AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Jemperli

GlaxoSmithKline AG

Composition

Principes actifs

Dostarlimab.

Excipients

Acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80, 18,11 mg de chlorure de sodium, 66,8 mg de citrate trisodique dihydraté, eau pour préparations injectables.

Teneur totale en sodium: 22,78 mg/flacon.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 10 mL de solution à diluer pour perfusion contient 500 mg de dostarlimab (50 mg/mL).

Solution transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune, en flacons.

Indications/Possibilités d’emploi

Indication en monothérapie

Jemperli est indiqué en monothérapie pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre, récidivant ou avancé, avec réparation défectueuse des mésappariements de l'ADN (dMMR)/une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H), qui a progressé pendant ou après un traitement antérieur avec un schéma thérapeutique contenant du platine (voir «Efficacité clinique»).

Indication en tant que thérapie combinée

Jemperli est indiqué en association avec un traitement contenant du carboplatine et du paclitaxel pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre primairement récidivant ou avancé, avec réparation défectueuse des mésappariements de l'ADN (dMMR)/une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H), qui présentent un risque élevé de récidive (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Jemperli en association avec une chimiothérapie

Lorsque Jemperli est administré en association avec une chimiothérapie, veuillez lire les informations professionnelles complètes des différents produits associés (voir «Efficacité clinique»).

La dose recommandée lors d'un traitement en association est de 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pour 6 cycles, puis de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.

Le schéma posologique en association avec la chimiothérapie est résumé dans le Tableau 1.

Tableau 1. Schéma posologique pour Jemperli en association avec une chimiothérapie

^a Administrer le dostarlimab avant la chimiothérapie, le même jour.

L'administration de Jemperli doit être poursuivie selon le schéma recommandé jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable, ou pour une durée allant jusqu'à trois ans (voir «Efficacité clinique»).

Jemperli en monothérapie

La dose recommandée en monothérapie est de 500 mg de dostarlimab en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.

Le schéma posologique pour l'utilisation de Jemperli en monothérapie est résumé dans le Tableau 2.

Tableau 2. Schéma posologique pour Jemperli en monothérapie

L'administration de Jemperli doit être poursuivie selon la dose recommandée et le schéma recommandé jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable, ou jusqu'à deux ans au maximum.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

Une réduction de la dose n'est pas recommandée. Il peut être nécessaire de retarder ou d'arrêter l'administration en fonction du profil de sécurité et de tolérance individuel. Les ajustements recommandés pour le traitement des effets indésirables sont présentés dans le Tableau 3.

Les recommandations détaillées pour le traitement des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions liées à la perfusion sont décrites sous «Mises en garde et précautions».

Tableau 3. Ajustements posologiques recommandés pour Jemperli

^a Toxicité classée selon les critères communs de terminologie des effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) du National Cancer Institute, version 5.0.

^b ASAT = aspartate aminotransférase

^c ALAT = alanine aminotransférase

^d LSN = limite supérieure de la normale

^e Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation des taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 2 au début du traitement, le traitement doit être suspendu si une augmentation des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥50% par rapport à la valeur initiale persiste pendant au moins 1 semaine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patientes présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Seules des données limitées sont disponibles pour les patientes présentant des troubles modérés à sévères de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patientes présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale. Seules des données limitées sont disponibles chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patientes âgées de 65 ans et plus. Seules des données cliniques limitées sur Jemperli sont disponibles chez les patientes âgées de 75 ans et plus (voir «Efficacité clinique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Jemperli chez les enfants et les adolescentes âgées de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Jemperli doit être utilisé exclusivement en perfusion intraveineuse. Jemperli doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, à l'aide d'une pompe à perfusion appropriée.

Jemperli ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'efficacité ou la sécurité de Jemperli chez les patients précédemment traités par immunothérapie.

En raison de la petite taille du sous-groupe et de la faible maturité des données au moment de l'analyse primaire de la PFS dans l'étude RUBY, les informations sur l'efficacité dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie de stade III ne confirment actuellement aucun avantage en termes de survie sans progression ou de survie globale (Pour les critères d'inclusion précis des patients au stade III primaire, voir «Efficacité clinique»).

