AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Veklury^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composition

Veklury 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Principes actifs

Remdésivir.

Excipients

Sulfobutyle éther bétacyclodextrine de sodium, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).

Une dose de Veklury 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion contient environ 211,8 mg de sodium et 3 g de sulfobutyle éther bétacyclodextrine de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse (poudre pour solution à diluer).

Poudre de couleur blanche à blanc cassé à jaune.

Chaque flacon contient 100 mg de remdésivir. Après reconstitution, chaque flacon contient 5 mg/ml de solution de remdésivir.

Indications/Possibilités d’emploi

Veklury est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez

·les adultes et les patients pédiatriques (âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg) présentant une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie, (oxygène à bas ou haut débit ou autre ventilation non invasive au début du traitement)

·les adultes et les patients pédiatriques (pesant au moins 40 kg) qui ne nécessitent pas d'oxygénothérapie ou une hospitalisation en raison de la COVID-19 et qui sont à risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19

(voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Veklury doit être utilisé dans les conditions qui permettent de traiter les réactions d'hypersensibilité sévères, y compris l'anaphylaxie et le choc anaphylactique. Les patients qui reçoivent Veklury doivent faire l'objet d'une surveillance (voir «Mises en garde et précautions»).

Le traitement doit être instauré le plus tôt possible après un test viral positif pour le SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»).

Tableau 1: Dose recommandée de remdésivir chez les adultes et les patients pédiatriques

Tableau 2: Durée du traitement

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie du remdésivir n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger, modéré ou sévère de la fonction hépatique (classe A, B, C de Child-Pugh). Cependant, les données de sécurité concernant les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique sont limitées et ne reposent que sur une dose unique de 100 mg (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, y compris les patients sous hémodialyse, aucun ajustement posologique du remdésivir n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, les données de sécurité concernant les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale et une insuffisance rénale terminale (end stage renal disease, ESRD) sont limitées (voir «Mises en garde et précautions») et se basent sur une durée de traitement de 5 jours. Le moment de l'administration de remdésivir est indépendant d'une dialyse (voir «Pharmacocinétique).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie du remdésivir n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du remdésivir chez les enfants âgés de moins de 4 semaines et pesant moins de 3 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Administration par perfusion intraveineuse.

Veklury est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution.

Il ne doit pas être administré sous forme d'injection intramusculaire (i.m.).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Tableau 3: Débit de perfusion recommandé pour Veklury poudre pour solution à diluer pour perfusion après reconstitution et dilution chez les adultes et les patients pédiatriques pesant au moins 40 kg

Tableau 4: Débit de perfusion recommandé pour Veklury poudre pour solution à diluer pour perfusion après reconstitution et dilution chez les patients pédiatriques âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg mais moins de 40 kg

^a. Le débit de perfusion peut être ajusté en fonction du volume total à perfuser.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité, incluant les réactions liées à la perfusion et les réactions anaphylactiques

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions liées à la perfusion et des réactions anaphylactiques (y compris choc anaphylactique), ont été observées pendant et au décours de l'administration de remdésivir. Les signes et symptômes peuvent comprendre hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie, hypoxie, fièvre, dyspnée, respiration sifflante, angioœdème, rash, nausées, vomissements, diaphorèse et frissonnements. Un débit de perfusion plus lent, avec une durée de perfusion maximale de 120 minutes, peut être envisagé pour prévenir potentiellement ces signes et symptômes. Surveiller les patients pour détecter la survenue de réactions d'hypersensibilité pendant et après l'administration de remdésivir selon l'appréciation clinique. Si des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative apparaissent, arrêter immédiatement l'administration de remdésivir et initier un traitement approprié.

Élévations des transaminases

Les données de sécurité concernant les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique sont limitées et ne reposent que sur l'administration d'une dose unique de 100 mg. Des élévations des transaminases ont été observées dans les essais cliniques portant sur le remdésivir, y compris chez des volontaires sains et des patients atteints de COVID-19 (voir «Effets indésirables»). La fonction hépatique doit être surveillée pendant le traitement par le remdésivir si cliniquement indiqué:

·Envisagez l'arrêt du remdésivir si le taux d'ALAT atteint plus de 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

·Arrêtez le remdésivir si l'augmentation de l'ALAT est accompagnée de signes ou symptômes d'une inflammation du foie.

Insuffisance rénale

Selon l'appréciation clinique, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) doit être mesuré chez les patients avant et pendant le traitement par remdésivir. Les données de sécurité concernant les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale et une insuffisance rénale terminale, qui ont été rapportées au cours de l'étude GS-US-540-5912 étaient comparables au profil de sécurité connu du remdésivir. On ne dispose cependant que de données de sécurité limitées dans cette population de patients. Par conséquent, compte tenu de l'exposition significativement accrue au métabolite GS-441524, les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale et une insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par remdésivir afin de détecter d'éventuels effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).

Risque de diminution de l'activité antivirale en cas d'administration concomitante avec de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine

L'administration concomitante du remdésivir et du phosphate de chloroquine ou du sulfate d'hydroxychloroquine est déconseillée, des données de cultures cellulaires démontrant un effet antagoniste de la chloroquine sur l'activation métabolique intracellulaire et l'activité antivirale du remdésivir (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Excipients

Une dose de Veklury 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion contient environ 211,8 mg de sodium, ce qui équivaut à 10,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Du fait de l'antagonisme observé dans les cultures cellulaires, l'administration concomitante du remdésivir avec le phosphate de chloroquine ou le sulfate d'hydroxychloroquine est déconseillée.

Interactions pharmacocinétiques

Effet de Veklury sur d'autres médicaments

Inhibition enzymatique

In vitro, le remdésivir est un inhibiteur de CYP3A4. À des concentrations physiologiquement pertinentes, le remdésivir ou ses métabolites GS-441524 et GS-704277 n'ont pas inhibé les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 in vitro. Le remdésivir peut cependant inhiber de façon transitoire les CYP2B6, 2C8, 2C9 et 2D6 lors du premier jour d'utilisation. La pertinence clinique de cette inhibition n'a pas été étudiée. Le remdésivir n'est pas inhibiteur in vitro des enzymes CYP450 en fonction du temps.

Les données in vitro ne révèlent pas d'inhibition cliniquement pertinente de UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ou 2B7 par le remdésivir ou ses métabolites GS-441524 et GS-704277. Le remdésivir, mais non ses métabolites, inhibait l'UGT1A1 in vitro.

Le remdésivir peut temporairement augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments qui sont des substrats de CYP3A4 et UGT1A1. En attendant la disponibilité de données cliniques appropriées, il convient d'user de prudence lorsque l'utilisation simultanée de substrats sensibles de ces enzymes est envisagée.

