AIPS - Individual search

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Raxone^® 150 mg Filmtabletten

Chiesi SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Idebenon.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (48 mg), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon K25, Magnesiumstearat, wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid. Gehalt an Natrium: 2,49 mg.

Überzug: Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid, Gelborange S (E110) (1,275 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 150 mg Idebenon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Raxone wird zur Behandlung von Sehstörungen bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren und erwachsenen Patienten mit Leberscher Hereditärer Optikusneuropathie (LHON) angewendet (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte durch einen in der Behandlung von LHON erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Wirkung des Medikaments sollte regelmässig vom behandelnden Arzt überwacht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 900 mg/Tag Idebenon (300 mg, dreimal täglich).

Daten zur kontinuierlichen Behandlung mit Idebenon über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten liegen aus einer offenen, kontrollierten klinischen Verlaufsstudie vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Für die Behandlung von LHON bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Erhöhungen der Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT)) über das Dreifache der oberen Normgrenze wurden von der offenen Post-Zulassungsstudie LEROS ausgeschlossen, während eine sehr begrenzte Anzahl von Patienten mit Hepatopathie im Rahmen der nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung PAROS untersucht wurde. Es können jedoch keine spezifischen Dosierungsempfehlungen festgelegt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, da Nebenwirkungen von Raxone in klinischen Studien zur vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung geführt haben. Patienten mit Transaminasenerhöhungen über dem Dreifachen der oberen Normgrenze sollten diese Behandlung nicht erhalten, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit einem Kreatininanstieg, der mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betrug, wurden von der offenen Post-Zulassungsstudie LEROS ausgeschlossen, während eine sehr begrenzte Anzahl von Patienten mit Nierenversagen im Rahmen der nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung PAROS untersucht wurde. Es können jedoch keine spezifischen Dosierungsempfehlungen festgelegt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten, da Nebenwirkungen während der klinischen Studien zur vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung geführt haben. Patienten mit Kreatininerhöhungen, die mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betragen, sollten diese Behandlung nicht erhalten, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raxone bei LHON-Patienten unter zwölf Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht angegeben werden.

Art der Anwendung

Raxone Filmtabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt oder gekaut werden. Raxone sollte mit Nahrung eingenommen werden, weil Nahrung die Bioverfügbarkeit von Idebenon erhöht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung

Es wird empfohlen, die Sehschärfe der Patienten und ihr Ansprechen auf die Behandlung regelmässig zu überwachen (z.B. alle 3 bis 6 Monate im ersten Jahr und danach alle 6 bis 12 Monate). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen die Laborwerte der Leberfunktion (siehe Abschnitt «Patienten mit Leberfunktionsstörungen») und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die Laborwerte der Nierenfunktion (siehe Abschnitt «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen») zu überwachen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen nur begrenzte Daten aus Interventionsstudien mit Idebenon bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. In der offenen Post-Zulassungsstudie LEROS wurden Patienten mit einem Anstieg der Transaminasen um mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze ausgeschlossen. Idebenon wird vor der Ausscheidung vollständig metabolisiert, weshalb sich Störungen der Leberfunktion auf die Plasmaspiegel von Idebenon und seinen Metaboliten auswirken können. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Idebenon behandelt werden. Eine spezifische Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden. Aus diesem Grund wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Raxone die Transaminasenwerte (ALT und AST) zu bestimmen (siehe Abschnitt «Überwachung»). Patienten mit Transaminasenerhöhungen, die mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betragen, sollten die Behandlung nicht erhalten, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es liegen nur begrenzte Daten aus Interventionsstudien mit Idebenon bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. In der offenen Post-Zulassungsstudie LEROS wurden Patienten mit einem Anstieg des Kreatininwerts um mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze ausgeschlossen. Idebenon wird nicht unverändert im Urin ausgeschieden, sodass eine Niereninsuffizienz keine grösseren Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Idebenon haben dürfte. Da die Konzentrationen der Metaboliten jedoch ansteigen können, ist Vorsicht geboten, wenn Idebenon Patienten mit Niereninsuffizienz verabreicht wird. Eine spezifische Anpassung der Dosis kann nicht empfohlen werden. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Kreatininwerte vor Beginn der Behandlung mit Raxone zu bestimmen (siehe Abschnitt «Überwachung»). Patienten mit einem Anstieg, der mehr als das Dreifache des normalen Grenzwertes beträgt, sollten die Behandlung nicht erhalten, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde.

