AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Veklury^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Principi attivi

Remdesivir.

Sostanze ausiliarie

Solfobutil etere betaciclodestrina sodica, acido cloridrico (per la regolazione del pH), sodio idrossido (per la regolazione del pH).

Una dose di Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene ca. 211,8 mg di sodio e 3 g di solfobutil etere betaciclodestrina sodica.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa (polvere per concentrato).

Polvere di colore da bianco a biancastro a giallo.

Ogni flaconcino contiene 100 mg di remdesivir. Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 5 mg/ml di soluzione di remdesivir.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Veklury è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in

·pazienti adulti e pediatrici (di almeno 4 settimane di età che pesano almeno 3 kg) con polmonite che richiedono ossigenoterapia supplementare (ossigeno a basso o alto flusso o altro tipo di ventilazione non invasiva all'inizio del trattamento)

·pazienti adulti e pediatrici (che pesano almeno 40 kg) che non richiedono ossigenoterapia supplementare o ospedalizzazione per COVID-19 e che presentano un aumento del rischio di sviluppare COVID-19 severa

(cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Veklury deve essere utilizzato in condizioni in cui sia possibile trattare le reazioni di ipersensibilità severe, inclusa l'anafilassi e shock anafilattico. I pazienti devono essere tenuti sotto sorveglianza durante il trattamento con Veklury (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo un esito positivo del test virale per SARS-CoV-2 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Tabella 1: Posologia raccomandata di remdesivir nei pazienti adulti e pediatrici

Tabella 2: Durata del trattamento

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose di remdesivir nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve, moderato e grave (classe Child-Pugh A, B, C). Tuttavia, i dati di sicurezza su pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica sono limitati e si basano unicamente su una singola somministrazione di una dose da 100 mg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose di remdesivir nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi (cfr. «Farmacocinetica»). Tuttavia, i dati di sicurezza nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale e insufficienza renale teminale (end stage renal disease, ESDR) sono limitati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e si basano su una durata di trattamento di 5 giorni. La tempistica della somministrazione di remdesivir è indipendente dalla dialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose di remdesivir nei pazienti di età superiore a 65 anni (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di remdesivir nei bambini di età inferiore a 4 settimane che pesano meno di 3 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso mediante infusione.

Veklury va somministrato mediante infusione endovenosa dopo ricostituzione e un'ulteriore diluizione.

Non somministrare mediante iniezione intramuscolare (i.m.).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Tabella 3: Velocità d'infusione raccomandata per Veklury polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita e diluita nei pazienti adulti e pediatrici che pesano almeno 40 kg

Tabella 4: Velocità d'infusione raccomandata per Veklury polvere per concentrato per soluzione per infusione, ricostituita e diluita, nei pazienti pediatrici di almeno 4 settimane che pesano almeno 3 kg ma meno di 40 kg

^a. La velocità d'infusione può essere adattata in base al volume totale che deve essere infuso.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità, incluse reazioni correlate all'infusione e reazioni anafilattiche

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni correlate all'infusione e reazioni anafilattiche (incluso lo shock anafilattico), sono state osservate durante e in seguito alla somministrazione di remdesivir. Segni e sintomi possono includere ipotensione, ipertensione, tachicardia, bradicardia, ipossia, piressia, dispnea, respiro sibilante, angioedema, eruzione cutanea, nausea, vomito, diaforesi e brividi. Velocità d'infusione più basse, con un tempo di infusione massimo fino a 120 minuti, possono essere prese in considerazione per prevenire potenzialmente tali segni e sintomi. Monitorare i pazienti durante e dopo la somministrazione di remdesivir, come clinicamente appropriato, per individuare eventuali reazioni di ipersensibilità. Se si verificano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente rilevante, interrompere immediatamente la somministrazione di remdesivir e avviare un trattamento appropriato.

Aumento delle transaminasi

I dati di sicurezza su pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica sono limitati e si basano unicamente su una singola somministrazione di una dose da 100 mg. Negli studi clinici con remdesivir sono stati osservati aumenti delle transaminasi, sia in soggetti sani che in pazienti affetti da COVID-19 (cfr. «Effetti indesiderati»). La funzionalità epatica deve essere monitorata durante il trattamento con remdesivir, se clinicamente indicato:

·Considerare l'interruzione di remdesivir se i valori di ALT aumentano a più di 10 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN).

·Interrompere remdesivir se l'aumento dell'ALT è accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Prima di iniziare e durante il trattamento con remdesivir, nei pazienti deve essere determinata la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), se clinicamente indicato. I dati di sicurezza relativi a pazienti con grave disturbo della funzionalità renale e insufficienza renale teminale segnalati nel corso dello studio GS-US-540-5912 erano comparabili al profilo di sicurezza noto di remdesivir. Tuttavia, sono disponibili dati di sicurezza solo limitati in questa popolazione di pazienti. Pertanto, i pazienti con grave disturbo della funzionalità renale e insufficienza renale teminale devono essere attentamente monitorati per gli eventi indesiderati durante il trattamento con remdesivir, tenendo conto dell'esposizione significativamente più elevata al metabolita GS-441524 (cfr. «Farmacocinetica»).

Rischio di ridotta attività antivirale in caso di somministrazione concomitante con clorochina o idrossiclorochina

La somministrazione concomitante di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato è sconsigliata sulla base di dati di colture cellulari che mostrano un effetto antagonista della clorochina sull'attivazione metabolica intracellulare e un'attività antivirale di remdesivir (cfr. «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Sostanze ausiliarie

Una dose di Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene ca. 211,8 mg di sodio, equivalente al 10,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

A causa dell'antagonismo osservato in culture cellulari, l'utilizzo concomitante di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato è sconsigliato.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di Veklury su altri medicamenti

Inibizione enzimatica

In vitro, remdesivir è un inibitore di CYP3A4. A concentrazioni fisiologicamente rilevanti, remdesivir o i suoi metaboliti GS-441524 e GS-704277 non hanno inibito CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro. Remdesivir potrebbe tuttavia temporaneamente inibire CYP2B6, 2C8, 2C9 e 2D6 il primo giorno di somministrazione. La rilevanza clinica di tale inibizione non è stata studiata. In vitro, remdesivir non è un inibitore tempo-dipendente degli enzimi del CYP450.

I dati in vitro non indicano un'inibizione clinicamente rilevante di UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 o 2B7 da parte di remdesivir o dei suoi metaboliti GS-441524 e GS-704277. Remdesivir, ma non i suoi metaboliti, ha inibito la UGT1A1 in vitro.

Remdesivir può causare un aumento temporaneo delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti che sono substrati di CYP3A4 e UGT1A1. Fino a quando i rispettivi dati clinici non saranno disponibili, la somministrazione concomitante con substrati sensibili di questi enzimi deve essere considerata con cautela.

Desametasone è un substrato del CYP3A4 e sebbene remdesivir inibisca il CYP3A4, a causa della rapida clearance di remdesivir dopo la somministrazione endovenosa, è improbabile che remdesivir abbia un effetto significativo sull'esposizione a desametasone.

