AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Jemperli

GlaxoSmithKline AG

Composizione

Principi attivi

Dostarlimab.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, L-arginina cloridrato, polisorbato 80, sodio cloruro 18,11 mg, trisodio citrato diidrato 66,8 mg, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto totale di sodio: 22,78 mg/flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Un flaconcino da 10 mL di concentrato contiene 500 mg di dostarlimab (50 mg/mL).

Soluzione da limpida a lievemente opalescente, da incolore a gialla, in flaconcino.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Indicazione come monoterapia

Jemperli è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma endometriale recidivante o in stadio avanzato, con deficit del sistema di mismatch repair del DNA (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), progredito durante o dopo un precedente trattamento con un regime a base di platino (cfr. «Efficacia clinica»).

Indicazione come terapia di combinazione

Jemperli è indicato in combinazione con una terapia a base di carboplatino e paclitaxel per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma endometriale primariamente recidivante o avanzato con deficit del sistema di mismatch repair del DNA (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) che presentano un elevato rischio di recidiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Jemperli in combinazione con la chemioterapia

Se Jemperli viene somministrato in combinazione con la chemioterapia, leggere le informazioni professionali complete dei rispettivi prodotti somministrati in combinazione (cfr. «Efficacia clinica»).

La dose raccomandata per la terapia combinata è di 500 mg di dostarlimab ogni 3 settimane per 6 cicli, seguiti da 1000 mg ogni 6 settimane per tutti i cicli successivi.

Lo schema posologico in combinazione con la chemioterapia è riassunto nella tabella 1.

Tabella 1. Schema posologico per Jemperli in combinazione con la chemioterapia

^a Somministrare il dostarlimab prima della chemioterapia, nello stesso giorno.

La somministrazione di Jemperli deve essere proseguita secondo lo schema raccomandato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 3 anni (cfr. «Efficacia clinica»).

Jemperli in monoterapia

La dose raccomandata in monoterapia è 500 mg di dostarlimab come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi, seguita da 1000 mg ogni 6 settimane per tutti i cicli successivi.

Lo schema posologico per l'utilizzo di Jemperli in monoterapia è riassunto nella tabella 2.

Tabella 2. Schema posologico per Jemperli in monoterapia

La somministrazione di Jemperli deve proseguire secondo la dose raccomandata e lo schema raccomandato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile o fino a un massimo di due anni.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Non è raccomandata una riduzione della dose. A seconda della sicurezza e della tollerabilità individuali può essere necessario posticipare o interrompere la somministrazione. Gli adeguamenti raccomandati per il trattamento degli effetti collaterali sono indicati nella tabella 3.

Le linee guida dettagliate per il trattamento degli effetti collaterali immuno-mediati e delle reazioni correlate all'infusione sono riportate nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Tabella 3. Adeguamenti raccomandati della dose di Jemperli

^a Tossicità classificata secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute, versione 5.0.

^b AST = aspartato aminotransferasi

^c ALT = alanina aminotransferasi

^d ULN = upper limit of normal (limite superiore della norma)

^e Per le pazienti con metastasi epatiche che iniziano il trattamento con AST o ALT di grado 2, il trattamento deve essere interrotto in caso di un aumento di AST o ALT ≥50% rispetto al valore all'inizio del trattamento che si protrae per almeno 1 settimana.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nelle pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica non si raccomanda alcun adeguamento della dose. Sono disponibili solo dati limitati nelle pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nelle pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale non si raccomanda alcun adeguamento della dose. Sono disponibili solo dati limitati nelle pazienti con compromissione grave della funzionalità renale o con insufficienza renale terminale in dialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono raccomandati adeguamenti della dose nelle pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Sono disponibili solo dati clinici limitati su Jemperli nelle pazienti di età pari o superiore a 75 anni (cfr. «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Jemperli nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Jemperli è destinato esclusivamente all'infusione endovenosa. Jemperli va somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti, utilizzando una pompa per infusione endovenosa appropriata.

Jemperli non va somministrato mediante iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Per le indicazioni sulla diluizione del medicamento prima dell'uso, vedere «Altre indicazioni» – «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie della composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Attualmente non sono disponibili dati sull'efficacia o sulla sicurezza di Jemperli nei pazienti che sono stati precedentemente trattati con immunoterapia.

A causa del piccolo sottogruppo e della ridotta maturità dei dati al momento dell'analisi primaria per la PFS nello studio RUBY, le informazioni sull'efficacia nel sottogruppo dei pazienti con malattia di stadio III attualmente non confermano alcun beneficio per la sopravvivenza libera da progressione o la sopravvivenza complessiva (per i criteri di inclusione precisi dei pazienti nello stadio III primario cfr. «Efficacia clinica»).

