AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Ontozry

Angelini Pharma S.p.A., Rom

Compresse, compresse rivestite con film

Composizione

Principi attivi

Cenobamato

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato, magnesio stearato (E470b), cellulosa microcristallina (E460), silice colloidale anidra (E551), carbossimetilamido sodico (tipo A)

Film di rivestimento

Compresse rivestite con film da 25 mg e 100 mg

Lacca di alluminio indaco carminio (E132), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), macrogol, alcol polivinilico (E1203), talco (E553b), biossido di titanio (E171)

Compresse rivestite con film da 50 mg

Ossido di ferro giallo (E172), macrogol, alcol polivinilico (E1203), talco (E553b), biossido di titanio (E171)

Compresse rivestite con film da 150 mg e 200 mg

Ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), macrogol, alcol polivinilico (E1203), talco (E553b), biossido di titanio (E171)

Ogni compressa da 12,5 mg contiene 39,7 mg di lattosio monoidrato e 0,16 mg di sodio.

Ogni compressa da 25 mg contiene 79,3 mg di lattosio monoidrato e 0,32 mg di sodio.

Ogni compressa da 50 mg contiene 158,7 mg di lattosio monoidrato e 0,64 mg di sodio.

Ogni compressa da 100 mg contiene 108,7 mg di lattosio monoidrato e 0,64 mg di sodio.

Ogni compressa da 150 mg contiene 163 mg di lattosio monoidrato e 0,96 mg di sodio.

Ogni compressa da 200 mg contiene 217,4 mg di lattosio monoidrato e 1,28 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ontozry 12,5 mg compressa

Ogni compressa contiene 12,5 mg di cenobamato.

Compressa rotonda non rivestita, di colore da bianco a biancastro, con la scritta AV su un lato e «12» sull'altro lato.

Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg compressa rivestita con film

Ontozry 25 mg compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di cenobamato.

Compressa rivestita con film di forma rotonda, di colore marrone, con la scritta AV su un lato e «25» sull'altro lato.

Ontozry 50 mg compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di cenobamato.

Compressa rivestita con film di forma rotonda, di colore giallo, con la scritta AV su un lato e «50» sull'altro lato.

Ontozry 100 mg compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di cenobamato.

Compressa rivestita con film di forma rotonda, di colore marrone, con la scritta AV su un lato e «100» sull'altro lato.

Ontozry 150 mg compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di cenobamato.

Compressa rivestita con film di forma rotonda, di colore arancione chiaro, con la scritta AV su un lato e «150» sull'altro lato.

Ontozry 200 mg compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di cenobamato.

Compressa rivestita con film di forma ovale, di colore arancione chiaro, con la scritta AV su un lato e «200» sull'altro lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ontozry si usa come terapia aggiuntiva di crisi convulsive a insorgenza focale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti affetti da epilessia che non sono adeguatamente controllati nonostante un trattamento precedente con almeno 2 medicamenti antiepilettici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose iniziale raccomandata di cenobamato è di 12,5 mg al giorno, aumentata gradualmente fino alla dose target raccomandata di 200 mg al giorno. In base alla risposta clinica, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 400 mg al giorno.

Lo schema di titolazione raccomandato, che è riportato nella tabella 1, non deve essere superato a causa del potenziale di effetti collaterali gravi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Tabella 1. Dosaggio raccomandato in adulti con crisi convulsive a insorgenza focale nell'epilessia

Dosi saltate

Se i pazienti dimenticano una dose, si raccomanda che assumano una dose singola non appena se ne ricordano, a meno che non manchino meno di 12 ore alla dose successiva regolarmente programmata.

Interruzione del trattamento

Si raccomanda di interrompere gradualmente (ovvero nell'arco di almeno 2 settimane) il trattamento per ridurre al minimo il potenziale di crisi da effetto rimbalzo, a meno che problematiche di sicurezza non richiedano un'interruzione brusca.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione a cenobamato è risultata aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica. Non è necessario modificare la dose iniziale; tuttavia, potrebbe essere necessario valutare un'eventuale diminuzione delle dosi target di una percentuale fino al 50%. La dose massima raccomandata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve e moderato è di 200 mg/giorno. Cenobamato non deve essere usato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (clearance della creatinina da 30 a <90 ml/min) o di grado severo (clearance della creatinina <30 ml/min) cenobamato deve essere usato con cautela, e può essere presa in considerazione una riduzione della dose target. La dose massima raccomandata nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo è di 300 mg/giorno. Cenobamato non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale terminale o in pazienti sottoposti a emodialisi.

