AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Raxone^® 150 mg comprimés pelliculés

Chiesi SA

Composition

Principes actifs

Idébénone.

Excipients

Noyau du comprimé: lactose monohydraté (48 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K25, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Teneur en sodium: 2.49 mg.

Pelliculage: macrogol 3350, poly(alcool vinylique), talc, dioxyde de titane, jaune orangé S (E110) (1.275 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'idébénone.

Indications/Possibilités d’emploi

Raxone est indiqué dans le traitement des troubles de la vision chez les patients adolescents à partir de 12 ans et les patients adultes atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la NOHL. L'effet du médicament doit être régulièrement surveillé par le médecin traitant.

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 900 mg/jour d'idébénone (300 mg, 3 fois par jour).

Des données concernant le traitement continu à l'idébénone pendant une période allant jusqu'à 24 mois sont disponibles dans le cadre d'un essai clinique d'histoire naturelle ouvert et contrôlé.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire pour le traitement de la NOHL chez les patients âgés.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les patients présentant des élévations des transaminases (aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT)) plus de trois fois la limite supérieure normale ont été exclus de l'étude ouverte post-approbation LEROS tandis qu'un nombre très limité de patients présentant une hépatopathie a été étudié dans le cadre de l'étude non interventionnelle de sécurité post-autorisation PAROS. Cependant, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établie. La prudence est recommandée pour le traitement des patients présentant des troubles de la fonction hépatique, car des effets indésirables de Raxone ont entraîné l'interruption temporaire ou l'arrêt du traitement pendant des études cliniques. Les patients présentant des élévations des transaminases plus de trois fois la limite supérieure normale ne devraient pas recevoir ce traitement, car son utilisation chez ces patients n'a pas été étudiée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les patients présentant une élévation de la créatinine plus que trois fois la limite supérieure normale ont été exclus de l'étude ouverte post-approbation LEROS tandis qu'un nombre très limité de patients présentant une insuffisance rénale a été étudié dans le cadre de l'étude non interventionnelle de sécurité post-autorisation PAROS. Cependant, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établiée. La prudence est recommandée pour le traitement des patients présentant des troubles de la fonction rénale, car des effets indésirables ont entraîné l'interruption temporaire ou l'arrêt du traitement pendant les études cliniques. Les patients présentant des élévations de la créatinine plus de trois fois la limite supérieure normale ne devraient pas recevoir ce traitement, car son utilisation chez ces patients n'a pas été étudiée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Raxone chez les patients atteints de NOHL âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés. Raxone doit être administré avec de la nourriture parce que les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Surveillance

Il est recommandé de surveiller régulièrement l'acuité visuelle des patients et leur réponse au traitement (par exemple, tous les 3 à 6 mois pendant la première année et tous les 6 à 12 mois par la suite). Il est recommandé de surveiller les évaluations en laboratoire de la fonction hépatique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la section «Patients présentant des troubles de la fonction hépatiques») et les évaluations en laboratoire de la fonction rénale chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir la section «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les données d'études interventionnelles avec l'idébénone chez les patients atteints des troubles de la fonction hépatique sont limitées. Dans l'étude ouverte post-approbation LEROS, les patients présentant une élévation de plus de trois fois la limite supérieure normale de transaminases étaient exclus. L'idébénone est complètement métabolisée avant d'être excrétée et, par conséquent, des troubles de la fonction hépatique peuvent avoir un effet sur les niveaux plasmatiques de l'idébénone et de ses métabolites. La prudence est de mise lorsque des patients atteints par des troubles de la fonction hépatique sont traités par l'idébénone. Une recommandation de dosage spécifique ne peut pas être donnée. Pour cette raison, il est recommandé d'évaluer les valeurs des transaminases (ALT et AST) avant de commencer le traitement par Raxone (voir paragraphe «surveillance»). Les patients présentant des élévations des transaminases plus de trois fois la limite supérieure normale ne doivent pas recevoir ce traitement, car son utilisation chez ces patients n'a pas été étudiée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les données d'études interventionnelles avec l'idébénone chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Dans l'étude ouverte post-approbation LEROS, les patients présentant une élévation de plus de trois fois la limite supérieure normale de créatinine étaient exclus. L'idébénone n'est pas excrétée sous forme inchangée dans l'urine et l'insuffisance rénale ne devrait donc pas avoir d'impact majeur sur les concentrations plasmatiques d'idébénone. Cependant, comme les niveaux de métabolites peuvent augmenter, la prudence est de mise lorsque l'idébénone est administrée à des patients souffrant d'insuffisance rénale. Un ajustement spécifique de la dose ne peut pas être recommandé. Pour cette raison, il est recommandé d'évaluer les valeurs de créatinine avant de commencer le traitement par Raxone (voir paragraphe «surveillance»). Les patients présentant une élévation plus de trois fois supérieures à la limite normale ne doivent pas recevoir ce traitement, car son utilisation chez ces patients n'a pas été étudiée.

