â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Raxone® 150 mg compresse rivestite con film
Chiesi SA
Composizione
Principi attivi
Idebenone.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato (48 mg), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone K25, magnesio stearato, silice colloidale anidra. Contenuto di sodio: 2,49 mg.
Rivestimento del film: macrogol 3350, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio, giallo tramonto FCF (E110) (1,275 mg).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di idebenone.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Raxone è indicato per il trattamento della compromissione della visione in pazienti adolescenti a partire dai 12 anni e in pazienti adulti con neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) (vedere paragrafo «Proprietà/Effetti»).
Posologia/Impiego
Il trattamento con questo farmaco deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella gestione della LHON. L'effetto del farmaco deve essere monitorato regolarmente dal medico curante.
Dosaggio abituale
La dose raccomandata è di 900 mg/die di idebenone (300 mg, 3 volte al giorno).
Sono disponibili dati sul trattamento continuo con idebenone fino a 24 mesi, provenienti da uno studio clinico in aperto, controllato e di storia naturale.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Per il trattamento della LHON nei pazienti anziani non è necessario un adeguamento specifico del dosaggio.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I pazienti con innalzamento delle transaminasi (aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT)) superiore a tre volte il limite superiore di normalità sono stati esclusi dallo studio in aperto post-approvazione LEROS, mentre un numero molto limitato di pazienti con malattia epatica è stato studiato nello studio di sicurezza non interventistico post-approvazione PAROS. Tuttavia, non è possibile formulare alcuna raccomandazione specifica sul dosaggio. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con funzionalità epatica compromessa, poiché le reazioni avverse a Raxone hanno portato all'interruzione temporanea o alla sospensione del trattamento durante gli studi clinici. I pazienti con innalzamenti delle transaminasi superiori a tre volte il limite superiore di normalità non devono ricevere il trattamento, poiché il suo uso in questi pazienti non è stato studiato (vedere «Avvertenze e precauzioni»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
I pazienti con elevazioni della creatinina superiori a tre volte il limite superiore di normalità sono stati esclusi dallo studio in aperto post-approvazione LEROS, mentre un numero molto limitato di pazienti con insufficienza renale è stato studiato nello studio di sicurezza non interventistico post-approvazione PAROS. Tuttavia, non è possibile formulare raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa, poiché gli eventi avversi hanno portato all'interruzione temporanea o alla sospensione del trattamento durante gli studi clinici. I pazienti con elevazioni della creatinina superiori a tre volte il limite superiore di normalità non devono ricevere il trattamento, poiché l'uso in questi pazienti non è stato studiato (vedere «Avvertenze e precauzioni»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Raxone nei pazienti LHON di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Proprietà/Effetti» e «Farmacocinetica», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film di Raxone devono essere deglutite intere con acqua. Le compresse non devono essere spezzate o masticate. Raxone deve essere assunto con il cibo perché il cibo aumenta la biodisponibilità dell'idebenone.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie nella sezione «Composizione».
Avvertenze e misure precauzionali
Monitoraggio
Si raccomanda un monitoraggio regolare dell'acuità visiva dei pazienti e della risposta al trattamento (ad esempio ogni 3-6 mesi per il primo anno e successivamente ogni 6-12 mesi). Si raccomanda il monitoraggio di laboratorio della funzionalità epatica nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo «Pazienti con funzionalità epatica compromessa») e il monitoraggio di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo «Pazienti con funzionalità renale compromessa»)
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I dati degli studi interventistici con idebenone in pazienti con funzionalità epatica compromessa sono limitati. Nello studio LEROS, in aperto e post-approvazione, sono stati esclusi i pazienti con innalzamenti delle transaminasi superiori a tre volte il limite superiore della norma. L'idebenone viene completamente metabolizzato prima dell'escrezione e, pertanto, un'alterata funzionalità epatica può influenzare i livelli plasmatici di idebenone e dei suoi metaboliti. Occorre prestare cautela quando i pazienti con funzionalità epatica compromessa vengono trattati con idebenone. Non è possibile fornire una raccomandazione specifica sul dosaggio. Per questo motivo, si raccomanda di valutare i valori delle transaminasi (ALT e AST) prima di iniziare il trattamento con Raxone (vedere paragrafo «Monitoraggio»). I pazienti con valori di transaminasi superiori a tre volte il limite superiore di normalità non devono ricevere il trattamento, poiché il suo uso in questi pazienti non è stato studiato.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
I pazienti con elevazioni della creatinina superiori a tre volte il limite superiore di normalità sono stati esclusi dallo studio in aperto post-approvazione LEROS, mentre un numero molto limitato di pazienti con insufficienza renale è stato studiato nello studio di sicurezza non interventistico post-approvazione PAROS. Tuttavia, non è possibile formulare raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa, poiché gli eventi avversi hanno portato all'interruzione temporanea o alla sospensione del trattamento durante gli studi clinici. I pazienti con elevazioni della creatinina superiori a tre volte il limite superiore di normalità non devono ricevere il trattamento, poiché il suo uso in questi pazienti non è stato studiato (vedere «Avvertenze e precauzioni»).