Pazienti anziani

Negli studi clinici con cenobamato, il numero di pazienti di età superiore a 65 anni non era sufficiente per stabilire se la loro risposta fosse diversa da quella di pazienti più giovani. In pazienti anziani che assumono antiepilettici è stata segnalata con maggiore frequenza la comparsa di reazioni avverse quali stanchezza, alterazione dell'andatura, cadute, atassia, disturbi dell'equilibrio, capogiro e sonnolenza. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere effettuata con cautela, normalmente a partire dal limite inferiore dell'intervallo di dosaggio, per tener conto della maggiore frequenza di funzionalità epatica o renale ridotta e di patologie concomitanti, nonché delle potenziali interazioni nei pazienti in politrattamento ( cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di cenobamato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 mesi e 18 anni non sono state dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Cenobamato deve essere di norma assunto in un'unica dose orale una volta al giorno in un momento qualsiasi. Tuttavia, è preferibile l'assunzione ogni giorno alla stessa ora. Può essere assunto con o senza cibo (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). La compressa deve essere deglutita con un bicchiere d'acqua. Le compresse non possono essere divise in parti esatte in quanto non presentano linea di frattura e l'accuratezza della dose non può essere garantita.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Sindrome familiare del QT corto (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Idee suicide

Sono stati segnalati casi di idee suicide e comportamenti suicidi in pazienti trattati con antiepilettici incluso cenobamato. Una metanalisi di studi randomizzati controllati con placebo su medicinali antiepilettici ha inoltre messo in evidenza un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per individuare una eventuale comparsa di segni di idea e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato.

I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvertiti della necessità di chiedere consiglio al medico prontamente qualora dovessero emergere segni di idea o comportamento suicida.

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS)

Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, in associazione a cenobamato quando iniziato a dosi elevate e aumentato in maniera rapida (titolazione settimanale o più ravvicinata) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Quando cenobamato è stato iniziato alla dose di 12,5 mg/giorno e aumentato ogni due settimane, in uno studio in aperto sulla sicurezza con 1340 pazienti affetti da epilessia non sono stati segnalati casi di DRESS.

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati circa i segni e i sintomi di DRESS e strettamente monitorati per l'insorgenza di reazioni cutanee. I sintomi di DRESS includono tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre, eruzione cutanea con coinvolgimento di altri apparati, linfoadenopatia, anomalie alle prove di funzionalità epatica ed eosinofilia. È importante notare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, quali febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l'eruzione cutanea non è evidente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cenobamato deve essere interrotto immediatamente e occorre prendere in considerazione un trattamento alternativo (ove appropriato).

Accorciamento dell'intervallo QT

Con cenobamato è stato osservato un accorciamento dose-dipendente dell'intervallo QTcF. Non sono stati riscontrati accorciamenti dell'intervallo QTcF inferiori a 340 msec (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»). Negli studi clinici non vi era evidenza che l'associazione di cenobamato e altri antiepilettici portasse ad ulteriore accorciamento dell'intervallo QT. I medici devono usare cautela nel prescrivere cenobamato in associazione con altri medicamenti noti per accorciare l'intervallo QT.

La sindrome familiare del QT corto è una sindrome genetica rara associata a un aumento del rischio di morte improvvisa e aritmie ventricolari, in particolare di fibrillazione ventricolare. Cenobamato non deve essere usato in pazienti con sindrome familiare del QT corto (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio: questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa/compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Depressori del SNC

L'assunzione concomitante di cenobamato con altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC), compresi alcol, barbiturici e benzodiazepine, può aumentare il rischio di effetti collaterali neurologici. Pertanto, in caso d'uso concomitante con cenobamato, potrebbe dover essere necessario ridurre le dosi di barbiturici e benzodiazepine, in base alla risposta individuale, come clinicamente appropriato.

Interazioni farmacocinetiche

Cenobamato è ampiamente metabolizzato, principalmente per glucuronidazione e, in misura minore, per ossidazione.

Cenobamato può ridurre l'esposizione a prodotti metabolizzati principalmente da CYP3A4 e 2B6. Cenobamato può aumentare l'esposizione a prodotti metabolizzati principalmente da CYP2C19. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con cenobamato o si modifica la dose, possono essere necessarie 2 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività enzimatica.

La tabella 2 seguente illustra le interazioni tra cenobamato ed altri medicamenti.

