AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Jemperli

GlaxoSmithKline AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dostarlimab.

Hilfsstoffe

Citronensäure-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid 18,11 mg, Trinatriumcitrat-Dihydrat 66,8 mg, Wasser für Injektionszwecke.

Gesamtnatriumgehalt: 22,78 mg/Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche zu 10 mL Konzentrat enthält 500 mg Dostarlimab (50 mg/mL).

Klare bis leicht opaleszierende farblose bis gelbe Lösung in Durchstechflaschen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Indikation als Monotherapie

Jemperli ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einem platinhaltigen Behandlungsschema progredient war (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Indikation als Kombinationstherapie

Jemperli ist indiziert in Kombination mit einer Carboplatin und Paclitaxel haltigen Therapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Jemperli in Kombination mit Chemotherapie

Wenn Jemperli in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird, lesen Sie bitte jeweils die vollständigen Fachinformationen für die jeweiligen Kombinationsprodukte (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die empfohlene Dosis als Kombinationstherapie beträgt 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen für alle anschliessenden Zyklen.

Das Dosierungsschema in Kombination mit Chemotherapie ist in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Dosierungsschema für Jemperli in Kombination mit Chemotherapie

^a Dostarlimab vor der Chemotherapie an demselben Tag verabreichen.

Die Verabreichung von Jemperli sollte gemäss dem empfohlenen Schema bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder für eine Dauer von bis zu 3 Jahren fortgesetzt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Jemperli als Monotherapie

Die empfohlene Dosis als Monotherapie beträgt 500 mg Dostarlimab als 30-minütige intravenöse Infusion alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen für alle nachfolgenden Zyklen.

Das Dosierungsschema für eine Anwendung von Jemperli als Monotherapie ist in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2. Dosierungsschema für Jemperli als Monotherapie

Die Verabreichung von Jemperli sollte gemäss der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Schema bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden oder bis maximal zwei Jahre.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann ein Aufschieben oder ein Abbruch der Verabreichung erforderlich sein. Empfohlene Anpassungen zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Detaillierte Leitlinien für die Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen und infusionsbedingter Reaktionen sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Tabelle 3. Empfohlene Dosisanpassungen für Jemperli

^aToxizität eingestuft nach den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des National Cancer Institute, Version 5.0.

^b AST = Aspartat-Aminotransferase

^c ALT = Alanin-Aminotransferase

^d ULN = obere Normbereichsgrenze (upper limit of normal)

^e Bei Patientinnen mit Lebermetastasen, die die Behandlung bei AST oder ALT Grad 2 beginnen, sollte die Behandlung abgebrochen werden, wenn AST oder ALT um ≥50% gegenüber dem Wert bei Behandlungsbeginn ansteigt und der Anstieg mindestens 1 Woche anhält.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zu Patientinnen mit mässig bis stark beeinträchtigter Leberfunktion liegen nur eingeschränkte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zu Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse liegen nur eingeschränkte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es wird keine Dosisanpassung empfohlen bei Patientinnen, die 65 Jahre oder älter sind. Zu Patientinnen ab 75 Jahren liegen nur eingeschränkte klinische Daten zu Jemperli vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jemperli bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Jemperli ist ausschliesslich zur intravenösen Infusion bestimmt. Jemperli ist mittels intravenöser Infusion unter Verwendung einer entsprechenden Infusionspumpe über 30 Minuten zu verabreichen.

Jemperli darf nicht als intravenöse Push- bzw. Bolus-Injektion verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Derzeit liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit von Jemperli bei Patientinnen vor, die zuvor mit einer Immuntherapie behandelt wurden.