Chromaturie

Les métabolites de l'idébénone sont colorés et peuvent entraîner une chromaturie, c'est-à-dire une coloration rougeâtre marron des urines. Cet effet est sans danger, n'est pas associé à une hématurie, et ne nécessite pas d'adaptation posologique ni l'arrêt du traitement. Toutefois, il est nécessaire de s'assurer que la chromaturie ne masque pas de modification de la couleur des urines qui aurait une autre origine (par exemple, des troubles rénaux ou des anomalies sanguines).

Lactose

Raxone contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Raxone.

Jaune orangé S

Raxone contient du jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé , c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium »

Interactions

L'activité de l'idébénone en tant qu'inhibiteur réversible et dépendant du temps du cytochrome P450 a été étudiée dans des microsomes hépatiques humains et l'idébénone s'est révélée être un inhibiteur réversible modérément puissant de toutes les isoformes du cytochrome P450 étudiées, mais il n'y avait aucune preuve d'inhibition dépendante du temps. L'ordre du pouvoir inhibiteur, du plus grand au plus petit, était le suivant: CYP2B6> CYP1A2> CYP3A4 (midazolam) > CYP2C19> CYP3A4 (testostérone) > CYP2C8> CYP2C9> CYP2D6 (les valeurs de la CI50 varient de 3,06 à 13,5 μM).

Dans les conditions actuelles d'essai avec les systèmes d'essai in vitro utilisés dans cette étude, l'idébénone a été déterminée comme étant un inhibiteur du transport du substrat de la sonde médié par la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT2, avec une gamme de valeurs IC50 allant de 2,36 μM (OCT2) à 27,8 μM (OATP1B3).

In vivo, l'idébénone est un faible inhibiteur du CYP3A4. Les données, issues d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez 32 volontaires sains, indiquent que le premier jour d'administration de 300 mg d'idébénone 3 fois par jour, par voie orale, le métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A4, reste inchangé même en cas d'administration concomitante des deux médicaments. Après administration répétée, les paramètres C_max et l'ASC du midazolam ont augmenté de 28% et 34 %, respectivement, lorsque le midazolam était administré en association avec 300 mg d'idébénone 3 fois par jour. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'idébénone et de substrats du CYP3A4 connus pour avoir un index thérapeutique étroit, tels l'alfentanil, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, ciclosporine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).

L'idébénone peut également inhiber faiblement le CYP2D6 ou le CYP2C19 in vivo.

Des études in vivo ont confirmé l'absence d'effet de l'idébénone sur la pharmacocinétique de la fluvoxamine, du lithium et du donépézil.

La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2, n'a pas affecté le profil métabolique de l'idébénone. Le donépézil a provoqué une légère augmentation des concentrations plasmatiques d'idébénone, qui n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ne permettent pas d'exclure complètement des modifications mineures, mais très probablement non pertinentes, de la pharmacocinétique de l'amitriptylinique causées par l'administration simultanée d'idébénone. Le taux d'incidence élevé des effets indésirables a été principalement causé par des rapports de fatigue, un symptôme le plus souvent observé après un traitement par l'amitriptyline.