La dexaméthasone est un substrat du CYP3A4. Bien que le remdésivir inhibe le CYP3A4, il n’a probablement pas d’effet significatif sur l’exposition à la dexaméthasone en raison de son élimination rapide après administration intraveineuse.

Induction enzymatique

Le remdésivir a induit le CYP1A2 et potentiellement le CYP3A, mais non le CYP2B6 in vitro. Une administration concomitante du remdésivir avec des substrats de CYP1A2 ou CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite peut entraîner une perte de leur efficacité.

Inhibition de transporteurs

Le remdésivir a inhibé OAT3, OCT1, MATE-1, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. Aucune donnée n'est disponible concernant l'inhibition de l'OAT1, de l'OCT2 et de MATE2-K par le remdésivir.

Le remdésivir peut augmenter transitoirement les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats d'OAT3, OCT1, MATE-1 et OATP1B1/1B3. En attendant la disponibilité de données cliniques appropriées, la prudence est de mise lorsque l'utilisation simultanée de substrats sensibles de ces transporteurs est envisagée.

À des concentrations physiologiquement pertinentes, le remdésivir et ses métabolites n'ont pas inhibé les P-gP et BCRP in vitro.

Effet d'autres médicaments sur Veklury

In vitro, le remdésivir est un substrat des estérases dans le plasma et les tissus, des enzymes métabolisant les médicaments CYP3A4, et est un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et des transporteurs de glycoprotéines P (P-gp).

GS-704277 (un métabolite du remdésivir) est un substrat pour OATP1B1 et OATP1B3. Pour GS-441524 et GS-704277, la seule enzyme pour laquelle un métabolisme a pu être détecté était l'UGT1A3.

Une étude d'interaction médicamenteuse a été réalisée avec le remdésivir. Le tableau 5 résume les effets pharmacocinétiques des médicaments étudiés sur le remdésivir et les métabolites GS-704277 et GS-441524.

Tableau 5: Effets d'autres médicaments sur le remdésivir et les métabolites GS-704277 et GS-441524.

REMARQUE: L'étude d'interaction a été réalisée chez des sujets sains recevant une dose unique de 100 mg de remdésivir.

IC: intervalle de confiance.

Grossesse, allaitement

L'utilisation d'une contraception efficace pendant le traitement doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

À ce jour, il n'existe que des données très limitées sur l'utilisation du remdésivir chez les femmes enceintes (moins de 300 issues de grossesses). La plupart des expositions sont survenues au cours du deuxième trimestre, du troisième trimestre ou d'un trimestre non précisé, et les données disponibles n'ont pas mis de risque en évidence. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). En raison des expériences très limitées, le remdésivir ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne justifie un traitement par le médicament. Son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut être envisagée.

Allaitement

Le remdésivir et son principal métabolite sont excrétés en très petites quantités dans le lait maternel après l'administration intraveineuse. Aucun effet clinique chez l'enfant n'est attendu en raison du faible passage dans le lait maternel et du manque de biodisponibilité orale. Compte tenu des expériences cliniques limitées, une décision d'allaiter pendant le traitement doit être prise après une évaluation individuelle minutieuse des bénéfices et des risques.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du remdésivir sur la fertilité humaine. Chez les rats mâles, le traitement par remdésivir n'a produit aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité. Chez les rates femelles, cependant, une diminution de la fertilité a été observée (voir «Données précliniques»). La pertinence pour les êtres humains n'est pas connue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Veklury repose sur les données de quatre études de phase I menées chez des adultes en bonne santé, de trois études de phase III menées chez des patients hospitalisés atteints de la COVID-19, d'une étude de phase III menée chez des patients non hospitalisés atteints de la COVID-19, de patients hospitalisés atteints de la COVID-19 ayant reçu Veklury dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel et issus de la surveillance après commercialisation. L'effet indésirable le plus fréquent chez les volontaires sains est l'augmentation des transaminases (14%). L'effet indésirable le plus fréquent chez les patients atteints de la COVID-19 est la nausée (4%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables figurant dans le tableau 6 sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6: Liste récapitulative des effets indésirables

¹ Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance après commercialisation.

² Rapporté dans le cadre de la surveillance après commercialisation, généralement normalisé dans les 4 jours suivant la dernière administration de Veklury sans intervention supplémentaire.

Description d'effets indésirables spécifiques

Élévation des transaminases

Dans les études chez des volontaires sains, les augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ou des deux chez des sujets ayant reçu du remdésivir étaient de grade 1 (10%) ou de grade 2 (4%). Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de COVID-19, l'incidence des augmentations des transaminases était similaire chez les patients traités par le remdésivir et chez les patients traités par le placebo ou recevant le traitement standard.

Temps de prothrombine augmenté

Dans une étude clinique (NIAID ACTT-1) portant sur des patients atteints de COVID-19, l'incidence d'un temps de prothrombine augmenté ou d'un INR augmenté (principalement de grades 1 et 2) était plus élevée chez les participants ayant reçu du remdésivir que chez ceux ayant reçu le placebo, aucune différence d'incidence n'ayant été observée pour les événements hémorragiques entre les deux groupes. Dans l'étude GS-US-540-9012, l'incidence des augmentations du temps de prothrombine ou de l'INR était similaire chez les patients traités par le remdésivir et chez ceux ayant reçu le placebo.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Au cours de l'étude GS-US-540-5912, 163 patients hospitalisés atteints de COVID-19 confirmé et de lésion rénale aiguë, d'affection rénale chronique ou d'insuffisance rénale terminale sous dialyse ont reçu du remdésivir pendant 5 jours au maximum (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). Les données de sécurité collectées chez ces patients étaient comparables au profil de sécurité connu du remdésivir. Dans la même étude, l'incidence d'un allongement du temps de prothrombine ou d'une augmentation de l'INR était plus élevée chez les patients traités par remdésivir que chez ceux ayant reçu le placebo, aucune différence entre les deux groupes n'ayant été observée en ce qui concerne l'incidence d'événements hémorragiques.

Grossesse

Au cours de l'étude CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), 25 femmes enceintes hospitalisées et 28 femmes non enceintes en âge de procréer ont reçu 200 mg de remdésivir au Jour 1, suivis de 100 mg de remdésivir une fois par jour pendant 9 jours au maximum (ainsi, le cas échéant, pour un total allant jusqu'à 10 jours) (voir «Pharmacocinétique»).

Par rapport au profil de sécurité connu du remdésivir chez les adultes atteints de COVID-19, il n'y a eu aucun nouveau résultat concernant la sécurité liée à la perfusion, jusqu'à 4 semaines après la dernière perfusion ou 24 heures après l'accouchement, lorsque le remdésivir était administré à des femmes hospitalisées en raison d'une COVID-19, enceintes ou non enceintes. Aucun effet secondaire n'a été observé chez les nourrissons venus au monde pendant l'étude (n = 16).