Aufgrund der kleinen Untergruppe und der geringen Datenreife zum Zeitpunkt der primären Analyse für das PFS in der RUBY-Studie bestätigen die Informationen zur Wirksamkeit in der Untergruppe der Patientinnen mit einer Erkrankung im Stadium III derzeit keinen Vorteil für das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben (Genaue Einschlusskriterien für Patientinnen im Primärstadium III siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Immunbedingte Nebenwirkungen

Unter der Behandlung mit Antikörpern wie Dostarlimab, die den PD-1/PD-L1-Signalweg hemmen (PD-1 = programmed cell death protein-1; PD-L1 = programmed death-ligand 1), können immunbedingte Nebenwirkungen auftreten, die schwer oder auch tödlich sein können. Diese treten üblicherweise während der Behandlung mit PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpern auf, doch können sich auch nach dem Ende der Behandlung Symptome entwickeln. Immunbedingte Nebenwirkungen können in jedem Organ oder Gewebe auftreten und mehr als ein Körpersystem gleichzeitig betreffen. Die in diesem Abschnitt aufgeführten wichtigen immunbedingten Nebenwirkungen umfassen nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunbedingten Reaktionen.

Die frühzeitige Erkennung und Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen ist von wesentlicher Bedeutung, um die sichere Anwendung PD-1/PD-L1-blockierender Antikörper zu gewährleisten. Es sollte daher eine Überwachung im Hinblick auf Symptome und Anzeichen immunbedingter Nebenwirkungen erfolgen. Hämatologische und klinische Laborparameter, darunter Leber-, Nieren- und Schilddrüsenfunktionswerte, sind zu Beginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung zu beurteilen. Bei Verdacht auf immunbedingte Nebenwirkungen sollte eine adäquate Beurteilung, einschliesslich eines fachärztlichen Konsils, gewährleistet sein.

Je nach Schweregrad der Nebenwirkung ist Jemperli vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen, und es sollten Kortikosteroide (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere geeignete Therapie verabreicht werden (siehe unten und unter «Dosierung/Anwendung» - «Dosisanpassungen»). Bei einer Verbesserung auf Grad ≤1 kann mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen werden, das sich über 1 Monat oder länger erstrecken sollte. Auf Grundlage von eingeschränkten Daten aus klinischen Studien an Patientinnen, deren immunbedingte Nebenwirkungen durch Kortikosteroid-Einsatz nicht unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Verabreichung anderer systemischer Immunsuppressiva in Erwägung gezogen werden. Bei Endokrinopathien ist eine Hormonersatztherapie indiziert.

Sofern unter «Dosierung/Anwendung; Tabelle 3» nicht anders angegeben, sollte Jemperli bei jeder wiederkehrenden immunbedingten Nebenwirkung vom Grad 3 und bei jeder immunbedingten Nebenwirkungstoxizität vom Grad 4 dauerhaft abgesetzt werden, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die mittels Hormonersatztherapie eingestellt werden.

Immunbedingte Pneumonitis

Bei Patientinnen, die Dostarlimab erhielten, wurde über Pneumonitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sollten daher auf Anzeichen und Symptome von Pneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis ist mittels radiologischer Bildgebung zu bestätigen, andere Ursachen sind auszuschliessen. Die Patientinnen sind mit einer angepassten Dostarlimab-Therapie und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunbedingte Kolitis

Jemperli kann eine immunbedingte Kolitis verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis zu überwachen und mit einer modifizierten Dostarlimab-Therapie, Antidiarrhoika und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunbedingte Hepatitis

Dostarlimab kann eine immunbedingte Hepatitis verursachen. Die Patientinnen müssen, sofern nach klinischen Kriterien indiziert, regelmässig auf Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden und sind mit einer angepassten Dostarlimab-Therapie und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunbedingte Endokrinopathien

Bei Patientinnen, die Dostarlimab erhielten, wurden immunbedingte Endokrinopathien (einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1, Diabetische Ketoazidose und Nebenniereninsuffizienz) gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypothyreose und Hyperthyreose

Bei Patientinnen, die Jemperli erhielten, traten immunbedingte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschliesslich Thyreoiditis) auf, und auf eine Hyperthyreose kann eine Hypothyreose folgen. Die Patientinnen sind vor und regelmässig während der Behandlung und, sofern nach klinischen Kriterien indiziert, auf Auffälligkeiten in den Schilddrüsenfunktionstests zu überwachen. Immunbedingte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschliesslich Thyreoiditis) sollten gemäss den Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Es sollte eine Hormonersatztherapie bei Hypothyreose oder eine medizinische Behandlung der Hyperthyreose eingeleitet werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Nebenniereninsuffizienz

Bei Patientinnen, die Jemperli erhielten, trat eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf. Die Patientinnen sollten daher auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sind die Patientinnen gemäss den Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» zu behandeln.