Induzione enzimatica

Remdesivir ha indotto il CYP1A2 e potenzialmente il CYP3A in vitro, ma non il CYP2B6 in vitro. La somministrazione concomitante di remdesivir con i substrati di CYP1A2 o CYP3A4 con indice terapeutico ristretto potrebbe condurre alla perdita della loro efficacia.

Inibizione dei trasportatori

Remdesivir ha inibito OAT3, OCT1, MATE-1, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. Non ci sono dati disponibili per l'inibizione di OAT1, OCT2 e MATE2-K da parte di remdesivir.

Remdesivir può causare un aumento temporaneo delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti che sono substrati di OAT3, OCT1, MATE-1 e OATP1B1/1B3. Fino a quando i rispettivi dati clinici non saranno disponibili, la somministrazione concomitante con substrati sensibili di questi trasportatori deve essere considerata con cautela.

A concentrazioni fisiologicamente rilevanti, remdesivir e i suoi metaboliti non hanno inibito P-gp e BCRP in vitro.

Effetti di altri medicamenti su Veklury

In vitro, remdesivir è un substrato per le esterasi nel plasma e nei tessuti, per l'enzima CYP3A4 coinvolto nel metabolismo dei farmaci, nonché per i polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e i trasportatori della glicoproteina P (P-gp). GS-704277 (un metabolita di remdesivir) è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. Per GS-441524 e GS-704277, l'unico enzima per il quale è stato possibile rilevare il metabolismo è stato UGT1A3.

È stato condotto uno studio sulle interazioni farmacologiche con remdesivir. La Tabella 5 riassume gli effetti farmacocinetici dei medicamenti esaminati su remdesivir e sui metaboliti GS-704277 e GS-441524.

Tabella 5: Effetti di altri medicamenti su remdesivir e sui metaboliti GS-704277 e GS-441524.

NOTA: studio d'interazione condotto con soggetti sani con somministrazione singola di una dose da 100 mg di remdesivir.

IC: intervallo di confidenza.

Gravidanza, allattamento

Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Finora sono disponibili solo dati limitati sull'uso di remdesivir in donne gravidanza (meno di 300 esiti di gravidanza). La maggior parte delle esposizioni si è verificata nel secondo, nel terzo o in un trimestre non noto e i dati disponibili non indicano un rischio. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). A causa dell'esperienza molto limitata, remdesivir non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con il medicamento. L'uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può essere preso in considerazione.

Allattamento

Remdesivir e il suo principale metabolita sono escreti in quantità molto ridotte nel latte materno dopo la somministrazione endovenosa. Considerati il limitato passaggio nel latte materno e l'assenza di biodisponibilità orale, non sono da prevedersi effetti clinici sul bambino. Poiché l'esperienza clinica disponibile è limitata, la decisione di allattare al seno durante il trattamento deve essere presa dopo un'attenta valutazione individuale dei benefici e dei rischi.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di remdesivir sulla fertilità negli esseri umani. Nei ratti maschi non sono stati osservati effetti negativi sull'accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con remdesivir. Nei ratti femmina, tuttavia, è stata osservata una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza per l'essere umano non è nota.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Veklury si basa sui dati di 4 studi di fase 1 in adulti sani, 3 studi di fase 3 in pazienti ospedalizzati con COVID-19, 1 studio di fase 3 in pazienti non ospedalizzati con COVID-19, sui dati provenienti da pazienti ospedalizzati con COVID-19 che hanno ricevuto Veklury in un programma di uso compassionevole e dalle esperienze dopo l'introduzione sul mercato. L'effetto indesiderato più comune in volontari sani è l'aumento delle transaminasi (14%). L'effetto indesiderato più comune nei pazienti con COVID-19 è la nausea (4%).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito nella tabella 6 per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Tabella degli effetti indesiderati

¹ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post marketing.

² Segnalato nell'ambito della sorveglianza post marketing, solitamente normalizzato entro 4 giorni dall'ultima somministrazione di Veklury senza ulteriori interventi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Transaminasi aumentate

In studi su volontari sani, l'aumento di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) o di entrambe in soggetti che hanno ricevuto remdesivir era di grado 1 (10%) o di grado 2 (4%). Negli studi clinici condotti su pazienti con COVID-19, l'incidenza di transaminasi aumentate era simile nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo o ai pazienti trattati con lo standard di cura.

Tempo di protrombina prolungato

In uno studio clinico (NIAID ACTT-1) condotto su pazienti con COVID-19, l'incidenza di tempo di protrombina prolungato o INR aumentato (per lo più di grado 1-2) era superiore nei soggetti trattati con remdesivir rispetto ai partecipanti che hanno ricevuto il placebo, senza differenze osservate nell'incidenza degli eventi di sanguinamento tra i due gruppi. Nello studio GS-US-540-9012, l'incidenza dell'aumento del tempo di protrombina o dell'INR era simile nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nello studio GS-US-540-5912, 163 pazienti ospedalizzati con malattia da COVID-19 confermata e danno renale acuto, patologia renale cronica o insufficienza renale terminale dialisi-dipendente hanno ricevuto remdesivir fino a 5 giorni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»). I dati di sicurezza per questi pazienti erano comparabili con il profilo di sicurezza noto di remdesivir. Nello stesso studio, l'incidenza di tempo di protrombina prolungato o INR aumentato era maggiore nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo, senza differenze osservate nell'incidenza degli eventi di sanguinamento tra i due gruppi.

Gravidanza

Nello studio CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), 25 donne ospedalizzate in gravidanza e 28 donne in età fertile ospedalizzate non in gravidanza hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il giorno 1, seguiti da 100 g di remdesivir una volta al giorno fino a 9 giorni (quindi per un totale di 10 giorni, ove necessario) (crf. «Farmacocinetica»).

Rispetto al profilo di sicurezza noto di remdesivir in adulti con infezione da COVID-19, non sono stati riscontrati nuovi risultati rilevanti per la sicurezza dovuti all'infusione fino a 4 settimane dopo l'ultima infusione o 24 ore dopo il parto quando remdesivir è stato somministrato a donne in gravidanza e non in gravidanza ospedalizzate per COVID-19. Non sono stati osservati effetti collaterali nei neonati nati durante lo studio (n = 16).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza di remdesivir nei bambini di almeno 4 settimane di età che pesano almeno 3 kg con COVID-19 si basa sui dati di uno studio clinico di fase 2/3, in aperto (studio GS-US-540-5823) che ha arruolato 53 pazienti che erano stati trattati con remdesivir. Gli effetti collaterali osservati erano in linea con quelli osservati negli studi clinici con remdesivir negli adulti. Inoltre, sono stati osservati casi isolati di dolore addominale superiore, costipazione, emoglobina ridotta e iperbilirubinemia come effetti indesiderati in GS-US-540-5823.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il trattamento del sovradosaggio di remdesivir deve includere misure generali di supporto tra cui monitoraggio dei segni vitali e osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di remdesivir.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AB16