Population pédiatrique

L'évaluation de la sécurité d'emploi du remdésivir chez les enfants âgés de 4 semaines et plus et pesant au moins 3 kg atteints de COVID-19 repose sur les données d'une étude clinique en ouvert de phase II/III (étude GS-US-540-5823) qui incluait 53 patients ayant reçu un traitement par remdésivir. Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques sur le remdésivir menés chez des adultes. En outre, des cas isolés des effets indésirables ont été observés dans l'étude GS-US-540-5823: douleurs de l'abdomen supérieur, constipation, hémoglobine diminuée et hyperbilirubinémie.

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le traitement d'un surdosage par le remdésivir doit comporter des mesures générales de soutien comprenant la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec le remdésivir.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AB16

Mécanisme d'action

Le remdésivir est une prodrogue analogue nucléotidique de l'adénosine qui est métabolisée dans des cellules hôtes pour former le métabolite nucléoside triphosphate pharmacologiquement actif. Le triphosphate de remdésivir agit comme un analogue de l'adénosine triphosphate (ATP) et entre en compétition avec le substrat naturel ATP pour l'intégration dans les chaînes d'ARN naissantes par l'ARN polymérase ARN-dépendante SARS-CoV-2, ce qui entraîne une terminaison retardée de l'élongation de la chaîne d'ARN virale au cours de la réplication. À titre de mécanisme supplémentaire, le triphosphate de remdésivir peut également inhiber la synthèse de l'ARN viral à la suite de son incorporation dans l'ARN viral matrice en raison de la translecture de la polymérase virale qui peut avoir lieu en présence de concentrations nucléotidiques plus élevées. Quand le nucléotide du remdésivir est présent dans la matrice de l'ARN viral, l'efficacité de l'incorporation du nucléotide naturel complémentaire est compromise, inhibant de ce fait la synthèse de l'ARN viral.

Pharmacodynamique

Activité antivirale

Le remdésivir a présenté une activité in vitro contre un isolat clinique du SARS-CoV-2 dans des cellules épithéliales primaires des voies respiratoires humaines avec une concentration efficace à 50% (CE₅₀) de 9,9 nM après 48 heures de traitement. Le remdésivir a inhibé la réplication du SARS-CoV-2 dans les lignées cellulaires épithéliales pulmonaires humaines continues Calu-3 et A549-hACE2 avec des valeurs de la CE₅₀ de 280 nM après 72 heures et, respectivement, de 115 nM après 48 heures de traitement. Les valeurs de la CE₅₀ du remdésivir contre le SARS-CoV-2 dans les cellules Vero étaient de 137 nM à 24 heures et de 750 nM à 48 heures après le traitement.

L'activité antivirale du remdésivir était antagonisée par le phosphate de chloroquine de façon dose-dépendante lorsque les deux médicaments étaient co-incubés à des concentrations cliniquement pertinentes dans des cellules HEp-2 infectées par le virus respiratoire syncytial (VRS). Des valeurs supérieures de CE₅₀ du remdésivir ont été observées à des concentrations croissantes de phosphate de chloroquine. L'augmentation des concentrations de phosphate de chloroquine a réduit la formation de triphosphate de remdésivir dans les cellules épithéliales des voies respiratoires humaines A549-hACE2, HEp-2 et normales.

D'après les tests in vitro, le remdésivir a conservé, par rapport aux isolats des lignées antérieures du SARS-CoV-2 (lignée A), une activité antivirale comparable (variation 2,8 fois la valeur de la CE₅₀ sous la limite de variation de la sensibilité in vitro) contre les isolats cliniques des variants du SARS-CoV-2 notamment les variants Alpha (B.1.1.7), Bêta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zêta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), et les variants Omicron (notamment sous-lignées de B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, FL.22, XBB, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.2.3.2 et XBF). Ces variantes ont entraîné une variation de 0,2 à 2,3 fois des valeurs CE₅₀ par rapport à un isolat de SARS-CoV-2 de la lignée précédente (lignée A). En utilisant le système de réplicon du SARS-CoV-2, le remdésivir a manifesté une activité antivirale comparable (variation de 2,5 fois des valeurs de la CE₅₀ au-dessous de la limite des variations de la sensibilité in vitro) contre les sous-variants Omicron BA.2.86 et XBB.1.9.2 par rapport au réplicon de référence de type sauvage (lignée B).

Résistance

En culture cellulaire

Des isolats du SARS-CoV-2 présentant une sensibilité plus faible au remdésivir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Dans une sélection par le GS-441524, le nucléoside parent du remdésivir, des groupes de virus exprimant les associations des substitutions d'acides aminés V166A, N198S, S759A, V792I, C799F et C799R dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante sont apparus, conférant des variations de la CE₅₀ de 2,7 à 10,4 fois. Une diminution de la sensibilité au remdésivir de 1,7 à 3,5 fois a été observée lorsqu'ils ont été individuellement introduits par mutagenèse dirigée dans des virus recombinants de type sauvage. Dans une deuxième sélection par le remdésivir utilisant un isolat du SARS-CoV-2 contenant la substitution P323L dans la polymérase virale, la substitution d'un seul acide aminé V166L est apparue. Les virus recombinants présentant des substitutions P323L seules ou l'association P323L + V166L ont montré des variations de la sensibilité au remdésivir de 1,3 et 1,5 fois, respectivement.

Le profil de résistance au remdésivir en culture cellulaire réalisé avec le virus de l'hépatite murine CoV de rongeur a identifié deux substitutions (F476L et V553L) dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante au niveau de résidus conservés dans tous les CoV qui ont conféré une sensibilité 5,6 fois plus faible au remdésivir. L'introduction des substitutions correspondantes (F480L et V557L) dans le SARS-CoV a entraîné une diminution de 6 fois la sensibilité au remdésivir en culture cellulaire et a atténué la pathogenèse du SARS-CoV dans un modèle de souris. Lorsqu'elles ont été introduites individuellement dans un virus recombinant du SARS-CoV-2, les substitutions correspondantes F480L et V557L ont chacune conféré une sensibilité 2 fois plus faible au remdésivir.

Dans les essais cliniques

Dans l'étude NIAID ACTT-1 (voir «Efficacité clinique»), parmi 61 patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, le taux des substitutions apparaissant dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante était semblable chez les patients traités par le remdésivir et chez ceux recevant le placebo. Les substitutions présentes dans l'ARN polymérase ARN-dépendante précédemment identifiées dans des expériences de sélection de la résistance (V792I ou C799F) et associées à un faible facteur de variation de la sensibilité au remdésivir (≤3,4 fois) ont été observées chez deux patients traités par le remdésivir. Aucune des autres substitutions de l'ARN polymérase ARN-dépendante observée chez les patients traités par le remdésivir n'a été associée à une résistance au remdésivir.