Cromaturia
I metaboliti di idebenone sono colorati e possono causare cromaturia, ossia una colorazione bruno-rossastra delle urine. Questo effetto è innocuo, non è associato a ematuria e non richiede un adattamento delle dose o l'interruzione del trattamento. Tuttavia, è necessario garantire che la cromaturia non nasconda un cambiamento di colore delle urine dovuto ad altri motivi (ad esempio, problemi renali o anomalie del sangue).
Lattosio
Raxone contiene lattosio. I pazienti con intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio (rare malattie ereditarie) non devono assumere Raxone.
Giallo tramonto
Raxone contiene il giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «privo di sodio».
Interazioni
L'attività dell'idebenone come inibitore reversibile e tempo-dipendente del citocromo P450 è stata studiata nei microsomi epatici umani e l'idebenone è risultato un inibitore reversibile moderatamente potente di tutte le isoforme del citocromo P450 studiate, ma non è stata evidenziata un'inibizione tempo-dipendente. L'ordine di potenza inibitoria, dal maggiore al minore, era il seguente: CYP2B6> CYP1A2> CYP3A4 (midazolam) > CYP2C19> CYP3A4 (testosterone) > CYP2C8> CYP2C9> CYP2D6 (i valori IC50 variavano da 3,06 a 13,5 μM).
Nelle attuali condizioni di test con i sistemi di test in vitro utilizzati in questo studio, l'idebenone è stato determinato come un inibitore del trasporto del substrato sonda mediato da BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2, con un intervallo di valori IC50 da 2,36 μM (OCT2) a 27,8 μM (OATP1B3).
In vivo, l'idebenone è un debole inibitore del CYP3A4. I dati di uno studio di interazione farmacologica in 32 volontari sani mosttrano che il primo giorno di somministrazione orale di 300 mg di idebenone 3 volte al giorno, il metabolismo del midazolam, un substrato del CYP3A4, è rimasto invariato anche quando i due farmaci sono stati somministrati in concomitanza. Dopo somministrazioni ripetute, la Cmax e l'AUC del midazolam sono aumentate rispettivamente del 28% e del 34% quando il midazolam è stato somministrato insieme a 300 mg di idebenone 3 volte al giorno. Pertanto, si raccomanda cautela nella somministrazione di idebenone in concomitanza con substrati del CYP3A4 noti per avere un indice terapeutico ristretto, come l'alfentanil, astemizolo, terfenadina, cisapride, ciclosporina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina).
L'idebenone può anche inibire debolmente il CYP2D6 o il CYP2C19 in vivo.
Studi in vivo hanno confermato che l'idebenone non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di fluvoxamina, litio e donepezil.
La fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2, non ha influenzato il profilo metabolico dell'idebenone. Il donepezil ha causato un leggero aumento delle concentrazioni plasmatiche di idebenone, che non è considerato clinicamente rilevante.
I risultati di uno studio condotto su volontari sani non permettono di escludere completamente cambiamenti minori, ma probabilmente irrilevanti, nella farmacocinetica dell'amitriptilina causati dalla somministrazione contemporanea di idebenone. L'elevata incidenza di reazioni avverse è dovuta principalmente a segnalazioni di affaticamento, un sintomo più comunemente osservato dopo il trattamento con amitriptilina.
L'idebenone da solo è risultato equivalente all'idebenone co-somministrato con donepezil, come dimostrato dall'AUC0-24H e dalla Cmax dei principali metaboliti idebenone coniugato e QS-10 coniugato. L'AUC0-24H e la Cmax dell'idebenone non coniugato erano leggermente più alte dopo la co-somministrazione. Donepezil da solo era equivalente a donepezil co-somministrato con idebenone, sulla base di AUC0-24H e Cmax. Nel complesso, tutti gli eventi avversi e le altre osservazioni sulla sicurezza hanno mostrato tassi e tendenze non significativi, coerenti con la precedente esperienza di studi clinici e con l'esperienza post-marketing.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
La sicurezza di idebenone nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Gli studi sugli animali non indicano effetti deleteri diretti o indiretti sulla riproduzione. L'idebenone deve essere somministrato a donne in gravidanza o in età fertile solamente se si ritiene che i benefici dell'effetto terapeutico siano superiori ai rischi potenziali.