Chromaturie

Die Metaboliten von Idebenon sind farbig und können Chromaturie, d.h. eine rötlich-braune Färbung des Urins, verursachen. Dieser Effekt ist ungefährlich, geht nicht mit einer Hämaturie einher und erfordert weder eine Dosisanpassung noch das Absetzen der Behandlung. Es muss jedoch sichergestellt werden, dass durch die Chromurie keine auf andere Gründe zurückzuführenden farblichen Veränderungen (z.B. Erkrankungen der Nieren oder des Blutes) verschleiert werden.

Lactose

Raxone enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Raxone nicht einnehmen.

Gelborange S

Raxone enthält Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Natrium

Dieses Medikament enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette , d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Aktivität von Idebenon als reversibler, zeitabhängiger Cytochrom-P450-Hemmer wurde in menschlichen Lebermikrosomen untersucht, und Idebenon erwies sich als mässig starker reversibler Hemmer aller untersuchten Cytochrom-P450-Isoformen, aber es gab keinen Nachweis für eine zeitabhängige Hemmung. Die Reihenfolge der Hemmkraft vom höchsten zum niedrigsten war wie folgt: CYP2B6> CYP1A2> CYP3A4 (Midazolam) > CYP2C19> CYP3A4 (Testosteron) > CYP2C8> CYP2C9> CYP2D6 (die Werte für die IC50 variierten von 3,06 bis 13,5 μM).

Unter den aktuellen Testbedingungen mit den in dieser Studie verwendeten In-vitro-Testsystemen wurde festgestellt, dass Idebenon den durch BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2 vermittelten Transport des Sondensubstrats hemmt, wobei der Bereich der IC50-Werte von 2,36 μM (OCT2) bis 27,8 μM (OATP1B3) reichte.

In vivo ist Idebenon ein schwacher CYP3A4-Hemmer. Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit 32 gesunden Probanden zeigen, dass sich der Metabolismus des CYP3A4-Substrats Midazolam am ersten Tag einer oralen Anwendung von Idebenon in einer Dosis von 3 x 300 mg/d nicht veränderte, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Nach wiederholter Gabe nahm die C_max von Midazolam um 28 %, die AUC um 34 % zu, wenn Midazolam in Kombination mit 3 x 300 mg/d Idebenon verabreicht wurde. CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Alfentanil, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Ciclosporin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus oder Ergotalkaloide wie Ergotamin und Dihydroergotamin) sollten daher bei Patienten, die Idebenon erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Idebenon kann in vivo auch CYP2D6 oder CYP2C19 schwach hemmen.

In-vivo-Untersuchungen haben bestätigt, dass Idebenon keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fluvoxamin, Lithium und Donepezil hat.

Fluvoxamin, ein starker CYP1A2-Inhibitor, beeinflusste das metabolische Profil von Idebenon nicht. Donepezil verursachte einen leichten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Idebenon, der jedoch nicht als klinisch relevant angesehen wird.

Aufgrund der Ergebnisse einer Studie an gesunden Freiwilligen können geringfügige, aber höchstwahrscheinlich irrelevante Veränderungen der Pharmakokinetik des Amitriptylinikums, die durch die gleichzeitige Verabreichung von Idebenon verursacht werden, nicht vollständig ausgeschlossen werden. Die hohe Inzidenzrate von Nebenwirkungen wurde hauptsächlich durch Berichte über Müdigkeit verursacht, ein Symptom, das am häufigsten nach einer Behandlung mit Amitriptylin beobachtet wurde.