Meccanismo d'azione

Remdesivir è un profarmaco analogo nucleotidico dell'adenosina che viene metabolizzato nelle cellule ospiti per formare il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo. Remdesivir trifosfato agisce come un analogo dell'adenosina trifosfato (ATP) e compete con il substrato naturale dell'ATP per l'incorporazione nelle catene di RNA nascente da parte della RNA-polimerasi RNA-dipendente del SARS-CoV-2, causando la terminazione della catena ritardata durante la replicazione dell'RNA virale. Come meccanismo aggiuntivo, remdesivir trifosfato può anche inibire la sintesi dell'RNA virale dopo la sua incorporazione nell'RNA virale stampo come conseguenza della lettura da parte della polimerasi virale che può verificarsi in presenza di concentrazioni di nucleotidi più elevate. Quando nell'RNA virale stampo è presente il nucleotide di remdesivir, l'efficienza dell'incorporazione del nucleotide naturale complementare è compromessa, inibendo la sintesi dell'RNA virale.

Farmacodinamica

Attività antivirale

Remdesivir ha mostrato un'attività in vitro contro un isolato clinico del SARS-CoV-2 nelle cellule primarie dell'epitelio respiratorio umano con una concentrazione efficace al 50% (EC₅₀) pari a 9,9 nM dopo 48 ore di trattamento. Remdesivir ha inibito la replicazione del SARS-CoV-2 nelle linee cellulari continue dell'epitelio polmonare umano Calu-3 e A549-hACE2 con valori di EC₅₀ pari a 280 nM dopo 72 ore di trattamento e a 115 nM dopo 48 ore, rispettivamente. L'EC₅₀ di remdesivir rispetto al SARS-CoV-2 nelle cellule Vero è stata pari a 137 nM 24 ore dopo il trattamento e 750 nM 48 ore dopo il trattamento.

L'attività antivirale di remdesivir è stata antagonizzata dalla clorochina fosfato in maniera dose-dipendente quando i due farmaci sono stati co-incubati a concentrazioni clinicamente rilevanti in cellule HEp-2 infettate con il virus respiratorio sinciziale (RSV). Valori maggiori di EC₅₀ di remdesivir sono stati osservati con l'aumento delle concentrazioni di clorochina fosfato. L'aumento delle concentrazioni di clorochina fosfato ha ridotto la formazione di remdesivir trifosfato nelle cellule A549-hACE2, HEp-2 ed in quelle epiteliali bronchiali umane normali.

Sulla base di test in vitro, rispetto agli isolati del ceppo di SARS CoV-2 precedente (ceppo A), remdesivir ha mantenuto un'attività antivirale simile (variazione 2,8 volte del valore di EC₅₀ inferiore al limite per le variazioni di sensibilità in vitro) contro gli isolati clinici delle varianti del SARS-CoV-2 incluse le varianti Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) e varianti Omicron (incluse B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, FL.22, XBB, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.2.3.2 e XBF). Queste varianti hanno mostrato una variazione da 0,2 a 2,3 volte nei valori di EC₅₀ rispetto a un isolato del ceppo precedente del SARS-CoV-2 (ceppo A). Con l'utilizzo del sistema di repliconi di SARS-CoV-2, remdesivir ha dimostrato un'attività antivirale simile (variazione 2,5 volte del valore di EC₅₀ inferiore al limite per le variazioni di sensibilità in vitro) contro le sottovarianti Omicron BA.2.86 e XBB.1.9.2 rispetto al replicone di preferenza wild type (ceppo B).

Resistenza

Colture cellulari

In colture cellulari sono stati selezionati isolati di SARS-CoV-2 con ridotta suscettibilità a remdesivir. In una selezione con GS-441524, il nucleoside principale di remdesivir, sono emersi gruppi di virus con combinazioni di sostituzioni degli aminoacidi in V166A, N198S, S759A, V792I, C799F e C799R nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale, con conseguenti variazioni della EC₅₀ da 2,7 a 10,4 volte. Quando introdotte singolarmente in un virus ricombinante wild-type mediante mutagenesi sito specifica, è stata osservata una suscettibilità a remdesivir ridotta da 1,7 a 3,5 volte. In una seconda selezione con remdesivir utilizzando un isolato del SARS-CoV-2 con sostituzione di P323L nella polimerasi virale, è emersa una sostituzione di un singolo aminoacido in V166L. Virus ricombinanti con sostituzioni in P323L da solo o in P323L + V166L in combinazione hanno mostrato, rispettivamente, variazioni della suscettibilità a remdesivir da 1,3 a 1,5 volte.

La profilazione della resistenza in coltura cellulare di remdesivir eseguita utilizzando il virus dell'epatite murina CoV dei roditori ha identificato due sostituzioni (F476L e V553L) nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale in corrispondenza di residui conservati dei CoV, che hanno determinato una riduzione di 5,6 volte della sensibilità a remdesivir. L'introduzione delle sostituzioni corrispondenti (F480L e V557L) nel SARS-CoV ha ridotto la sensibilità alla coltura cellulare di remdesivir di 6 volte e attenuato la patogenesi del SARS-CoV in un modello murino. Quando introdotte singolarmente in un virus SARS-CoV-2 ricombinante, le sostituzioni corrispondenti in F480L e V557L hanno conferito ognuna una suscettibilità ridotta a remdesivir di 2 volte.

Studi clinici

Nello studio NIAID ACTT-1 (cfr. «Efficacia clinica»), tra i 61 pazienti per cui erano disponibili dati clinici sul sequenziamento al basale e post-basale, il tasso di sostituzioni emerse nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale era simile nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo. In 2 pazienti trattati con remdesivir sono state osservate sostituzioni nella RNA-polimerasi RNA-dipendente precedentemente identificate negli esperimenti di selezione della resistenza (V792I o C799F) e associate a una bassa variazione (≤3,4 volte) della suscettibilità a remdesivir. Non sono state osservate altre sostituzioni nella RNA-polimerasi RNA-dipendente nei pazienti trattati con remdesivir associate alla resistenza a remdesivir.

Nello studio GS-US-540-5773 (cfr. «Efficacia clinica»), tra i 19 pazienti per cui erano disponibili dati clinici sul sequenziamento al basale e post-basale, sono state osservate sostituzioni della RNA polimerasi RNA-dipendente virale (nsp12) in 4 pazienti. Le sostituzioni osservate non erano associate a una resistenza a remdesivir (≤1,45 volte) (T76I, A526V, A554V, C697F) o non potevano essere determinate a causa della mancanza di replicazione (E665K).

