

Gefapixant wurde Ratten während der Phase der Gestation und Laktation (Gestationstag 6 bis Laktationstag 20) in Dosen von 120, 300 und 675 mg/kg/Tag oral verabreicht. Unter einer maternaltoxischen Dosis (675 mg/kg/Tag), entsprechend dem etwa 11-Fachen der AUC unter der RHD, waren keine unerwünschten Effekte auf die prä- und postnatale Entwicklung zu verzeichnen.

Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Gefapixant über die Placenta auf den Fötus übertragen wird, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 21 % (Ratten) bzw. 25 % (Kaninchen) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.

In einer Laktationsstudie wurde Gefapixant nach oraler Gabe (bis zu 675 mg/kg/Tag) an Laktationstag 10 in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden, wobei 1 Stunde nach der Gabe an Laktationstag 10 Konzentrationen in der Milch beobachtet wurden, die um das 4-Fache höher lagen als die maternalen Plasmakonzentrationen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68065 (Swissmedic)

Packungen

Lyfnua 45 mg: 56 und 196 (2x 98) Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern

Stand der Information

Mai 2022.

MK-7264-T-CCDS122020-CCDS032021-MAA/RCN000015848-CH