Effetti collaterali immuno-mediati

Nel trattamento con anticorpi come il dostarlimab, che inibiscono la via di segnalazione PD-1/PD-L1 (PD-1 = proteina di morte cellulare programmata 1; PD-L1 = ligando di morte programmata 1), possono comparire degli effetti collaterali immuno-mediati che possono essere gravi o anche fatali. Questi compaiono di regola durante il trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1, ma si possono sviluppare anche dopo il termine del trattamento. Gli effetti collaterali immuno-mediati possono interessare qualsiasi organo o tessuto e coinvolgere contemporaneamente più di un apparato dell'organismo. Gli effetti collaterali immuno-mediati importanti elencati in questa sezione non comprendono tutte le possibili reazioni immuno-mediate gravi o fatali.

La tempestiva identificazione e gestione degli effetti collaterali immuno-mediati è fondamentale per garantire un impiego sicuro degli anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1. Le pazienti devono essere monitorate per l'eventuale comparsa di segni e sintomi di effetti collaterali immuno-mediati. I parametri ematologici e clinici di laboratorio, tra cui i valori di funzionalità epatica, renale e tiroidea, devono essere valutati all'inizio e periodicamente durante il trattamento. In caso di sospetto di effetti collaterali immuno-mediati, si deve garantire un'adeguata valutazione, compreso un consulto specialistico.

A seconda del grado di gravità dell'effetto collaterale, il trattamento con Jemperli deve essere sospeso o interrotto definitivamente e si devono somministrare corticosteroidi (1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente) o un'altra terapia appropriata (cfr. di seguito e «Posologia/impiego» –«Adeguamenti della dose»). Al miglioramento dei sintomi fino al grado ≤1, si può iniziare la riduzione graduale dei corticosteroidi, che deve continuare per 1 mese o più. Sulla base di dati limitati ricavati dagli studi clinici su pazienti nelle quali non è stato possibile ottenere il controllo degli effetti collaterali immuno-mediati con l'uso di corticosteroidi, si può prendere in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. Nelle endocrinopatie è indicata una terapia ormonale sostitutiva.

Se non diversamente specificato in «Posologia/impiego», Tabella 3, la somministrazione di Jemperli deve essere interrotta definitivamente in presenza di un qualsiasi effetto collaterale immuno-mediato recidivante di grado 3 e in presenza di una qualsiasi tossicità per effetti collaterali immuno-mediati di grado 4, a eccezione delle endocrinopatie controllate con la terapia ormonale sostitutiva.

Polmonite immuno-mediata

In alcune pazienti che avevano ricevuto dostarlimab è stata riportata una polmonite (cfr. «Effetti indesiderati»). Le pazienti vanno quindi monitorate per l'eventuale comparsa di segni e sintomi di polmonite. Il sospetto di polmonite va confermato mediante esami radiologici e devono essere escluse altre cause. Le pazienti devono essere trattate con una terapia con dostarlimab modificata e con somministrazione di corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Colite immuno-mediata

Jemperli può causare una colite immuno-mediata (cfr. «Effetti indesiderati»). Le pazienti devono essere monitorate per rilevare la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere trattate con una terapia con dostarlimab modificata, antidiarroici e corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Epatite immuno-mediata

Il dostarlimab può causare un'epatite immuno-mediata. Se indicato secondo criteri clinici, le pazienti devono essere monitorate periodicamente per rilevare alterazioni della funzionalità epatica e devono essere trattate con una terapia con dostarlimab modificata e con corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Endocrinopatie immuno-mediate

Nelle pazienti in trattamento con dostarlimab sono state riportate endocrinopatie immuno-mediate, tra cui ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica e insufficienza surrenalica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ipotiroidismo e ipertiroidismo

Nelle pazienti che avevano ricevuto Jemperli sono comparsi ipotiroidismo e ipertiroidismo immuno-mediati (compresa la tiroidite) e all'ipertiroidismo può seguire un ipotiroidismo. Le pazienti devono essere monitorate per rilevare eventuali risultati anomali dei test di funzionalità tiroidea prima di iniziare la terapia, periodicamente durante il trattamento e se indicato in base a criteri clinici. L'ipotiroidismo e l'ipertiroidismo immuno-mediati (compresa la tiroidite) devono essere trattati come raccomandato in «Posologia/impiego». Se clinicamente indicato, va avviata una terapia ormonale sostitutiva per l'ipotiroidismo o un trattamento medico per l'ipertiroidismo.

Insufficienza surrenalica

In alcune pazienti che avevano ricevuto Jemperli si è sviluppata un'insufficienza surrenalica immuno-mediata. Le pazienti vanno quindi monitorate per l'eventuale comparsa di segni e sintomi clinici di insufficienza surrenalica. In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, le pazienti devono essere trattate come raccomandato in «Posologia/impiego».

