AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Ontozry

Angelini Pharma S.p.A., Rom

Comprimés, comprimés pelliculés

Composition

Principes actifs

Cénobamate

Excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), carboxyméthylamidon sodique (type A)

Enrobage

Comprimés pelliculés de 25 mg et 100 mg

Laque d'aluminium carmin d'indigo (E132), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), macrogol, poly(alcool vinylique) (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171)

Comprimés pelliculés de 50 mg

Oxyde de fer jaune (E172), macrogol, poly(alcool vinylique) (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171)

Comprimés pelliculés de 150 mg et 200 mg

Oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), macrogol, poly(alcool vinylique) (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171)

Chaque comprimé de 12,5 mg contient 39,7 mg du lactose monohydraté et 0,16 mg de sodium.

Chaque comprimé de 25 mg contient 79,3 mg du lactose monohydraté et 0,32 mg de sodium.

Chaque comprimé de 50 mg contient 158,7 mg du lactose monohydraté et 0,64 mg de sodium.

Chaque comprimé de 100 mg contient 108,7 mg du lactose monohydraté et 0,64 mg de sodium.

Chaque comprimé de 150 mg contient 163 mg du lactose monohydraté et 0,96 mg de sodium.

Chaque comprimé de 200 mg contient 217,4 mg du lactose monohydraté et 1,28 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Ontozry 12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 12,5 mg de cénobamate.

Comprimé non pelliculé rond, blanc à blanc cassé, portant l'inscription AV sur un côté et «12» sur l'autre côté.

Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg comprimé pelliculé

Ontozry 25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de cénobamate.

Comprimé pelliculé rond, marron, portant l'inscription AV sur un côté et «25» sur l'autre côté.

Ontozry 50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de cénobamate.

Comprimé pelliculé rond, jaune, portant l'inscription AV sur un côté et «50» sur l'autre côté.

Ontozry 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de cénobamate.

Comprimé pelliculé rond, marron, portant l'inscription AV sur un côté et «100» sur l'autre côté.

Ontozry 150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de cénobamate.

Comprimé pelliculé rond, orange clair, portant l'inscription AV sur un côté et «150» sur l'autre côté.

Ontozry 200 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de cénobamate.

Comprimé pelliculé ovale, orange clair, portant l'inscription AV sur un côté et «200» sur l'autre côté.

Indications/Possibilités d’emploi

Ontozry est indiqué chez l'adulte atteint d'une épilepsie non contrôlée par au moins deux traitements précédents, pour le traitement en association des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose initiale recommandée de cénobamate est de 12,5 mg par jour, augmentée progressivement jusqu'à la dose cible recommandée de 200 mg par jour. Selon la réponse clinique, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 400 mg par jour.

Le tableau 1 présente les recommandations de titration qui doivent être respectées en raison du risque d'effets indésirables graves (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Tableau 1: Posologie recommandée chez les adultes atteints de crises d'épilepsie partielles

Doses oubliées

Si un patient oublie une dose, il est recommandé de prendre la dose quotidienne dès que possible, sauf s'il reste moins de 12 heures avant l'heure prévue de la dose suivante.

Arrêt du traitement

Il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement, afin de réduire le risque de crises d'épilepsie par effet rebond (c. à d. sur au moins 2 semaines), sauf si un arrêt brutal est requis pour des raisons de sécurité.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les patients atteints d'une maladie hépatique chronique sont plus exposés au cénobamate. Une modification de la dose initiale n'est pas nécessaire; cependant, une réduction jusqu'à 50 % des doses cibles peut être envisagée. La dose maximale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée est de 200 mg/jour. L'utilisation du cénobamate n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il convient d'être prudent et d'envisager une réduction de la dose cible lors de l'utilisation du cénobamate chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à < 90 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). La dose maximale recommandée pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère est de 300 mg/jour. L'utilisation du cénobamate n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous hémodialyse.