Effets indésirables d'origine immunologique

Des effets indésirables d'origine immunologique, susceptibles d'être sévères, voire mortels, peuvent survenir au cours du traitement par des anticorps tels que le dostarlimab qui inhibent la voie de signalisation PD-1/PD-L1 (PD-1 = programmed cell death protein-1; PD-L1 = programmed death-ligand 1). Ils se produisent habituellement pendant le traitement par les anticorps anti-PD-1/PD-L1, mais des symptômes peuvent également se développer après l'arrêt du traitement. Les effets indésirables d'origine immunologique peuvent toucher tous les organes ou tissus et affecter simultanément plus d'un système d'organe. Les effets indésirables d'origine immunologique importants, mentionnés dans cette section, ne comprennent pas tous les effets indésirables d'origine immunologique sévères et mortels possibles.

Le dépistage et le traitement précoces des effets indésirables d'origine immunologique sont essentiels pour garantir la sécurité de l'utilisation des anticorps anti-PD-1/PD-L1. Une surveillance est donc nécessaire afin de détecter les signes et symptômes d'effets indésirables d'origine immunologique. Les paramètres hématologiques et biologiques cliniques, notamment les valeurs de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de la fonction thyroïdienne, doivent être évalués lors de l'instauration du traitement et régulièrement pendant le traitement. Toute suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique doit faire l'objet d'une évaluation adéquate, incluant une consultation auprès d'un spécialiste.

En fonction du grade de sévérité de l'effet indésirable, Jemperli doit être temporairement ou définitivement arrêté et des corticostéroïdes (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) ou un autre traitement approprié doivent être administrés (voir ci-dessous et sous «Posologie/Mode d'emploi» - «Ajustement de la posologie»). En cas d'amélioration à un grade ≤1, les corticostéroïdes peuvent alors être progressivement diminués sur une période de 1 mois ou plus. Sur la base de données limitées, issues d'études cliniques menées auprès de patientes chez lesquelles les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pas pu être contrôlés par l'utilisation de corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Un traitement hormonal substitutif est indiqué dans les cas d'endocrinopathies.

Sauf indication contraire figurant sous «Posologie/Mode d'emploi; Tableau 3», Jemperli doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable d'origine immunologique récidivant de grade 3 et en cas d'effet indésirable d'origine immunologique de grade 4, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Une pneumopathie inflammatoire a été rapportée chez des patientes traitées par le dostarlimab (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme d'une pneumopathie inflammatoire. Toute suspicion de pneumopathie inflammatoire doit être confirmée par un examen radiologique et les autres causes doivent être éliminées. Les patientes doivent recevoir un traitement par le dostarlimab à une posologie adaptée et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Colite d'origine immunologique

Jemperli peut provoquer une colite d'origine immunologique (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe et symptôme de colite, et doivent recevoir un traitement par le dostarlimab à une posologie modifiée, des antidiarrhéiques et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hépatite d'origine immunologique

Le dostarlimab peut provoquer une hépatite d'origine immunologique. En cas d'indication clinique, les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de détecter des modifications de la fonction hépatique, et doivent recevoir un traitement par le dostarlimab à une posologie adaptée et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies d'origine immunologique (incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, hypophysite, diabète sucré de type 1, acidocétose diabétique et insuffisance surrénalienne) ont été rapportées chez des patientes traitées par le dostarlimab (voir «Effets indésirables»).

Hypothyroïdie et hyperthyroïdie

Une hypothyroïdie et une hyperthyroïdie (y compris une thyroïdite) d'origine immunologique ont été rapportées chez des patientes recevant Jemperli, et une hypothyroïdie peut être consécutive à une hyperthyroïdie. En cas d'indication clinique, les patientes doivent être surveillées avant le traitement, puis régulièrement pendant le traitement, afin de détecter toute anomalie dans les tests de la fonction thyroïdienne. Une hypothyroïdie et une hyperthyroïdie (y compris une thyroïdite) d'origine immunologique doivent être traitées selon les recommandations figurant sous «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'indication clinique, un traitement hormonal substitutif de l'hypothyroïdie ou un traitement médical de l'hyperthyroïdie doit être instauré.

Insuffisance surrénalienne

Une insuffisance surrénalienne d'origine immunologique est survenue chez des patientes recevant Jemperli. Les patientes doivent donc faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe clinique ou symptôme d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patientes doivent être traitées selon les recommandations figurant sous «Posologie/Mode d'emploi».

Néphrite d'origine immunologique

Le dostarlimab peut provoquer une néphrite d'origine immunologique (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter toute modification de la fonction rénale, et doivent recevoir un traitement par le dostarlimab à une posologie adaptée et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Éruption cutanée d'origine immunologique

Une éruption cutanée d'origine immunologique incluant une pemphigoïde a été observée chez des patientes recevant le dostarlimab (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme d'une éruption cutanée. Les affections dermatologiques exfoliatives doivent être traitées selon les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patientes traitées par des inhibiteurs de PD-1.