Idebenon allein war gleichwertig mit Idebenon, das zusammen mit Donepezil verabreicht wurde, wie die AUC0-24H und C_max für die Hauptmetaboliten konjugiertes Idebenon und konjugiertes QS-10 zeigen. Die AUC0-24H und die C_max von nicht konjugiertem Idebenon waren nach der gleichzeitigen Verabreichung etwas höher. Allein verabreichtes Donepezil war nach AUC0-24H und C_max gleichwertig zu Donepezil, das zusammen mit Idebenon verabreicht wurde. Insgesamt wiesen die Nebenwirkungen und sonstigen sicherheitsrelevanten Beobachtungen nicht auf signifikante Werte und Trends, was mit den früheren Ergebnissen des Arzneimittels in klinischen Studien und den Erfahrungen nach der Markteinführung übereinstimmt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Idebenon bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Studien an Tieren haben keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Fortpflanzung gezeigt. Idebenon sollte schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, nur dann verabreicht werden, wenn davon ausgegangen wird, dass der Nutzen der therapeutischen Wirkung die potenziellen Risiken überwiegt.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Idebenon in die Milch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Raxone zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Exposition gegenüber Idebenon auf die menschliche Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Idebenon bei Patienten über 12 Jahren sind: Kopfschmerzen (12%), Rhinopharyngitis (11%), leichte bis mittelschwere Diarrhöe (die normalerweise nicht zum Abbruch der Behandlung führt) (8%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (7%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (5%).

Im Folgenden werden Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien (RHODOS, LEROS und PAROS) und/oder im Rahmen der Post-Marketing-Prüfung (PMS) bei LHON-Patienten ab 12 Jahren auftraten. Insgesamt wurden 476 Probanden im Rahmen der klinischen Studien mit Idebenon gegen LHON behandelt, darunter 411 Erwachsene und 65 Personen im Alter von 12 bis 18 Jahren.

Die Häufigkeitsgruppen sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt, Leukozytenzahl erhöht.

Gelegentlich: Anämie, makrozytäre Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytenzahl erniedrigt.

Erkrankungen des Herzens

Gelegentlich: Erkrankung der Koronararterie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Ohrschmerzen.

Gelegentlich: Vertigo.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Rhinopharyngitis.

Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Grippe.

Gelegentlich: Ohreninfektion.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehverschlechterung, Augenschmerzen.

Gelegentlich: Photopsie, Photophobie, okuläre Hyperämie, Bindehauthyperämie, Glaukom, Katarakt, trockenes Auge, Konjunktivitis

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hitzewallung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Folatmangel, Vitamin-B12-Mangel, Vitamin-D-Mangel, Cholesterin im Blut erhöht, Triglyzeride im Blut erhöht.

Gelegentlich: Harnsäure im Blut erhöht.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Epilepsie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums

Häufig: Husten, verstopfte Nase, oropharyngeale Schmerzen.

Gelegentlich: Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen, Übelkeit, Zahnschmerzen.

Gelegentlich: Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.

Gelegentlich: Cholelithiasis, hepatozelluläre Insuffizienz, Lebersteatose, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht.

Häufigkeit nicht bekannt: Hepatische Zytolyse*.

Ermittlungen

Häufigkeit nicht bekannt: Laktatdehydrogenase im Blut erhöht*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom oder DRESS (Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

Erkrankungen des Muskel- und Skelettsystems und des Bindegewebes

Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Sjögren Syndrom, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Myalgie.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Häufig: Chromaturie, erhöhter Blutkreatininwert.

Allgemeine Beschwerden und Anomalien am Verabreichungsort

Häufig: Unwohlsein, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Fieber.

Gelegentlich: Schüttelfrost, Schmerzen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Anpassungsstörung mit depressiver Verstimmung, Depression, Angst, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Selbstmordversuch, Panikattacke, Halluzination.

Häufigkeit nicht bekannt: Suizid*.

Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Tumore (inkl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Anogenitalwarzen, chronische myeloische Leukämie, leukämische Retinopathie, Prostatakrebs Stadium IV, Papillom der Haut, Karzinom der Tonsillen.

Häufigkeit nicht bekannt: Zystisches Adenokarzinom *, Bösartige Neubildung unbekannter Primaerlokalisation *, Lungenmetastasen*.

*Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) wurden ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketing-(PMS) berichtet. Ihre Häufigkeit ist nicht bekannt.

Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Raxone bei Patienten mit LHON, wenn die Behandlung unter den Bedingungen der klinischen Routineversorgung, die in der Langzeitsicherheitsstudie PAROS beobachtet wurden, angewendet wird, ähnlich wie in einer früheren offenen Studie (der LEROS-Studie) und es wurden keine neuen Sicherheitsprobleme festgestellt.

Friedreich Ataxie

Raxone wurde auch in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, pivotalen klinischen Studien (IONIA, MICONOS, NICOSIA) bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) geprüft, einer in der Schweiz nicht zugelassenen Indikation.Nachfolgend werden unerwünschte Wirkungen in Programmen zur Unterstützung von Patienten aufgeführt.