Immunbedingte Nephritis

Dostarlimab kann eine immunbedingte Nephritis verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sind auf Veränderungen der Nierenfunktion zu überwachen und mit einer angepassten Dostarlimab-Therapie und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunbedingter Hautausschlag

Bei Patientinnen, die Dostarlimab erhielten, wurde ein immunbedingter Hautausschlag, einschliesslich Pemphigoid beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome eines Ausschlags überwacht werden. Exfoliative dermatologische Erkrankungen sollte wie empfohlen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse wurden bei Patientinnen beobachtet, die mit PD-1-Hemmern behandelt wurden.

Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Jemperli bei einer Patientin in Erwägung gezogen wird, die zuvor eine schwere oder lebensbedrohliche Hautunverträglichkeit unter einer vorherigen Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmitteln erfahren hat.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Jemperli in Kombination mit einem anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor aufgetreten. HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Jemperli sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann

Sonstige immunbedingte Nebenwirkungen

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Dostarlimab können weitere mögliche immunbedingte Nebenwirkungen auftreten. Zu den klinisch relevanten immunbedingten Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% der Patientinnen, die in klinischen Studien mit Jemperli als Monotherapie behandelt wurden, dokumentiert sind, gehören Enzephalitis, autoimmunhämolytische Anämie, Uveitis und Iridozyklitis. Bei Patienten, die mit PD1/PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden, wurden Fälle von transverser Myelitis, Zöliakie und exokriner Pankreasinsuffizienz beobachtet. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome immunbedingter Nebenwirkungen überwacht und wie unter «Dosierung/Anwendung» beschrieben behandelt werden.

Bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, wurde nach der Markteinführung über Abstossungsreaktionen bei Transplantationen von festen Organen berichtet. Die Behandlung mit Dostarlimab kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Dostarlimab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden. Bei Patientinnen, die vor oder nach der Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, können tödliche und andere schwerwiegende Komplikationen auftreten. Zu den transplantationsbedingten Komplikationen gehören die hyperakute Graft-versus-Host-Disease (GVHD), die akute GVHD, die chronische GVHD, die hepatische venöse Verschlusskrankheit nach einer Konditionierung mit reduzierter Intensität und das steroidbedürftige Fiebersyndrom (ohne identifizierte infektiöse Ursache). Diese Komplikationen können trotz Interventionstherapie zwischen PD-1/PD-L1-blockierendem Antikörper und allogener HSZT auftreten.

Die Patientinnen sind engmaschig auf Zeichen transplantationsbedingter Komplikationen zu überwachen um gegebenenfalls umgehend einzuschreiten. Der Nutzen einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper vor oder nach einer allogenen HSZT ist gegen die Risiken abzuwägen.

Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung

Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungsstudien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.

Infusionsbedingte Reaktionen

Jemperli kann infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, die schwerwiegend sein können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schwerwiegenden (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und Jemperli dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 22,78 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,14% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Interaktionen von Dostarlimab mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Monoklonale Antikörper (mAb) wie Dostarlimab sind keine Substrate für Cytochrom P450 oder Wirkstofftransporter. Dostarlimab ist kein Zytokin, und wahrscheinlich auch kein Zytokin-Modulator. Ferner ist keine pharmakokinetische Interaktion von Dostarlimab mit niedermolekularen Wirkstoffen zu erwarten. Hinweise auf medikamentöse Interaktionen, die durch eine unspezifische Clearance infolge des lysosomalen Abbaus von Antikörpern vermittelt werden, liegen nicht vor.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten ab Therapiebeginn bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Jemperli zuverlässige hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dostarlimab bei Schwangeren vor. Mit Dostarlimab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt, um dessen Wirkung auf die Reproduktion und die Entwicklung des Feten zu beurteilen. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Dostarlimab bei Verabreichung in der Schwangerschaft den Fetus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humane IgG4-Immunglobuline (IgG4) die Plazentaschranke überwinden; daher hat Dostarlimab das Potenzial, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus überzugehen.