La prudence est de mise lorsque l'on envisage l'administration de Jemperli chez une patiente ayant présenté une intolérance cutanée sévère ou menaçant le pronostic vital lors d'un traitement antérieur par d'autres agents anticancéreux immunostimulants.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)

Une HLH est survenue chez des patientes traitées par Jemperli en association avec un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire. La HLH est un syndrome potentiellement mortel qui se caractérise par une activation pathologique des défenses immunitaires. La HLH est souvent mortelle si elle n'est pas diagnostiquée et traitée rapidement. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie et troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patientes présentant de tels signes et symptômes doivent être immédiatement examinées et évaluées en vue d'un éventuel diagnostic de HLH. L'administration de Jemperli doit être suspendue tant qu'une étiologie alternative n'a pas été établie.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Étant donné le mécanisme d'action du dostarlimab, d'autres effets indésirables éventuels d'origine immunologique peuvent survenir. Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs et rapportés chez moins de 1% des patientes traitées par Jemperli en monothérapie au cours d'études cliniques incluaient: encéphalite, anémie hémolytique auto-immune, uvéite et iridocyclite. Des cas de myélite transverse, de maladie cœliaque et d'insuffisance pancréatique exocrine ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de PD1/PD-L1. Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables d'origine immunologique et être traitées comme décrit sous «Posologie/Mode d'emploi».

Chez les patients traités par des inhibiteurs de PD-1, des réactions de rejet lors de transplantations d'organes solides ont été rapportées après la mise sur le marché. Le traitement par le dostarlimab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffes d'organes solides. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par le dostarlimab doit être évalué par rapport au risque d'un éventuel rejet d'organe. Des complications graves, voire mortelles, peuvent survenir chez des patientes ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avant ou après le traitement par un anticorps anti-PD-1 ou PD-L1. Les complications liées à la greffe incluent des formes suraigües, aiguës ou chroniques de réaction du greffon contre l'hôte (GVH), une maladie veino-occlusive hépatique après un conditionnement à intensité réduite et des syndromes fébriles nécessitant la prise de stéroïdes (sans cause infectieuse identifiée). Ces complications peuvent survenir malgré un traitement interventionnel entre l'administration d'un anticorps anti-PD-1/PD-L1 et la GCSH allogénique.

Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout signe de complications liées à la greffe, pour pouvoir intervenir immédiatement le cas échéant. Le bénéfice d'un traitement par un anticorps anti-PD-1/PD-L1 avant ou après une GCSH allogénique doit être évalué par rapport aux risques.

Patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante

Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d'études observationelles indiquent un risque accru d'effets indésirables à médiation immunitaire après un traitement par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. En outre, des poussées de la MAI sous-jacente sont souvent survenues, mais elles étaient pour la plupart légères et faciles à traiter.

Réactions liées à la perfusion

Jemperli peut provoquer des réactions liées à la perfusion, susceptibles d'être graves (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions liées à la perfusion graves (grade 3) ou menaçant le pronostic vital (grade 4), la perfusion doit être interrompue et le traitement par Jemperli doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Sodium

Ce médicament contient 22,78 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,14% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune étude d'interaction entre le dostarlimab et d'autres médicaments n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux (AcM) tels que le dostarlimab ne sont pas des substrats du cytochrome P450 ni des transporteurs de principes actifs. Le dostarlimab n'est pas une cytokine et n'est probablement pas un agent modulateur des cytokines. De plus, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue entre le dostarlimab et des principes actifs de bas poids moléculaire. Il n'existe aucun indice d'interactions médicamenteuses médiées par une clairance non spécifique, suite à la dégradation lysosomale des anticorps.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces et fiables dès le début du traitement et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière dose de Jemperli.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi du dostarlimab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée chez l'animal avec le dostarlimab afin d'évaluer les effets de celui-ci sur la reproduction et sur le développement du fœtus. Étant donné son mécanisme d'action, le dostarlimab peut porter atteinte au fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»). Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) traversent la barrière placentaire; par conséquent, le dostarlimab peut éventuellement être transmis de la mère au fœtus en développement.