Allattamento
I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali mostrano che l'idebenone viene escreto nel latte. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o sospendere il trattamento, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino rispetto al beneficio del trattamento per la donna.
Fertilità
Non esisstono dati sugli effetti dell'esposizione a idebenone sulla fertilità umana.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non è stato condotto alcuno studio corrispondente.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni segnalate con l'idebenone in pazienti di età superiore ai 12 anni sono: cefalea (12%), nasofaringite (11%), diarrea da lieve a moderata (che di solito non richiede l'interruzione del trattamento) (8%), aumento dell'alanina aminotransferasi (7%) e aumento della gamma-glutamiltransferasi (5%).
Di seguito sono presentati gli eventi avversi emersi dagli studi clinici (RHODOS, LEROS e PAROS) e/o dall'esperienza post-marketing (PMS) in pazienti LHON di età pari o superiore a 12 anni. Negli studi clinici sono stati trattati con idebenone per la LHON un totale di 476 soggetti, tra cui 411 adulti e 65 persone di età compresa tra 12 e 18 anni.
I gruppi di frequenza sono definiti secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a < 1/10), occasionale (≥1/1000 a < 1/100), raro (≥1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Comune: conta dei neutrofili diminuita, conta leucocitaria aumentata
Occasionali: anemia, anemia macrocitica, trombocitopenia, conta leucocitaria diminuita
Patologie cardiache
Occasionale: malattia coronarica
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune: dolore all'orecchio
Occasionali: vertigine
Infezioni e infestazioni
Molto comune: nasofaringite
Comune: bronchite, gastroenterite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiore, infezioni delle vie urinarie, influenza
Occasionale: infezione auriculare
Disturbi oculari
Comune: compromissione della visione, dolore oculare
Occasionali: fotopsia, fotofobia, iperemia oculare, iperemia congiuntivale, glaucoma, cataratta, occhio secco, congiuntivite
Patologie vascolari
Comune: ipertensione
Occasionali: vampata di calore
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: carenza di folato, carenza di vitamina B12, carenza di vitamina D, colesterolo ematico aumentato, trigliceridi ematici aumentati
Occasionali: acido urico ematico aumentato
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea
Comune: capogiro
Occasionale: epilessia
Patologie respiratori, toracici e mediastinici
Comune: tosse, congestione nasale, dolore orofaringeo
Occasionali: epistassi
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, dolore addominale, dolore addominale superiore, stipsi, dispepsia, vomito, nausea, mal di denti
Occasionali: gastrite
Patologie epatobiliari
Comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata
Occasionali: Colelitiasi, insufficienza epatocellulare, steatosi epatica, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata.
Frequenza sconosciuta: citolisi epatica*.
Esami diagnostici:
Frequenza sconosciuta: Latticodeidrogenasi ematica aumentata*.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea
Occasionale: ipersensibilità, sindrome da ipersensibilità ai farmaci o DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e connettivo
Comune: dolore dorsale, artralgia, sindrome di Gougerot-Sjögren, Creatinfosfochinasi ematica aumentata
Occasionali: mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune: cromaturia, creatinina ematica aumentata
Patoliogie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: malessere, affaticamento, malattia simil-influenzale, piressia
Occasionali: brividi, dolore
Disturbi psichiatrici
Comune: disturbo dell'adattamento con umore depresso, depressione, ansia, insonnia
Occasionali: tentatio suicidio, attacco di panico, allucinazione
Frequenza non nota: suicidio*
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)
Occasionale: verruche anogenitali, leucemia mieloide cronica, retinopatia leucemica, cancro della prostata stadio IV, papilloma della cute, cancro delle tonsille
Frequenza non nota: carcinoma adenoideo-cistico*, Tumore maligno a sede primitiva ignota*, metastasi al polmone*
*Queste reazioni avverse al farmaco (ADR) sono state riportate esclusivamente nell'esperienza post-marketing (PMS). La loro frequenza non è nota.