Nello studio GS-US-540-9012 (cfr. «Efficacia clinica»), tra i 244 pazienti per cui erano disponibili dati clinici sul sequenziamento al basale e post-basale, il tasso di sostituzioni emerse nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale era simile nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo. In un paziente trattato con remdesivir è emersa una sostituzione nella RNA-polimerasi RNA-dipendente (A376V) che era associata a una riduzione della suscettibilità a remdesivir in vitro (12,6 volte). Questo paziente non è stato ricoverato in ospedale e ha mostrato un miglioramento di tutti i sintomi basali, ad eccezione della perdita del gusto e dell'olfatto, prima o al 14° giorno. Non sono state osservate altre sostituzioni nella RNA-polimerasi RNA-dipendente o in altre proteine del complesso replicazione-trascrizione nei pazienti trattati con remdesivir associate alla resistenza a remdesivir.

Nello studio GS-US-540-5912 (cfr. «Farmacocinetica»), tra i 60 pazienti per cui erano disponibili dati clinici sul sequenziamento al basale e post-basale, in 8 pazienti trattati con remdesivir si sono verificate sostituzioni della RNA polimerasi RNA-dipendente virale. In 4 pazienti trattati con remdesivir si sono verificate sostituzioni della polimerasi RNA-dipendente (M794I, C799F o E136V); queste erano associate a una sensibilità ridotta rispetto a remdesivir in vitro (≤3,5 volte). Nessuna delle altre sostituzioni della RNA polimerasi RNA-dipendente rilevate nei pazienti trattati con remdesivir erano associate a una resistenza a remdesivir.

Nello studio GS-US-540-5823 (cfr. «Efficacia clinica»), tra i pazienti per cui erano disponibili dati clinici sul sequenziamento al basale e post-basale, in 1 paziente su 23 trattati con remdesivir sono state osservate sostituzioni nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale (A656P e G670V). Le sostituzioni osservate non sono state associate alla resistenza a remdesivir.

Efficacia clinica

Studi clinici in pazienti con COVID-19

Studio NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo ha valutato 200 mg di remdesivir una volta al giorno per 1 giorno seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno fino a un massimo di 9 giorni (per un totale massimo di 10 giorni di terapia per via endovenosa) in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 ed evidenza di coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore. Lo studio ha arruolato 1062 pazienti ospedalizzati: 105 (9,9%) pazienti con malattia lieve/moderata (10% in entrambi i gruppi di trattamento) e 957 (90,1%) pazienti con malattia severa (90% in entrambi i gruppi di trattamento). La malattia lieve/moderata è stata definita come SpO2> 94% e frequenza respiratoria < 24 respiri/min senza ossigenoterapia supplementare; la malattia severa è stata definita come SpO2 ≤94% in aria ambiente, frequenza respiratoria ≥24 respiri/min, necessità di ossigenoterapia supplementare o necessità di ventilazione meccanica. Un totale di 285 pazienti (26,8%) (n = 131 hanno ricevuto remdesivir) sono stati sottoposti a ventilazione meccanica/ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I pazienti, stratificati in base alla severità della malattia al momento dell'arruolamento, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere remdesivir (n = 541) o placebo (n = 521), in aggiunta allo standard di cura.

L'età media al basale era di 59 anni e il 36% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti erano per il 64% di sesso maschile, per il 53% bianchi, per il 21% neri e per il 13% asiatici. Le comorbidità più comuni erano ipertensione (51%), obesità (45%), diabete mellito di tipo 2 (31%); la distribuzione delle comorbidità era simile tra i due gruppi di trattamento.

Circa il 38,4% (208/541) dei pazienti ha ricevuto un ciclo di trattamento di 10 giorni con remdesivir.

L'endpoint clinico primario era il tempo alla guarigione entro 29 giorni dalla randomizzazione. Sono stati considerati guariti i pazienti dimessi dall'ospedale (con o senza limitazioni dell'attività e con o senza necessità di ossigenoterapia domiciliare) o ancora ospedalizzati ma che non avevano bisogno di ossigenoterapia supplementare e non necessitavano più di assistenza medica continuativa. Il tempo mediano alla guarigione è stato di 10 giorni nel gruppo trattato con remdesivir e di 15 giorni nel gruppo placebo (rapporto tra i tassi di guarigione 1,29; [IC al 95% da 1,12 a 1,49]; p < 0,001).

L'esito ha mostrato differenze significative tra i due gruppi. Nel gruppo con malattia severa, il tempo alla guarigione è stato di 11 giorni nel gruppo trattato con remdesivir e di 18 giorni nel gruppo placebo (rapporto tra i tassi di guarigione 1,31; [IC al 95% da 1,2 a 1,52]). Per il gruppo con malattia lieve/moderata, il tempo alla guarigione non ha mostrato differenze tra i due gruppi (5 giorni per entrambi, remdesivir e placebo).

Il beneficio clinico di remdesivir è stato più marcato nei pazienti che hanno ricevuto ossigenoterapia, ma non con ossigeno ad alto flusso o ventilazione, al giorno 1 (rapporto tra tassi di guarigione 1,45 [IC al 95%, da 1,18 a 1,79]). Per i pazienti che hanno ricevuto ventilazione meccanica o ECMO il giorno 1, non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di guarigione tra i gruppi di trattamento (0,98 [IC al 95%, da 0,70 a 1,36]).

Complessivamente, la mortalità a 29 giorni è stata dell'11,6% per il gruppo remdesivir contro il 15,4% per il gruppo placebo (rapporto di rischio, 0,73; [IC al 95%, da 0,52 a 1,03]; p=0,07).

Studio GS-US-540-5773 in pazienti con infezione da COVID-19 severa

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato e in aperto (GS-US-540-5773) su pazienti di almeno 12 anni d'età con infezione confermata da SARS-CoV-2, saturazione di ossigeno ≤94% in aria ambiente ed evidenza radiologica di polmonite ha confrontato 200 pazienti che hanno ricevuto remdesivir per 5 giorni con 197 pazienti che hanno ricevuto remdesivir per 10 giorni. Sono stati esclusi i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica durante lo screening. Tutti i pazienti hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il primo giorno e 100 mg una volta al giorno nei giorni successivi, in aggiunta allo standard di cura. L'endpoint primario era lo stato clinico al giorno 14 valutato su una scala ordinale di 7 punti, che andava dalla dimissione dall'ospedale a una maggiore necessità di ossigenoterapia o di ventilazione fino alla morte.

Al basale, l'età mediana dei pazienti era di 61 anni (intervallo, da 20 a 98 anni); i pazienti erano per il 64% di sesso maschile, per il 75% bianchi, per il 12% neri e per il 12% asiatici. Al basale, rispetto al gruppo di 5 giorni, un maggior numero di pazienti del gruppo di 10 giorni richiedeva una ventilazione meccanica invasiva o ECMO (5% contro 2%), o un supporto di ossigeno ad alto flusso (30% contro 25%). La durata media dei sintomi e dell'ospedalizzazione prima della prima dose di remdesivir erano simili in entrambi i gruppi di trattamento.