Nefrite immuno-mediata

Il dostarlimab può causare una nefrite immuno-mediata (cfr. «Effetti indesiderati»). Le pazienti devono essere monitorate per rilevare la comparsa di alterazioni della funzione renale e devono essere trattate con una terapia con dostarlimab modificata e con corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Eruzione cutanea immuno-mediata

In alcune pazienti che avevano ricevuto dostarlimab è stata osservata un'eruzione cutanea immuno-mediata, tra cui il pemfigoide (cfr. «Effetti indesiderati»). Le pazienti vanno monitorate per l'eventuale comparsa di segni e sintomi di un'eruzione cutanea. Le malattie dermatologiche esfoliative devono essere trattate come raccomandato (cfr. «Posologia/impiego»). Nelle pazienti in trattamento con inibitori di PD-1 sono stati osservati casi di Sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica.

Si raccomanda cautela quando si prende in considerazione l'utilizzo di Jemperli in una paziente che abbia manifestato un'intolleranza cutanea grave o potenzialmente fatale in seguito a un precedente trattamento con altri immunostimolanti antitumorali.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

La HLH si è manifestata in pazienti trattati con Jemperli in combinazione con un altro inibitore del checkpoint immunitario. La HLH è una sindrome potenzialmente letale, caratterizzata dall'attivazione patologica delle difese immunitarie. Se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente, la HLH è spesso fatale. La malattia è caratterizzata da segni e sintomi clinici di grave infiammazione sistemica, quali febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica aumentata, ipertrigliceridemia e disturbi della funzionalità epatica e della coagulazione. I pazienti che presentano tali segni e sintomi devono essere esaminati immediatamente e valutati per una possibile diagnosi di HLH. La somministrazione di Jemperli deve essere sospesa fino a quando non si possa stabilire un'eziologia alternativa.

Altri effetti collaterali immuno-mediati

Considerato il meccanismo d'azione del dostarlimab, potrebbero comparire altri potenziali effetti collaterali immuno-correlati. Gli effetti collaterali immuno-correlati clinicamente rilevanti, documentati in meno dell'1% delle pazienti in trattamento con Jemperli in monoterapia negli studi clinici, comprendono encefalite, anemia emolitica autoimmune, uveite e iridociclite. Sono stati osservati casi di mielite trasversa, di celiachia e di insufficienza pancreatica esocrina in pazienti trattati con inibitori di PD1/PD-L1. Le pazienti devono essere monitorate per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di effetti collaterali immuno-mediati e trattate come descritto in «Posologia/impiego».

Nei pazienti trattati con inibitori di PD-1, dopo l'immissione in commercio sono state riportate reazioni di rigetto in caso di trapianti di organi solidi. Il trattamento con dostarlimab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianti di organi solidi. In questi pazienti, il beneficio del trattamento con dostarlimab deve essere valutato rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo. Nelle pazienti che prima o dopo il trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1 ricevono un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) possono insorgere complicanze fatali e altre gravi complicanze. Le complicanze correlate al trapianto comprendono la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) iperacuta, la GVHD acuta, la GVHD cronica, la malattia veno-occlusiva epatica dopo un condizionamento a intensità ridotta e la sindrome febbrile con necessità di trattamento steroideo (senza causa infettiva identificata). Tali complicanze possono insorgere nonostante terapia interventistica intermedia tra anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1 e HSCT allogenico.

Le pazienti devono essere strettamente monitorate per rilevare la comparsa di segni di complicanze correlate al trapianto e poter intervenire prontamente in caso di necessità. Il beneficio del trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1 prima o dopo un HSCT allogenico va valutato rispetto ai rischi.

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

Nei pazienti con malattia autoimmune (AID) preesistente, i dati degli studi osservazionali indicano un aumento del rischio di effetti avversi immuno-mediati in seguito alla terapia con un inibitore del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AID preesistente. Inoltre, le ricadute dell'AID di base si sono verificate frequentemente, ma sono stati prevalentemente lievi e facilmente trattabili.

Reazioni correlate all'infusione

Jemperli può causare reazioni correlate all'infusione che possono essere gravi (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni da infusione gravi (grado 3) o potenzialmente fatali (grado 4) si deve sospendere l'infusione e interrompere definitivamente il trattamento con Jemperli (cfr. «Posologia/impiego»).

Sodio

Questo medicamento contiene 22,78 mg di sodio per flaconcino, equivalente all'1,14% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono stati condotti studi sull'interazione del dostarlimab con altri medicamenti. Gli anticorpi monoclonali (mAb) come il dostarlimab non sono substrati del citocromo P450 o dei trasportatori di principi attivi. Il dostarlimab non è una citochina né, probabilmente, un modulatore delle citochine. Inoltre, non sono attese interazioni farmacocinetiche tra il dostarlimab e principi attivi di basso peso molecolare. Non vi sono evidenze di interazioni farmacologiche mediate da una clearance non specifica dovuta alla degradazione lisosomiale degli anticorpi.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive affidabili e altamente efficaci dall'inizio della terapia e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di Jemperli.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo del dostarlimab in gravidanza. Non sono stati condotti studi sperimentali con dostarlimab sulla tossicità per la riproduzione negli animali, per valutare il suo effetto sulla riproduzione e sullo sviluppo del feto. A causa del suo meccanismo d'azione, il dostarlimab può danneggiare il feto quando somministrato durante la gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). È noto che le immunoglobuline G4 (IgG4) umane attraversano la barriera placentare, per cui è possibile che il dostarlimab passi dalla madre al feto in via di sviluppo.