Nel complesso, il profilo di sicurezza di Raxone nei pazienti con LHON, se utilizzato nelle condizioni di routine clinica osservate nello studio di sicurezza a lungo termine PAROS, è simile a quello di un precedente studio in aperto (lo studio LEROS) e non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.
Atassia di Friedreich (FA)
Raxone è stato valutato anche in tre studi clinici pivotali randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (IONIA, MICONOS, NICOSIA) in pazienti affetti da atassia di Friedreich (FA), indicazione non approvata in Svizzera. Tuttavia, sono stati presentati gli eventi avversi riportati nei programmi di supporto ai pazienti.
Nello studio IONIA, un totale di 70 soggetti di età ≥8 e <18 anni al basale sono stati arruolati e randomizzati in un rapporto 1:1:1, con 22 soggetti che hanno ricevuto 450/900 mg/die di idebenone, 24 soggetti che hanno ricevuto 1350/2250 mg di idebenone e 24 soggetti che hanno ricevuto placebo. L'esposizione media è stata simile nei tre gruppi, compresa tra 168,8 e 169,9 giorni. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati dolore addominale superiore (sei soggetti; 13%), nausea, affaticamento e cefalea (cinque soggetti ciascuno; 10,8%), diarrea (quattro soggetti; 8,7%), cromaturia (tre soggetti; 6,5%) e dolore addominale, vertigini e frequenza urinaria (due soggetti ciascuno; 4,34%). Complessivamente, gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati segnalati più frequentemente con idebenone 1350/2250 mg/die (58,3% dei soggetti) rispetto a idebenone 450/900 mg/die (27,3%) o placebo (45,8%), senza mostrare una relazione diretta con la dose somministrata.
Nello studio NICOSIA, 48 soggetti di età ≥9 anni e <18 anni al basale sono stati reclutati e randomizzati 1:1:1:1 a uno dei 4 gruppi di trattamento: idebenone a basso dosaggio (60 mg × 1 TID), 12 soggetti; idebenone a medio dosaggio (150 mg × 1 TID), 13 soggetti; idebenone ad alto dosaggio (150 mg × 3 TID), 12 soggetti; e placebo, 11 soggetti. La durata del trattamento variava da 171 a 192 giorni per il gruppo di idebenone combinato. L'evento avverso correlato al trattamento più comune nel gruppo di idebenone è stato la cefalea, sperimentata da un totale di 10 soggetti (27%). Gli altri eventi avversi correlati al trattamento più comuni nel braccio della combinazione idebenone sono stati diarrea, nausea (6 soggetti ciascuno, 16,2%) e dispepsia (4 soggetti ciascuno, 10,8%).
Nello studio Miconos, un totale di 232 soggetti di età pari o superiore a 8 anni sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1:1, con 57 soggetti randomizzati a idebenone 180/360 mg/die (dose bassa), 57 randomizzati a idebenone 450/900 mg/die (dose media), 59 soggetti randomizzati a idebenone 1350/2250 mg (dose alta) e 59 soggetti randomizzati a placebo. L'esposizione media (SD) complessiva per tutti i soggetti è stata di 354,7 (54,9) giorni. Gli eventi avversi correlati al trattamento riportati con maggiore frequenza sono stati (in ordine decrescente di frequenza tra i gruppi di trattamento con idebenone) cefalea (25 soggetti, 14,5%), diarrea (22 soggetti, 12,7%), nausea (19 soggetti, 11,0%), vomito (11 soggetti, 6,4%), rinofaringite (9 soggetti, 5,2%) e dolore addominale superiore, mal di schiena e tosse (8 soggetti ciascuno, 4,6%).
Un totale di 256 pazienti di età pari o superiore a 8 anni con una diagnosi confermata di fibrillazione atriale sono stati esposti a dosi di idebenone fino a 2250 mg/die, suddivise in 3 dosi orali.
Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti era coerente con quello osservato nella popolazione LHON.
Disturbi ematologici e del sistema linfatico
Comune: Anemia, anemia microcitica, linfoadenopatia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dei globuli bianchi.