Jemperli ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie un traitement par le dostarlimab. Les femmes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Aucune information n'est disponible concernant le passage du dostarlimab dans le lait maternel humain ni sur ses effets sur l'enfant allaité ou la production de lait. Étant donné la possibilité d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, il convient de déconseiller aux femmes d'allaiter pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après la dernière dose de Jemperli.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le dostarlimab.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le dostarlimab n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'étude GARNET a évalué la sécurité du dostarlimab en monothérapie chez plus de 600 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre récidivant ou avancé ou d'autres tumeurs solides. Les patientes ont tout d'abord reçu du dostarlimab pendant 4 cycles, à des doses de 500 mg à 3 semaines d'intervalle, suivies de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.

La sécurité du dostarlimab en association avec une chimiothérapie a été évaluée dans l’étude RUBY chez 241 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primairement récidivant ou avancé. Les patientes ont tout d’abord reçu du dostarlimab pendant 6 cycles, à des doses de 500 mg à 3 semaines d’intervalle, suivies de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.

Les effets indésirables observés chez plus de 800 patientes atteintes de tumeurs solides qui ont été traitées par le dostarlimab en monothérapie ou en association avec du carboplatine ou du paclitaxel ou d'autres agents anticancéreux sont présentés dans le Tableau 4.

Lorsque le dostarlimab est administré en association, il convient de prendre en compte l'information professionnelle de la préparation utilisée en association avant de commencer le traitement.

Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4: Effets indésirables chez les patientes atteintes de tumeurs solides avancées/récidivantes et traitées par le dostarlimab

^a Inclut anémie, hémoglobine diminuée, carence en fer, anémie ferriprive et anémie hémolytique auto-immune

^b Inclut hypothyroïdie, hypothyroïdie auto-immune et hypothyroïdie d'origine immunologique

^c Inclut thyroïdite et thyroïdite auto-immune

^d Inclut hypophysite et hypophysite lymphocytaire

^e Rapporté dans une étude en aveugle en cours, catégorie de fréquence estimée

^f Inclut uvéite et iridocyclite

^g Inclut myocardite et myocardite d'origine immunologique rapportée dans une étude en aveugle en cours, catégorie de fréquence estimée

^h Inclut pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle et pneumopathies d'origine immunologique

ⁱ Inclut colite, entérocolite, entérocolite d'origine immunologique et entérite, rapportées dans une étude en cours

^j Inclut pancréatite et pancréatite aiguë

^k Inclut gastrite, gastrite d'origine immunologique et vascularite gastro-intestinale, rapportées dans une étude en aveugle en cours, catégorie de fréquence estimée

^l Inclut transaminases augmentées, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et hypertransaminasémie

^m Inclut hépatite, hépatite auto-immune et cytolyse hépatique

ⁿ Inclut rash cutané, rash maculo-papuleux, érythème, rash maculeux, toxicité cutanée, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, rash prurigineux, rash médicamenteux, rash papuleux, rash pustuleux, rash érythémateux, éruption cutanée toxique, érythème polymorphe, rash avec exfoliation, pemphigoïde, desquamation cutanée, rash vulvovaginal

^o Inclut myosite, rapportée dans une étude en aveugle en cours (fréquence estimée) et myosite d'origine immunologique

^p Inclut néphrite et néphrite tubulo-interstitielle

^q Inclut fatigue et asthénie

^r Rapporté dans une étude en aveugle en cours

^s Inclut réaction liée à la perfusion et hypersensibilité

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un test peut également être influencée par plusieurs facteurs, p.ex. la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les traitements concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-dostarlimab obtenue dans les études décrites ci-dessous, avec l'incidence observée dans d'autres études ou avec des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.

Dans l'étude GARNET, une recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) a été réalisée chez 384 patients traités par la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab. L'incidence des ADA apparus au cours du traitement par la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab était de 2,1%. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 1,0% des patients qui recevaient la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab.

L'administration concomitante d'une chimiothérapie n'a eu aucun effet sur l'immunogénicité du dostarlimab. Dans l'étude RUBY, aucun signe d'ADA liés au traitement ou d'anticorps neutralisants liés au traitement n'a été observé chez les 225 patientes traitées par le dostarlimab en association avec une chimiothérapie et dont la présence d'ADA était évaluable.

Aucune modification de l'efficacité ou de la sécurité du dostarlimab n'a été mise en évidence chez les patients ayant développé des ADA.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de suspicion de surdosage, la patiente doit être surveillée afin de détecter tout signe ou symptôme de réactions ou d'effets indésirables et un traitement standard approprié doit être immédiatement instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FF07

Mécanisme d'action

Le dostarlimab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé de la classe des immunoglobulines G4 (IgG4), dirigé contre PD-1 (programmed cell death protein-1). Il est produit à partir d'une lignée cellulaire ovarienne stable de hamster chinois (CHO).