Dans l'étude GS-US-540-5773 (voir «Efficacité clinique»), parmi 19 patients pour lesquels on disposait de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, des substitutions dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante (nsp12) ont été observées chez 4 patients. Les substitutions observées n'étaient pas associées à une résistance au remdésivir (≤1,45 fois) (T76I, A526V, A554V, C697F) ou n'ont pas pu être déterminées par manque de réplication (E665K).

Dans l'étude GS-US-540-9012 (voir «Efficacité clinique»), parmi 244 patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, le taux de substitutions apparaissant dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante était similaire chez les patients traités par remdésivir et chez ceux recevant le placebo. Chez un patient traité par remdésivir, une substitution présente dans l'ARN polymérase ARN-dépendante (A376V) est apparue et a été associée à une diminution de la sensibilité in vitro au remdésivir (de 12,6 fois). Ce patient n'a pas été hospitalisé et a présenté une amélioration de tous les symptômes initiaux avant ou au 14ème jour, à l'exception de la perte du goût et de l'odeur. Aucune autre substitution dans l'ARN polymérase ARN-dépendante ni autre protéine du complexe de réplication/transcription observée chez les patients traités par remdésivir n'a été associée à une résistance au remdésivir.

Dans l'étude GS-US-540-5912 (voir «Pharmacocinétique»), parmi 60 patients pour lesquels on disposait de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, des substitutions dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante sont survenues chez 8 patients traités par remdésivir. Chez 4 patients traités par remdésivir, des substitutions dans l'ARN polymérase ARN-dépendante (M794I, C799F ou E136V) sont apparues; elles étaient associées à une diminution de la sensibilité au remdésivir in vitro (de ≤3,5 fois). Aucune des autres substitutions dans l'ARN polymérase ARN-dépendante qui ont été mises en évidence chez des patients traités par remdésivir n'était associée à une résistance au remdésivir.

Dans l'étude GS-US-540-5823 (voir «Efficacité clinique»), parmi les patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, des substitutions dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante (A656P et G670V) ont été observées chez un des 23 patients traités par remdésivir. Les substitutions observées n'ont pas été associées à une résistance au remdésivir.

Efficacité clinique

Essais cliniques chez les patients atteints de COVID-19

Étude NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo a évalué le remdésivir à la dose de 200 mg une fois le premier jour suivi de 100 mg de remdésivir une fois par jour pendant 9 jours maximum (soit une durée maximale totale de 10 jours de traitement administré par voie intraveineuse) chez des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 montrant des signes d'atteinte des voies respiratoires inférieures. L'essai a inclus 1062 patients hospitalisés: 105 patients (9,9%) présentaient une maladie légère/modérée (10% dans les deux groupes de traitement) et 957 patients (90,1%) présentaient une maladie sévère (90% dans les deux groupes de traitement). Une maladie légère/modérée était définie par une SpO2> 94% et une fréquence respiratoire < 24 respirations/min sans oxygénothérapie; une maladie sévère était définie par une SpO2 ≤94% en air ambiant, une fréquence respiratoire ≥24 respirations/min et la nécessité d'une oxygénothérapie ou d'une ventilation mécanique. Un total de 285 patients (26,8%) (n = 131 ayant reçu du remdésivir) étaient sous ventilation mécanique/oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1:1), stratifiés selon la sévérité de la maladie à l'inclusion, pour recevoir le remdésivir (n = 541) ou un placebo (n = 521) en plus du traitement standard.

L'âge moyen des patients à l'inclusion était de 59 ans et 36% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Soixante-quatre pour cent étaient de sexe masculin, 53% étaient blancs, 21% étaient noirs, 13% étaient asiatiques. Les comorbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (51%), l'obésité (45%), le diabète sucré de type 2 (31%). La distribution des comorbidités était comparable entre les deux groupes de traitement.

Environ 38,4% (208/541) des patients ont reçu un traitement de 10 jours par remdésivir.

Le critère clinique d'évaluation principal était le délai de rétablissement dans les 29 jours suivant la randomisation, défini par soit la sortie de l'hôpital (avec ou sans limitations de l'activité et avec ou sans besoins en oxygène à domicile) soit par la poursuite de l'hospitalisation, mais sans qu'une oxygénothérapie ou des soins médicaux continus ne soient nécessaires. Le délai médian de rétablissement était de 10 jours dans le groupe remdésivir contre 15 jours dans le groupe placebo (ratio du taux de rétablissement, 1,29; [IC à 95% 1,12 à 1,49], p < 0,001).

La réponse diffère sensiblement entre les deux groupes. Dans le groupe avec maladie sévère, le délai de rétablissement était de 11 jours dans le groupe remdésivir contre 18 jours dans le groupe placebo (ratio du taux de rétablissement, 1,31; [IC à 95% 1,12 à 1,52]). Pour le groupe avec maladie légère/modérée, le délai de rétablissement n'était pas différent entre les deux groupes (5 jours pour les deux, remdésivir et placebo).

Le bénéfice clinique du remdésivir était le plus manifeste chez les patients recevant de l'oxygène, mais non de l'oxygène à haut débit ou qui n'étaient pas sous ventilation, au Jour 1 (ratio du taux de rétablissement, 1,45; [IC à 95% 1,18 à 1,79]). Pour les patients sous ventilation mécanique ou ECMO au Jour 1, aucune différence du taux de rétablissement n'a été observée entre les groupes de traitement (0,98; [IC à 95% 0,70 à 1,36]).

La mortalité à 29 jours, dans la population globale, était de 11,6% dans le groupe remdésivir contre 15,4% dans le groupe placebo (hazard ratio, 0,73; [IC à 95% 0,52 à 1,03]; p = 0,07).

Étude GS-US-540-5773 chez des patients atteints de COVID-19 sévère

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert (GS-US-540-5773) portant sur des patients âgés d'au moins 12 ans ayant une infection confirmée au SARS-CoV-2, une saturation en oxygène ≤94% en air ambiant et montrant des signes radiologiques de pneumonie a comparé 200 patients ayant reçu du remdésivir pendant 5 jours à 197 patients ayant reçu du remdésivir pendant 10 jours. Les patients sous ventilation mécanique à la sélection ont été exclus. Tous les patients ont reçu 200 mg de remdésivir le Jour 1 et 100 mg une fois par jour les jours suivants, en plus du traitement standard. Le critère d'évaluation principal était l'état clinique au Jour 14 évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant de la sortie de l'hôpital au décès, en passant par l'augmentation des taux d'oxygène et de l'assistance respiratoire.

À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 61 ans (intervalle, 20 à 98 ans); 64% étaient de sexe masculin, 75% étaient blancs, 12% étaient noirs et 12% étaient asiatiques. Les patients du groupe de 10 jours ont été plus nombreux que ceux du groupe de 5 jours à nécessiter une ventilation mécanique invasive ou ECMO (5% contre 2%), ou une oxygénothérapie à haut débit (30% contre 25%), à l'inclusion. La durée médiane des symptômes et de l'hospitalisation avant la première dose de remdésivir était comparable entre les groupes de traitement.