Patologie cardiache
Comune: angina pectoris, aritmia
Infezioni e infestazioni
Molto comune: infezioni delle vie respiratorie inferiore, influenza
Comune: faringite, tonsillite, infezione del tratto respiratorio superiore, polmonite, infezione virale, gastroenterite virale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: appetito ridotto, spasmi muscolari
Disturbi del sistema immunitario
Comune: ipersensibilità
Patalogie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: dismenorrea
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea, nausea, vomito, dolore addominale superiore
Comune: gastrite, esofagite, flatulenza
Patologie epatobiliari
Comune: bilirubina ematica aumentata
Non nota: epatite fulminante*, citolisi epatica*, ittero (oculare)*, colestasi*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea maculo-papulare, prurito, dermatite allergica,
Occasionali: angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: dolore dorsale, dolore a un arto
Comune: dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione
Molto comune: Stanchezza
Comune: dolore toracico, astenia, dolore, edema
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigine, emicrania, sincope
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)
Occasionali: fibroadenoma della mammella, cancro della tiroide, tumore della tiroide, leiomioma uterino.
* Questi eventi avversi sono stati segnalati nell'ambito di vari «programmi di supporto ai pazienti».
Popolazione pediatrica
La sicurezza di Raxone alla dose di 900 mg/die suddivisa in tre dosi orali è stata studiata in tre studi clinici (RHODOS, LEROS e PAROS) in 65 pazienti pediatrici affetti da LHON a partire dai 12 anni di età o è stata riportata esclusivamente nel contesto post-marketing (PMS). I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con maggiore frequenza in questi studi rispetto alla popolazione generale di LHON trattata con Raxone:
Disturbi ematologici e del sistema linfatico
Comune: macrocitosi, leucopenia, neutropenia, conta dei neutrofili aumentata, conta eosinofila aumentata,
Patologie cardiache
Comune: ipertrofia ventricolare sinistra
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune: disturbo dell'orecchio interno, vertigini
Disturbi oculari
Comune: orzaiolo, iperemia oculare
Patologie gastrointestinali
Comune: gastroenterite virale, emicrania addominale, malposizione dentaria
Frequenza non nota: endobrachyoesophage (esofago di Barrett)*, esofagite eosinofila*.
Disturbi epatobiliari
Comune: bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata,
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: dolore toracico
Disturbi del sistema immunitario
Comune: shock anafilattico, ipersensibilità a farmaci, ipogammaglobulinemia, allergia stagionale
Infezioni e infestazioni
Comune: faringite streptococcica, vulvovaginite, infezione virale
Esami diagnostici
Comune: diminuzione dell'appetito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore toracico musculo-scheletrico, dolore al collo, dolore a un arto, mialgia
Patologie del sistema nervoso
Comune: emicrania, convulsioni, sonnolenza, sincope, tremore
Disturbi psichiatrici
Comune: tentato suicidio, idea suicida, irritabilità
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: dismenorrea
Patologie renali e urinarie
Comune: proteinuria
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: congestione del polmone, congestione delle vie respiratorie superiori, bronchite allergica, dispnea, respiro sibilante.
*Queste reazioni avverse sono state riportate esclusivamente nell'esperienza post-marketing (PMS). La loro frequenza non è nota.
La sicurezza e l'efficacia di Raxone nei pazienti con LHON di età inferiore ai 12 anni non sono ancora state stabilite. A causa della rarità della malattia, non è stato possibile ottenere dati sufficienti da studi clinici controllati con idebenone in pazienti pediatrici con LHON di età inferiore ai 12 anni.
Raxone è stato anche valutato in studi clinici in pazienti con atassia di Friedreich (FA) (un'indicazione non più autorizzata in Svizzera) a dosi fino a 2250 mg/die suddivise in 3 dosi orali in 293 pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni e 38 pazienti di età inferiore a 12 anni con FA. Il profilo di sicurezza di Raxone nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello della popolazione generale di pazienti con FA, ad eccezione dei seguenti eventi avversi:
Pazienti di età pari o superiore a 12 anni:
Molto comuni: piressia, mialgia e vertigini
Pazienti di età inferiore ai 12 anni:
Molto comune: gastroenterite, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, piressia, dolore, infezione auricolare, artralgia, spasmi muscolari, vertigini, cromaturia, dolore della laringe e eruzione cutanea.
Comune: enterite, faringite streptococcica.