Nel complesso, dopo l'aggiustamento per le differenze tra i gruppi al basale, i pazienti che hanno ricevuto remdesivir per 5 giorni avevano al giorno 14 uno stato clinico simile a quelli che hanno ricevuto remdesivir per 10 giorni (rapporto di probabilità per il miglioramento: 0,75; [IC al 95% da 0,51 a 1,12]). Inoltre nei gruppi di 5 e 10 giorni, dopo l'aggiustamento per le differenze tra i gruppi al basale, non ci sono state differenze significative nei tassi di guarigione o di mortalità. La mortalità per tutte le cause dopo 28 giorni è stata rispettivamente del 12% e 14% nei gruppi di trattamento di 5 e 10 giorni.

Studio GS-US-540-5774 in pazienti con infezione da COVID-19 moderata

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato e in aperto (GS-US-540-5774) su pazienti ospedalizzati di almeno 12 anni d'età con infezione confermata da SARS-CoV-2 ed evidenza radiologica di polmonite senza riduzione del livello di ossigeno, ha messo a confronto il trattamento con remdesivir per 5 giorni (n = 191) e il trattamento con remdesivir per 10 giorni (n = 193) con lo standard di cura (n = 200). I pazienti trattati con remdesivir hanno ricevuto 200 mg il primo giorno e 100 mg una volta al giorno nei giorni successivi. L'endpoint primario era lo stato clinico al giorno 11 valutato su una scala ordinale di 7 punti, che andava dalla dimissione dall'ospedale a una maggiore necessità di ossigenoterapia o di ventilazione fino alla morte.

Al basale, l'età mediana dei pazienti era di 57 anni (intervallo, da 12 a 95 anni); i pazienti erano per il 61% di sesso maschile, per il 61% bianchi, per il 19% neri e per il 19% asiatici. Lo stato clinico al basale, lo stato rispetto all'ossigenoterapia e la durata mediana dei sintomi e dell'ospedalizzazione prima della prima dose di remdesivir erano simili in tutti i gruppi di trattamento.

Nel complesso, al giorno 11 le probabilità di miglioramento sulla scala ordinale erano più alte per il gruppo di remdesivir a 5 giorni rispetto a quello che riceveva solo lo standard di cura (rapporto di probabilità, 1,65; [95% CI, 1,09 a 2,48], p = 0,017). Le probabilità di miglioramento dello stato clinico con il gruppo di trattamento a 10 giorni rispetto a quelli che ricevono solo cure standard non erano statisticamente significative (rapporto di probabilità per il miglioramento: 1,31; [IC al 95% da 0,88 a 1,95]. La mortalità al giorno 28 per tutte le cause è stata rispettivamente dell'1%, dell'1,6% e del 2% nei gruppi di trattamento di 5 giorni, 10 giorni e con standard di cura.

Studio GS-US-540-9012 in pazienti con COVID-19 confermata ad alto rischio di progressione della malattia

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (GS-US-540-9012) ha valutato 200 mg di remdesivir una volta al giorno per 1 giorno, seguito da 100 mg di remdesivir una volta al giorno per 2 giorni (per un totale di 3 giorni di terapia somministrata per via endovenosa) in 562 pazienti, tra cui 8 adolescenti (12 anni di età e oltre e peso di almeno 40 kg) con infezione da SARS-CoV-2 confermata e almeno un fattore di rischio per progressione all'ospedalizzazione. I fattori di rischio per la progressione della malattia erano: età ≥60 anni, malattia polmonare cronica, ipertensione, malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, diabete mellito, obesità, stato immunocompromesso, malattia renale cronica lieve o moderata, epatopatia cronica, cancro attivo o malattia a cellule falciformi. I pazienti vaccinati sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1, stratificati in base alla residenza in una struttura sanitaria specialistica (sì/no), in base all'età (<60 rispetto a ≥60 anni) e alla regione (USA rispetto a non-USA), a ricevere remdesivir (n = 279) o il placebo (n = 283) in aggiunta allo standard di cura.

Al basale, l'età media era 50 anni (con il 30% dei pazienti di età pari o superiore a 60 anni), il 52% erano uomini, l'80% bianchi, l'8% neri, il 2% asiatici e il 44% ispanici o latini; l'indice di massa corporea mediano era di 30,7 kg/m². Le comorbidità più comuni erano diabete mellito (62%), obesità (56%) e ipertensione (48%). La durata mediana (Q1, Q3) dei sintomi prima del trattamento era di 5 (3, 6) giorni, la carica virale mediana al basale era di 6,3 log₁₀ copie/ml. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate tra il gruppo di trattamento con remdesivir e quello con il placebo. L'analisi esplorativa a posteriori di campionamento facoltativo per i biomarcatori ha mostrato che il 14,8% dei pazienti era sierologicamente positivo al basale e il 37,7% era sierologicamente negativo (il 47,5% non ha acconsentito alla raccolta facoltativa per i biomarcatori).

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con ospedalizzazione associata alla COVID-19 (definita come almeno 24 ore di terapia intensiva) o mortalità al giorno 28 per tutte le cause. Eventi (ospedalizzazione associata alla COVID-19 o mortalità al giorno 28 per tutte le cause) si sono verificati in 2 (0,7%) pazienti trattati con remdesivir rispetto a 15 (5,3%) pazienti contestualmente randomizzati al placebo, dimostrando una riduzione dell'87% delle ospedalizzazioni associate alla COVID-19 o della mortalità per tutte le cause rispetto al placebo (hazard ratio 0,134 [IC al 95% da 0,031 a 0,586]; p = 0,0076). Non sono stati osservati decessi al giorno 28. Sei dei 17 eventi di ospedalizzazione hanno riguardato partecipanti con stato sierologico al basale noto (stato sierologico positivo: n = 0 nel gruppo remdesivir e n = 2 nel gruppo placebo; stato sierologico negativo: n = 2 nel gruppo remdesivir e n = 2 nel gruppo placebo). Undici dei 17 eventi di ospedalizzazione hanno coinvolto partecipanti con stato sierologico al basale sconosciuto nel gruppo placebo e nessuno nel gruppo remdesivir. Non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia nei sottogruppi stratificati in base allo stato sierologico a causa del ridotto numero di pazienti con stato sierologico noto e della bassa percentuale complessiva di eventi.

QT

Gli attuali dati pre-clinici e clinici non indicano un rischio di prolungamento dell'intervallo QT; tuttavia, il prolungamento dell'intervallo QT non è stato valutato appieno negli esseri umani.

Pazienti pediatrici

La somministrazione di remdesivir nei bambini è supportato dai risultati di studi condotti negli adulti e da uno studio in aperto (studio 5823) su 53 pazienti pediatrici ospedalizzati (cfr. «Farmacocinetica, Bambini e adolescenti».

Lo studio GS-US-540-5823 è uno studio a singolo braccio, in aperto, che ha valutato la farmacocinetica e la sicurezza di remdesivir nei pazienti pediatrici di almeno 28 giorni di età che pesavano almeno 3 kg e che erano affetti da COVID-19 (n = 53). Gli endpoint di efficacia erano secondari e sono stati analizzati in maniera descrittiva e pertanto devono essere interpretati con cautela. Lo studio è tuttora in corso.