La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2, au récepteur PD-1 présent sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. La régulation à la hausse des ligands de PD-1 apparaît dans certaines tumeurs et la transmission du signal par cette voie peut contribuer à inhiber l'immunosurveillance antitumorale active des lymphocytes T. Le dostarlimab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé d'isotype IgG4 qui se lie à PD-1 et bloque ainsi la liaison de celui-ci à PD-L1 et PD-L2. Cette liaison inhibe la réponse immunitaire médiée par la voie de signalisation PD-1, y compris la réponse immunitaire antitumorale. Dans des modèles tumoraux de souris syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 a entraîné une réduction de la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

Sur la base des relations entre l'efficacité et la sécurité de l'exposition, le doublement de l'exposition au dostarlimab n'entraîne aucune différence cliniquement significative en termes d'efficacité et de sécurité. La pleine occupation du récepteur, mesurée par la liaison directe au PD-1 ainsi que par le test fonctionnel de la production d'IL-2, s'est maintenue sur tout l'intervalle des doses, avec le schéma posologique thérapeutique recommandé.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité du dostarlimab en association avec le carboplatine-paclitaxel ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée chez des patientes atteintes d'un CE primairement récidivant ou avancé.

Les patientes ont été randomisées (1:1) pour recevoir soit le dostarlimab 500 mg plus carboplatine AUC 5 mg/ml/min et paclitaxel 175 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, suivi du dostarlimab 1000 mg toutes les 6 semaines (n = 245), ou un placebo plus carboplatine AUC 5 mg/ml/min et paclitaxel 175 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, suivi d'un placebo toutes les 6 semaines (n = 249). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut MMR/MSI, d'une radiothérapie pelvienne externe antérieure et du statut de la maladie (récidive, stade III primaire avancé ou stade IV primaire avancé).

Les patientes éligibles pour l'étude RUBY présentaient un risque élevé de récidive de CE. Les principaux critères d'inclusion de l'étude étaient un stade III ou IV primaire avancé selon la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) ou une maladie récidivante. En particulier éligibles , étaient les patientes atteintes de maladies de stade IIIA à IIIC1 avec présence d'une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST v.1.1, les patientes atteintes d'une maladie de stade IIIC1 avec un carcinosarcome, une histologie à cellules claires, séreuse ou mixte ou (avec ≥10% de carcinosarcome, une histologie à cellules claires, séreuse ou mixte) indépendamment de la présence d'une maladie évaluable ou mesurable à l'imagerie, et les patientes atteintes d'une maladie de stade IIIC2 ou de stade IV indépendamment de la présence d'une maladie évaluable ou mesurable.

L'étude incluait également des patientes présentant une première récidive du CE avec une faible probabilité de guérison par radiothérapie ou chirurgie, seules ou combinées. Parmi ces patientes figuraient également celles présentant une première récidive de la maladie qui n'avaient pas encore reçu de traitement anticancéreux systémique ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux systémique néoadjuvant/adjuvant antérieur et qui présentaient une récidive ou une progression de la maladie ≥6 mois après la fin du traitement (première récidive).

Exclues de l'étude étaient les patientes ayant reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, les patientes ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie, thérapies ciblées, hormonothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) dans les 21 jours ou dans la période équivalant à cinq demi-vies du dernier traitement avant le premier jour de l'étude (la période la plus courte étant retenue), les patientes atteintes d'un sarcome utérin, les patientes présentant des métastases non contrôlées connues du système nerveux central, une méningite carcinomateuse ou les deux.

Le traitement a été poursuivi pendant une durée allant jusqu'à 3 ans ou jusqu'à une toxicité inacceptable, une progression de la maladie ou une décision en ce sens du médecin investigateur.

Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la période de 3 ans ou au-delà d'une progression de la maladie si la patiente était stable sur le plan clinique et si, de l'avis du médecin investigateur, elle tirait un bénéfice clinique du traitement. Le statut de la tumeur a été évalué toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 25, toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 52 et ensuite toutes les 12 semaines.