Gli studi farmacocinetici condotti su pazienti di età pari o superiore a 8 anni affetti da atassia di Friedreich (FA) non hanno evidenziato differenze significative nella farmacocinetica dell'idebenone nella popolazione pediatrica.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Negli studi RHODOS e PAROS non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Complessivamente, nell'esperienza post-marketing per il trattamento della LHON si sono verificati tre casi, con un sovradosaggio massimo compreso tra 1050 mg/die e 1500 mg/die, assunto erroneamente nell'arco di diverse settimane. Tutti gli eventi sono stati non gravi e non associati a sintomi clinici. Non esiste un antidoto specifico per l'idebenone. Se necessario, si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N06BX13
Meccanismo d'azione
L'idebenone, un benzochinone a catena corta, è un antiossidante ritenuto in grado di trasferire gli elettroni direttamente al complesso III della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, bypassando così il complesso I e ripristinando la produzione di energia cellulare (ATP) in condizioni sperimentali di carenza del complesso I. Analogamente, nei pazienti affetti da LHON, l'idebenone è in grado di trasferire gli elettroni direttamente al complesso III della catena di trasporto degli elettroni, bypassando così il complesso I, che è influenzato dalle tre principali mutazioni del DNA mitocondriale che causano la LHON, e ripristinando la produzione cellulare di energia ATP.
Farmacodinamica
Secondo questa modalità d'azione biochimica, l'idebenone può riattivare le cellule ganglionari retiniche (RGC) vitali ma inattive nei pazienti con LHON. A seconda del tempo trascorso dall'inizio dei sintomi e della percentuale di RGC già colpite, l'idebenone può favorire il recupero della vista nei pazienti con perdita della vista.
Efficacia clinica
L'efficacia clinica dell'idebenone nel trattamento della LHON è stata valutata in uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo (RHODOS). L'efficacia a lungo termine è stata analizzata in uno studio in aperto, successivo all'autorizzazione (LEROS).
Nello studio RHODOS, sono stati arruolati in totale 85 pazienti affetti da LHON, di età compresa tra 14 e 66 anni, con una qualsiasi delle 3 mutazioni primarie del mtDNA (G11778A, G3460A o T14484C) e una durata della malattia non superiore a 5 anni. I pazienti sono stati trattati con 900 mg/die di Raxone o con placebo per un periodo di 24 settimane (6 mesi). Raxone è stato somministrato in 3 dosi giornaliere da 300 mg ciascuna, con i pasti.
L'obiettivo clinico primario (primary endpoint) “migliore recupero dell'acuità visiva (AV)”, è stato definito come il migliore risultato positivo del miglioramento dell'AV manifestato dall'occhio, dal valore basale alla 23° settimana, utilizzando le tavole ETDRS. Il principale obiettivo clinico secondario (secondary endpoint) “variazione della migliore AV” è stato misurato come differenza tra la migliore AV nell'occhio sinistro o destro, a 24 settimane, rispetto al basale (Tabella 1).
Tabella 1: RHODOS: Recupero della migliore VA e variazione della migliore VA dal basale alla settimana 24
Criterio di valutazione (ITT) | Raxone (N = 53) | Placebo (N = 29) |
Endpoint primario: Miglioramento del recupero dell'AV (media ± ES; IC al 95% IC) | logMAR* -0,135 ± 0,041 | logMAR -0,071 ± 0,053 |
logMAR -0,064, 3 lettere (-0,184; 0,055) p = 0,291 |
Principale obiettivo clinico secondario: Variazione della migliore AV (media ± SE; IC al 95%) | logMAR -0,035 ± 0,046 | logMAR 0,085 ± 0,060 |
logMAR -0,120, 6 lettere (-0,255; 0,014) p = 0,078 |
Uno studio di controllo osservazionale (observational follow-up), con visita singola, delle valutazioni dell'AV di RHODOS, da 58 pazienti, ottenute in media 131 settimane dopo l'interruzione del trattamento, indica che l'effetto di Raxone può essere mantenuto.
Nell'ambito dello studio LEROS sono stati arruolati 199 pazienti con LHON in questo studio in aperto. Più della metà (112 [56,6%]) presentava la mutazione G11778A, mentre 34 (17,2%) presentavano la mutazione T14484C e 35 (17,7%) la mutazione G3460A. L'età media al basale era di 34,2 anni. I pazienti hanno ricevuto Raxone 900 mg/die per 24 mesi. Raxone è stato somministrato in 3 dosi da 300 mg al giorno, ciascuna durante i pasti. Una coorte di controllo LHON esterna basata sulla storia naturale (Natural History, NH) è stata creata a partire dai dati retrospettivi di due studi su casi di LHON.