Jemperli darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Dostarlimab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen sind über das potenzielle Risiko für den Fetus aufzuklären.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen zum Übergang von Dostarlimab in die Muttermilch beim Menschen bzw. dessen Wirkung auf das gestillte Kind oder die Milchbildung vor. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern ist Frauen während der Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Jemperli vom Stillen abzuraten.

Fertilität

Fertilitätsstudien zu Dostarlimab wurden nicht durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dostarlimab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In der GARNET-Studie wurde die Sicherheit von Dostarlimab als Monotherapie bei mehr als 600 Patientinnen mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom oder anderen soliden Tumoren untersucht. Die Patientinnen erhielten zunächst für 4 Zyklen Dostarlimab in Dosen von jeweils 500 mg in 3-wöchigen Abständen, gefolgt von 1'000 mg alle 6 Wochen in allen nachfolgenden Zyklen.

Die Sicherheit von Dostarlimab in Kombination mit einer Chemotherapie wurde in der RUBY-Studie bei 241 Patientinnen mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom untersucht. Die Patientinnen erhielten zunächst für 6 Zyklen Dostarlimab in Dosen von jeweils 500 mg in 3-wöchigen Abständen, gefolgt von 1'000 mg alle 6 Wochen in allen nachfolgenden Zyklen.

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als 800 Patientinnen mit soliden Tumoren, welche mit Dostarlimab als Monotherapie oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel oder anderweitige Antikrebsmittel behandelt wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Wenn Dostarlimab in Kombination verabreicht wird, ist vor Beginn der Behandlung die Fachinformation des jeweiligen Präparates der Kombinationstherapie zu beachten.

Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patientinnen mit fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumoren, die mit Dostarlimab behandelt wurden

^a Einschliesslich Anämie, vermindertes Hämoglobin, Eisenmangel, Eisenmangelanämie und autoimmune hämolytische Anämie

^b Einschliesslich Hypothyreose, Autoimmunhypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose

^c Einschliesslich Thyreoiditis und Autoimmun-Thyreoiditis

^d Einschliesslich Hypophysitis and lymphozytische Hypophysitis

^e Berichtet aus einer laufenden verblindeten Studie, geschätzte Häufigkeitskategorie

^f Einschliesslich Uveitis und Iridozyklitis

^g Einschliesslich Myokarditis und immunvermittelte Myokarditis aus einer laufenden verblindeten Studie, geschätzte Häufigkeitskategorie

^h Einschliesslich Pneumonitis und interstitielle Lungenkrankheit und immunvermittelte Lungenerkrankungen

ⁱ Einschliesslich Kolitis, Enterokolitis und immunvermittelte Enterokolitis, und Enteritis aus einer laufenden Studie

^j Einschliesslich Pankreatitis und akute Pankreatitis

^k Einschliesslich Gastritis, immunvermittelte Gastritis und gastrointestinale Vaskulitis aus einer laufenden verblindeten Studie, geschätzte Häufigkeitskategorie

^l Einschliesslich erhöhte Transaminasen, erhöhte Alanin-Aminotransferasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferasen und Hypertransaminasämie

^m Einschliesslich Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und hepatische Zytolyse

ⁿ Einschliesslich Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Erythem, makulöser Hautausschlag, Hauttoxizität, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, pruriginöser Hautausschlag, Arzneimittel-bedingter Hautauschlag, papulöser Hautausschlag, pustulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, toxischer Hautausschlag, Erythema multiforme, exfoliativer Ausschlag, Pemphigoid, Hautabschälung, vulvovaginaler Ausschlag

^o Einschliesslich Myositis aus einer laufenden verblindeten Studie (geschätzte Häufigkeit) und immunvermittelte Myositis

^p Einschliesslich Nephritis und tubulointerstitielle Nephritis

^q Einschliesslich Fatigue und Asthenie

^r Berichtet aus einer laufenden verblindeten Studie

^s Einschliesslich infusionsbedingte Reaktion und Überempfindlichkeit

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein immunogenes Potenzial. Der Nachweis einer Antikörperbildung ist in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Tests abhängig. Auch kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, z.B. Testmethode, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz einer Antikörperbildung gegen Dostarlimab in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz der Antikörperbildung in anderen Studien oder gegen andere Produkte irreführend sein.