L'uso di Jemperli durante la gravidanza non è ammesso, a meno che il trattamento con dostarlimab non sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna. È necessario informare le donne sul potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sul passaggio del dostarlimab nel latte materno negli esseri umani o sul suo effetto sul bambino allattato al seno o sulla lattazione. A causa dei possibili gravi effetti collaterali nei bambini allattati al seno, si raccomanda alle donne di non allattare durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di Jemperli.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con il dostarlimab.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Il dostarlimab non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Nello studio GARNET è stata valutata la sicurezza del dostarlimab in monoterapia in oltre 600 pazienti con carcinoma endometriale recidivante o in stadio avanzato o altri tumori solidi. Le pazienti hanno ricevuto inizialmente dostarlimab per 4 cicli a dosi di 500 mg ogni 3 settimane, seguiti da 1000 mg ogni 6 settimane in tutti i cicli successivi.

La sicurezza del dostarlimab in combinazione con una chemioterapia è stata studiata nello studio RUBY su 241 pazienti con carcinoma endometriale primariamente recidivante o avanzato. Le pazienti hanno ricevuto inizialmente dostarlimab per 6 cicli a dosi di 500 mg ogni 3 settimane, seguiti da 1000 mg ogni 6 settimane nei cicli successivi.

Gli effetti indesiderati osservati in oltre 800 pazienti affette da tumori solidi trattate con dostarlimab in monoterapia o in combinazione con carboplatino e paclitaxel o altro medicamento antitumorale sono elencati nella tabella 4.

Se dostarlimab viene somministrato in combinazione, prima dell'inizio del trattamento è necessario consultare le informazioni professionali del rispettivo preparato della terapia combinata.

Questi effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4. Effetti collaterali nelle pazienti con tumori solidi avanzati/recidivanti, trattate con dostarlimab

^a Include anemia, emoglobina ridotta, carenza di ferro, anemia da carenza di ferro e anemia emolitica autoimmune

^b Include ipotiroidismo, ipotiroidismo autoimmune e ipotiroidismo immunomediato

^c Include tiroidite e tiroidite autoimmune

^d Include ipofisite e ipofisite linfocitica

^e Riportato da uno studio in corso in cieco, categoria di frequenza stimata

^f Include uveite e iridociclite

^g Include miocardite e miocardite immuno-mediata da uno studio in corso in cieco, categoria di frequenza stimata

^h Include polmonite e malattia polmonare interstiziale e malattia polmonare immuno-mediata

ⁱ Include colite, enterocolite ed enterocolite immuno-mediata, nonché enterite da uno studio in corso

^j Include pancreatite e pancreatite acuta

^k Include gastrite, gastrite immuno-mediata e vasculite gastrointestinale da uno studio clinico in cieco in corso, categoria di frequenza stimata

^l Include transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata e ipertransaminasemia

^m Include epatite, epatite autoimmune e citolisi epatica

ⁿ Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eritema, eruzione cutanea maculare, tossicità cutanea, eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea da farmaco, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea tossica, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, pemfigoide, desquamazione cutanea, eruzione cutanea vulvovaginale

^o Include miosite segnalata in uno studio clinico in cieco in corso (categoria di frequenza stimata) e miosite immuno-mediata

^p Include nefrite e nefrite tubulo-interstiziale

^q Include stanchezza e astenia

^r Riportato da uno studio in cieco in corso

^s Include reazione associata a infusione e ipersensibilità

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un potenziale immunogenico. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende molto dalla sensibilità e dalla specificità del test. Anche l'osservata incidenza di positività anticorpale (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori, quali il metodo del test, la manipolazione dei campioni, il momento di prelievo dei campioni, la terapia concomitante e la malattia di base. Per queste ragioni, il confronto dell'incidenza della formazione di anticorpi anti-dostarlimab negli studi descritti di seguito con l'incidenza della formazione di anticorpi in altri studi o contro altri prodotti può essere fuorviante.

La presenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies, ADA) è stata valutata, nello studio Garnet, in 384 pazienti che avevano ricevuto la dose terapeutica raccomandata di dostarlimab. L'incidenza della formazione di ADA durante il trattamento con la dose terapeutica raccomandata di dostarlimab è stata del 2,1%. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati nell'1,0% dei pazienti che avevano ricevuto la dose terapeutica raccomandata di dostarlimab.

La somministrazione concomitante con una chemioterapia non ha avuto alcun effetto sull'immunogenicità del dostarlimab. Nello studio RUBY, nelle 225 pazienti trattate con dostarlimab in combinazione con una chemioterapia e sottoposte a esami per il rilevamento di ADA non sono stati riscontrati segni di ADA correlati al trattamento o di anticorpi neutralizzanti correlati al trattamento.