Patients âgés

Les études cliniques sur le cénobamate n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes. Les sujets âgés traités par antiépileptiques semblent présenter une plus grande incidence de réactions indésirables tels que fatigue, troubles de la marche, chutes, ataxie, troubles de l'équilibre, étourdissements et somnolence. En général, il convient d'être prudent dans l'adaptation posologique pour un patient âgé et commencer par la limite basse de l'intervalle posologique, afin de tenir compte de la diminution des fonctions rénale et hépatique, plus fréquente dans cette population ainsi que des comorbidités et interactions potentielles chez ces patients polymédiqués (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Ontozry chez les enfants âgés de 0 mois à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Le cénobamate doit généralement être pris une fois par jour sous forme d'une dose orale unique à un moment choisi de la journée. Toutefois, il est préférable de le prendre à la même heure chaque jour. Il peut être pris avec ou sans aliments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Le comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau. En l'absence de barre de cassure, les comprimés ne peuvent pas être divisés de façon précise et l'exactitude de la dose ne peut pas être garantie.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique«Composition».

Syndrome du QT court familial (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Idées suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques incluant le cénobamate. Une méta-analyse des études randomisées contre placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu. Une surveillance du patient est donc nécessaire afin de détecter des signes d’idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé.

Il convient de conseiller aux patients (et à leurs aidants) de consulter rapidement un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou de comportements suicidaires.

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - syndrome DRESS)

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) qui peut engager le pronostic vital ou être mortelle, a été rapportée avec le cénobamate lorsque le traitement a été instauré à des doses plus élevées puis soumis à une augmentation rapide (hebdomadaire ou plus rapprochée) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Aucun cas de syndrome DRESS n'a été rapporté dans une étude de sécurité en ouvert menée auprès de 1 340 patients épileptiques lorsque le cénobamate était instauré à 12,5 mg/jour avec augmentation de la dose toutes les deux semaines.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome DRESS et la survenue de réactions cutanées doit être étroitement surveillée. Les symptômes du syndrome DRESS comprennent généralement, mais non exclusivement, de la fièvre, une éruption cutanée associée à l'atteinte d'autres systèmes d'organes, une lymphadénopathie, des anomalies des tests de la fonction hépatique et une éosinophilie. Il est important de noter que des manifestations précoces d'hypersensibilité, telles que la fièvre ou une lymphadénopathie peuvent être présentes même si l'éruption cutanée n'est pas visible. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le cénobamate doit être immédiatement arrêté et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant).

Raccourcissement de l'intervalle QT

Un raccourcissement dose-dépendant de l'intervalle QTcF a été observé avec le cénobamate. Aucun raccourcissement de l'intervalle QTcF en dessous de 340 ms n'a été observé (voir la rubrique «Pharmacodynamique»). Les études cliniques n'ont pas montré que l'association du cénobamate avec d'autres antiépileptiques intensifiait le raccourcissement de l'intervalle QT. Les cliniciens doivent faire preuve de prudence lors de la prescription de cénobamate en association avec d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT.

Le syndrome du QT court familial est un syndrome génétique rare, associé à un risque accru de mort subite et d'arythmies ventriculaires, en particulier de fibrillation ventriculaire. Le cénobamate ne doit pas être utilisé chez les patients présentant le syndrome du QT court familial (voir la rubrique «Contre-indications»).

Excipients revêtant un intérêt particulier

Lactose: Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé/comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante de cénobamate avec d'autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool, les barbituriques et les benzodiazépines, peut augmenter le risque d'effets indésirables neurologiques. Par conséquent, en fonction de la réponse individuelle, il convient de réduire les doses de barbituriques et de benzodiazépines, si cliniquement approprié, en cas d'utilisation concomitante avec le cénobamate.

Interactions pharmacocinétiques

Le cénobamate est largement métabolisé, principalement par glucuronidation, l'oxydation y contribuant à un degré moindre.

Le cénobamate peut réduire l'exposition aux produits principalement métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2B6. Le cénobamate peut augmenter l'exposition aux produits principalement métabolisés par le CYP2C19. Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par cénobamate ou d'une modification de la dose, 2 semaines peuvent être nécessaires avant que le nouveau niveau d'activité enzymatique ne soit atteint.

Le tableau suivant présente les interactions entre le cénobamate et d'autres médicaments.

Tableau 2: Interactions entre le cénobamate et d'autres médicaments et recommandations en cas d'administration concomitante

GMR = Rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio); IC90 et IC95 = intervalle de confiance à 90 % et 95 %

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer et contraception chez la femme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par cénobamate et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir la rubrique «Interactions»). Les femmes en âge de procréer utilisant des contraceptifs oraux de manière concomitante doivent utiliser une contraception non hormonale supplémentaire ou une méthode alternative de contraception fiable pendant le traitement par cénobamate et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir la rubrique «Interactions»).