In der Garnet Studie, wurden 384 Patienten, die die empfohlene therapeutische Dosis von Dostarlimab erhielten auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Die Inzidenz der ADA-Bildung unter der Behandlung mit der empfohlenen therapeutischen Dostarlimab-Dosis betrug 2,1%. Neutralisierende Antikörper wurden bei 1,0% der Patienten, welche die empfohlene therapeutische Dosis von Dostarlimab erhielten, nachgewiesen.

Die gleichzeitige Verabreichung mit einer Chemotherapie hatte keinerlei Auswirkung auf die Immunogenität von Dostarlimab. In der RUBY-Studie gab es bei den 225 Patientinnen, die mit Dostarlimab in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden und auf das Vorhandensein von ADA untersucht werden konnten, keine Anzeichen behandlungsbedingter ADA oder behandlungsbedingter neutralisierender Antikörper.

Bei den Patienten, die ADA entwickelten, gab es keine Hinweise auf eine veränderte Wirksamkeit oder Sicherheit von Dostarlimab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Verdacht auf Überdosierung ist die Patientin auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen oder Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete Standardbehandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FF07

Wirkungsmechanismus

Dostarlimab ist ein humanisierter, gegen PD-1 (programmed cell death protein-1) gerichteter monoklonaler Immunglobulin-G4-(IgG4-)Antikörper (mAb), der aus einer stabilen ovariellen Zelllinie des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen hemmt die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion. Die Hochregulierung der PD-1-Liganden tritt bei einigen Tumoren auf, und die Signalübertragung auf diesem Weg kann zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen. Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (mAb) des IgG4-Isotyps, der an PD-1 bindet und so dessen Bindung an PD-L1 und PD-L2 verhindert, welche die Hemmung der durch den PD-1-Signalweg vermittelten Immunantwort, einschliesslich der antitumoralen Immunantwort, auslöst. In syngenen Maus-Tumormodellen führte die Blockade der PD-1-Aktivität zu einem verminderten Tumorwachstum.

Pharmakodynamik

Basierend auf den Zusammenhängen zwischen Expositionswirksamkeit und -sicherheit ergeben sich bei einer Verdoppelung der Dostarlimab-Exposition keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit. Die volle Rezeptorbelegung, gemessen anhand der direkten PD-1-Bindung wie auch durch den funktionellen IL-2-Produktionstest, blieb bei dem empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema während des gesamten Dosierungsintervalls erhalten.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dostarlimab in Kombination mit Carboplatin-Paclitaxel wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem EC untersucht.

Die Patientinnen erhielten randomisiert (1:1) entweder Dostarlimab 500 mg plus Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Paclitaxel 175 mg/m² alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von Dostarlimab 1000 mg alle 6 Wochen (n = 245) oder Placebo plus Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Paclitaxel 175 mg/m² alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 6 Wochen (n = 249). Die Randomisierung wurde nach MMR-/MSI-Status, vorangegangener externer Strahlentherapie des Beckens und Krankheitsstatus (rezidivierend, primär fortgeschritten Stadium III oder primär fortgeschritten Stadium IV) stratifiziert.

Die Patientinnen, die für die RUBY-Studie in Frage kamen, hatten ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten von EC.

Die Haupteinschlusskriterien für die Studie waren ein primäres fortgeschrittenes Stadium III oder IV gemäss der International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) oder eine redizivierende Erkrankung. Insbesondere kamen Patientinnen in Frage mit Erkrankungen vom Stadium IIIA bis IIIC1 mit Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung gemäss RECIST v.1.1, Stadium-IIIC1-Patientinnen mit Karzinosarkom, klarzelliger, seröser oder gemischter Histologie (mit ≥10 % Karzinosarkom, klarzelliger, seröser oder gemischter Histologie) unabhängig vom Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung in der Bildgebung, Stadium IIIC2 oder Stadium IV unabhängig vom Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung.