La popolazione ITT di LEROS è stata utilizzata per valutare gli endpoint di efficacia per i quali non è stato effettuato alcun confronto con la coorte NH. Nei casi in cui sono stati effettuati confronti diretti, è stata utilizzata la popolazione ITT modificata (mITT; n=181), che comprendeva solo i pazienti portatori di una delle tre mutazioni patogene «comuni» del DNA mitocondriale (mtDNA). Applicando i criteri di inclusione ed esclusione dello studio mITT alla coorte NH, 372 pazienti sono risultati idonei per il confronto. Un algoritmo di confronto, approvato dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha garantito che il tempo trascorso dall'insorgenza dei sintomi alla valutazione basale fosse comparabile tra il set di dati finale del controllo NH e il set di dati mITT in ogni punto di analisi.
L'obiettivo clinico primario dello studio LEROS era la percentuale di occhi nella quale ea stato raggiunto un beneficio clinicamente rilevante (Clinically Relevant Benefit, CRB) (vale a dire, un recupero clinicamente rilevante [Clinically Relevant Recovery, CRR] dell'AV rispetto al basale, oppure una stabilizzazione clinicamente rilevante [Clinically Relevant Stabilization, CRS]) al mese 12 nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con Raxone ≤1 anno dall'insorgenza dei sintomi, rispetto agli occhi dei pazienti di un gruppo di controllo di storia naturale (Natural History, NH). È stato osservato un CRB nel 42,3% degli occhi dei pazienti dello studio LEROS e nel 20,7% degli occhi dei pazienti del gruppo NH. La differenza stimata tra il gruppo di trattamento e quello di controllo si è rivelata statisticamente significativa (valore p: 0,0020) a favore di Raxone, con un odds ratio (OR) pari a 2,286 (intervallo di confidenza al 95%: 1,352-3,884).
Uno degli obiettivi clinici secondari dello studio LEROS era la percentuale di occhi nella quale ea stato raggiunto un CRB in pazienti trattati con Raxone >1 anno dall'insorgenza dei sintomi, con un CRR dell'AV rispetto al basale, oppure una CRS con mantenimento dell'AV basale a valori migliori rispetto a 1,0 logMAR al mese 12, rispetto a un gruppo di controllo NH esterno. È stato osservato un CRB nel 50,3% degli occhi dei pazienti dello studio LEROS e nel 38,6% degli occhi dei pazienti del gruppo NH. La differenza fra i due gruppi si è rivelata statisticamente significativa a favore di Raxone, con un valore p pari a 0,0087 e un OR [IC al 95%] pari a 1,925 [1,179-3,173].
Nello studio di sicurezza a lungo termine PAROS, un totale di 224 pazienti affetti da LHON con un'età mediana di 32,2 anni al basale sono stati trattati con Raxone e inclusi nella popolazione di sicurezza. Più della metà dei pazienti (52,2%) presentava la mutazione G11778A. Il 17,9% presentava la mutazione T14484C, il 14,3% la mutazione G3460A e il 12,1% altre mutazioni.
Pediatria
Nello studio RHODOS e nel programma di accesso allargato (EAP) LHON, tre pazienti di età compresa tra 9 e 11 anni e 27 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni hanno ricevuto idebenone 900 mg/die per un massimo di 33 mesi.
Nove pazienti di età inferiore ai 14 anni che hanno ricevuto Raxone 900 mg/die sono stati inclusi nello studio PAROS.
A causa della rarità della malattia, non è stato possibile ottenere dati sufficienti da studi clinici controllati sull'idebenone in pazienti pediatrici con LHON.
Farmacocinetica
Assorbimento
Il cibo aumenta la biodisponibilità dell'idebenone di circa 5-7 volte. Pertanto, Raxone deve essere sempre assunto con il cibo. Le compresse non devono essere spezzate o masticate.
Dopo la somministrazione orale di Raxone, l'idebenone viene assorbito rapidamente. In caso di somministrazione ripetuta, le concentrazioni plasmatiche massime di idebenone vengono raggiunte in media in 1 ora (mediana: 0,67 h, range: 0,33-2,00 h).
Distribuzione
Dati sperimentali hanno dimostrato che l'idebenone attraversa la barriera emato-encefalica e si distribuisce in alte concentrazioni nel tessuto cerebrale. Dopo somministrazione orale, concentrazioni farmacologicamente attive di idebenone sono rilevabili nell'umor acqueo dell'occhio. Il legame con le proteine plasmatiche è del 98,5%.
Metabolismo
In uno studio volto a valutare il metabolismo e l'eliminazione dell'idebenone in volontari sani di sesso maschile dopo una singola dose orale del farmaco, l'idebenone è stato sottoposto a un esteso metabolismo di primo passaggio. Le principali vie metaboliche comprendevano la scissione ossidativa della catena laterale e la coniugazione con acido glucuronico e solfato.