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Il a été démontré que la prévalence des malformations est deux à trois fois plus élevée chez les enfants de femmes épileptiques traitées par rapport à la population générale (taux de malformations d'environ 3 %). Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été constatée en polythérapie; cependant, le rôle du traitement et/ou de l'affection sous-jacente n'a pas pu être déterminé. L'arrêt des traitements antiépileptiques peut entraîner une exacerbation de la maladie qui pourrait être préjudiciable à la mère et au fœtus.

Risque lié au cénobamate

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Ontozry chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez le rat ont montré que le cénobamate traverse le placenta. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des niveaux inférieurs à l'exposition clinique (voir la rubrique «Données précliniques»). Ontozry ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par cénobamate.

Allaitement

On ne sait pas si le cénobamate et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Des études effectuées chez l'animal ont montré une excrétion du cénobamate dans le lait maternel (voir la rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par le cénobamate, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les effets du cénobamate sur la fertilité humaine sont inconnus. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes en raison d'une exposition inférieure aux niveaux cliniques (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ontozry a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le cénobamate peut provoquer une somnolence, des étourdissements, de la fatigue, une altération de la vision et d'autres symptômes liés au SNC, qui peuvent influer sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire un véhicule, de ne pas utiliser de machines complexes ou de ne pas s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses tant que l'on ne sait pas si le cénobamate affecte leur capacité à effectuer ces tâches (voir la rubrique «Interactions»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées ont été la somnolence, les étourdissements, la fatigue, les altérations de la vision, les céphalées et autres symptômes liés au SNC.

Les taux d'abandon en raison de réactions indésirables dans les études cliniques ont été respectivement de 5 %, 6 % et 19 % chez les patients randomisés pour recevoir le cénobamate à des doses de 100 mg/jour, 200 mg/jour et 400 mg/jour, par rapport à 3 % chez les patients randomisés contre placebo. La dose de 400 mg a été davantage associée à des réactions indésirables, en particulier dans le cas d'une prise concomitante de clobazam.

Les réactions indésirables qui ont le plus souvent conduit à l'arrêt du traitement, par ordre décroissant de fréquence, étaient les suivantes: ataxie (1,6 % vs 0,5 % pour le placebo), étourdissements (1,6 % vs 0,5 % pour le placebo), somnolence (1,4 % vs 0,5 % pour le placebo), nystagmus (0,7 % vs 0 % pour le placebo), vertiges (0,7 % vs 0 % pour le placebo) et diplopie (0,5 % vs 0 % pour le placebo). Ces réactions indésirables sont doses-dépendantes et le schéma d'augmentation progressive de la dose doit être strictement respecté.

Liste des effets indésirables sous forme tabulée

Les effets indésirables signalés dans les études cliniques sont énumérés dans le tableau 3 par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) et rare (1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 3: Liste des effets indésirables sous forme tabulée

*Termes associés: somnolence: somnolence, fatigue, sédation et hypersomnie; anomalies de la coordination et de la démarche : étourdissements, vertiges, troubles de l'équilibre, ataxie, troubles de la démarche et coordination anormale; hypersensibilité: hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse, œdème palpébral; éruption cutanée: éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse; élévation des enzymes hépatiques: élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation des enzymes hépatiques, fonction hépatique anormale, élévation des transaminases.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)

Trois cas de syndrome DRESS ont été rapportés dans les 2 à 4 semaines suivant l'instauration du cénobamate dans des études menées avec des doses initiales élevées (50 mg ou 100 mg une fois par jour) et une augmentation progressive de la dose hebdomadaire ou plus rapprochée. Aucun cas de syndrome DRESS n'a été rapporté dans une étude de sécurité en ouvert menée auprès de 1 340 patients épileptiques lorsque le cénobamate était instauré à 12,5 mg/jour et augmenté toutes les deux semaines.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome DRESS et étroitement surveillés quant aux réactions cutanées. Les symptômes du syndrome DRESS comprennent généralement, mais non exclusivement, de la fièvre, une éruption cutanée associée à l'atteinte d'autres systèmes d'organes, une lymphadénopathie, des anomalies aux tests de la fonction hépatique et une éosinophilie. Il est important de noter que des manifestations précoces d'hypersensibilité, telles que la fièvre ou une lymphadénopathie, peuvent être présents, même si l'éruption cutanée n'est pas visible. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le cénobamate doit être immédiatement arrêté et un autre traitement doit être envisagé (selon le cas). Ontozry doit toujours être instauré à la dose de 12,5 mg une fois par jour et titré au maximum une fois toutes les deux semaines (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Hypersensibilité