Tabella 2: Interazioni tra il cenobamato ed altri medicamenti e raccomandazioni per l'uso concomitante

GMR = Rapporto delle medie geometriche (Geometric Mean Ratio); IC 90 e IC 95 = limite di confidenza al 90% e 95%

Per la somministrazione concomitante di inibitori o induttori occorre tenere presente le informazioni e le indicazioni contenute nell'Informazione professionale del relativo substrato.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile e contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con cenobamato e fino a 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento (cfr. la rubrica «Interazioni»).Le donne in età fertile che fanno uso concomitante di contraccettivi orali devono adottare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo o alternativo efficace durante il trattamento con cenobamato e fino a 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Gravidanza

Rischi correlati all'epilessia e agli antiepilettici in generale

È stato dimostrato che nella prole di donne con epilessia in trattamento, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore a quella osservata nella popolazione generale che è circa del 3%. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni con la politerapia; tuttavia, non è stato chiarito in quale misura il trattamento e/o la patologia sottostante siano responsabili di ciò. L'interruzione del trattamento antiepilettico può comportare una riacutizzazione della malattia, il che potrebbe essere dannoso per la madre e per il feto.

Rischi correlati a cenobamato

Non sono disponibili studi clinici controllati sull'uso di cenobamato in donne in gravidanza.

Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che cenobamato attraversa la placenta dei ratti. Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a livelli al di sotto dell'esposizione clinica (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Ontozry non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con cenobamato.

Allattamento

Non è noto se cenobamato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Studi sperimentali sui ratti hanno mostrato il passaggio di cenobamato nel latte materno (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio per il neonato allattato non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con cenobamato tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli effetti di cenobamato sulla fertilità umana non sono noti. A causa dell'esposizione al di sotto del livello clinico, non sono disponibili dati sufficienti provenienti da studi sperimentali sugli animali (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Ontozry ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di usare macchine.

Cenobamato può causare sonnolenza, capogiro, stanchezza, disturbi visivi e altri sintomi correlati al SNC, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e la capacità di usare macchine. Ai pazienti è sconsigliato guidare veicoli, utilizzare macchine complesse o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se cenobamato altera la capacità di svolgere queste attività (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state sonnolenza, capogiro, stanchezza, cefalea e altri sintomi correlati al SNC.

I tassi di interruzione a causa di reazioni avverse negli studi clinici sono stati del 5%, 6% e 19% nei pazienti randomizzati a ricevere cenobamato a dosi rispettivamente di 100 mg/giorno, 200 mg/giorno e 400 mg/giorno rispetto al 3% dei pazienti randomizzati al placebo. La dose da 400 mg era maggiormente associata a reazioni avverse, in particolare se assunta in concomitanza con clobazam.

Le reazioni avverse che più comunemente hanno portato all'interruzione del trattamento, in ordine decrescente di frequenza, sono state: atassia (1,6% rispetto allo 0,5% con placebo), capogiro (1,6% rispetto allo 0,5% con placebo), sonnolenza (1,4% rispetto allo 0,5% con placebo), nistagmo (0,7% rispetto allo 0% con placebo), vertigini (0,7% rispetto allo 0% con placebo) e diplopia (0,5% rispetto allo 0% con placebo). Queste reazioni avverse sono dose-dipendenti e lo schema di titolazione della dose deve essere seguito scrupolosamente.

Elenco tabulato degli eventi avversi

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici sono elencati nella tabella 3 secondo la classificazione sistemica organica (SOC) e per frequenza. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e raro (≥1/10 000, <1/.000).

Tabella 3. Elenco tabulato degli effetti indesiderati

*Termini raggruppati: Sonnolenza: sonnolenza, stanchezza, sedazione e ipersonnia; Anomalie della coordinazione e dell'andatura: capogiro, vertigine, disturbo dell'equilibrio, atassia, alterazione dell'andatura e coordinazione anormale; Ipersensibilità: ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco, edema della palpebra; Eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa; Enzimi epatici aumentati: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzionalità epatica anormale, transaminasi aumentate.

Descrizione di specifici effetti indesiderati informazioni supplementari

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Tre casi di DRESS sono stati segnalati da 2 a 4 settimane dopo l'inizio del trattamento con cenobamato in studi con dosi iniziali elevate (50 mg o 100 mg una volta al giorno) e titolazione settimanale o più rapida. In uno studio di sicurezza in aperto che ha coinvolto 1340 pazienti affetti da epilessia non sono stati riportati casi di DRESS quando cenobamato è stato iniziato alla dose di 12,5 mg/giorno ed è stato titolato ogni due settimane.