L'idébénone administrée seule était équivalente à l'idébénone administrée conjointement avec le donépézil, comme le montrent l'ASC0-24H et la C_max pour les principaux métabolites que sont l'idébénone conjuguée et le QS-10 conjugué. L'ASC0-24H et la C_max de l'idébénone non conjuguée étaient légèrement plus élevées après la co-administration. Le donépézil administré seul était équivalent au donépézil co-administré avec l'idébénone, d'après l'ASC0-24H et la C_max. Dans l'ensemble, tous les effets indésirables et les autres observations relatives à la sécurité ont présenté des taux et des tendances non significatifs, conformément aux résultats antérieurs du médicament dans les essais cliniques et à l'expérience post-commercialisation.

Grossesse, allaitement

Grossesse

La sécurité de l'idébénone chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. L'idébénone ne doit être administrée à des femmes enceintes ou à des femmes en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes que s'il est estimé que les bénéfices de l'effet thérapeutique sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de l'idébénone dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives à l'effet de l'exposition à l'idébénone sur la fertilité humaine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'idébénone parmi les patients agés de plus de 12 ans sont: céphalées (12%), rhinopharyngite (11%), diarrhées légères à modérées (ne nécessitant habituellement pas l'interruption du traitement) (8%), alanine aminotransférase augmentée (7%) et gamma-glutamyltransférase augmentée (5%).

Les effets indésirables émergeant des essais cliniques (RHODOS, LEROS et PAROS) et/ou dans le cadre de la post-commercialisation (PMS) chez les patients atteints de NOHL à partir de 12 ans sont présentés ci-dessous. Au total, 476 sujets ont été traités par l'idébénone pour la NOHL au cours des essais cliniques, dont 411 adultes et 65 personnes âgées de 12 à 18 ans.

Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: neutrophiles diminués, globules blancs augmentés

Occasionnel: anémie, anémie macrocytaire, thrombopénie, diminution du nombre de leucocytes

Affections cardiaques

Occasionnel: maladie de l'artère coronaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: douleur auriculaire

Occasionnel: vertige

Infections et infestations

Très fréquent: rhinopharyngite

Fréquent: bronchite, gastroentérite, sinusite, infections des voies aériennes supérieures, infections des voies urinaires, grippe

Occasionnel: infection de l'oreille

Affections oculaires

Fréquent: défauts visuels, douleur oculaire

Occasionnel: photopsie, photophobie, hyperémie oculaire, hyperémie conjonctivale, glaucome, cataracte, sécheresse oculaire, conjonctivite

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension

Occasionnel: bouffée de chaleur

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: déficience en folates, déficience en vitamine B12, déficience en vitamine D, cholestérol sanguin augmenté, triglycérides sanguins augmentés

Occasionnel: acide urique sanguin augmenté

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalée

Fréquent: Sensation vertigineuse

Occasionnel: épilepsie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux, congestion nasale, douleur oropharyngée

Occasionnel: épistaxis

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée, douleur abdominale, douleur abdominale haute, constipation, dyspepsie, vomissement, nausée, douleur dentaire

Occasionnel: gastrite

Affections hépatobiliaires

Fréquent: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée

Occasionnel: lithiase biliaire, insuffisance hépatocellulaire, stéatose hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, bilirubine sanguine augmentée

Fréquence inconnue: cytolyse hépatique*

Investigations

Fréquence inconnue: lactate déshydrogénase sanguine augmentée*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: rash

Occasionnel: hypersensibilité, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: dorsalgie, arthralgie, syndrome de Gougerot-Sjögren, créatine phosphokinase sanguine augmentée

Occasionnel: myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: chromaturie, créatinine sanguine augmentée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: malaise, fatigue, syndrome grippal, fièvre

Occasionnel: frissons, douleurs

Affections psychiatriques

Fréquent: trouble de l'adaptation avec humeur dépressive, dépression, anxiété, insomnie

Occasionnel: tentative de suicide, attaque de panique, hallucination

Fréquence inconnue: suicide*

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnel: végétations anogénitales, leucémie myéloïde chronique, rétinopathie leucémique, cancer de la prostate stade IV, papillome cutané, cancer de l'amygdale

Fréquence inconnue: carcinome adénoïde kystique*, tumeur maligne de site primitif inconnu*, métastases pulmonaires*

*Ces effets indésirables des médicaments (EIM) étaient rapportés exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Leur fréquence est inconnue.

Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Raxone chez les patients atteints de NOHL, lorsque le traitement est utilisé dans les conditions de soins cliniques de routine observées dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, est similaire à celui d'une précédente étude ouverte (l'étude LEROS) et aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.

Ataxie de Friedreich (FA)

Raxone a également été évalué dans trois études cliniques pivotales randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (IONIA, MICONOS, NICOSIA) menées chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) qui est une indication non autorisée en Suisse. Cependant, des effets indésirables rapportés dans des programmes de support aux patients sont présentés.

Dans l'étude IONIA, un total de 70 sujets âgés de ≥8 et <18 ans au début de l'étude ont été recrutés et randomisés dans un rapport 1:1:1, avec 22 sujets recevant 450/900 mg/jour d'idébénone, 24 sujets recevant 1350/2250 mg d'idébénone et 24 sujets recevant un placebo. L'exposition moyenne était similaire dans les trois groupes, allant de 168,8 jours à 169,9 jours. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient les suivants: douleur abdominale haute (six sujets; 13 %), nausées, fatigue et céphalées (cinq sujets chacun; 10,8 %), diarrhée (quatre sujets; 8,7 %), chromaturie (trois sujets; 6,5 %), et douleur abdominale, sensation vertigineuse et pollakiurie (deux sujets chacun; 4,34 %). Dans l'ensemble, les effets indésirables liés au traitement ont été plus fréquemment rapportés avec 1350/2250 mg/jour d'idébénone (58,3 % des sujets) qu'avec 450/900 mg/jour d'idébénone (27,3 %) ou avec le placebo (45,8 %), ce qui ne montre pas de relation directe avec la dose administrée.

Dans l'étude NICOSIA, 48 sujets âgés de ≥9 ans et <18 ans au début de l'étude ont été recrutés et randomisés 1:1:1:1 dans l'un des 4 groupes de traitement: faible dose d'idébénone (60 mg ×1 TID), 12 sujets; dose moyenne d'idébénone (150 mg × 1 TID), 13 sujets; forte dose d'idébénone (150 mg × 3 TID), 12 sujets; et placebo, 11 sujets. La durée du traitement a été de 171 à 192 jours pour le groupe ayant reçu l'association d'idébénone. L'effet indésirable lié au traitement le plus fréquent dans le groupe traité par l'idébénone combiné était la céphalée, ressenti par un total de 10 sujets (27 %). Les autres effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment observés dans le groupe traité par l'idébénone combiné étaient la diarrhée, les nausées (6 sujets chacun, 16,2 %) et la dyspepsie (4 sujets chacun, 10,8 %).

Dans l'étude Miconos, un total de 232 sujets âgés de 8 ans ou plus ont été randomisés dans un rapport 1:1:1:1, avec 57 sujets randomisés à 180/360 mg/jour d'idébénone (faible dose), 57 randomisés à 450/900 mg/jour d'idébénone (dose moyenne), 59 sujets randomisés à 1350/2250 mg d'idébénone (forte dose) et 59 sujets randomisés dans le groupe placebo. L'exposition moyenne globale (SD) pour tous les sujets était de 354,7 (54,9) jours. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés étaient (par ordre de fréquence décroissante dans l'ensemble des groupes de traitement à l'idébénone) les céphalées (25 sujets, 14,5 %), la diarrhée (22 sujets, 12,7 %), les nausées (19 sujets, 11,0 %), les vomissements (11 sujets, 6,4 %), la rhinopharyngite (9 sujets, 5,2 %) et les douleurs abdominales hautes, la dorsalgie et la toux (huit sujets chacun, 4,6 %).

Au total, 256 patients âgés de 8 ans ou plus et présentant un diagnostic confirmé de FA ont été exposés à des doses d'idébénone allant jusqu'à 2250 mg/jour, réparties en 3 doses orales.