Globalement, après un ajustement pour tenir compte des différences entre les groupes à l'inclusion, les patients ayant reçu le traitement par remdésivir pendant 5 jours montraient un état clinique au Jour 14 similaire à ceux ayant reçu le traitement pendant 10 jours (odds ratio pour l'amélioration: 0,75; [IC à 95% 0,51 à 1,12]). En outre, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans les taux de guérison ou de mortalité dans les groupes de 5 jours et de 10 jours, après ajustement pour les différences entre les groupes au départ. La mortalité à 28 jours, toutes causes confondues, était de 12% contre 14% dans les groupes de traitement de 5 et 10 jours, respectivement.

Étude GS-US-540-5774 chez des patients atteints de COVID-19 modérée

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert (GS-US-540-5774) portant sur des patients hospitalisés âgés d'au moins 12 ans ayant une infection confirmée à SARS-CoV-2 et montrant des signes radiologiques de pneumonie sans diminution des taux d'oxygène a comparé le traitement par remdésivir pendant 5 jours (n = 191) et le traitement par remdésivir pendant 10 jours (n = 193) avec le traitement standard (n = 200). Les patients traités par remdésivir ont reçu 200 mg le Jour 1 et 100 mg une fois par jour les jours suivants. Le critère d'évaluation principal était l'état clinique au Jour 11 évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant de la sortie de l'hôpital au décès, en passant par l'augmentation des taux d'oxygène et de l'assistance respiratoire.

À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 57 ans (intervalle, 12 à 95 ans); 61% étaient de sexe masculin, 61% étaient blancs, 19% étaient noirs et 19% étaient asiatiques. L'état clinique à l'inclusion, le niveau de soutien en oxygène et la durée médiane des symptômes et de l'hospitalisation avant la première dose de remdésivir étaient comparables entre les groupes de traitement.

Globalement, au Jour 11, les probabilités d'amélioration du score de l'échelle ordinale étaient plus élevées dans le groupe remdésivir de 5 jours que dans le groupe ayant reçu uniquement le traitement standard (odds ratio, 1,65; [IC à 95%, 1,09 à 2,48], p = 0,017). Les probabilités d'amélioration de l'état clinique dans le groupe de traitement de 10 jours par rapport au groupe recevant uniquement le traitement standard n'étaient pas statistiquement significatives (odds ratio de 1,31; [IC à 95% 0,88 à 1,95]). La mortalité à 28 jours pour les groupes de 5 jours, 10 jours et recevant le traitement standard était respectivement de 1%, 1,6% et 2%.

Étude GS-US-540-9012 chez des patients présentant une infection à COVID-19 confirmée à haut risque de progression de la maladie

Une étude clinique (GS-US-540-9012) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a évalué le traitement par remdésivir 200 mg une fois par jour le Jour 1 et remdésivir 100 mg une fois par jour pendant 2 jours (pour un total de 3 jours de traitement administré par voie intraveineuse) chez 562 patients dont 8 adolescents (à partir de 12 ans et pesant au moins 40 kg) présentant une infection à SARS-CoV-2 confirmée et au moins un facteur de risque de progression de la maladie vers une hospitalisation. Les facteurs de risque de progression de la maladie étaient: âge ≥60 ans, maladie pulmonaire chronique, hypertension, maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, diabète sucré, obésité, immunodépression, maladie rénale chronique légère ou modérée, maladie hépatique chronique, cancer actif ou maladie drépanocytaire. Les patients vaccinés ont été exclus de l'étude.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, stratifiés selon la résidence dans un centre de soins spécialisés (oui/non), l'âge (< 60 contre ≥60 ans) et la région (États-Unis contre hors des États-Unis) pour recevoir le remdésivir (n = 279) ou le placebo (n = 283), plus le traitement standard.

À l'inclusion, l'âge moyen était de 50 ans (avec 30% des patients âgés de 60 ans ou plus); 52% étaient de sexe masculin, 80% étaient blancs, 8% étaient noirs, 2% étaient asiatiques, 44% étaient hispaniques ou latino-américains; l'indice de masse corporelle médian était de 30,7 kg/m². Les comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète sucré (62%), l'obésité (56%) et l'hypertension (48%). La durée médiane des symptômes (Q1, Q3) avant le traitement était de 5 (3, 6) jours; la charge virale médiane était de 6,3 log₁₀ copies/ml à l'inclusion. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient équitablement réparties entre les groupes de traitement remdésivir et placebo. L'analyse exploratoire post-hoc des échantillons de biomarqueurs facultatifs a montré que 14,8% des patients étaient sérologiquement positifs à l'inclusion et que 37,7% étaient sérologiquement négatifs (47,5% n'ont pas consenti à la collecte facultative de biomarqueurs).

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant été hospitalisés en raison de la COVID-19 (définie comme au moins 24 heures en soins intensifs) ou la mortalité à 28 jours toutes causes confondues. Des événements (hospitalisation en raison de la COVID-19 ou mortalité à 28 jours toutes causes confondues) sont survenus chez 2 (0,7%) patients traités par remdésivir contre 15 (5,3%) patients randomisés simultanément pour recevoir le placebo, démontrant une diminution de 87% de l'hospitalisation en raison de la COVID-19 ou de la mortalité à 28 jours toutes causes confondues par rapport au placebo (hazard ratio, 0,134; [IC à 95%, 0,031 à 0,586]; p = 0,0076). Aucun décès n'a été observé au Jour 28. Six des 17 événements d'hospitalisation sont survenus chez des participants dont le statut sérologique au début de l'étude était connu (sérologiquement positifs: n = 0 dans le groupe remdésivir et n = 2 dans le groupe placebo; sérologiquement négatifs: n = 2 dans le groupe remdésivir et n = 2 dans le groupe placebo). Onze des 17 événements d'hospitalisation sont survenus chez des participants dont le statut sérologique au début de l'étude était inconnu dans le groupe placebo et aucun dans le groupe remdésivir. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'efficacité dans les sous-groupes stratifiés selon le statut sérologique en raison du faible nombre de patients dont le statut sérologique était connu et des taux d'événements globalement faibles.

Intervalle QT

Les données non cliniques et cliniques actuelles ne suggèrent pas de risque d'allongement de l'intervalle QT, mais celui-ci n'a pas été pleinement évalué chez l'homme.

Population pédiatrique

L'utilisation de remdésivir chez les enfants est étayée par les résultats des études menées chez les adultes et d'une étude en ouverte (étude 5823) menée chez 53 patients pédiatriques hospitalisés (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Enfants et adolescents»).