Die Studie umfasste auch Patientinnen mit erstem Wiederauftreten des EC mit einer geringen Wahrscheinlichkeit einer Heilung durch Strahlentherapie oder chirurgischen Eingriff allein oder in Kombination. Hierzu gehörten auch Patientinnen mit erstem Wiederauftreten der Erkrankung, die bislang noch keine systemische Krebstherapie erhalten hatten oder eine vorangegangene neoadjuvante/adjuvante systemische Krebstherapie erhalten hatten und ≥6 Monate nach Abschluss der Behandlung ein Rezidiv oder eine Krankheitsprogression aufwiesen (erstes Rezidiv).

Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen, die zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten hatten, Patientinnen, die innerhalb von 21 Tagen oder innerhalb der fünffachen Halbwertszeit der letzten Therapie vor dem ersten Studientag (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) eine vorherige Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Hormontherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie) erhalten hatten, Patientinnen mit einem Uterussarkom, Patientinnen mit bekannten unkontrollierten Metastasen des zentralen Nervensystems, einer karzinomatösen Meningitis oder beidem.

Die Behandlung wurde für eine Dauer von bis zu 3 Jahren oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität, einer Krankheitsprogression oder einer entsprechenden Entscheidung des Prüfarztes fortgesetzt.

Die Behandlung konnte über den Zeitraum von 3 Jahren hinaus oder über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, wenn die Patientin klinisch stabil war und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zog. Eine Beurteilung des Tumorstatus wurde bis Woche 25 alle 6 Wochen, bis Woche 52 alle 9 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen vorgenommen.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1, bei Probandinnen mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem dMMR-/MSI-H-EC und bei allen Probandinnen (gesamte ITT-Population) mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem EC sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) bei allen Probandinnen (gesamte ITT-Population) mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittem EC. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (blinded independent central review, BICR) und durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1, sowie das PFS2, definiert als Zeit von der Randomisierung für die Behandlung bis zum Datum der Beurteilung der Progression bei der ersten auf die Studienbehandlung folgenden Krebstherapie oder bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintrat.

Insgesamt 118 Patientinnen mit dMMR/MSI-H-EC wurden in der RUBY-Studie im Hinblick auf die Wirksamkeit beurteilt. Die Gesamtstudienpopulation der Patientinnen mit dMMR/MSI-H-EC wies zu Studienbeginn die folgenden demografischen Merkmale und sonstigen Eigenschaften auf: medianes Alter 64 Jahre (49 % 65 Jahre oder älter); 85 % weiss, 9 % schwarz, 2 % asiatisch, Performance-Status (PS) gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (57 %) oder 1 (43 %) und primäres Stadium III 20 %, primäres Stadium IV 30 %, rezidivierendes EC 50 %.

Die Feststellung des dMMR-/MSI-H-Tumorstatus erfolgte prospektiv auf Grundlage lokaler Tests (IHC, PCR oder NGS) oder zentrale Testung (IHC), wenn kein lokales Ergebnis verfügbar war.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Die RUBY-Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die randomisiert Dostarlimab plus Carboplatin-Paclitaxel erhielten, gegenüber Patientinnen, die randomisiert Placebo plus Carboplatin-Paclitaxel erhielten.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in der RUBY-Studie bei Patientinnen mit EC

KI: Konfidenzintervall, NR = not reached/nicht erreicht

^a Wirksamkeitsdaten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten (Stichtag: 28. Sept. 2022).

^b Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.

^c Basierend auf stratifiziertem Cox-Regressionsmodell.

^d Statistisch nicht signifikant, da kein Hypothesentest für das Gesamtüberleben in der dMMR/MSI-H-Population durchgeführt wurde

^e Beurteilt durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Jemperli wurden in der GARNET-Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, Phase-I-Dosis-Dosisfindungsstudie an Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, das während oder nach einem platinhaltigen Therapieschema progredient ist.