Quatre (0,9 %) patients traités par cénobamate et un (0,5 %) patient sous placebo ont présenté un événement d'hypersensibilité. Deux patients dans le groupe recevant le cénobamate ont présenté des événements d'hypersensibilité au médicament. Un patient traité par cénobamate a présenté un événement d'hypersensibilité et un patient traité par cénobamate a présenté un événement d'œdème des paupières. Le patient sous placebo a présenté un événement d'hypersensibilité. Tous les événements ont été classés comme étant légers ou modérés.

Populations particulières

Patients âgés

Les données de sécurité provenant de l'ensemble des données regroupées d'études en double aveugle et de toutes les études de phase 2/3, ainsi que les données de pharmacocinétique d'une étude de phase 1, n'ont montré aucun risque supplémentaire de sécurité chez les sujets âgés de ≥65 ans au début de l'étude. Un regroupement supplémentaire par âge pour les sujets âgés de ≥65 ans au cours de la participation à l'étude a montré des résultats similaires pour les réactions indésirables chez ces 87 sujets par rapport aux 51 sujets âgés de ≥65 ans au début de l'étude (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les symptômes de surdosage devraient correspondre aux effets indésirables connus d'Ontozry et comprennent la somnolence, la fatigue et les étourdissements. Il n'existe aucun antidote spécifique aux effets du cénobamate. Un traitement symptomatique général du patient est indiqué, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AX25

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques

Mécanisme d'action

Le cénobamate est une petite molécule avec un double mécanisme d'action. C'est un modulateur allostérique positif de sous-types du canal ionique de l'acide γ-aminobutyrique (GABAA), qui ne se lie pas au site de liaison des benzodiazépines. Le cénobamate réduit les décharges neuronales répétitives en améliorant l'inactivation des canaux sodiques et en inhibant la persistance du courant sodique. Le mécanisme d'action précis par lequel le cénobamate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients présentant des crises d'épilepsie focales est inconnu.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude contrôlée évaluant l'effet du cénobamate versus placebo sur l'intervalle chez des volontaires sains, un raccourcissement dose-dépendant de l'intervalle QTcF a été observé avec le cénobamate. L'intervalle ΔΔQTcF moyen est de -10,8 ms [IC: -13,4, -8,2] pour 200 mg une fois par jour et de -18,4 ms [IC: -21,5, -15,2] pour 500 mg une fois par jour (1,25 fois la posologie maximale recommandée). Aucune réduction de l'intervalle QTc en dessous de 340 ms n'a été observée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Efficacité clinique

L'efficacité du cénobamate comme traitement adjuvant dans les crises d'épilepsie partielles a été étudiée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, chez des patients adultes dont l'épilepsie partielle n'était pas correctement contrôlée par les traitements antiépileptiques antérieurs. Les patients ont été traités par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants, maintenus à posologie stable au cours de l'étude en double aveugle. La dose quotidienne de cénobamate était de 100 à 400 mg/jour.

L'étude comportait une période initiale de 8 semaines, pendant laquelle les patients devaient présenter au moins 3 ou 4 crises épileptiques partielles sur 28 jours et aucune période sans crise dépassant 3 à 4 semaines, suivie d'une période de traitement de 18 semaines dont 12 semaines à dose fixe. Les médicaments antiépileptiques les plus fréquemment pris en début d'étude étaient le lévétiracétam, la lamotrigine, la carbamazépine et le lacosamide. Tous les sujets ayant intégré l'étude ont continué à présenter des crises, bien qu'une majorité avait déjà reçu 2 médicaments antiépileptiques ou plus. Plus de 80 % des patients prenaient deux médicaments antiépileptiques concomitants ou plus au moment de l'inclusion dans l'étude. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.