L'étude GS-US-540-5823 est une étude en ouvert à un seul bras dans laquelle la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du remdésivir ont été évaluées chez des patients pédiatriques atteints de COVID-19 âgés d'au moins 28 jours et pesant au moins 3 kg (n = 53). Les critères d'évaluation de l'efficacité étaient secondaires et ont fait l'objet d'une analyse descriptive; ils doivent donc être interprétés avec prudence. L'étude est en cours.

Cinq cohortes étaient incluses: des patients âgés de ≥12 ans et pesant 40 kg (n = 12), des patients âgés de < 12 ans et pesant ≥40 kg (n = 5), des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥20 à < 40 kg (n = 12), des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥12 à < 20 kg (n = 12) et des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥3 à < 12 kg (n = 12).

Les patients pesant ≥40 kg ont reçu 200 mg de remdésivir le Jour 1, puis 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants, les patients pesant ≥3 kg à < 40 kg ont reçu 5 mg/kg de remdésivir le Jour 1, puis 2,5 mg/kg de remdésivir une fois par jour les jours suivants. Au total, 13 patients (24,5%) ont reçu du remdésivir pendant 10 jours.

À l'inclusion, l'âge médian était de 7 ans (Q1, Q3: 2 à 12 ans), 57% étaient de sexe féminin; 70% étaient blancs, 30% étaient noirs, et 44% étaient hispano-américains ou latino-américains, le poids médian était de 24,6 kg (intervalle: 4 kg à 192 kg). Au total, 19 patients (37%) étaient obèses (IMC pour l'âge ≥95^e percentile); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) et 4 (80%) patients des cohortes 1, 2, 3, 4 et 8 respectivement. Les comorbidités les plus fréquentes étaient l'asthme (28%) et les affections cardiaques (21%). Au total, 12 patients (23%) étaient sous ventilation mécanique invasive, 18 (34%) étaient sous ventilation non invasive ou sous oxygène à haut débit, 10 (19%) étaient sous oxygène à bas débit et 13 (25%) ne recevaient pas d'oxygénothérapie au début de la thérapie. La durée médiane globale (Q1, Q3) entre l'apparition des symptômes et la première dose de remdésivir et celle entre le début de l'hospitalisation et la première dose de remdésivir était de 5 (3, 7) jours et de 1 (1, 3) jour, respectivement.

La variation médiane (Q1, Q3) de l'état clinique (évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant du décès [score de 1] à l'assistance ventilatoire et la diminution de l'apport d'oxygène jusqu'à la sortie de l'hôpital [score de 7]), par rapport à la valeur initiale, était de +2,0 (1,0; 4,0) points au jour 10.

Le rétablissement (défini comme une amélioration de la valeur initiale du statut clinique de 2 à 5 à une valeur de 6 ou 7, ou une amélioration d'une valeur initiale de 6 à une valeur de 7) a été constatée chez 62% des patients au Jour 10, la durée médiane (Q1, Q3) jusqu'au rétablissement était de 7 (5, 16) jours.

Dans l'ensemble, 60% des patients sont sortis de l'hôpital jusqu'au Jour 10. La plupart des patients, soit 92% (49/53), ont reçu pour le traitement de la COVID-19, en plus du remdésivir, au moins 1 médicament concomitant, dont des immunomodulateurs et des anti-inflammatoires. Trois patients sont décédés au cours de l'étude.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du remdésivir ont été étudiées chez des sujets sains et des patients atteints de COVID-19.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du remdésivir et son principal métabolite circulant, le GS-441524, ont été évaluées chez des sujets sains adultes. Après l'administration intraveineuse du schéma posologique adulte de remdésivir, la concentration plasmatique maximale a été observée à la fin de la perfusion, quelle que soit la dose, et a ensuite diminué rapidement, la demi-vie étant d'environ 1 heure. Les concentrations plasmatiques maximales de GS-441524 ont été observées de 1,5 à 2,0 heures après le début d'une perfusion de 30 minutes.

Distribution

Le remdésivir est lié à environ 88% à 93% aux protéines plasmatiques humaines (données ex-vivo). La liaison est indépendante de la concentration du médicament sur une plage de 1 à 10 μM, sans preuve de saturation de la liaison du remdésivir. La liaison du GS-441524 aux protéines plasmatiques humaines était faible (2% de liaison). Après l'administration d'une dose unique de 150 mg de [¹⁴C]-remdésivir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité ¹⁴C sanguine/plasmatique était d'environ 0,68 au bout de 15 minutes après le début de la perfusion et a augmenté par la suite pour atteindre un ratio de 1,0 au bout de 5 heures, indiquant une distribution différentielle du remdésivir et de ses métabolites dans le plasma ou les composants cellulaires du sang.

Métabolisme

Le remdésivir est largement métabolisé pour former (au niveau intracellulaire) l'analogue de nucléoside triphosphate GS-443902 pharmacologiquement actif. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse initiale, qui conduit à la formation du métabolite intermédiaire, GS-704277. Cette réaction est catalysée principalement (80%) par les enzymes CES1, avec des contributions mineures de la cathepsine A et du CYP3A (environ 10% chacun). Le clivage phosphoramidate du GS-704277, catalysé par l'enzyme HINT1, est ensuite suivi de phosphorylations successives pour former le triphosphate actif, le GS-443902. La déphosphorylation de tous les métabolites phosphorylés peut entraîner la formation du métabolite nucléosidique GS-441524 qui lui-même n'est pas rephosphorylé efficacement. La décyanation du remdésivir et/ou de ses métabolites, suivie d'une conversion ultérieure médiée par le rhodanèse, génère un anion thiocyanate. Les niveaux de thiocyanate détectés à la suite de l'administration de 100 mg et de 200 mg de remdésivir se sont avérés significativement inférieurs aux niveaux endogènes dans le plasma humain.

Élimination

Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 150 mg de [¹⁴C]-remdésivir, le pourcentage total moyen de la dose retrouvée était de 92%, soit environ 74% et 18% retrouvés dans l'urine et les matières fécales, respectivement. La majorité de la dose de remdésivir retrouvée dans l'urine était le GS-441524 (49%), tandis que 10% ont été retrouvés sous forme de remdésivir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-441524. Les demi-vies terminales médianes du remdésivir et du GS-441524 étaient respectivement d'environ 1 heure et 27 heures.

Pharmacocinétique du remdésivir et de ses métabolites chez les adultes atteints de COVID-19

L'exposition pharmacocinétique au remdésivir et à ses métabolites chez les adultes atteints de COVID-19 est présentée dans le tableau 7.

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques^a du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277) après administration i.v. de doses multiples de 100 mg de remdésivir chez des adultes atteints de COVID 19

IC = intervalle de confiance.

ND = non détectable (24 heures après l'administration).

^a. évaluations de pharmacocinétique de population pour une perfusion i.v. sur 30 minutes de remdésivir sur une période de 3 jours (étude GS-US-540-9012, n = 147).