Die GARNET-Studie umfasste Erweiterungskohorten mit Patienten mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, denen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. In Kohorte A1 wurden Patientinnen dMMR/MSI-H- Endometriumkarzinom eingeschlossen, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einem platinhaltigen Behandlungsschema progredient war. Patienten mit einer früheren Behandlung mit PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpern oder einer anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression eintrat, die entweder symptomatisch war, rasch fortschritt, Notfallmassnahmen erforderte oder mit einer Verschlechterung des Leistungsstatus einherging. Die Behandlung mit Dostarlimab dauerte 220 Wochen (51 Monate) und 24% der Patientinnen die Dostarlimab in jeglicher Menge erhielten, wurden >102 Wochen lang (2 Jahre) behandelt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR), die zentral durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (BICR) gemäss RECIST v1.1 geprüft wurden.

Bei allen Patientinnen, die in die primäre wie auch in die sekundäre Wirksamkeitsanalyse eingingen, betrug die Beobachtungsdauer mindestens 24 Wochen ab der ersten Dosis, unabhängig davon, ob bei ihnen nach der Behandlung eine bildgebende Untersuchung durchgeführt wurde.

Insgesamt 143 Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom wurden in der GARNET-Studie im Hinblick auf die Wirksamkeit beurteilt. Die 143 Patientinnen wiesen zu Studienbeginn die folgenden Eigenschaften auf: medianes Alter 65 Jahre (52% 65 Jahre oder älter); 77% Weisse, 3% Asiatinnen, 3% Schwarze; Leistungsstatus (PS) nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (39%) oder 1 (61%). Die Patientinnen hatten im Median bereits eine Therapielinie durchlaufen: 63% der Patientinnen hatten eine vorangegangene Therapielinie erhalten, 37% der Patientinnen hatten zwei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Neunundvierzig Patientinnen (34%) wurden vor der Teilnahme an der Studie nur im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting behandelt.

Die Feststellung des dMMR/MSI-H-Tumorstatus erfolgte prospektiv auf Grundlage lokaler Tests.

Lokale diagnostische Assays (IHC, PCR oder NGS), die an den Standorten zur Verfügung standen, wurden für den Nachweis der dMMR/MSI-H-Expression in Tumormaterial verwendet und spiegelten die lokale Praxis wider. An den meisten Standorten wurde IHC verwendet, da es sich dabei um den am weitesten verbreiteten verfügbaren Assay handelte.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in der GARNET-Studie bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom

KI: Konfidenzintervall

^a Wirksamkeitsdaten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,6 Monaten (Stichtag: 01. November 2021)

^b Bei Patientinnen mit einer partiellem oder komplettem Ansprechen

^c Nach K.-M.(Kaplan-Meier-Methode)

Ältere Patientinnen

Von den 568 Patienten, die mit Dostarlimab in Monotherapie behandelt wurden, waren 51% unter 65 Jahre, 38% zwischen 65 und 75 Jahre und 11% mindestens 75 Jahre alt. Die Sicherheitsrisiken waren bei älteren Patientinnen nicht höher als bei jüngeren.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jemperli wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dostarlimab wurde als Monotherapie und bei Verabreichung in Kombination mit einer Chemotherapie beurteilt.

Die Pharmakokinetik von Dostarlimab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie wurde charakterisiert anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 869 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 546 Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Die Pharmakokinetik von Dostarlimab verhält sich ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg.

Bei Verabreichung in der empfohlenen therapeutischen Dosis für eine Monotherapie (500 mg intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen) oder in der empfohlenen therapeutischen Dosis für die Kombination mit einer Chemotherapie (500 mg intravenös alle 3 Wochen bei den ersten 6 Dosen, gefolgt von 1'000 mg alle 6 Wochen) zeigt Dostarlimab eine annähernd zweifache Akkumulation (AUC_0-tau und C_max) beim Vergleich der Exposition nach der ersten 500-mg-Dosis (Zyklus 1) mit der Steady-State-Exposition, die entweder nach den beiden Dosen à 500 mg alle 3 Wochen oder nach der Dosierung von 1000 mg alle 6 Wochen erreicht wird. Die Exposition gegenüber Dostarlimab als Monotherapie und/oder in Kombination mit Chemotherapie war ähnlich.