L'étude a comparé des doses de cénobamate de 100 mg/jour, 200 mg/jour et 400 mg/jour à un placebo, en plus du traitement de fond. Les sujets recevaient un traitement de fond à dose stable composé d'un à trois médicaments antiépileptiques. Les patients ont débuté le traitement à une dose quotidienne de 50 mg, laquelle a été ensuite augmentée de 50 mg/jour chaque semaine jusqu'à atteindre 200 mg/jour, puis de 100 mg/jour chaque semaine chez les sujets randomisés à 400 mg/jour.

Le tableau 4 montre la proportion de patients qui présentaient une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises par rapport aux données initiales.

Tableau 4: Proportion de patients présentant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises dans l'étude C017

¹Plus de 12 semaines de traitement en double aveugle, à dose fixe

La figure 1 présente le pourcentage de patients par catégorie de réponse aux crises durant la phase d'entretien avec des critères de réponse de plus en plus stricts.

Figure 1: Distribution cumulée de la réduction des crises par rapport à la valeur initiale pendant la phase d'entretien de 12 semaines

Dans l'étude, 4 patients sur 102 (3,9 %) dans le groupe cénobamate 100 mg/jour, 11 patients sur 98 (11,2 %) dans le groupe cénobamate 200 mg/jour, 20 patients sur 95 (21,1 %) dans le groupe cénobamate 400 mg/jour et 1 patient sur 102 (1 %) dans le groupe placebo étaient libres de crise (100 % de réduction des crises) pendant la phase d'entretien de 12 semaines. Des réponses semblables ont été observées dans les sous-populations dont la fréquence de crises était supérieure ou inférieure à la médiane ainsi que dont la durée de maladie était supérieure ou inférieure à la médiane.

Données à long terme

La majorité des sujets ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert de l'étude 1 (98,9 %). 80 % des sujets ont poursuivi l'étude pendant au moins 12 mois et 58 % pendant au moins 60 mois. Des données supplémentaires sur la fréquence des crises ont été recueillies et étaient cohérentes avec les résultats de l'étude initiale en double aveugle.

Pédiatrie

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ontozry dans un ou plusieurs sous groupes de la population pédiatrique atteinte d'épilepsie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Absorption

Le cénobamate est facilement absorbé (au moins 88 % retrouvés dansles urines) après administration orale, avec une valeur médiane de Tmax allant de 1 à 4 heures après l'administration à jeun d'une dose unique ou de doses multiples, comprises entre 10 et 400 mg.

L'administration concomitante avec un repas riche en graisses (800 à 1 000 kcal avec 50 % de matières grasses) n'a montré aucun effet significatif sur la vitesse ni le niveau d'absorption du cénobamate.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd/F) du cénobamate après administration orale est d'environ 40 à 50 litres. La liaison du cénobamate aux protéines plasmatiques est de 60 % et est indépendante de la concentration in vitro. Le cénobamate se lie principalement à l'albumine.

Métabolisme

Le cénobamate est fortement métabolisé. La principale voie métabolique est la glucuronidation par l'UGT2B7 et, dans une moindre mesure, par l'UGT2B4. Les voies mineures de son métabolisme comprennent l'oxydation par le CYP2E1, le CYP2A6, le CYP2B6 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP3A4/5.

Élimination

Le cénobamate et ses métabolites sont principalement éliminés via les urines (88 % de la dose). L'élimination par les selles ne représente que 5,2 % de la dose. Plus de 50 % de la dose sont excrétés dans les 72 heures. La demi-vie terminale apparente du cénobamate dans le plasma est de 50 à 60 heures pour des doses comprises entre 100 mg/jour et 400 mg/jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 14 jours.

Linéarité/non-linéarité

La C_max du cénobamate augmente proportionnellement aux doses croissantes après administration de doses orales uniques (comprises entre 5 et 750 mg) tandis que l'ASC augmente disproportionnellement à ces doses. Les expositions à l'état d'équilibre (C_max et ASC) augmentent proportionnellement aux doses croissantes comprises entre 100 et 400 mg), alors que les doses inférieures à 100 mg/jour peuvent être éliminées plus rapidement.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

L'ASC plasmatique du cénobamate est 1,4 fois à 1,5 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CL_cr 60 à < 90 ml/min) et modérée (CL_cr 30 à < 60 ml/min) après une dose orale unique de 200 mg de cénobamate par rapport aux volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CL_cr < 30 ml/min), l'ASC plasmatique du cénobamate ne change pas significativement par rapport aux volontaires sains après une dose orale unique de 100 mg de cénobamate (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'effet de l'hémodialyse sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a pas été étudié.