Nelle pazienti che hanno sviluppato ADA non sono emerse evidenze di variazioni dell'efficacia o della sicurezza del dostarlimab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Se si sospetta un sovradosaggio, la paziente deve essere sottoposta a monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni o effetti indesiderati e deve essere avviato immediatamente un appropriato trattamento standard.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FF07

Meccanismo d'azione

Il dostarlimab è un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato anti-PD-1 (programmed cell death protein-1) della classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), prodotto da una linea di cellule ovariche stabile di criceto cinese (CHO).

Il legame dei ligandi PD-L1 e PD-L2 al recettore PD-1 sulle cellule T inibisce la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine. In alcuni tumori si sviluppa una up-regulation (sovraregolazione) dei ligandi di PD-1 e la trasmissione dei segnali attraverso questa via può contribuire a inibire la sorveglianza immunitaria attiva delle cellule T nei confronti dei tumori. Il dostarlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato (mAb) dell'isotipo IgG4 che si lega a PD-1 e ne impedisce il legame con PD-L1 e PD-L2, responsabile dell'inibizione della risposta immunitaria (compresa la risposta immunitaria antitumorale) mediata dalla via di segnale di PD-1. In modelli di tumori singenici del topo, il blocco dell'attività di PD-1 ha comportato una ridotta crescita tumorale.

Farmacodinamica

Sulla base dell'efficacia e della sicurezza in rapporto all'esposizione, non risultano differenze clinicamente rilevanti di efficacia e di sicurezza quando si raddoppia l'esposizione al dostarlimab. Per l'intero intervallo di somministrazione al regime posologico raccomandato è stata mantenuta un'occupazione recettoriale completa, misurata sia sulla base del legame diretto con PD-1 sia con test funzionale della produzione di IL-2.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza del dostarlimab in combinazione con carboplatino-paclitaxel sono state valutate in uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su pazienti con carcinoma endometriale primariamente recidivante o avanzato.

Le pazienti sono state assegnate in modo casuale (1:1) a ricevere dostarlimab 500 mg più carboplatino AUC 5 mg/ml/min e paclitaxel 175 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli, seguiti da dostarlimab 1000 mg ogni 6 settimane (n = 245) o placebo più carboplatino AUC 5 mg/ml/min e paclitaxel 175 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli, seguiti da placebo ogni 6 settimane (n = 249). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato MMR/MSI, alla precedente radioterapia esterna del bacino e allo stato della malattia (recidivante, stadio III primario avanzato o stadio IV primario avanzato).

Le pazienti idonee per lo studio RUBY presentavano un elevato rischio di recidiva del carcinoma endometriale. I criteri principali di inclusione nello studio erano uno stadio III o IV primario avanzato secondo l'International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) o una malattia recidivante. In particolare, sono state considerate idonee pazienti con malattia dallo stadio IIIA allo stadio IIIC1 con presenza di una malattia valutabile o misurabile secondo RECIST v.1.1, pazienti in stadio IIIC1 con carcinosarcoma, istologia a cellule chiare, sierosa o mista (con ≥10 % di carcinosarcoma, istologia a cellule chiare, sierosa o mista) indipendentemente dalla presenza di una malattia valutabile o misurabile alla diagnostica per immagini, nonché pazienti in stadio IIIC2 o stadio IV indipendentemente dalla presenza di una malattia valutabile o misurabile.

Lo studio includeva anche pazienti con una prima recidiva del carcinoma endometriale con una bassa probabilità di guarigione mediante la sola radioterapia o il solo intervento chirurgico o la loro combinazione. Ciò includeva anche pazienti con una prima recidiva della malattia che finora non avevano ancora ricevuto una terapia antitumorale sistemica o avevano ricevuto una terapia antitumorale sistemica neoadiuvante/adiuvante precedente e avevano avuto una recidiva o progressione della malattia ≥6 mesi dopo il completamento del trattamento (prima recidiva).

Sono state escluse dalla partecipazione allo studio le pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, nonché quelle che avevano ricevuto una terapia antitumorale (chemioterapia, terapie mirate, terapia ormonale, radioterapia o immunoterapia) entro 21 giorni o entro cinque volte l'emivita dell'ultima terapia prima del primo giorno dello studio (a seconda di quale periodo fosse più breve). Sono state escluse anche le pazienti con un sarcoma uterino e le pazienti con metastasi non controllate del sistema nervoso centrale, meningite carcinomatosa o entrambe.

Il trattamento è stato continuato per un periodo fino a 3 anni o fino a tossicità inaccettabile, progressione della malattia o rispettiva decisione del medico sperimentatore. La continuazione del trattamento oltre il periodo di 3 anni o oltre una progressione della malattia è stata consentita se la paziente era clinicamente stabile e il medico sperimentatore riteneva che ci fosse un beneficio clinico dal proseguimento del trattamento. Una valutazione dello stato tumorale è stata effettuata ogni 6 settimane fino alla settimana 25, ogni 9 settimane fino alla settimana 52 e successivamente ogni 12 settimane.