Les critères d’efficacité primaires étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1, chez les volontaires présentant un CE primairement récidivant ou avancé dMMR/MSI-H et chez toutes les volontaires (population ITT totale) présentant un CE primairement récidivant ou avancé, ainsi que la survie globale (overall survival, OS) chez toutes les volontaires (population ITT totale) présentant un CE primairement récidivant ou avancé. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR), évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) et par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1, ainsi que la PFS2, définie comme le temps écoulé entre la randomisation pour le traitement et la date d’évaluation de la progression lors du premier traitement anticancéreux suivant le traitement à l’étude ou jusqu’au décès, quelle qu’en soit la cause, selon la première de ces éventualités.

Au total, la sécurité a été évaluée chez 118 patientes atteintes de CE dMMR/MSI-H dans le cadre de l'étude RUBY. À l'inclusion, la population totale de patientes atteintes de CE dMMR/MSI-H présentait les caractéristiques démographiques et autres suivantes: âge médian de 64 ans (49% de 65 ans ou plus); 85% de Caucasiennes, 9% de Noires, 2% d'Asiatiques, indice de performance (PS) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (57%) ou 1 (43%) et de stade III primaire 20%, de stade IV primaire 30%, de CE récidivant 50.

Le statut tumoral dMMR/MSI-H a été déterminé de manière prospective sur la base de tests locaux (IHC, PCR ou NGS) ou de tests centralisés (IHC) lorsqu'aucun résultat local n'était pas disponible.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5. L'étude RUBY a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patientes ayant reçu de manière randomisée le dostarlimab plus carboplatine-paclitaxel par rapport aux patientes ayant reçu de manière randomisée le placebo plus carboplatine-paclitaxel.

Tableau 5: Résultats d'efficacité observés dans l'étude RUBY chez les patientes atteintes d'un CE

IC = Intervalle de confiance, NR = Not reached/non atteint

^a Données d'efficacité avec une durée médiane de suivi de 25 mois (date limite: 28 septembre 2022).

^b Valeur de p unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié.

^c Basé sur un modèle de régression de Cox stratifié.

^d Statistiquement non significative, car aucun test d'hypothèse n'a été réalisé pour la survie globale dans la population dMMR/MSI-H.

^e Évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1.

L'efficacité et la sécurité de Jemperli ont été évaluées dans l'étude GARNET, une étude de recherche de dose de phase I, multicentrique et ouverte, menée chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre récidivant ou avancé qui ont présenté une progression pendant ou après un schéma thérapeutique à base de platine.

L'étude GARNET a inclus des cohortes d'expansion incluant des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, pour lesquels seules des options thérapeutiques limitées étaient disponibles. La cohorte A1 incluait des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ayant progressé pendant ou après un schéma de traitement à base de platine. Les patients ayant reçu un traitement antérieur par des anticorps anti-PD-1/PD-L1 ou un autre traitement par inhibiteur de points de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude.

Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1000 mg toutes les 6 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou d'une progression de la maladie, qu'elle soit symptomatique, rapidement progressive, qu'elle exige une intervention urgente ou s'accompagne d'une dégradation de l'indice de performance. Le traitement par le dostarlimab a duré 220 semaines (51 mois) et 24% des patientes qui ont reçu le dostarlimab, toutes doses confondues, ont été traitées pendant >102 semaines (2 ans). Les critères d'efficacité primaires étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR), évaluées par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) selon les critères RECIST v1.1.

Chez toutes les patientes incluses dans les analyses primaire et secondaire de l'efficacité, la durée d'observation a été d'au moins 24 semaines à compter de la première dose, qu'elles aient eu ou non un examen d'imagerie après le traitement.

Au total, la sécurité a été évaluée chez 143 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H dans le cadre de l'étude GARNET. À l'inclusion, les 143 patientes présentaient les caractéristiques suivantes: âge médian de 65 ans (52% de 65 ans ou plus); 77% de Caucasiennes, 3% d'Asiatiques, 3% de Noires, indice de performance (PS) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (39%) ou 1 (61%). En médiane, les patientes avaient déjà suivi une ligne de traitement: 63% des patientes avaient reçu une ligne de traitement antérieure, 37% des patientes avant reçu deux lignes de traitement antérieures ou plus. Quarante-neuf patientes (34%) n'avaient été traitées qu'en néoadjuvant ou adjuvant avant de participer à l'étude.

Le statut tumoral dMMR/MSI-H a été déterminé de manière prospective sur la base de tests locaux.