Sono state incluse cinque coorti: pazienti ≥12 anni e peso di 40 kg (n = 12), pazienti < 12 anni e peso ≥40 kg (n = 5), pazienti ≥28 giorni e peso ≥20 e < 40 kg (n = 12), pazienti ≥28 giorni e peso ≥12 e < 20 kg (n = 12) e pazienti ≥28 giorni e peso ≥3 e < 12 kg (n = 12).

I pazienti che pesavano ≥40 kg hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il giorno 1 seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno nei giorni successivi; i pazienti che pesavano ≥3 kg e < 40 kg hanno ricevuto 5 mg/kg di remdesivir il giorno 1 seguiti da 2,5 mg/kg di remdesivir una volta al giorno nei giorni successivi. Complessivamente, 13 pazienti (24,5%) hanno ricevuto remdesivir per 10 giorni.

Al basale, l'età mediana era di 7 anni (Q1, Q3: da 2 a 12 anni), il 57% era di sesso femminile; il 70% era costituito da bianchi, il 30% da neri e il 44% da ispanoamericani o latinoamericani; il peso mediano era di 24.6 kg (intervallo da 4 kg a 192 kg). Un totale di 19 pazienti (37%) era obeso (IMC per l'età ≥95° percentile): 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) e 4 (80%) pazienti rispettivamente nelle Coorti 1, 2, 3, 4 e 8. Le comorbidità più comuni erano asma (28%) e patologie cardiache (21%). All'inizio della terapia, un totale di 12 pazienti (23%) era sottoposto a ventilazione meccanica invasiva, 18 (34%) a ventilazione non invasiva od ossigenoterapia ad alto flusso, 10 (19%) pazienti erano sottoposti a ossigenoterapia a basso flusso e 13 (25%) non hanno ricevuto ossigeno supplementare. La durata mediana complessiva (Q1, Q3) dei sintomi e dei ricoveri ospedalieri prima della prima dose di remdesivir era, rispettivamente, di 5 (3; 7) giorni e 1 (1; 3) giorno.

La variazione complessiva mediana (Q1, Q3) dal basale dello stato clinico (valutato su una scala ordinale a 7 punti che andava dalla morte [punteggio di 1] al supporto ventilatorio e alla diminuzione dell'ossigenoterapia, fino alla dimissione dall'ospedale [punteggio di 7]) è stata di +2,0 (1,0; 4,0) punti al giorno 10.

La guarigione (definita come miglioramento da un valore basale dello stato clinico da 2 a 5 a un valore di 6 o 7 o miglioramento da un valore basale di 6 a un valore di 7) è stata osservata nel 62% dei pazienti il giorno 10; il tempo mediano (Q1, Q3) alla guarigione è stato di 7 (5, 16) giorni.

Complessivamente, il 60% dei pazienti è stato dimesso entro il giorno 10. La maggior parte dei pazienti, ossia il 92% (49/53), ha ricevuto almeno 1 medicamento concomitante oltre a remdesivir per il trattamento di COVID-19, tra cui immunomodulatori e antinfiammatori. Tre pazienti sono deceduti durante lo studio.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir sono state studiate in soggetti sani e in pazienti con COVID-19.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir e del principale metabolita circolante GS-441524 sono state valutate in soggetti adulti sani. A seguito della somministrazione endovenosa di remdesivir al regime posologico per gli adulti, un picco della concentrazione plasmatica è stato osservato al termine dell'infusione, indipendentemente dalla dose, ed è diminuito rapidamente in seguito con un'emivita di circa 1 ora. Le concentrazioni di picco plasmatiche di GS-441524 sono state osservate da 1,5 a 2,0 ore dopo l'inizio dell'infusione da 30 minuti.

Distribuzione

Remdesivir è legato per l'88-93% circa alle proteine plasmatiche umane (dati ex-vivo). Il legame è indipendente dalla concentrazione del farmaco in un intervallo compreso tra 1 e 10 μM, senza alcuna evidenza di saturazione del legame con il remdesivir. Il legame di GS-441524 alle proteine era basso (2%) nel plasma umano. Dopo una singola dose di 150 mg di [¹⁴C]-remdesivir in soggetti sani, il rapporto tra concentrazione plasmatica ed ematica della radioattività del ¹⁴C è stato pari a circa 0,68 a 15 minuti dall'inizio dell'infusione ed è poi aumentato nel tempo arrivando a 1,0 dopo 5 ore, il che indica una distribuzione differenziata di remdesivir e dei suoi metaboliti al plasma e ai componenti cellulari del sangue.

Metabolismo

Remdesivir è ampiamente metabolizzato nell'analogo nucleosidico trifosfato farmacologicamente attivo GS-443902 (formato in sede intracellulare). La via di attivazione metabolica implica un'iniziale idrolisi che porta alla formazione di un metabolita intermedio GS-704277. Questa reazione è catalizzata principalmente (80%) dagli enzimi CES1, con contributi minori da parte della catepsina A e del CYP3A (circa 10% per ciascuno). Il clivaggio del fosforamidato di GS-704277, catalizzato dall'enzima HINT1, seguito da fosforilazione forma il trifosfato attivo GS-443902. La defosforilazione di tutti i metaboliti fosforilati può causare la formazione del metabolita nucleosidico GS-441524, il quale non può essere rifosforilato in modo efficace. La rimozione dell'anione cianuro del remdesivir e/o dei suoi metaboliti, seguita dalla successiva conversione mediata dalla rodanasi, genera l'anione tiocianato. I livelli di tiocianato osservati dopo la somministrazione di 100 mg e 200 mg di remdesivir erano significativamente inferiori rispetto ai livelli endogeni nel plasma umano.

Eliminazione

A seguito di una singola dose di 150 mg di [¹⁴C]-remdesivir per via endovenosa, il recupero totale medio della dose è stato del 92%, di cui il 74% e il 18% è stato recuperato, rispettivamente, nelle urine e nelle feci. La maggior parte della dose di remdesivir recuperata nelle urine era costituita da GS-441524 (49%), mentre il 10% è stato recuperato come remdesivir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-441524. Le emivite terminali mediane di remdesivir e GS-441524 erano, rispettivamente, di 1 e 27 ore circa.

Farmacocinetica di remdesivir e dei suoi metaboliti in adulti con COVID-19

L'esposizione farmacocinetica a remdesivir e ai suoi metaboliti negli adulti con COVID-19 è riportata nella Tabella 7.

Tabella 7: Parametri^a farmacocinetici di dosi multiple di remdesivir e dei suoi metaboliti (GS-441524 e GS-704277) dopo somministrazione e.v. di remdesivir 100 mg in adulti con COVID-19

IC = intervallo di confidenza.

NR = non rilevabile (24 ore dopo la somministrazione della dose).

^a. Stime farmacocinetiche di popolazione per un'infusione e.v. di 30 minuti di remdesivir per un periodo di 3 giorni (studio GS-US-540-9012, n = 147).