Gli endpoint di efficacia primari erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), valutata dal medico sperimentatore secondo RECIST v1.1, nelle partecipanti con carcinoma endometriale primariamente recidivante o avanzato con dMMR/MSI-H e in tutte le partecipanti (popolazione ITT complessiva) con carcinoma endometriale primariamente recidivante o avanzato, nonché la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) in tutte le partecipanti (popolazione ITT complessiva) con carcinoma endometriale primariamente recidivante o avanzato. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la durata della risposta (duration of response, DOR), valutati attraverso una revisione centrale indipendente e in cieco (blinded independent central review, BICR) e dal medico sperimentatore secondo RECIST v1.1, nonché la PFS2, definita come il periodo dalla randomizzazione per il trattamento fino alla data di valutazione della progressione con la prima terapia antitumorale successiva al trattamento dello studio o fino al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificasse per primo.

Nello studio RUBY sono state valutate per l'efficacia complessivamente 118 pazienti con carcinoma endometriale dMMR/MSI-H. All'inizio dello studio, l'intera popolazione dello studio costituita da pazienti con carcinoma endometriale dMMR/MSI-H presentava le seguenti caratteristiche demografiche e altre proprietà: età mediana di 64 anni (49% di età pari o superiore a 65 anni); 85% bianche, 9% nere, 2% asiatiche, stato di performance (PS) secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 (57%) o 1 (43%), stadio III primario 20%, stadio IV primario 30%, carcinoma endometriale recidivante 50%.

La determinazione dello stato tumorale dMMR-/MSI-H è stata effettuata prospetticamente sulla base di test locali (IHC, PCR o NGS) o mediante test centralizzato (IHC), qualora non fosse disponibile un risultato locale.

I risultati di efficacia sono presentati nella tabella 5. Lo studio RUBY ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti randomizzate al trattamento con dostarlimab più carboplatino-paclitaxel rispetto alle pazienti randomizzate al trattamento con placebo più carboplatino-paclitaxel.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio RUBY in pazienti con carcinoma endometriale

IC: intervallo di confidenza, NR = not reached (non raggiunto)

^a Dati sull'efficacia con un follow-up mediano di 25 mesi (giorno di raccolta dei dati: 28 settembre 2022).

^b Valore p unilaterale basato sul test Log-Rank stratificato.

^c Basato su un modello di regressione di Cox stratificato.

^d Statisticamente non significativo, poiché non è stato eseguito un test di verifica dell'ipotesi per la sopravvivenza complessiva nella popolazione dMMR/MSI-H.

^e Valutato dal medico sperimentatore secondo RECIST v1.1.

L'efficacia e la sicurezza di Jemperli sono state valutate nello studio GARNET, uno studio di determinazione della dose di fase I, multicentrico e in aperto, condotto in pazienti con carcinoma endometriale recidivante o in stadio avanzato che aveva presentato progressione durante o dopo un regime terapeutico a base di platino.

Lo studio GARNET ha incluso coorti di estensione di pazienti con tumori solidi recidivanti o in stadio avanzato che presentavano opzioni di trattamento limitate. La coorte A1 comprendeva pazienti con carcinoma endometriale dMMR/MSI-H che aveva presentato progressione durante o dopo un precedente trattamento con un regime terapeutico a base di platino. Le pazienti con un precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con un'altra terapia con inibitori del checkpoint immunitario sono state escluse dallo studio.

Le pazienti hanno ricevuto 500 mg di dostarlimab ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da 1000 mg ogni 6 settimane. Il trattamento è proseguito fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia, che si presentava sintomatica, era rapidamente progressiva, richiedeva misure di emergenza o era associata a un peggioramento dello stato di performance. Il trattamento con dostarlimab è durato 220 settimane (51 mesi) e il 24% delle pazienti che ha ricevuto dostarlimab (qualsiasi dose) è stato trattato per oltre 102 settimane (2 anni). Gli endpoint primari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), valutati centralmente tramite una revisione centrale, indipendente e in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST v1.1.

Tutte le pazienti incluse nelle analisi di efficacia primaria e secondaria sono state sottoposte a un periodo di osservazione di almeno 24 settimane dalla prima dose, indipendentemente dal fatto che si fossero sottoposte a esami di diagnostica per immagini dopo il trattamento.

Nello studio GARNET sono state valutate per l'efficacia complessivamente 143 pazienti con carcinoma endometriale dMMR/MSI-H. All'inizio dello studio queste 143 pazienti presentavano le seguenti caratteristiche: età mediana di 65 anni (52% di età pari o superiore a 65 anni); 77% bianche, 3% di origine asiatica, 3% nere; stato di performance (PS) secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 (39%) o 1 (61%). Mediamente le pazienti avevano già ricevuto una linea di terapia: il 63% delle pazienti aveva ricevuto una linea di terapia precedente, il 37% delle pazienti aveva ricevuto due o più linee di terapia precedenti. Quarantanove pazienti (34%) erano state trattate solo nel contesto neoadiuvante o adiuvante prima di partecipare allo studio.