^b. évaluations de la moyenne géométrique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Les différences pharmacocinétiques de l'exposition au remdésivir ont été évaluées selon l'âge, le sexe ou l'origine ethnique à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population. Le sexe et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du remdésivir et de ses métabolites (GS-704277 et GS-441524). L'exposition pharmacocinétique au métabolite GS-441524 était modérément augmentée chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 âgés de ≥60 ans, cependant aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez ces patients.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277 a été évaluée chez des sujets sains et chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (classe B ou C de Child-Pugh) après une dose unique de 100 mg de remdésivir. Par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, les expositions moyennes (ASC_inf, C_max) au remdésivir et au GS-704277 étaient comparables chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et jusqu'à 2,4 fois plus élevées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique. Cependant, l'augmentation n'a pas été jugée cliniquement significative.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277), ainsi que de l'excipient sulfobutyle éther bétacyclodextrine de sodium (SBECD) a été étudiée chez des sujets sains, des patients ayant un trouble léger (DFGe de 60-89 ml/minute), modéré (DFGe de 30-59 ml/minute) ou sévère (DFGe de 15-29 ml/minute) de la fonction rénale ou des patients présentant une insuffisance rénale (DFGe < 15 ml/minute) sous dialyse ou non. Cette étude a été effectuée après une dose unique de jusqu'à 100 mg de remdésivir (tableau 8). Ces aspects ont en outre été examinés dans une étude de phase 3 chez des patients atteints de COVID-19 et présentant une fonction rénale fortement diminuée (DFGe < 30 ml/minute) qui ont reçu une dose initiale de 200 mg de remdésivir au Jour 1, puis 100 mg du Jour 2 au Jour 5 (tableau 9). L'exposition pharmacocinétique au remdésivir n'a pas été influencée par la fonction rénale ni la proximité temporelle entre l'administration du remdésivir et la dialyse. Les expositions au GS-704277, GS-441524 et SBECD étaient jusqu'à 2,8 fois, 7,9 fois et 20 fois plus élevées, respectivement, chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale que chez les patients dont la fonction rénale était normale, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif en raison de la disponibilité limitée des données de sécurité. Aucun ajustement posologique du remdésivir n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, y compris les patients sous dialyse.

Tableau 8: Comparaison statistique des paramètres pharmacocinétiques^a du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277) entre des patients adultes présentant une diminution de la fonction rénale (troubles légers, modérés, sévères de la fonction rénale et insuffisance rénale terminale) et des patients adultes dont la fonction rénale est normale

IC = intervalle de confiance; GLSM = moyenne des moindres carrés géométriques (Geometric Least Squares Mean).

^a. Les expositions ont été estimées à l'aide d'une analyse non compartimentale d'une étude de phase 1 dédiée au trouble de la fonction rénale, GS-US-540-9015; des doses uniques allant jusqu'à 100 mg ont été administrées; chaque patient présentant un trouble de la fonction rénale était apparié à un participant témoin présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²), de même sexe et d'indice de masse corporelle (IMC (±20%) et d'âge (±10 ans) similaires).

^b. Le DFGe a été calculé à l'aide de la formule de modification de l'alimentation en cas de trouble de la fonction rénale (Modification of Diet in Renal Disease) et rapporté en ml/min/1,73 m².

^c. Rapport calculé pour la comparaison des paramètres PK des patients tests (patients ayant une fonction rénale diminuée) par rapport aux patients de référence (patients ayant une fonction rénale normale).

^d. ASC_0-72h pour les patients sous dialyse.

Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques^a du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277) après une administration intraveineuse du remdésivir (200 mg au Jour 1 suivis de 100 mg par jour aux Jours 2 à 5) chez des adultes atteints de COVID-19 et ayant une fonction rénale fortement diminuée (DFGe  < 30 ml/min)

^a. Estimations de la pharmacocinétique de population pour une perfusion intraveineuse de 30 minutes de remdésivir pendant 5 jours (étude GS-US-540-5912, n = 90).

^b. Estimations de la moyenne géométrique.

Grossesse

Dans l'étude CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), les expositions moyennes (ASC_tau, C_max et C_tau) au remdésivir et à ses métabolites (GS-441524 et GS-704277) étaient comparables chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer qui n'étaient pas enceintes.

Enfants et adolescents

Des modèles pharmacocinétiques de population pour le remdésivir et ses métabolites circulants (GS-

704277 et GS-441524), développés à partir de données combinées d'études menées chez des sujets sains et chez des patients adultes et pédiatriques atteints de COVID-19, ont été utilisés pour prévoir les expositions pharmacocinétiques chez 50 enfants et adolescents âgés de ≥28 jours à < 18 ans et pesant ≥3 kg (étude GS-US-540-5823). Les expositions moyennes géométriques (ASC_tau, C_max et C_tau) pour ces patients aux doses administrées étaient plus élevées pour le remdésivir (44% à 147%), le GS-441524 (-21% à 25%) et le GS-704277 (7% à 91%) que celles des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19. Toutefois, les augmentations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Tableau 10: Paramètres pharmacocinétiques^a: Estimation des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du remdésivir, du GS-441524 et du GS-704277 chez des patients pédiatriques et adultes hospitalisés atteints de COVID-19

^a. Les paramètres PK ont été simulés en utilisant la modélisation de la pharmacocinétique de population (PopPK) avec une durée de 0,5 heure pour les perfusions de remdésivir.

^b. Estimations de la moyenne géométrique.

Les patients pédiatriques hospitalisés proviennent de l'étude GS-US-540-5823; les patients ont reçu 200 mg le Jour 1, suivis de 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (cohortes 1 et 8), ou 5 mg/kg le Jour 1, suivis de 2,5 mg/kg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (cohortes 2-4), pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 10 jours.

Les patients adultes hospitalisés proviennent de l'étude CO-US-540-5844 (une étude randomisée de phase 3 visant à évaluer la sécurité et l'activité antivirale du remdésivir chez des patients atteints de COVID-19 sévère); les patients ont reçu 200 mg le Jour 1 suivis de 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (durée totale du traitement de 10 jours).

Hospitalisation

L'exposition pharmacocinétique au remdésivir chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie sévère liée à la COVID-19 était généralement comprise dans la plage d'exposition des patients non hospitalisés. Les concentrations des métabolites GS-704277 et GS-441524 étaient modérément augmentées.

Données précliniques

Toxicologie

Après administration intraveineuse (bolus lent) du remdésivir chez les singes rhésus et les rats, une toxicité rénale sévère s'est produite après des durées de traitement courtes. Chez des singes rhésus mâles traités à des doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour pendant 7 jours, cette administration a entraîné, à toutes les doses, une augmentation de l'azote uréique moyen et de la créatinine moyenne, une atrophie tubulaire rénale, une basophilie et des cylindres urinaires, ainsi que le décès non prévu d'un animal à la dose de 20 mg/kg/jour. Chez le rat, des doses > 3 mg/kg/jour pendant 4 semaines maximum ont entraîné des résultats suggérant des lésions rénales et/ou un trouble de la fonction rénale. Les expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant du remdésivir (GS-441524) correspondaient à 0,1 fois (chez les singes, à une dose de 5 mg/kg/jour) et 0,3 fois (chez les rats, à une dose de 3 mg/kg/jour) l'exposition chez les humains après administration intraveineuse à la dose humaine recommandée (DHR).