In der IONIA-Studie wurden insgesamt 70 Probanden im Alter von ≥8 und <18 Jahren bei Studienbeginn rekrutiert und im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, wobei 22 Probanden 450/900 mg/Tag Idebenon, 24 Probanden 1350/2250 mg Idebenon und 24 Probanden ein Placebo erhielten. Die durchschnittliche Exposition war in den drei Gruppen ähnlich und reichte von 168,8 Tagen bis 169,9 Tagen. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren: Oberbauchschmerzen (sechs Probanden; 13 %), Übelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen (jeweils fünf Probanden; 10,8 %), Diarrhö (vier Probanden; 8,7 %), (drei Probanden; 6,5 %) und Bauchschmerzen, Schwindelgefühl und Pollakisurie (jeweils zwei Probanden; 4,34 %). Insgesamt wurden behandlungsbedingte Nebenwirkungen häufiger unter 1350/2250 mg/Tag Idebenon (58,3 % der Probanden) als unter 450/900 mg/Tag Idebenon (27,3 %) oder Placebo (45,8 %) berichtet, was keinen direkten Zusammenhang mit der verabreichten Dosis erkennen lässt.

In der NICOSIA-Studie wurden 48 Probanden im Alter von ≥9 Jahren und <18 Jahren bei Studienbeginn rekrutiert und 1:1:1:1 in eine von 4 Behandlungsgruppen randomisiert: niedrige Idebenon-Dosis (60 mg × 1 TID), 12 Probanden; mittlere Idebenon-Dosis (150 mg × 1 TID), 13 Probanden; hohe Idebenon-Dosis (150 mg × 3 TID), 12 Probanden; und Placebo, 11 Probanden. Die Behandlungsdauer betrug 171 bis 192 Tage in der Gruppe, die die Idebenon-Kombination erhielt. Die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung in der mit Idebenon-Kombination behandelten Gruppe waren Kopfschmerzen, die von insgesamt 10 Probanden (27 %) empfunden wurden. Die anderen am häufigsten beobachteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen in der mit Idebenon-Kombinationspräparat behandelten Gruppe waren Diarrhö, Übelkeit (jeweils 6 Probanden, 16,2 %) und Dyspepsie (jeweils 4 Probanden, 10,8 %).

In der MICONOS-Studie wurden insgesamt 232 Probanden im Alter von 8 Jahren oder älter im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, wobei 57 Probanden auf 180/360 mg/Tag Idebenon (niedrige Dosis) randomisiert wurden, 57 Probanden auf 450/900 mg/Tag Idebenon (mittlere Dosis) randomisiert wurden, 59 Probanden auf 1350/2250 mg Idebenon (hohe Dosis) randomisiert wurden und 59 Probanden in die Placebogruppe randomisiert wurden. Die mittlere Gesamtexposition (SD) für alle Probanden betrug 354,7 (54,9) Tage. Die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren (in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit in allen Idebenon-Behandlungsgruppen) Kopfschmerzen (25 Probanden, 14,5 %), Diarrhö (22 Probanden, 12,7 %), Übelkeit (19 Probanden, 11,0 %), Erbrechen (11 Probanden, 6,4 %), Nasopharyngitis (9 Probanden, 5,2 %) und Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen und Husten (jeweils 8 Probanden, 4,6 %).

Insgesamt wurden 256 Patienten im Alter von 8 Jahren oder älter mit einer bestätigten AF-Diagnose Idebenon-Dosen von bis zu 2250 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, ausgesetzt.

Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem in der LHON-Population beobachteten überein.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Anämie mikrozytär, Lymphadenopathie, Hämoglobin im Blut erniedrigt, weisse Blutzellen erniedrigt.

Herzerkrankungen

Häufig: Angina pectoris, Arrhythmie.

Infektionen und Parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der unteren Atemwege, Grippe.

Häufig: Pharyngitis, Tonsillitis, Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie, Virusinfektion, virale Gastroenteritis.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Häufig: Appetit vermindert, Muskelspasmen.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdüse

Häufig: Dysmenorrhoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen Oberbauch.

Häufig: Gastritis, Oesophagitis, Flatulenz.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Bilirubin im Blut erhöht.

Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis fulminant verlaufend*, hepatische Zytolyse*, (okulaerer) Ikterus*, Cholestase*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag makulo-papulös, Pruritus, Dermatitis allergisch.

Gelegentlich: Angioödem.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmassen.

Häufig: Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung.

Häufig: Brustkorbschmerzen, Asthenie, Schmerzen, Oedem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Migräne, Synkope.

Gutartige, bösartige, nicht spezifizierte Neubildungen

Gelegentlich: Fibroadenom der Brustdrüse, Schilddrüsenkrebs, Neubildung der Schilddrüse, Uterusleiomyom.

* Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen verschiedener «Patientenunterstützungsprogramme» berichtet.

Pädiatrische Population

Die Verträglichkeit von Raxone in einer Dosis von 900 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, wurde in drei klinischen Studien (RHODOS, LEROS und PAROS) an 65 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit NOHL untersucht oder ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketing (PMS) berichtet. Die folgenden Nebenwirkungen wurden in dieser/diesen Studie(n) häufiger berichtet als in der allgemeinen NOHL-Population, die mit Raxone behandelt wurde:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Makrozytose, Leukopenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erhöht, Eozinophilenzahl erhöht.

Herzerkrankungen

Häufig: Linksherzhypertrophie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Innenohrerkrankungen, Vertigo.

Augenerkrankungen

Häufig : Hordeolum, okuläre Hyperaemie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Virale Gastroenteritis, abdominale Migräne, Fehlstellung der Zähne.

Häufigkeit nicht bekannt: Endobrachyoesophagus (Barrett-Ulkus)*, Eosinophile Oesophagitis*

Leber- und Gallen Erkrankungen

Häufig: Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase erhöht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Brustkorbschmerz.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Anaphylaktischer Schock, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Hypogammaglobulinämie, jahreszeitbedingte Allergie.

Infektionen und Parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pharyngitis durch Streptokokken, Vulvovaginitis, Virusinfektion.

Untersuchung

Häufig: Appetit vermindert.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Häufig: Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Nackenschmerzen. Schmerz in einer Extremität, Myalgie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Migräne, Krampfanfall, Somnolenz, Synkope, Tremor.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Suizidversuch, Suizidgedanken, Reizbarkeit.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhoe.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Häufig: Proteinurie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungenstauung, Kongestion der oberen Atemwege, allergische Bronchitis, Dyspnoe, keuchende Atmung.

*Diese Nebenwirkungen wurden ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketings (PMS) berichtet. Ihre Häufigkeit ist nicht bekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raxone bei LHON-Patienten unter 12 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen. Aufgrund der Seltenheit der Krankheit konnten keine ausreichenden Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit Idebenon bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren mit LHON gewonnen werden.

Raxone wurde auch in klinischen Studien bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) (Indikation in der Schweiz nicht mehr zugelassen) in Dosen von bis zu 2250 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, bei 293 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren und 38 Patienten unter 12 Jahren mit FA bewertet. Das Sicherheitsprofil von Raxone in der pädiatrischen Population ist mit dem der allgemeinen Population von Patienten mit FA vergleichbar, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen:

Patienten ab 12 Jahren:

Sehr häufig: Fieber, Myalgie und Schwindelgefühl.

Patienten unter 12 Jahren:

Sehr häufig: Gastroenteritis, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauchschmerzen, Fieber, Schmerzen, Ohreninfektion, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schwindelgefühl, Chromaturie Kehlkopfschmerz und Ausschlag.

Häufig: Enteritis, Pharyngitis durch Streptokokken

Pharmakokinetische Studien an Patienten ab 8 Jahren mit Friedreich-Ataxie (FA) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Idebenon in der pädiatrischen Population.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In den Studien RHODOS und PAROS wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Insgesamt traten während der Erfahrungen nach der Markteinführung bei der Behandlung von LHON drei Fälle auf, wobei die maximale Überdosierung zwischen 1050 mg/Tag und 1500 mg/Tag lag, die versehentlich über mehrere Wochen eingenommen wurden. Alle Ereignisse waren nicht schwerwiegend und nicht mit klinischen Symptomen verbunden. Es gibt kein spezifisches Antidot für Idebenon. Falls erforderlich, wird eine unterstützende symptomatische Behandlung empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06BX13