Troubles de la fonction rénale

L'ASC plasmatique du cénobamate est 1,9 fois et 2,3 fois plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement, après l'administration d'une dose orale unique de 200 mg de cénobamate par rapport aux volontaires sains appariés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a pas été étudié.

Patients âgés

Les données provenant de sujets âgés de 18 ans à 77 ans ne montre aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du cénobamate en fonction de l'âge.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Ontozry chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Sexe

Aucune différence n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique du cénobamate entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique

Aucun effet cliniquement significatif de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a été noté dans une analyse PK de population des données combinées issues d'études cliniques réalisées chez des sujets d'origine asiatique, noire, caucasienne, hispanique ou autre.

Poids corporel

Une diminution de 45 % de l'exposition a été estimée pour un poids corporel allant de 54 à 112 kg. Cette variabilité n'est pas pertinente cliniquement pour déterminer la dose de cénobamate. Toutefois, des ajustements de la dose de cénobamate peuvent être nécessaires chez les patients présentant des changements de poids de 30 % de leur poids initial, voire plus.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Toutefois, l'exposition systémique maximale obtenue dans l'étude de cancérogénèse chez le rat a été inférieure à celle atteinte chez l'homme à la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD) de 400 mg/jour.

Toxicité en cas d'administration répétée

Les doses maximales dans les études de toxicité à doses répétées ont été limitées par les effets inverses du cénobamate sur le SNC (notamment l'hypoactivité, la démarche non coordonnée, l'hypothermie et les tremblements). Des expositions systémiques ont été observées au niveau NOAEL (niveau sans effet toxique observé) ou à des expositions inférieures à celles entraînées par la MRHD chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Les études de reprotoxicité ont montré des effets toxiques s sur le développement embryo-fœtal et post-natal. Aucun effet toxique sur la fertilité n'a été observé. Cependant, les expositions systémiques aux niveaux des NOAELs respectives pour la fertilité, le développement embryo-fœtal et le développement pré- et post-natal étaient inférieures à celles observées à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD).

L'administration de cénobamate à des rates et des lapines gravides pendant la période d'organogenèse a entraîné une augmentation de la mortalité embryo fœtale, aux niveaux de dose associés à une toxicité maternelle. Chez les rates, une légère augmentation des malformations viscérales a été observée; cependant, la toxicité maternelle élevée a rendu impossible une interprétation complète du potentiel tératogène à cette dose la plus élevée.

Lors de l'administration de cénobamate à des rates pendant toute la période de gestation et d'allaitement, des troubles neurocomportementaux (augmentation du réflexe de sursaut auditif) ont été observés chez la progéniture à toutes les doses; une diminution du gain de poids corporel avant le sevrage ainsi que des effetstoxiques sur la fonction de reproduction des femelles (diminution du nombre de corps jaunes, d'implantations et de fœtus vivants) ont été observés chez la progéniture à la dose élevée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Remarques concernant la manipulation

Le cénobamate est très persistant (vP) dans les systèmes aquatiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé de façon appropriée.

Numéro d’autorisation

68051 (Swissmedic)

Présentation

Emballages blister en PVC/aluminium

Pack d'instauration du traitement Ontozry 12,5 mg et 25 mg

Emballages à 14 comprimés de 12,5 mg et à 14 comprimés pelliculés de 25 mg [B]

Ontozry 50 mg

Emballages à 14 ou 28 comprimés pelliculés [B]

Ontozry 100 mg

Emballages à 14 ou 28 comprimés pelliculés [B]

Ontozry 150 mg

Emballages à 14 ou 28 comprimés pelliculés [B]

Ontozry 200 mg

Emballages à 14 ou 28 comprimés pelliculés [B]

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation

Angelini Pharma S.p.A., Rom, succursale de Zoug

Mise à jour de l’information

Juillet 2024