^b. Stime della media geometrica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Le differenze farmacocinetiche nell'esposizione a remdesivir sono state valutate mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione in base all'età, al sesso e all'etnia. Il sesso e l'etnia non hanno avuto effetti sulla farmacocinetica di remdesivir e dei suoi metaboliti (GS-704277 e GS-441524). L'esposizione farmacocinetica al metabolita GS-441524 era moderatamente aumentata nei pazienti con COVID-19 ospedalizzati di età ≥60 anni; tuttavia, in questi pazienti non è necessario alcun adeguamento della dose.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di remdesivir e dei suoi metaboliti (GS-441524 e GS-704277) è stata valutata in soggetti sani e pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi (classe Child-Pugh B o C) dopo una singola dose da 100 mg di remdesivir. Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, le esposizioni medie (AUC_inf, C_max) a remdesivir e a GS-704277 erano simili nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati e fino a 2,4 volte più elevate in presenza di gravi disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia, l'aumento non è stato considerato clinicamente significativo.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di remdesivir e dei suoi metaboliti (GS-441524 e GS-704277), oltre che della sostanza ausiliaria solfobutil etere betaciclodestrina sodica (SBECD), è stata studiata in soggetti sani, pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (eGFR 60-89 ml/min), moderato (eGFR 30-59 ml/min) o grave (eGFR 15-29 ml/min) o in pazienti con insufficienza renale sottoposti o meno a dialisi (eGFR <15 ml/min). Ciò è avvenuto dopo una dose singola fino a 100 mg di remdesivir (Tabella 8). Inoltre, questi aspetti sono stati esaminati in uno studio di fase 3 in pazienti con COVID-19 con funzionalità renale fortemente ridotta (eGFR <30 ml/min), i quali hanno ricevuto una dose iniziale di remdesivir di 200 mg il giorno 1, seguiti da 100 mg dal giorno 2 al giorno 5 (Tabella 9). L'esposizione farmacocinetica a remdesivir non è stata influenzata dalla funzionalità renale o dalla tempistica di somministrazione di remdesivir in prossimità della dialisi. Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, le esposizioni a GS-704277, GS-441524 e SBECD erano superiori rispettivamente di 2,8 volte, 7,9 volte e 20 volte rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale; a causa della limitata disponibilità di dati di sicurezza, questa informazione non deve essere considerata clinicamente significativa. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi.

Tabella 8: Confronto statistico dei parametri farmacocinetici^a di remdesivir e dei suoi metaboliti (GS-441524 e GS-704277) tra pazienti adulti con disturbi della funzionalità renale (disturbo della funzionalità renale lieve, moderato e grave e insufficienza renale terminale) e pazienti adulti con funzionalità renale normale

IC = intervallo di confidenza; GLSM = media geometrica dei minimi quadrati (Geometric Least Squares Mean).

^a. Le esposizioni sono state stimate utilizzando un'analisi non compartimentale proveniente dallo studio dedicato di fase 1 GS-US-540-9015 sul disturbo della funzionalità renale; sono state somministrate dosi singole fino a 100 mg; ciascun paziente con disturbo della funzionalità renale è stato appaiato a un partecipante di controllo con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) dello stesso sesso, con IMC simile (±20%) e di età simile (±10 anni).

^b. L'eGFR è stata calcolata con la formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) ed espressa in ml/min/1,73 m².

^c. Rapporto calcolato per il confronto dei parametri farmacocinetici dei pazienti in studio (pazienti con funzionalità renale ridotta) con quelli di riferimento (pazienti con funzionalità renale normale).

^d. AUC_0-72h per i pazienti sottoposti a dialisi.

Tabella 9: Parametri farmacocinetici^a di remdesivir e dei suoi metaboliti (GS-441524 e GS-704277) dopo la somministrazione endovenosa di remdesivir (200 mg il giorno 1, seguiti da 100 mg al giorno nei giorni 2-5) in adulti con COVID-19 e funzionalità renale fortemente ridotta (eGFR <30 ml/min)

^a. Stime farmacocinetiche di popolazione per infusione endovenosa di 30 minuti di remdesivir per 5 giorni (studio GS-US-540-5912, n = 90).

^b. Stime della media geometrica.

Gravidanza

Nello studio CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), le esposizioni medie (AUC_tau, C_max e C_tau) di remdesivir e dei suoi metaboliti (GS-441524 und GS-704277) in donne in età fertile in gravidanza e non in gravidanza erano comparabili.

Bambini e adolescenti

I modelli farmacocinetici di popolazione per remdesivir e i suoi metaboliti circolanti (GS-704277 e GS-441524), sviluppati utilizzando i dati aggregati di studi su soggetti sani e pazienti adulti e pediatrici con COVID-19, sono stati utilizzati per prevedere le esposizioni farmacocinetiche in 50 bambini e adolescenti di età compresa tra ≥28 giorni e < 18 anni che pesavano ≥3 kg (studio GS-US-540-5823). La media geometrica dell'esposizione (AUCtau, Cmax e Ctau) per questi pazienti alle dosi somministrate era maggiore per remdesivir (dal 44% al 147%), GS-441524 (dal -21% al 25%) e GS-704277 (dal 7% al 91%) rispetto a quella dei pazienti adulti ricoverati con COVID-19. Gli aumenti non sono stati considerati clinicamente significativi.

Tabella 10: Parametri farmacocinetici^a: Stima delle concentrazioni nel plasma allo stato stazionario di remdesivir, GS-441524 e GS-704277 in pazienti pediatrici e adulti con COVID-19 ospedalizzati

^a I parametri farmacocinetici sono stati simulati utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione con infusioni di remdesivir della durata di 0,5 ore.

^b Stime della media geometrica.

I pazienti pediatrici ricoverati provenivano dallo studio GS-US-540-5823; i pazienti hanno ricevuto 200 mg il giorno 1 seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno nei giorni successivi (Coorti 1 e 8) oppure 5 mg/kg il giorno 1 seguiti da 2,5 mg/kg una volta al giorno nei giorni successivi (Coorti 2-4), per una durata totale massima del trattamento di 10 giorni.

I pazienti adulti ricoverati provenivano dallo studio CO-US-540-5844 (uno studio di fase 3, randomizzato, volto a valutare la sicurezza e l'attività antivirale di remdesivir in pazienti con COVID-19 severa); i pazienti hanno ricevuto 200 mg il giorno 1 seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno nei giorni successivi (durata totale del trattamento 10 giorni).

Ospedalizzazione

L'esposizione farmacocinetica a remdesivir nei pazienti ospedalizzati con polmonite da COVID-19 grave rientrava generalmente nell'intervallo delle esposizioni dei pazienti non ospedalizzati. Le concentrazioni dei metaboliti GS-704277 e GS-441524 erano moderatamente aumentate.