Wirkungsmechanismus

Idebenon, ein kurzkettiges Benzochinon, ist ein Antioxidans, von dem angenommen wird, dass es Elektronen direkt an den Komplex III der mitochondrialen Elektronentransportkette (Atmungskette) übertragen und somit Komplex I umgehen und die Gewinnung von zellulärer Energie (ATP) unter experimentellen Bedingungen eines Komplex-I-Defekts wiederherstellen kann. In ähnlicher Weise kann Idebenon bei Patienten mit LHON Elektronen direkt auf den Komplex III der Elektronentransportkette übertragen und somit Komplex I , der von allen drei primären LHON verursachenden mtDNA-Mutationen betroffen ist, umgehen und die ATP-Gewinnung in den Zellen wiederherstellen.

Pharmakodynamik

Gemäss dieser biochemischen Wirkungsweise kann Idebenon die retinalen Ganglienzellen (RGCs) reaktivieren, die bei Patienten mit LHON lebensfähig, aber inaktiv sind. Abhängig von der seit Einsetzen der Symptome verstrichenen Zeit und dem Anteil der bereits betroffenen RGCs kann Idebenon zur Wiederherstellung der Sehkraft bei Patienten mit Verlust der Sehfähigkeit beitragen.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Idebenon bei der Behandlung von LHON wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (RHODOS) untersucht. Die langfristige Wirksamkeit wurde in einer offenen Post-Approval-Studie (LEROS) untersucht.

Im Rahmen der RHODOS-Studie wuden insgesamt 85 LHON-Patienten im Alter von 14-66 Jahren mit einer beliebigen der drei primären mtDNA-Mutationen (G11778A, G3460A oder T14484C) und einer Krankheitsdauer von maximal fünf Jahren aufgenommen. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 24 Wochen (sechs Monaten) entweder 900 mg Raxone pro Tag oder Placebo. Raxone wurde in drei Dosen zu je 300 mg täglich zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht.

Der primäre Endpunkt „beste Verbesserung der Sehschärfe („Visual Acuity“, VA)“ war definiert als das Ergebnis des Auges mit der deutlichsten Verbesserung der Sehschärfe vom Studienbeginn bis zu Woche 24, bestimmt anhand von ETDRS-Tafeln. Der wichtigste sekundäre Endpunkt «Veränderung der besten Sehschärfe» wurde gemessen an der Veränderung der besten Sehschärfe entweder im linken oder im rechten Auge zwischen Studienbeginn und Woche 24 (Tabelle 1).

Tableau 1: RHODOS: Beste VA-Erholung und Veränderung der besten VA zwischen Einschluss und Woche 24

In einer im Anschluss an RHODOS durchgeführten Beobachtungsstudie mit einmaliger Studienvisite konnte anhand von Untersuchungen bei 58 Patienten, die im Durchschnitt 131 Wochen nach Absetzen der Behandlung durchgeführt wurden, gezeigt werden, dass die Wirkung von Raxone möglicherweise aufrechterhalten werden kann.

Im Rahmen der LEROS-Studie wurden insgesamt 199 Patienten mit LHON in diese offene Studie aufgenommen. Mehr als die Hälfte (112 [56,6 %]) wiesen die Mutation G11778A auf, während 34 (17,2 %) die Mutation T14484C und 35 (17,7 %) die Mutation G3460A aufwiesen. Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 34,2 Jahre. Die Patienten erhielten 900 mg/Tag Raxone über einen Zeitraum von 24 Monaten. Raxone wurde in drei Dosen zu 300 mg pro Tag verabreicht, jeweils zu den Mahlzeiten. Eine externe LHON-Kontrollkohorte auf der Grundlage der Verlaufskontrolle (Natural History (NH)) wurde aus den retrospektiven Daten von zwei LHON-Fallstudienerhebungen erstellt.

Die ITT-Population von LEROS wurde zur Bewertung der Wirksamkeitskriterien herangezogen, für die kein Vergleich mit der NH-Kohorte vorgenommen wurde. Wenn direkte Vergleiche angestellt wurden, wurde die modifizierte ITT-Population (mITT; n=181) verwendet, die nur Patienten mit einer der drei «gemeinsamen» pathogenen Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) einschloss. Durch Anwendung der Ein- und Ausschlusskriterien der mITT-Studie auf die NH-Kohorte kamen 372 Patienten für den Vergleich in Frage. Ein von der Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency (EMA)) genehmigter Vergleichsalgorithmus stellte sicher, dass die Zeit zwischen dem Beginn der Symptome und der Basisbeurteilung zwischen dem endgültigen NH-Kontrolldatensatz und dem Datensatz der mITT-Studie an jedem Analysepunkt vergleichbar war.