Le profil de sécurité observé chez ces patients était cohérent avec celui observé dans la population LHON.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: Anémie, anémie microcytaire, lymphadénopathie, hémoglobine sanguine diminuée, globules blancs diminués

Affections cardiaques

Fréquent: angine de poitrine, arythmie

Infections et infestations

Très fréquent: infections des voies aériennes inférieures, grippe

Fréquent: pharyngite, amygdalite, infections des voies aériennes supérieures, pneumonie, infection virale, gastroentérite virale

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: appétit diminué, contractures musculaires

Affections du système immunitaire

Fréquent: hypersensibilité

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: dysménorrhée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale haute

Fréquent: gastrite, oesophagite, flatulence

Affections hépatobiliaires

Fréquent: bilirubine sanguine augmentée,

Inconnu: hépatite fulminante*, cytolyse hépatocellulaire*, ictère (oculaire)*, cholestase*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: rash maculopapuleux, prurit, dermatite allergique

Occasionnel: angio-oedème

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: dorsalgie, extrémités douloureuses

Fréquent: douleur musculosquelettique du thorax, douleur musculosquelettique, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fatigue

Fréquent: douleur thoracique, asthénie, douleur, oedème

Affections du système nerveux

Fréquent: sensation vertigineuse, migraine, syncope

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Occasionnel: Adénofibrome du sein, cancer de la thyroïde, tumeur thyroïdienne, léiomyome utérin

* Ces effets indésirables étaient rapportés dans le cadre de différents « programme de support aux patients ».

Population pédiatrique

La tolérance de Raxone à une dose de 900mg/jour divisée en trois doses orales a été étudiée dans trois études cliniques (RHODOS, LEROS et PAROS) sur 65 patients pédiatriques à partir de 12 ans atteints de NOHL ou a été rapportée exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Les effets indésirables suivants ont été signalés dans cette/ces étude(s) plus souvent que dans la population NOHL générale traitée par Raxone:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: macrocytose, leucopénie, neutropénie, neutrophiles augmentés, éosinophiles augmentés

Affections cardiaques

Fréquent: hypertrophie ventriculaire gauche

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: affections de l'oreille interne, vertige

Affections oculaires

Fréquent: orgelet, hyperémie oculaire

Affections gastro-intestinales

Fréquent: gastroentérite virale, migraine abdominale, dents mal positionnées

Fréquence inconnue: endobrachyoesophage (oespophage de Barrett)*, oesophagite éosinophilique *

Affections hépatobiliaires

Fréquent: bilirubine sanguine augmentée, phosphatase alcaline augmentée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: douleur thoracique

Affections du système immunitaire

Fréquent: choc anaphylactique, hypersensibilité médicamenteuse, hypogammaglobulinémie, allergie saisonnière

Infections and infestations

Fréquent: pharyngite streptococcique, vulvovaginite, infection virale

Investigations

Fréquent: appétit diminué

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: douleur musculosquelettique du thorax, cervicalgie, extrémités douloureuses, myalgie

Affections du système nerveux

Fréquent: migraine, convulsions, somnolence, syncope, tremblement

Affections psychiatriques

Fréquent: tentative de suicide, idées suicidaires, irritabilité

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: dysménorrhée

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: protéinurie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: congestion pulmonaire, congestion des voies aériennes supérieures, bronchite allergique, dyspnée, respiration sifflante

*Ces effets indésirables étaient rapportés exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Leur fréquence est inconnue.

La sécurité et l'efficacité de Raxone chez les patients atteints de NOHL âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. En raison de la rareté de la maladie, il n'a pas été possible d'obtenir suffisamment de données issues d'essais cliniques contrôlés avec l'idébénone chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans atteints de NOHL.

Raxone a également été évalué dans des études cliniques menées chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) (indication non plus autorisée en Suisse) à des doses allant jusqu'à 2250 mg/jour divisées en 3 doses orales sur 293 patients pédiatriques à partir de 12 ans et 38 patients à moins de 12 ans atteints de la FA. Le profile de sécurité du Raxone dans la population pédiatrique est comparable à celui de la population générale des patients atteints de la FA à l'exception des effets indésirables suivants:

Patients à partir de 12 ans:

Très fréquent: fièvre, myalgie et vertige

Patients à moins de 12 ans:

Très fréquent: gastroentérite, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale, fièvre, douleur, infection de l'oreille, arthralgie, crampe musculaire, vertige, chromaturie, douleur pharyngolaryngée et rash.