Dati preclinici

Tossicità

In seguito a somministrazione endovenosa (bolo lento) di remdesivir in esemplari di macaco rhesus e ratti, si è verificata tossicità renale severa già dopo un trattamento di breve durata. La somministrazione in esemplari maschi di macaco rhesus di dosi di 5, 10 e 20 mg/kg/giorno per 7 giorni ha prodotto, con tutte le dosi, un aumento del valore medio di azoto ureico e della creatinina media, atrofia tubulare renale, basofilia e cilindri urinari, nonché la morte non programmata di un animale alla dose di 20 mg/kg/giorno. La somministrazione nei ratti di dosi > 3 mg/kg/giorno per un massimo di 4 settimane ha prodotto esiti indicativi di danno e/o disfunzione renale. Le esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) erano pari a 0,1 volte (nelle scimmie con 5 mg/kg/giorno) e 0,3 volte (nei ratti con 3 mg/kg/giorno) l'esposizione negli esseri umani, dopo somministrazione endovenosa, alla dose umana raccomandata (RHD, recommended human dose).

Genotossicità

Remdesivir non è risultato genotossico in una serie di test, tra cui la mutagenicità batterica, l'aberrazione cromosomica con linfociti del sangue periferico umano e test del micronucleo nel ratto in vivo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di remdesivir.

Tossicità per la riproduzione

In esemplari di ratto di sesso femminile sono state osservate riduzioni dei corpi lutei, del numero dei siti di impianto e degli embrioni vitali, quando remdesivir è stato somministrato giornalmente per via endovenosa a una dose tossica sistemica (10 mg/kg/giorno) 14 giorni prima dell'accoppiamento e durante il concepimento; le esposizioni al principale metabolita circolante (GS-441524) erano 1,3 volte l'esposizione negli esseri umani alla RHD. Non ci sono stati effetti sulla performance riproduttiva femminile (accoppiamento, fertilità e concepimento) con questa dose.

In ratti e conigli remdesivir non ha mostrato effetti indesiderati sullo sviluppo embrio-fetale quando somministrato in animali in gravidanza a esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) che era fino a 4 volte l'esposizione negli esseri umani alla RHD.

In studi sugli animali, il metabolita analogo del nucleoside GS-441524 è stato rilevato nel sangue di cuccioli di ratto allattati da madri a cui era stato somministrato remdesivir. Pertanto, si può presumere che remdesivir e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte degli animali in allattamento.

Nei ratti non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo pre- e post-natale a esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) che era simile all'esposizione negli esseri umani alla RHD.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non può essere miscelato o somministrato in combinazione con altri medicamenti nella stessa linea dedicata ad eccezione di quelli menzionati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione per infusione ricostituita e diluita

Conservare Veklury soluzione per infusione diluita per un massimo di 24 ore a temperatura inferiore a 25°C o 48 ore in frigorifero (tra 2-8°C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicamento, cfr. «Stabilità dopo apertura».

Indicazioni per la manipolazione

Preparare la soluzione per infusione in condizioni asettiche lo stesso giorno della somministrazione. Veklury deve essere ispezionato visivamente per rilevare l'eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono. Se si osservano particelle e/o alterazioni del colore, gettare via la soluzione e preparare una soluzione nuova.

Veklury deve essere ricostituito con 19 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) prima di essere somministrato mediante infusione endovenosa tra 30 e 120 minuti.

Preparazione di Veklury soluzione per infusione

Ricostituzione

Estrarre dalla confezione il numero di flaconcini monouso necessari. Per ciascun flaconcino:

·Ricostituire remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione in condizioni asettiche aggiungendo 19 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate per ogni flaconcino.

·Gettare via il flaconcino se l'acqua sterile per preparazioni iniettabili non viene aspirata all'interno del flaconcino a un vacuum.

·Utilizzare solo acqua sterile per preparazioni iniettabili per ricostituire Veklury.

·Agitare immediatamente il flaconcino per 30 secondi.

·Attendere 2-3 minuti che il contenuto del flaconcino diventi stabile. Si deve ottenere una soluzione trasparente.

·Se il contenuto del flaconcino non è completamente disciolto, agitare nuovamente il flaconcino per 30 secondi e poi attendere 2-3 minuti affinché il contenuto diventi stabile. Se necessario, ripetere questa procedura fino a quando il contenuto del flaconcino non è completamente disciolto.

·Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare che la chiusura del contenitore non presenti difetti e che la soluzione sia priva di particelle.

·Diluire subito dopo la ricostituzione.

Diluizione

Prestare particolare attenzione per evitare una contaminazione microbica accidentale. Poiché questo medicamento non contiene conservanti o agenti batteriostatici, la soluzione parenterale finale deve essere preparata utilizzando una tecnica asettica. Si raccomanda sempre di somministrare i medicamenti per via endovenosa immediatamente dopo la preparazione, quando possibile.

Pazienti adulti e pediatrici (che pesano almeno 40 kg)

·Facendo riferimento alla tabella 11, determinare il volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) da prelevare dalla sacca per infusione.

Tabella 11: Istruzioni raccomandate per la diluizione di Veklury polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita

NOTA: La dose da 100 ml deve essere riservata ai pazienti con severa restrizione dei fluidi, ad es. con ARDS o insufficienza renale.

·Prelevare dalla sacca e gettare via il volume di cloruro di sodio 9 mg/ml necessario in base alla tabella 11, utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate.

·Prelevare il volume necessario di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituito in base alla tabella 11, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate. Gettare via la soluzione inutilizzata rimasta nel flaconcino di remdesivir.

·Trasferire il volume necessario di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita nella sacca per infusione prescelta.

·Capovolgere delicatamente la sacca 20 volte per miscelare la soluzione al suo interno. Non agitare.

·La soluzione preparata è stabile per 24 ore a temperatura ambiente (tra 20-25°C) o 48 ore in frigorifero (tra 2-8°C) (incluso il tempo prima della diluizione in liquidi per l'infusione endovenosa).

Pazienti pediatrici (di almeno 4 settimane di età che pesano da 3 kg a meno di 40 kg)

·Diluire ulteriormente il concentrato di remdesivir 100 mg/20 ml (5 mg/ml) a una concentrazione fissa di 1,25 mg/ml con una soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml.

·Il volume totale necessario della soluzione di remdesivir da 1,25 mg/ml per l'infusione è calcolato a partire dai regimi di somministrazione pediatrica basati su 5 mg/kg per la dose di carico e 2,5 mg/kg per ciascuna dose di mantenimento.

·Per la somministrazione pediatrica devono essere utilizzate piccole sacche per infusione di soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml (ad es. 25, 50 o 100 ml) oppure una siringa di dimensioni appropriate. La dose raccomandata è somministrata mediante infusione endovenosa per un volume totale che dipende dalla dose per ottenere la concentrazione target di remdesivir di 1,25 mg/ml.

·Può essere utilizzata una siringa per somministrare volumi < 50 ml.

Terminata l'infusione, irrigare con almeno 30 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68026 (Swissmedic)

Confezioni

Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione: 1 flaconcino [A]

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Giugno 2024