Der primäre Endpunkt der LEROS-Studie war der Anteil der Augen mit einem klinisch relevanten Nutzen (Clinically Relevant Benefit (CRB)) (d.h. eine klinisch signifikante Erholung (Clinically Relevant Recovery (CRR)) der VA vom Basiswert oder eine klinisch signifikante Stabilisierung (Clinically Relevant Stabilisation (CRS)) im 12. Monat bei Patienten, die die Behandlung mit Raxone ≤1 Jahr nach Beginn der Symptome begonnen hatten, im Vergleich zu den Augen der Patienten einer externen Kontrollgruppe, die auf dem natürlichen Verlauf (NH) basiert.

Ein CRB wurde bei 42,3 % der Augen der LEROS-Patienten beobachtet, verglichen mit 20,7 % der Augen der NH-Patienten. Der geschätzte Unterschied zwischen Behandlung und Kontrolle war statistisch signifikant (p-Wert 0,0020) zugunsten von Raxone mit einem Odds Ratio (OR) von 2,286 (95% Konfidenzgrenzen 1,352, 3,884).

Einer der sekundären Endpunkte der LEROS-Studie war der Anteil der Augen mit einem CRB bei Patienten, die mehr als ein Jahr nach Auftreten der Symptome mit Raxone behandelt wurden, mit einer CRR der VA über der Basislinie oder einer CRS, bei der eine Basis-VA über 1,0 logMAR in Monat 12 erhalten blieb, im Vergleich zu einer externen NH-Kontrollgruppe. CRB wurde bei 50,3 % der Augen der LEROS-Patienten und 38,6 % der Augen der NH-Patienten beobachtet. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch signifikant zugunsten von Raxone mit einem p-Wert von 0,0087 und einem OR [95%-KI] von 1,925 [1,179, 3,173].

In der Langzeitsicherheitsstudie PAROS erhielten insgesamt 224 LHON-Patienten mit einem medianen Ausgangsalter von 32,2 Jahren eine Behandlung mit Raxone und wurden in die Sicherheitspopulation aufgenommen. Mehr als die Hälfte der Patienten (52,2%) wiesen die G11778A-Mutation auf. 17,9% die T14484C-Mutation, 14,3% die G3460A-Mutation und 12,1% andere Mutationen.

Pädiatrie

In der RHODOS-Studie und dem Erweiterten Zugangsprogramm (EAP) zu LHON erhielten insgesamt 3 Patienten im Alter von 9 bis 11 Jahren und 27 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren Idebenon in einer Dosis von 900 mg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 33 Monaten.

In die PAROS-Studie wurden neun Patienten unter 14 Jahren eingeschlossen, die Raxone in einer Dosis von 900 mg/Tag erhielten.

Aufgrund der Seltenheit der Krankheit konnten keine ausreichenden Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit Idebenon bei pädiatrischen Patienten mit LHON gewonnen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Idebenon wird durch Nahrung etwa um das 5- bis 7-Fache erhöht; daher sollte Raxone stets mit Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sollten nicht zerteilt oder gekaut werden. Nach Einnahme von Raxone wird Idebenon schnell resorbiert. Bei wiederholter Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen von Idebenon im Durchschnitt innerhalb von einer Stunde erreicht (Median: 0,67 Stunden; Bereich: 0,33-2,00 Stunden).

Distribution

Anhand experimenteller Daten konnte gezeigt werden, dass Idebenon die Blut-Hirn-Schranke überwindet und in signifikanten Konzentrationen im Hirngewebe verteilt wird. Nach oraler Verabreichung sind pharmakologisch relevante Konzentrationen von Idebenon im Kammerwasser des Auges nachweisbar.

Metabolismus

In einer Studie zur Beurteilung des Metabolismus und der Elimination von Idebenon bei gesunden männlichen Probanden nach oraler Einnahme einer Einzeldosis des Arzneimittels durchlief Idebenon einen erheblichen First-Pass-Metabolismus. Zu den wichtigsten Stoffwechselwegen gehörten die oxidative Spaltung der Seitenkette und die Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat.