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati circa i segni e i sintomi di DRESS e strettamente monitorati per l'insorgenza di reazioni cutanee. I sintomi di DRESS includono tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre, eruzione cutanea con coinvolgimento di altri apparati, linfoadenopatia, anomalie alle prove di funzionalità epatica ed eosinofilia. È importante notare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, quali febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l'eruzione cutanea non è evidente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cenobamato deve essere interrotto immediatamente e occorre prendere in considerazione un trattamento alternativo (ove appropriato). Ontozry deve sempre essere iniziato alla dose di 12,5 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente a una frequenza non superiore a una volta ogni due settimane (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità

Quattro (0,9%) pazienti trattati con cenobamato e uno (0,5%) trattato con placebo hanno manifestato un evento di ipersensibilità. Due pazienti nel gruppo di dose con cenobamato hanno manifestato ipersensibilità a farmaci. Un paziente trattato con cenobamato ha manifestato un evento di ipersensibilità e un paziente trattato con cenobamato ha manifestato un evento di edema delle palpebre. Il paziente trattato con placebo ha manifestato un evento di ipersensibilità. Tutti gli eventi sono stati classificati come di grado lieve o moderato.

Popolazioni speciali

Persone anziane

I dati di sicurezza provenienti dai set di dati in doppio cieco aggregati e da tutti i set di dati di fase 2/3 insieme ai dati PK di uno studio di fase 1 non hanno mostrato rischi aggiuntivi per la sicurezza in pazienti anziani di età ≥65 anni al momento dell'ingresso nello studio. Un'ulteriore suddivisione per età dei pazienti che all'ingresso dello studio avevano ≥65 anni ha prodotto, per questi 87 pazienti, risultati simili in termini di eventi avversi a quelli dei 51 soggetti pazienti al momento dell'ingresso nello studio avevano ≥65 anni (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I sintomi di una posologia eccessiva corrispondono verosimilmente agli effetti collaterali noti di Ontozry: sonnolenza, stanchezza e capogiro. Non esiste un antidoto specifico contro gli effetti di cenobamato. Sono indicate cure di supporto generali, compresi il monitoraggio dei parametri vitali e la valutazione del quadro clinico del paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AX25

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici

Meccanismo d'azione

Cenobamato è una molecola di piccole dimensioni con un duplice meccanismo d'azione. È un modulatore allosterico positivo di sottotipi del canale ionico dell'acido γ-aminobutirrico (GABA_A), che non si lega al sito di legame per le benzodiazepine. È stato anche dimostrato che cenobamato riduce il firing neuronale ripetuto, potenziando l'inattivazione dei canali del sodio e inibendo la componente persistente del flusso di sodio. Il meccanismo d'azione preciso con cui cenobamato esercita il suo effetto terapeutico in pazienti con crisi convulsive a insorgenza focale non è noto.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio del QT controllato con placebo in volontari sani, con cenobamato è stato osservato un accorciamento dose-dipendente dell'intervallo QTcF. Il ΔΔQTcF medio è di -10,8 [IC: -13,4, -8,2] msec per 200 mg una volta al giorno e -18,4 [IC: -21,5, -15,2] msec per 500 mg una volta al giorno (1,25 volte la dose massima raccomandata). Non sono state osservate riduzioni dell'intervallo QTc al di sotto di 340 msec (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

L'efficacia di cenobamato come terapia concomitante per crisi convulsive a insorgenza focale è stata studiata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su pazienti adulti con epilessia a insorgenza focale che non sono stati adeguatamente controllati nonostante una storia di trattamento con antiepilettici. I pazienti sono stati trattati con un numero da uno a tre di antiepilettici concomitanti, che sono rimasti stabili nel corso del trattamento in studio in doppio cieco. La dose giornaliera di cenobamato variava da 100 a 400 mg/giorno.

Lo studio prevedeva un periodo basale prospettico di 8 settimane, durante il quale i pazienti dovevano avere almeno 3 o 4 crisi a insorgenza parziale in 28 giorni senza alcun periodo libero da crisi superiore a 3-4 settimane, seguito da un periodo di trattamento di 18 settimane, di cui 12 settimane a dose fissa. Gli antiepilettici più comunemente assunti al momento dell'ingresso nello studio erano levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina e lacosamide. Tutti i pazienti inclusi nello studio hanno continuato a manifestare crisi convulsive, nonostante la maggior parte fosse già stata trattata in passato con 2 o più antiepilettici. Al momento dell'arruolamento nello studio, oltre l'80% dei pazienti stava assumendo due o più antiepilettici in concomitanza. Gli esiti di efficacia sono riassunti nella tabella 4.