La determinazione dello stato tumorale dMMR/MSI-H è avvenuta in maniera prospettica, in base a test locali.

Per determinare l'espressione di dMMR/MSI-H nel materiale tumorale sono stati utilizzati test diagnostici locali (IHC, PCR o NGS) che erano disponibili nei centri sperimentali e rispecchiavano la prassi locale. L'IHC è stata utilizzata nella maggior parte dei siti, perché era il test più comunemente disponibile.

I risultati di efficacia sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia nello studio GARNET in pazienti con carcinoma endometriale dMMR/MSI-H

IC: intervallo di confidenza

^a Dati sull'efficacia con un follow-up mediano di 27,6 mesi (giorno di raccolta dei dati: 1° novembre 2021).
^b In pazienti con una risposta parziale o completa.

^c Secondo K.-M. (metodo Kaplan-Meier).

Pazienti anziane

Dei 568 pazienti trattati con dostarlimab in monoterapia, il 51% aveva meno di 65 anni di età, il 38% aveva tra i 65 e i 75 anni di età e l'11% aveva almeno 75 anni di età. I rischi di sicurezza non erano più elevati nei pazienti più anziani rispetto a quelli più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Jemperli nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state valutate.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del dostarlimab è stata valutata sia in monoterapia sia nella somministrazione in combinazione con una chemioterapia.

La farmacocinetica del dostarlimab in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia è stata caratterizzata mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione in 869 pazienti con diversi tumori solidi, tra cui 546 pazienti con carcinoma endometriale. La farmacocinetica del dostarlimab è approssimativamente dose-proporzionale nell'intervallo di dosi da 1 mg/kg a 10 mg/kg.

Quando viene somministrato alla dose terapeutica raccomandata per una monoterapia (500 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguiti da 1000 mg ogni 6 settimane) o alla dose terapeutica raccomandata per la combinazione con una chemioterapia (500 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 6 dosi, seguiti da 1000 mg ogni 6 settimane), il dostarlimab mostra un accumulo circa doppio (AUC_0-tau e C_max), se si confronta l'esposizione dopo la prima dose di 500 mg (ciclo 1) con l'esposizione allo stato stazionario, raggiunta dopo le due dosi di 500 mg ogni 3 settimane o dopo la somministrazione di 1000 mg ogni 6 settimane.

L'esposizione al dostarlimab in monoterapia e/o in combinazione con la chemioterapia è stata simile.

Assorbimento

Il dostarlimab viene somministrato per via endovenosa, per cui le stime sull'assorbimento non sono applicabili.

Distribuzione

La media geometrica del volume di distribuzione del dostarlimab allo stato stazionario è di circa 5,8 L (CV% del 14,9%).

Metabolismo

Il dostarlimab è un mAb IgG4 terapeutico che si ritiene venga degradato in piccoli peptidi, aminoacidi e piccoli carboidrati da parte dei lisosomi mediante pinocitosi o endocitosi mediata da recettori. I prodotti di degradazione vengono escreti per via renale o restituiti al pool di nutrienti senza effetti biologici.

Eliminazione

La media geometrica della clearance è pari a 0,07 L/h (CV% del 30,2%) allo stato stazionario. La media geometrica dell'emivita terminale (t_1/2) allo stato stazionario è di 23,2 giorni (CV% del 20,5%).

Secondo le stime, la clearance del dostarlimab era del 7,8% più bassa quando il dostarlimab era somministrato in combinazione con la chemioterapia. Non si sono riscontrati effetti significativi sull'esposizione al dostarlimab.

Linearità/non linearità

L'esposizione (concentrazione massima [C_max] e l'area sotto la curva concentrazione/tempo [AUC_0-tau] e [AUC_0-inf]) era approssimativamente proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati dei pazienti suggerisce che l'età (range: 24-86 anni), il sesso (77% femminile) o il colore della pelle, l'appartenenza etnica (75% caucasica, 2% asiatica, 4% nera, 19% altri gruppi) o il tipo di tumore non hanno alcun impatto clinicamente rilevante sulla clearance del dostarlimab. Inoltre, questo modello farmacocinetico di popolazione indica che le alterazioni della funzionalità renale (da normale a moderatamente compromessa) e della funzionalità epatica (da normale a lievemente compromessa) non alterano la disponibilità del dostarlimab.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

La sicurezza preclinica del dostarlimab è stata valutata in studi di tossicità di 1 e 3 mesi di durata con somministrazione endovenosa ripetuta di dosi di 10, 30 o 100 mg/kg/settimana in macachi cinomolgo. In nessuno dei due studi sono state fatte osservazioni di rilevanza tossicologica, con l'eccezione di un macaco maschio nello studio di 3 mesi, che, in trattamento con 10 mg/kg/settimana, è stato soppresso a causa di alterazioni cutanee croniche generalizzate che non si risolvevano. Il valore del NOAEL (= no observed adverse effect level) nello studio di 1 mese è stato ≥100 mg/kg, cioè di 35 e 28 volte l'esposizione umana a dosi rispettivamente di 500 e 1000 mg. Il valore del NOAEL non è stato determinato nello studio di 3 mesi, perché non è stato possibile escludere un'associazione tra eutanasia prematura dell'animale e dostarlimab.