Die wichtigsten Stoffwechselwege von Idebenon sind die Chinonreduktion von Idebenon durch das zytoplasmatische Enzym NADH-Chinon-Oxidoreduktase (NQO) zu Hydrochinon (Ide-HQ) und die Oxidation zu QS10, die entweder durch CYP-Enzyme oder durch die Alkoholdehydrogenase (ADH) und die nachfolgende Aldehyddehydrogenase (ALDH) erfolgen kann. QS10 wird in einen Acyl-CoA-Thioester umgewandelt, der eine β-Oxidation von Fettsäuren durchläuft, um den Acyl-CoA-Thioester der kurzkettigen Metaboliten QS8, QS6 und QS4 zu ergeben. Keiner dieser Metaboliten ist aktiv. Ide-HQ, QS10, QS8, QS6 und QS4 werden weiterhin durch Konjugation metabolisiert. Die wichtigsten menschlichen Metaboliten im Plasma sind die Ide-HQ-Konjugate und im Urin die QS4-Konjugate. Die konjugierten Metaboliten weisen erheblich höhere Plasmakonzentrationen auf als das Muttermolekül Idebenon. Sie werden langsamer ausgeschieden und akkumulieren mässig bei wiederholter Verabreichung (1,2 bis 1,7 Mal).

Elimination

Idebenon wird vollständig metabolisiert, bevor es über den Urin (79,8 %) und die Fäzes (7,1 %) ausgeschieden wird. Die Hauptmetaboliten im Urin sind die QS4-Konjugate, die 60 % der verabreichten Idebenon-Dosis ausmachen. In einer Studie zur Beurteilung des Metabolisums und der Elimination von Idebenon bei gesunden, erwachsenen männlichen Probanden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis des Arzneimittels könnten auch die Gallensekretion und der enterohepatische Kreislauf eine wichtige Rolle bei der Ausscheidung von Idebenon gespielt haben.

Linearität/Nichtlinearität

In Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik wurde ein proportionaler Anstieg der Plasmakonzentrationen von Idebenon bei Dosierungen von 150 mg bis 1050 mg beobachtet. Weder bei Idebenon noch bei seinen Metaboliten konnte eine zeitabhängige Pharmakokinetik beobachtet werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik der Metaboliten von Idebenon wurde bei 12 männlichen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=5 Child-Pugh Score A, n=7 Child-Pugh Score B) und 31 gesunden Probanden vergleichbaren Alters untersucht. Die Studie bestätigte, dass die Patienten in der Lage waren, Idebenon zu metabolisieren, und es wurde ein moderater Anstieg der Idebenon-Konjugate und eine Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet. Die Plasmaspiegel der QS10-Konjugate waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich erhöht und die Halbwertszeit dieser Metaboliten wurde um etwa das Dreifache verlängert.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik der Metaboliten von Idebenon wurde bei 12 männlichen Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <40 ml/min/1,73 m2), 2 männlichen Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, und 41 gesunden Probanden mit vergleichbarem Alter wie die Patienten untersucht. Die Patienten mit Niereninsuffizienz wiesen im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen mässig höhere Spiegel von Idebenon-Konjugaten auf, und die Hämodialysepatienten wiesen sehr ähnliche Plasmakonzentrationen dieser Metaboliten auf wie die gesunden Freiwilligen. Die QS-Konjugatspiegel waren in den untersuchten Populationen im Allgemeinen vergleichbar, wobei die AUC-Werte bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hämodialysepatienten im Vergleich zu gesunden Probanden etwas höher waren.

Kinder und Jugendliche

Zwar sind die Daten aus klinischen Studien in der pädiatrischen Population unter 12 Jahren begrenzt, die pharmakokinetischen Daten aus populationspharmakokinetischen Studien, die pädiatrische Patienten mit Friedreich-Ataxie im Alter von 8 Jahren und älter einschlossen, zeigten jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Idebenon.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68063

Packungen

Weisse Flaschen aus hochdichtem Polyethylen mit einem weissen kindersicheren «Vierteldreh»-Verschluss aus Polypropylen, die 180 Filmtabletten (B) enthalten.

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne

Stand der Information

Oktober 2022