Lo studio ha confrontato le dosi di cenobamato da 100 mg/giorno, 200 mg/giorno e 400 mg/giorno con placebo, in aggiunta allo standard di cura. I pazienti hanno proseguito il trattamento stabile con 1-3 antiepilettici di base. I pazienti randomizzati a 400 mg/giorno sono stati avviati a una dose giornaliera di 50 mg, successivamente aumentata di 50 mg/giorno ogni settimana fino al raggiungimento di 200 mg/giorno e quindi di 100 mg/giorno ogni settimana.

La tabella 4 mostra la percentuale di pazienti che hanno mostrato una riduzione ≥50% nella frequenza delle crisi convulsive rispetto al basale.

Tabella 4. Percentuale di pazienti che hanno mostrano una risposta ≥50% nello studio C017

¹Nell'arco di 12 settimane di trattamento in doppio cieco a dosaggio fisso

La Figura 1 mostra la percentuale di pazienti per categoria di risposta delle crisi convulsive durante la fase di mantenimento con criteri di risposta sempre più stringenti.

Figura 1. Distribuzione cumulativa della riduzione percentuale delle crisi convulsive rispetto al basale per gruppo di trattamento nel periodo a dose fissa di 12 settimane dello studio

Nello studio, 4 dei 102 (3,9%) pazienti nel gruppo con cenobamato 100 mg/giorno, 11 dei 98 (11,2%) pazienti nel gruppo con cenobamato 200 mg/giorno, 20 dei 95 (21,1%) pazienti nel gruppo con cenobamato 400 mg/giorno e 1 dei 102 (1%) pazienti nel gruppo placebo hanno raggiunto l'assenza di crisi convulsive (riduzione del 100% delle crisi convulsive) durante la fase a dose fissa di 12 settimane. Risposte simili sono state osservate in sottopopolazioni con frequenza di crisi convulsive superiore o inferiore alla mediana e durata della malattia superiore o inferiore alla mediana.

Dati a lungo termine

La maggior parte dei pazienti ha scelto di partecipare all'estensione in aperto dello studio 1 (98,9%). L'80% dei pazienti è rimasto nello studio per almeno 12 mesi e il 58% per almeno 60 mesi. Sono stati raccolti ulteriori dati sulla frequenza delle crisi convulsive, che si sono rivelati coerenti con i risultati della parte in doppio cieco dello studio.

Pazienti pediatrici

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Ontozry in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l'epilessia (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Cenobamato risulta ben assorbito (per almeno l'88% in base al recupero urinario) dopo somministrazione orale, con Tmax mediano compreso tra 1 e 4 ore dopo somministrazione a digiuno di dosi singole o multiple nell'intervallo compreso tra 10 e 400 mg.

La somministrazione concomitante con un pasto ad alto contenuto di grassi (800-1000 kcal con il 50% di grassi) non ha mostrato alcun effetto significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento di cenobamato.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) di cenobamato dopo somministrazione orale è di circa 40-50 l. Il legame alle proteine plasmatiche di cenobamato è del 60% ed è indipendente dalla concentrazione in vitro. Cenobamato si lega principalmente alla proteina albumina umana.

Metabolismo

Cenobamato è ampiamente metabolizzato. La via metabolica principale è rappresentata dalla glucuronidazione mediante UGT2B7 e in misura minore mediante UGT2B4. Altre vie minori attraverso cui viene metabolizzato cenobamato includono l'ossidazione mediata da CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 e in misura minore da CYP2C19 e CYP3A4/5.

Eliminazione

Cenobamato e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso le urine (88% della dose). L'escrezione fecale ha rappresentato solo il 5,2% della dose. Più del 50% della dose è stato escreto entro 72 ore. L'emivita terminale apparente di cenobamato nel plasma è risultata di 50-60 ore entro l'intervallo terapeutico di 100-400 mg/giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 14 giorni.

Linearità/non linearità

La C_max di cenobamato ha mostrato un aumento proporzionale con dosi crescenti dopo singola somministrazione orale di 5-750 mg, mentre l'AUC in questo intervallo di dose aumentava in maniera sovraproporzionale. Le esposizioni allo stato stazionario (C_max e AUC) hanno mostrato un aumento proporzionale con dosi crescenti nell'intervallo terapeutico (100-400 mg), ma è possibile che dosi inferiori a 100 mg/giorno vengano degradate più velocemente.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo singola somministrazione orale di 200 mg di cenobamato, l'AUC plasmatica di cenobamato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve e moderato è risultata rispettivamente 1,9 e 2,3 volte più alta che nei controlli sani ( cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). L'effetto di un disturbo severo della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di cenobamato non è stato studiato.