Les tests diagnostiques (IHC, PCR ou NGS) disponibles localement au niveau des sites ont été utilisés pour mettre en évidence le statut dMMR/MSI-H dans le matériel tumoral et reflétaient la pratique locale. Le test IHC a été utilisé dans la plupart des sites, car il s'agissait du test le plus répandu.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6: Résultats d'efficacité observés dans l'étude GARNET chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H

IC: Intervalle de confiance

^a Données d'efficacité avec une durée médiane de suivi de 27,6 mois (date limite: 01 novembre 2021).

^b Chez les patientes présentant une réponse partielle ou complète.

^c Selon K-M (méthode de Kaplan-Meier).

Patientes âgées

Sur les 568 patients traités par le dostarlimab en monothérapie, 51% avaient moins de 65 ans, 38% avaient entre 65 et 75 ans et 11% avaient 75 ans ou plus. Les risques pour la sécurité n'étaient pas plus élevés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes.

Enfants et adolescentes

La sécurité et l'efficacité de Jemperli chez les enfants et les adolescentes âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du dostarlimab a été évaluée en monothérapie et lors d'une administration en association avec une chimiothérapie.

La pharmacocinétique du dostarlimab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie a été caractérisée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 869 patients atteints de différentes tumeurs solides, dont 546 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. La pharmacocinétique du dostarlimab est approximativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique comprise entre 1 mg/kg et 10 mg/kg.

Lorsqu'il est administré à la dose thérapeutique recommandée pour une monothérapie (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines) ou à la dose thérapeutique recommandée pour l'association avec une chimiothérapie (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 6 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines), le dostarlimab présente un quasi-doublement de l'accumulation (AUC_0-tau et C_max) lorsque l'on compare l'exposition après la première dose de 500 mg (cycle 1) avec l'exposition à l'état d'équilibre, atteinte soit après les deux doses de 500 mg toutes les 3 semaines, soit après la dose de 1000 mg toutes les 6 semaines. L'exposition au dostarlimab en monothérapie et/ou en association avec une chimiothérapie était similaire.

Absorption

Le dostarlimab est administré par voie intraveineuse, c'est pourquoi les estimations du taux d'absorption ne sont pas applicables.

Distribution

La moyenne géométrique du volume de distribution du dostarlimab à l'état d'équilibre est d'environ 5,8 L (CV de 14,9%).

Métabolisme

Le dostarlimab est un AcM IgG4 thérapeutique qui devrait être catabolisé par les lysosomes en petits peptides, acides aminés et petits hydrates de carbone selon le mécanisme de l'endocytose en phase liquide ou par récepteurs interposés. Les produits de dégradation sont éliminés par les reins ou rejoignent les éléments nutritifs sans effet biologique.

Élimination

La moyenne géométrique de la clairance est de 0,07 L/h (CV de 30,2%) à l'état d'équilibre. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale (t_1/2) à l'état d'équilibre est de 23,2 jours (CV de 20,5%).

Selon les estimations, la clairance du dostarlimab a été 7,8% plus faible lorsque le dostarlimab a été administré en association avec une chimiothérapie. Aucun effet notable sur l'exposition au dostarlimab n'a été constaté.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition (concentration maximale [C_max] ainsi qu'aire sous la courbe concentration/temps [AUC_0-tau] et [AUC_0-inf]) était approximativement proportionnelle à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population des données des patients ne montre pas d'effet cliniquement significatif de l'âge (extrêmes: 24 à 86 ans), du sexe (77% de femmes), de la couleur de la peau, de l'origine ethnique (75% de Caucasiens, 2% d'Asiatiques, 4% de Noirs, 19% d'autres groupes) ou du type de tumeur sur la clairance du dostarlimab. De plus, ce modèle pharmacocinétique de population indique qu'une altération de la fonction rénale (normale à modérée) et de la fonction hépatique (normale à légère) ne modifie pas la distribution et l'élimination du dostarlimab.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

La sécurité préclinique du dostarlimab a été évaluée dans des études de toxicité de 1 et 3 mois avec administration intraveineuse répétée de doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/semaine à des macaques crabiers. Aucune des deux études n'a mis en évidence d'événement ayant une pertinence toxicologique, à l'exception d'un singe mâle inclus dans l'étude de 3 mois qui a été euthanasié en raison de réactions cutanées généralisées chroniques, ne régressant pas, apparues sous 10 mg/kg/semaine. La valeur de NOAEL (NOAEL = no observed adverse effect level) était ≥100 mg/kg dans l'étude de 1 mois, ce qui correspond respectivement à 35 et 28 fois l'exposition humaine aux doses de 500 mg et 1000 mg. La valeur de NOAEL n'a pas été déterminée dans l'étude de 3 mois, car un lien entre l'euthanasie prématurée de l'animal et le dostarlimab n'a pas pu être exclu.