Génotoxicité

Le remdésivir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micronoyau de rat.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérigène du remdésivir.

Toxicité sur la reproduction

Chez la rate, une diminution du nombre de corps lutéaux, du nombre de sites d'implantation et des embryons viables a été observée lorsque le remdésivir a été administré par voie intraveineuse chaque jour à une dose systématiquement toxique (10 mg/kg/jour) 14 jours avant l'accouplement et pendant la conception; les expositions du principal métabolite circulant (GS-441524) correspondaient à 1,3 fois l'exposition chez les humains à la DHR. Aucun effet n'a été observé sur les performances de reproduction des femelles (accouplement, fertilité et conception) à cette dose.

Chez le rat et le lapin, le remdésivir n'a montré aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal lorsqu'il a été administré à des animaux en gestation à des expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant de remdésivir (GS-441524) qui correspondaient jusqu'à 4 fois à l'exposition chez l'humain à la DHR. Dans les études chez l'animal, le métabolite analogue de nucléoside GS-441524 a été détecté dans le sang de ratons allaités par des mères ayant reçu du remdésivir. Par conséquent, on peut supposer que le remdésivir et/ou ses métabolites soient excrétés dans le lait d'animaux allaitant.

Chez le rat, aucun effet délétère n'a été observé sur le développement pré- et post-natal à des expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant de remdésivir (GS-441524) qui étaient similaires à l'exposition chez l'humain à la DHR.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré simultanément avec d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion dédiée à l'exception de ceux mentionnés dans «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Solution reconstituée et diluée pour perfusion

Conserver la solution diluée pour perfusion de Veklury jusqu'à 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou 48 heures au réfrigérateur (2-8°C).

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir «Stabilité après ouverture».

Remarques concernant la manipulation

Préparer la solution pour perfusion dans des conditions aseptiques et le jour même de l'administration. Avant l'administration, Veklury doit être inspecté visuellement pour vérifier l'absence de particules et de décoloration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Si l'une ou l'autre de ces conditions est observée, la solution doit être jetée et une nouvelle solution doit être préparée.

Veklury doit être reconstitué avec 19 ml d'eau stérile pour préparations injectables et dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) avant d'être administré par perfusion intraveineuse de 30 à 120 minutes.

Préparation de la solution pour perfusion Veklury

Reconstitution

Extraire de son lieu de conservation le nombre requis de flacon(s) à usage unique. Pour chaque flacon:

·À l'aide d'une seringue et d'une aiguille de taille adéquate pour chaque flacon, reconstituer de façon aseptique la poudre pour solution à diluer pour perfusion de remdésivir en ajoutant 19 ml d'eau stérile pour préparations injectables.

·Jeter le flacon si un vide n'aspire pas l'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon.

·Utiliser uniquement de l'eau stérile pour préparations injectables pour reconstituer Veklury.

·Agiter immédiatement le flacon pendant 30 secondes.

·Laisser reposer le contenu du flacon pendant 2 à 3 minutes. Une solution claire doit en résulter.

·Si le contenu du flacon n'est pas complètement dissous, agiter de nouveau le flacon pendant 30 secondes et laisser reposer le contenu pendant 2 à 3 minutes. Répéter cette procédure si nécessaire jusqu'à ce que le contenu du flacon soit complètement dissous.

·Inspecter le flacon pour vérifier l'absence de défauts dans la fermeture du récipient et l'absence de particules dans la solution.

·Diluer immédiatement après la reconstitution.

Dilution

Des précautions doivent être prises afin d'éviter toute contamination microbienne accidentelle. Comme ce produit ne contient aucun agent de conservation ou bactériostatique, une technique aseptique doit être utilisée pour la préparation de la solution parentérale finale. Il est toujours recommandé d'administrer les médicaments par voie intraveineuse immédiatement après leur préparation, dans la mesure du possible.

Adultes et patients pédiatriques (pesant au moins 40 kg)

·À l'aide du tableau 11, déterminer le volume de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) à prélever de la poche de perfusion.

Tableau 11: Instructions de dilution recommandées — Veklury poudre pour solution à diluer pour perfusion reconstitué

REMARQUE: Le volume de 100 ml doit être réservé aux patients qui ont des restrictions sévères des apports liquidiens, p.ex. souffrant de SDRA ou d'insuffisance rénale.

·À l'aide d'une seringue et d'une aiguille de taille adéquate, prélever le volume de chlorure de sodium 9 mg/ml requis de la poche et le jeter, conformément au tableau 11.

·À l'aide d'une seringue de taille adéquate, prélever le volume de remdésivir poudre pour solution à diluer pour perfusion reconstitué requis, conformément au tableau 11. Jeter toute portion non utilisée restante dans le flacon de remdésivir.

·Transférer le volume de remdésivir poudre pour solution à diluer pour perfusion reconstitué requis dans la poche de perfusion sélectionnée.

·Retourner doucement la poche 20 fois pour mélanger la solution dans la poche. Ne pas agiter.

·La solution préparée est stable pendant 24 heures à température ambiante (20-25°C) ou 48 heures au réfrigérateur (2-8°C) (ce qui comprend la période précédant la dilution dans les liquides de perfusion intraveineuse).

Patients pédiatriques (âgés d'au moins 4 semaines et pesant 3 kg à moins de 40 kg)

·Diluer davantage la solution à diluer de remdésivir de 100 mg/20 ml (5 mg/ml) jusqu'à obtenir une concentration fixe de 1,25 mg/ml en utilisant du chlorure de sodium à 9 mg/ml.

·Le volume total requis pour la perfusion de la solution de remdésivir à 1,25 mg/ml est calculé à partir des schémas posologiques pédiatriques basés sur le poids, soit 5 mg/kg pour la dose de charge et 2,5 mg/kg pour chaque dose d'entretien.

·De petites poches de perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (par exemple 25, 50 ou 100 ml) ou une seringue de taille adéquate doivent être utilisées pour la posologie pédiatrique. La dose recommandée est administrée par perfusion IV dans un volume total dépendant de la dose pour obtenir la concentration cible de remdésivir de 1,25 mg/ml.

·Une seringue peut être utilisée pour l'administration de volumes < 50 ml.

Une fois la perfusion terminée, rincer avec au moins 30 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

68026 (Swissmedic)

Présentation

Veklury 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion: 1 flacon [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Juin 2024