Fréquent: entérite, pharyngite streptococcique

Les études pharmacocinétiques menées chez des patients âgés de 8 ans et plus atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) n'ont pas révélé de différences significatives dans la pharmacocinétique de l'idébénone dans la population pédiatrique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études RHODOS et PAROS.

Dans l'ensemble, trois cas sont survenus au cours de l'expérience post-commercialisation pour le traitement de NOHL, avec un surdosage maximal compris entre 1050 mg/jour et 1500 mg/jour, pris par erreur pendant plusieurs semaines. Tous les événements étaient sans gravité et n'étaient pas associés à des symptômes cliniques. Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'idébénone. Si nécessaire, il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06BX13

Mécanisme d'action

L'idébénone, une benzoquinone à chaîne courte, est un antioxydant supposé être capable de transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons mitochondriale, évitant ainsi le complexe I et restaurant la production d'énergie cellulaire (ATP) dans des conditions expérimentales de déficience du complexe I. De même, chez les patients atteints de NOHL, l'idébénone peut transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons, court-circuitant ainsi le complexe I qui est affecté par les trois principales mutations de l'ADN mitochondrial causant la NOHL, et restaurant la production d'énergie cellulaire ATP.

Pharmacodynamique

Selon ce mode d'action biochimique, l'idébénone peut réactiver les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) qui sont viables mais inactives chez les patients atteints de NOHL. En fonction du temps écoulé depuis le début des symptômes et de la proportion de CGR déjà affectées, l'idébénone peut favoriser la récupération de la vision chez les patients qui présentent une perte de vision.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de l'idébénone dans le traitement de la NOHL a été évaluée dans une étude en double insu, randomisée, contrôlée contre placebo (RHODOS). L'efficacité à long terme a été étudiée dans une étude ouverte post-autorisation (LEROS).

Dans le cadre de l'étude RHODOS, un total de 85 patients atteints de NOHL, âgés de 14 à 66 ans, présentant l'une des 3 principales mutations de l'ADN mitochondrial (G11778A, G3460A ou T14484C) et dont la durée de la maladie n'était pas supérieure à 5 ans ont été inclus dans l'étude RHODOS. Les patients ont reçu soit 900 mg/jour de Raxone soit un placebo pendant une période de 24 semaines (6 mois). Raxone a été administré en 3 doses quotidiennes de 300 mg au cours des repas.

Le critère principal d'évaluation «meilleure récupération d'acuité visuelle (AV)» a été défini comme le résultat de l'oeil qui subissait la meilleure amélioration de l'AV entre l'inclusion et la 24e semaine mesurée avec l'échelle ETDRS. Le critère d'évaluation secondaire «variation de la meilleure AV» a été mesuré comme la différence entre la meilleure AV de l'oeil droit ou de l'oeil gauche à 24 semaines et celle à l'inclusion (Tableau 1).

Tableau 1: RHODOS: Meilleure récupération d'AV et variation de la meilleure AV entre l'inclusion et la 24e semaine

Dans une étude observationnelle de suivi (visite unique) de RHODOS, les évaluations de l'AV de 58 patients obtenues sur une moyenne de 131 semaines après l'interruption du traitement indiquent que l'effet de Raxone peut être maintenu.

Dans le cadre de l'étude LEROS, un total de 199 patients atteints de LHON ont été recrutés dans cette étude ouverte. Plus de la moitié (112 [56,6 %]) présentaient la mutation G11778A, tandis que 34 (17,2 %) présentaient la mutation T14484C et 35 (17,7 %) la mutation G3460A. L'âge moyen au départ était de 34,2 ans. Les patients ont reçu 900 mg/jour de Raxone pendant une période de 24 mois. Raxone a été administré en 3 doses de 300 mg par jour, chacune pendant les repas. Une cohorte externe de contrôle NOHL basée sur l'histoire naturelle (Natural History (NH)) a été créée à partir des données rétrospectives de deux enquêtes sur les études de cas de LHON.