Le principali vie metaboliche per l'idebenone sono la riduzione chinonica dell'idebenone da parte dell'enzima citoplasmatico NADH-chinone ossidoreduttasi (NQO) per formare idrochinone (Ide-HQ) e l'ossidazione per formare QS10, che può avvenire sia da parte degli enzimi CYP sia da parte dell'alcol deidrogenasi (ADH) e della successiva aldeide deidrogenasi (ALDH). Il QS10 viene convertito in un acil-CoA tioestere, che subisce la β-ossidazione degli acidi grassi per dare l'acil-CoA tioestere dei metaboliti a catena corta QS8, QS6 e QS4. Nessuno di questi metaboliti è attivo. Ide-HQ, QS10, QS8, QS6 e QS4 sono ulteriormente metabolizzati per coniugazione. I principali metaboliti umani nel plasma sono i coniugati di Ide-HQ e nelle urine i coniugati di QS4. I metaboliti coniugati hanno concentrazioni plasmatiche notevolmente più elevate rispetto alla molecola madre, l'idebenone. Sono eliminati più lentamente e si accumulano moderatamente con la somministrazione ripetuta (da 1,2 a 1,7 volte).
Eliminazione
L'idebenone viene completamente metabolizzato prima di essere escreto nelle urine (79,8%) e nelle feci (7,1%). I principali metaboliti nelle urine sono i coniugati QS4, che rappresentano il 60% della dose di idebenone somministrata. In uno studio volto a valutare il metabolismo e l'eliminazione dell'idebenone in volontari maschi adulti sani dopo una singola dose orale del farmaco, anche la secrezione biliare e la circolazione enteroepatica possono aver svolto un ruolo importante nell'eliminazione dell'idebenone.
Linearità/non linearità
Negli studi farmacocinetici di fase I, sono stati osservati aumenti proporzionali delle concentrazioni plasmatiche di idebenone per dosi comprese tra 150 mg e 1050 mg. Né l'idebenone né i suoi metaboliti hanno evidenziato una farmacocinetica tempo-dipendente.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti con insufficienza epatica
La farmacocinetica dei metaboliti dell'idebenone è stata studiata in 12 pazienti maschi con compromissione epatica da lieve a moderata (n=5 Child-Pugh Score A, n=7 Child-Pugh Score B) e 31 soggetti sani di età comparabile. Lo studio ha confermato che i pazienti sono in grado di metabolizzare l'idebenone e sono stati osservati un moderato aumento dei coniugati dell'idebenone e un prolungamento della sua emivita. I livelli plasmatici dei coniugati di QS10 sono risultati chiaramente aumentati nei pazienti con compromissione epatica e l'emivita di questi metaboliti è stata prolungata di circa 3 volte.
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica dei metaboliti dell'idebenone è stata studiata in 12 pazienti maschi con insufficienza renale (clearance della creatinina <40 ml/min/1,73 m2), 2 pazienti maschi con insufficienza renale che necessitano di emodialisi e 41 soggetti sani di età simile ai pazienti. I pazienti con insufficienza renale hanno mostrato livelli moderatamente più alti di idebenone coniugato rispetto ai volontari sani e i pazienti in emodialisi hanno mostrato concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti molto simili a quelle dei volontari sani. I livelli dei coniugati del QS erano generalmente comparabili nelle popolazioni studiate, con valori di AUC leggermente più elevati nei pazienti con insufficienza renale e in quelli in emodialisi rispetto ai soggetti sani.
Bambini e adolescenti
Mentre i dati provenienti da studi clinici nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 12 anni sono limitati, i dati farmacocinetici provenienti da studi farmacocinetici di popolazione, che includevano pazienti pediatrici con Atassia di Friedreich di età pari o superiore agli 8 anni, non hanno rivelato differenze significative nella farmacocinetica dell'idebenone.
Dati preclinici
I dati non clinici provenienti da studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicologia a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenesi e funzioni riproduttive e di sviluppo non hanno rivelato alcun rischio particolare per l'uomo.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non rilevante
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
68063
Confezioni
Flaconi bianchi in polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino in polipropilene bianco, contenenti 180 compresse rivestite con film (B).
Titolare dell’omologazione
Chiesi SA, Villars-sur-Glâne
Stato dell'informazione
Ottobre 2022