Mutagenicità/cancerogenicità

Finora non sono stati condotti studi per valutare il potenziale cancerogeno o genotossico del dostarlimab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione sugli animali con dostarlimab. Si suppone che la via di segnalazione PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenimento della tolleranza nei confronti del feto durante la gravidanza. Il blocco della via di segnalazione PD-L1 ha provocato un disturbo della tolleranza nei confronti del feto e un aumento di perdite fetali in modelli murini di gestazione.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali con dostarlimab. Negli studi tossicologici di 1 e 3 mesi di durata con somministrazione ripetuta di dosi a scimmie non si sono manifestati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili. Tuttavia, questi risultati potrebbero non essere rappresentativi del potenziale rischio clinico a causa dell'immaturità degli organi riproduttivi degli animali utilizzati negli studi. Per questo motivo, la tossicità per la fertilità rimane sconosciuta.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare Jemperli in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Conservare nella confezione originale fino al momento della preparazione, per proteggere il contenuto dalla luce.

La soluzione per infusione preparata può essere conservata come segue:

·a temperatura ambiente fino a 25 °C per un massimo di 6 ore dal momento della diluizione fino alla fine dell'infusione;

·in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 ore dal momento della diluizione fino alla fine dell'infusione. Se la soluzione diluita è stata conservata in frigorifero, attendere che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.

A causa dell'assenza di un conservante, il medicamento non deve essere utilizzato oltre questo periodo di conservazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare i flaconcini in frigorifero a una temperatura di 2-8 °C.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima della somministrazione, i medicamenti parenterali devono essere ispezionati visivamente, per escludere la presenza di particelle sospese e alterazione del colore. Il dostarlimab è una soluzione lievemente opalescente da incolore a gialla. Smaltire il flaconcino se sono presenti particelle sospese visibili.

Il dostarlimab è compatibile con una sacca per infusione in cloruro di polivinile (PVC) con o senza di-(2-etilesil)ftalato (DEHP), etilenvinilacetato (EVA), polietilene (PE), polipropilene (PP) o una miscela di poliolefine (PP+PE) con o senza cloruro di polivinile (PVC) e una siringa in PP.

Per la dose di 500 mg, prelevare 10 mL di dostarlimab da un flaconcino e trasferirli in una sacca per infusione contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/mL) o una soluzione iniettabile di glucosio al 5% (50 mg/mL). La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 2 mg/mL e 10 mg/mL. Il volume totale della soluzione di infusione non deve superare i 250 mL. Ciò può richiedere la rimozione di un volume di diluente dalla sacca per infusione, prima di aggiungere un volume di dostarlimab nella sacca per infusione.

·Se, ad esempio, viene preparata una dose da 500 mg in una sacca di diluente da 250 mL, è necessario prelevare 10 mL di diluente dalla sacca da 250 mL per ottenere una concentrazione di 2 mg/mL. Successivamente, vengono prelevati dal flaconcino e trasferiti nella sacca per infusione 10 mL di dostarlimab.

Per la dose di 1000 mg, prelevare rispettivamente 10 mL di dostarlimab da due flaconcini (complessivamente 20 mL) e trasferirli in una sacca per infusione contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/mL) o una soluzione iniettabile di glucosio al 5% (50 mg/mL). La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 4 mg/mL e 10 mg/mL. Il volume totale della soluzione di infusione non deve superare i 250 mL. Ciò può richiedere la rimozione di un volume di diluente dalla sacca per infusione, prima di aggiungere un volume di dostarlimab nella sacca per infusione.

·Se, ad esempio, viene preparata una dose da 1000 mg in una sacca di diluente da 250 mL, è necessario prelevare 20 mL di diluente dalla sacca da 250 mL per ottenere una concentrazione di 4 mg/mL. Successivamente, vengono prelevati da due flaconcini e aggiunti alla sacca di infusione rispettivamente 10 mL di dostarlimab (20 mL in totale).

Mescolare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare la sacca per infusione pronta. Smaltire eventuali residui presenti nel flaconcino.

Il dostarlimab va somministrato da personale sanitario mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti, utilizzando una pompa per infusione endovenosa. La linea di infusione deve essere in PVC, silicone platinico o PP, i raccordi in PVC o policarbonato e gli aghi in acciaio inossidabile. Durante la somministrazione di dostarlimab si deve utilizzare un filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron.

Il dostarlimab non va somministrato mediante iniezione endovenosa rapida o in bolo. Non somministrare alcun altro medicamento attraverso la stessa linea di infusione.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68023 (Swissmedic)

Confezioni

Jemperli flaconcino da 500 mg/10 mL: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stato dell'informazione

Settembre 2024