La population ITT de LEROS a été utilisée pour évaluer les critères d'efficacité pour lesquels aucune comparaison n'a été faite avec la cohorte NH. Lorsque des comparaisons directes ont été effectuées, la population ITT modifiée (mITT; n=181) a été utilisée, qui n'incluait que les patients porteurs de l'une des trois mutations pathogènes «communes» de l'ADN mitochondriale (ADNmt). En appliquant les critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude mITT à la cohorte NH, 372 patients étaient éligibles pour la comparaison. Un algorithme de comparaison, approuvé par l'Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency (EMA)), a garanti que le temps écoulé entre le début des symptômes et l'évaluation de base était comparable entre l'ensemble de données de contrôle NH final et celui de l'étude mITT à chaque point d'analyse.

Le critère d'évaluation principal de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un bénéfice cliniquement significatif (Clinically Relevant Benefit (CRB)) (c'est-à-dire une récupération cliniquement significative (Clinically Relevant Recovery (CRR)) de la VA par rapport à la valeur de base ou une stabilisation cliniquement significative (Clinically Relevant Stabilisation (CRS)) au 12e mois chez les patients ayant commencé le traitement par Raxone ≤1 an après le début des symptômes, par rapport aux yeux des patients d'un groupe témoin externe basé sur l'histoire naturelle (NH).

La CRB a été observée dans 42,3 % des yeux des patients LEROS, contre 20,7 % des yeux des patients NH. La différence estimée entre le traitement et le contrôle était statistiquement significative (valeur p de 0,0020) en faveur de Raxone présentant un Odds Ratio (OR) de 2,286 (limites de confiance à 95% 1,352, 3,884).

L'un des critères d'évaluation secondaires de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un CRB chez les patients traités par Raxone plus d'un an après l'apparition des symptômes, avec un CRR de la VA par rapport à la ligne de base ou un CRS dans lequel une VA de base supérieure à 1,0 logMAR était maintenue au 12e mois, par rapport à un groupe témoin NH externe. Le CRB a été observé dans 50,3 % des yeux des patients LEROS et 38,6 % des yeux des patients NH. La différence entre les deux groupes était statistiquement significative en faveur de Raxone avec une valeur p de 0,0087 et un OR [IC 95%] de 1,925 [1,179, 3,173].

Dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, un total de 224 patients atteints de NOHL dont l'âge médian était de 32,2 ans au départ, ont recu des traitements par Raxone et ont été inclus dans la population de sécurité. Plus de la moitié des patients (52,2%) présentaient la mutation G11778A. 17.9% la mutation T14484C, 14,3% la mutation G3460A et 12,1 % d'autres mutations.

Pédiatrie

Dans l'étude RHODOS et le Programme d'Accès Elargi (PAE) sur la NOHL, un total de 3 patients âgés entre 9 et 11 ans et de 27 patients âgés entre 12 et 17 ans ont reçu de l'idébénone à une dose de 900 mg/jour pendant une durée qui pouvait aller jusqu'à 33 mois.

Dans l'étude PAROS, neuf patients de moins de 14 ans ont été inclus et ont reçu Raxone à une dose de 900 mg/jour.

En raison de la rareté de la maladie, il n'a pas été possible d'obtenir suffisamment de données issues d'essais cliniques contrôlés avec l'idébénone chez les patients pédiatriques atteints de LHON.

Pharmacocinétique

Absorption

Les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone d'environ 5-7 fois. Par conséquent, Raxone doit toujours être administré avec de la nourriture. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés.

Après administration orale de Raxone, l'idébénone est rapidement absorbé. Lors d'administrations répétées, les concentrations plasmatiques maximales d'idébénone sont atteintes en moyenne en 1 heure (médiane: 0,67 h, intervalle: 0,33-2,00 h).

Distribution

Les données expérimentales ont montré que l'idébénone traverse la barrière hémato-encéphalique et est distribuée à de fortes concentrations dans le tissu cérébral. Après administration orale, des concentrations d'idébénone pharmacologiquement actives sont détectables dans l'humeur aqueuse de l'oeil. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,5 %.