Disfunzioni renali

Dopo singola somministrazione orale di 200 mg di cenobamato, l'AUC plasmatica di cenobamato in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (CL_cr da 60 a <90 ml/min) e moderato (CL_cr da 30 a <60 ml/min) è risultata rispettivamente 1,4 e 1,5 volte più alta che nei controlli sani. In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo (CL_cr <30 ml/min), dopo una singola dose orale di cenobamato da 100 mg l'AUC plasmatica di cenobamato non è variata in modo significativo rispetto ai controlli sani (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). L'effetto dell'emodialisi sulla farmacocinetica di cenobamato non è stato studiato.

Pazienti anziani

In base ai dati di pazienti di età compresa tra 18 e 77 anni, non sono emerse differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di cenobamato in rapporto all'età.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Ontozry in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state studiate.

Sesso

Non è stata riscontrata alcuna differenza nella farmacocinetica di cenobamato tra pazienti di sesso maschile e femminile.

Appartenenza etnica

Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente significativo dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di cenobamato in una analisi di PK di popolazione condotta su dati aggregati di studi clinici su pazienti classificati come di etnia asiatica, nera, caucasica, ispanica o altra.

Peso corporeo

È stata stimata una riduzione del 45% in termini di esposizione in un intervallo di peso corporeo compreso tra 54 e 112 kg. Questa variabilità non è considerata clinicamente rilevante nella definizione di una dose di cenobamato. Tuttavia, in pazienti con variazioni di peso ≥30% rispetto al peso corporeo iniziale potrebbe essere necessario prendere in considerazione adeguamenti della dose di cenobamato.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Tuttavia, l'esposizione sistemica massima raggiunta nello studio di cancerogenicità nel ratto è risultata inferiore a quella nell'essere umano alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) di 400 mg/giorno.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Le dosi massime negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano limitate dagli effetti avversi di cenobamato sul SNC (inclusi ipoattività, andatura scoordinata, ipotermia e tremore). Sono state identificate esposizioni sistemiche alla NOAEL (dose senza effetto avverso osservabile) inferiori alle esposizioni raggiunte nell'uomo alla MRHD.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità della riproduzione hanno mostrato effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale e postnatale. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità. Tuttavia, l'esposizione sistemica alla rispettiva NOAEL per fertilità, sviluppo embrio-fetale e sviluppo pre- e postnatale è risultata al di sotto dell'esposizione umana all'MRHD.

La somministrazione orale di cenobamato a femmine di ratto e coniglio gravide durante il periodo di organogenesi ha determinato un aumento della mortalità a livelli di dose associati a tossicità materna. Nei ratti è stato riscontrato un lieve aumento di malformazioni viscerali; tuttavia, la completa interpretazione del potenziale teratogeno alla dose elevata non è stata possibile a causa dell'elevata tossicità materna.

Quando cenobamato è stato somministrato per via orale a femmine di ratto durante la gravidanza e la lattazione, a tutte le dosi nella prole è stato osservato un disturbo neurocomportamentale (aumento del riflesso di trasalimento) e una riduzione dell'aumento di peso corporeo pre-svezzamento nonché reazioni avverse sulla funzione riproduttiva femminile (riduzione del numero di corpi lutei, di impianti e feti vivi).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Indicazioni per la manipolazione

Cenobamato è molto persistente nei sistemi acquatici. Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto derivante da tale medicinale devono essere smaltiti appropriatamente.

Numero dell'omologazione

68051 (Swissmedic)

Confezioni

Confezioni blister in PVC/alluminio

Ontozry confezione di inizio trattamento 12,5 mg e 25 mg

Confezione da 14 compresse da 12,5 mg e 14 compresse rivestite con film da 25 mg [B]

Ontozry 50 mg

Confezione da 14 o 28 compresse rivestite con film [B]

Ontozry 100 mg

Confezione da 14 o 28 compresse rivestite con film [B]

Ontozry 150 mg

Confezione da 14 o 28 compresse rivestite con film [B]

Ontozry 200 mg

Confezione da 14 o 28 compresse rivestite con film [B]

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’omologazione

Angelini Pharma S.p.A., Rom, succursale di Zugo

Stato dell'informazione

Luglio 2024