Mutagénicité / carcinogénicité

Jusqu'à présent, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou génotoxique du dostarlimab.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée chez l'animal avec le dostarlimab. On suppose que la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance vis-à-vis du fœtus pendant la grossesse. Des modèles murins de gestation ont montré que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 perturbait la tolérance vis-à-vis du fœtus et entraînait une augmentation des pertes fœtales.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec le dostarlimab. Aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé chez les singes dans les études de toxicologie à doses répétées de 1 mois et 3 mois. Cependant, ces résultats ne sont éventuellement pas significatifs en termes de risque clinique potentiel en raison de l'immaturité des organes sexuels des animaux utilisés dans les études. Par conséquent, la toxicité sur la fertilité reste inconnue.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Jemperli ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Jusqu'à la préparation, conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

La solution pour perfusion préparée peut être conservée comme suit:

·À température ambiante jusqu'à 25 ºC pendant 6 heures au maximum entre le moment de la dilution et la fin de la perfusion.

·Au réfrigérateur entre 2 ºC et 8 ºC pendant 24 heures au maximum entre le moment de la dilution et la fin de la perfusion. Laisser la solution diluée conservée au réfrigérateur atteindre la température ambiante, avant de l'administrer.

En raison de l'absence de conservateurs, le médicament ne doit pas être utilisé au-delà du délai de conservation.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver les flacons au réfrigérateur entre 2 ºC et 8 ºC.

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être contrôlés visuellement avant l'administration afin de détecter d'éventuelles particules en suspension ou une coloration anormale. Le dostarlimab est une solution légèrement opalescente, incolore à jaune. Jeter le flacon si des particules en suspension sont visibles.

Le dostarlimab est compatible avec une poche de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) avec ou sans phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP), éthylène-acétate de vinyle (EVA), polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou un mélange de polyoléfines (PP+PE) avec ou sans polychlorure de vinyle (PVC), et avec une seringue en PP.

Pour la dose de 500 mg, prélever 10 ml de dostarlimab d'un flacon et les transférer dans une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/mL) ou une solution injectable de glucose à 5% (50 mg/mL). La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 2 mg/mL et 10 mg/mL. Le volume total de la solution pour perfusion ne doit pas excéder 250 mL. Cela peut nécessiter de retirer un volume de diluant de la poche de perfusion avant d'ajouter un volume de dostarlimab dans la poche de perfusion.

·Par exemple, lorsque l'on prépare une dose de 500 mg dans une poche de diluant de 250 mL, 10 mL de diluant doivent être retirés de la poche de 250 ml pour obtenir une concentration de 2 mg/mL. Il convient ensuite de prélever 10 mL de dostarlimab du flacon et de les transférer dans la poche de perfusion.

Pour la dose de 1000 mg, prélever 10 ml de dostarlimab de deux flacons (au total 20 mL) et les transférer dans une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/mL) ou une solution injectable de glucose à 5% (50 mg/mL). La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 4 mg/ml et 10 mg/mL. Le volume total de la solution pour perfusion ne doit pas excéder 250 mL. Cela peut nécessiter de retirer un volume de diluant de la poche de perfusion avant d'ajouter un volume de dostarlimab dans la poche de perfusion.

·Par exemple, lorsque l'on prépare une dose de 1000 mg dans une poche de diluant de 250 mL, 20 mL de diluant doivent être retirés de la poche de 250 mL pour obtenir une concentration de 4 mg/mL. Il convient ensuite de prélever respectivement 10 mL de dostarlimab de deux flacons (20 mL au total) et de les transférer dans la poche de perfusion.

Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas secouer la poche de perfusion finale. Jeter tout liquide restant dans le flacon.

Le dostarlimab doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à l'aide d'une pompe à perfusion intraveineuse par un professionnel de santé. Les tubulures doivent être en PVC, en silicone durci au platine ou en PP, les raccords en PVC ou en polycarbonate et les aiguilles en acier inoxydable. Un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) de 0,2 ou 0,22 micromètre doit être utilisé pendant l'administration du dostarlimab.

Le dostarlimab ne doit pas être administré sous forme d'injection intraveineuse directe ni d'injection en bolus. Ne pas administrer d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

68023 (Swissmedic)

Présentation

Jemperli flacon de 500 mg/10 mL: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Septembre 2024