Métabolisme

Dans une étude visant à évaluer le métabolisme et l'élimination de l'idébénone chez des volontaires masculins en bonne santé après l'administration orale d'une dose unique du médicament, l'idébénone a subi un métabolisme de premier passage important. Les principales voies métaboliques comprenaient le clivage oxydatif de la chaîne latérale et la conjugaison avec l'acide glucuronique et le sulfate.

Les principales voies métaboliques de l'idébénone sont la réduction quinonique de l'idébénone par l'enzyme cytoplasmique NADH-quinone oxydoréductase (NQO) pour former l'hydroquinone (Ide-HQ) et l'oxydation pour former le QS10, qui peut se faire soit par les enzymes CYP, soit par l'alcool déshydrogénase (ADH) et l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) qui suit. Le QS10 est converti en un thioester d'acyl-CoA qui subit une β-oxydation des acides gras pour donner le thioester d'acyl-CoA des métabolites à chaîne courte QS8, QS6 et QS4. Aucun de ces métabolites n'est actif. L'Ide-HQ, QS10, QS8, QS6 et QS4 sont encore métabolisés par conjugaison. Les principaux métabolites humains dans le plasma sont les conjugués Ide-HQ et dans l'urine les conjugués QS4. Les métabolites conjugués présentent des concentrations plasmatiques considérablement plus élevées que la molécule mère, l'idébénone. Ils sont éliminés plus lentement et s'accumulent modérément lors d'administrations répétées (1,2 à 1,7 fois).

Élimination

L'idébénone est complètement métabolisée avant d'être excrétée dans l'urine (79,8 %) et les fèces (7,1 %). Les principaux métabolites dans l'urine sont les conjugués QS4, qui représentent 60 % de la dose d'idébénone administrée. Dans une étude visant à évaluer le métabolisme et l'élimination de l'idébénone chez des volontaires masculins adultes et en bonne santé après l'administration orale d'une dose unique du médicament, la sécrétion biliaire et la circulation entérohépatique peuvent également avoir joué un rôle important dans l'élimination de l'idébénone.

Linéarité/non-linéarité

Dans les études de pharmacocinétique de phase I, des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques d'idébénone ont été observées pour des doses allant de 150 mg à 1050 mg. Ni l'idébénone ni ses métabolites n'ont montré de pharmacocinétique temps-dépendante.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique des métabolites de l'idébénone a été étudiée chez 12 patients masculins présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n=5 Child-Pugh Score A, n=7 Child-Pugh Score B) et 31 sujets sains d'âge comparable. L'étude a confirmé que les patients étaient capables de métaboliser l'idébénone et une augmentation modérée des conjugués de l'idébénone et une prolongation de sa demi-vie ont été observées. Les niveaux plasmatiques des conjugués de QS10 étaient clairement augmentés chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et la demi-vie de ces métabolites a été prolongée d'environ 3 fois.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique des métabolites de l'idébénone a été étudiée chez 12 patients de sexe masculin présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <40 ml/min/1,73 m2), 2 patients de sexe masculin présentant une insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse, et 41 sujets sains d'âge comparable à celui des patients. Les patients souffrant d'insuffisance rénale ont montré des niveaux modérément plus élevés de conjugués d'idébénone par rapport aux volontaires sains et les patients sous hémodialyse ont montré des concentrations plasmatiques de ces métabolites très similaires à celles des volontaires sains. Les niveaux de conjugué QS étaient en général comparables dans les populations étudiées avec des valeurs d'ASC légèrement plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale et sous hémodialyse par rapport aux sujets sains.

Enfants et adolescents

Alors que les données des études cliniques dans la population pédiatrique en-dessous de 12 ans sont limitées, les données de pharmacocinétique provenant d'études pharmacocinétiques de population, qui comprenaient des patients pédiatriques atteints d'Ataxie de Friedreich âgés de 8 ans et plus, n'ont révélé aucune différence significative au niveau de la pharmacocinétique de l'idébénone.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68063

Présentation

Flacons blancs en polyéthylène haute-densité munis d'un bouchon sécurité-enfant «quart de tour» blanc en polypropylène, contenant 180 comprimés pelliculés (B).

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne

Mise à jour de l’information

Octobre 2022