Absorption

Dostarlimab wird intravenös verabreicht, weshalb Schätzungen zur Absorption nicht anwendbar sind.

Distribution

Das geometrische mittlere Distributionsvolumen von Dostarlimab im Steady State beträgt ungefähr 5,8 L (VK% von 14,9%).

Metabolismus

Dostarlimab ist ein therapeutischer IgG4-mAb, von dem erwartet wird, dass er durch Lysosomen mittels Flüssigphasen- oder rezeptorvermittelter Endozytose in kleine Peptide, Aminosäuren und kleine Kohlenhydrate abgebaut wird. Die Abbauprodukte werden über die Nieren ausgeschieden oder ohne biologische Effekte in den Nährstoffpool zurückgeführt.

Elimination

Die geometrische mittlere Clearance beträgt 0,07 L/h (VK% von 30,2%) im Steady State. Die geometrische mittlere terminale Halbwertszeit (t_1/2) in Steady-State beträgt 23,2 Tage (VK% von 20,5%).

Die Clearance von Dostarlimab war schätzungsweise um 7,8 % niedriger, wenn Dostarlimab in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde. Es gab keine bedeutsame Auswirkung auf die Dostarlimab-Exposition.

Linearität/Nicht Linearität

Die Exposition (maximale Konzentration [C_max] sowie Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve [AUC_0-tau] und [AUC_0-inf]) war annähernd proportional zur Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Patientendaten deutet darauf hin, dass Alter (Spanne: 24 bis 86 Jahre), Geschlecht (77% weiblich) oder Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit (75% weiss, 2% asiatisch, 4% schwarz, 19% andere) oder Tumortyp keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Clearance von Dostarlimab haben. Ferner weist dieses populationspharmakokinetische Modell darauf hin, dass Veränderungen der Nierenfunktion (normal bis mässig) und der Leberfunktion (normal bis leicht beeinträchtigt) die Dostarlimab-Disposition nicht verändern.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die präklinische Sicherheit von Dostarlimab wurde in 1- und 3-monatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter intravenöser Gabe von Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg/Woche an Javaneraffen untersucht. Aus keiner der beiden Studien gingen Beobachtungen von toxikologischer Relevanz hervor, mit Ausnahme eines männlichen Affen in der 3-Monats-Studie, der unter 10 mg/kg/Woche aufgrund chronischer, nicht abklingender generalisierter Hautbefunde eingeschläfert wurde. Der no observed adverse effect level (NOAEL) lag in der 1-monatigen Studie bei ≥100 mg/kg, was dem 35- bzw. 28-Fachen der humanen Exposition bei Dosen von 500 bzw. 1000 mg entspricht. Der NOAEL wurde in der 3-monatigen Studie nicht bestimmt, da ein Zusammenhang zwischen der vorzeitigen Einschläferung des Tieres und Dostarlimab nicht ausgeschlossen werden konnte.

Mutagenität/Karzinogenität

Bislang wurden keine Studien zur Bewertung des karzinogenen oder genotoxischen Potenzials von Dostarlimab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Dostarlimab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Es wird angenommen, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg an der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber dem Fetus während der Schwangerschaft beteiligt ist. Die Blockade des PD-L1-Signalwegs hat in murinen Trächtigkeitsmodellen zu einer Störung der Toleranz gegenüber dem Fetus und zu einer Zunahme von Fetalverlusten geführt.

Fertilität

Mit Dostarlimab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt. In 1- und 3-monatigen toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Affen zeigten sich keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund der Unreife der Geschlechtsorgane der in den Studien eingesetzten Tiere in Bezug auf das potenzielle klinische Risiko möglicherweise nicht aussagekräftig. Aus diesem Grund bleibt die Fertilitätstoxizität unbekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Jemperli nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Bis zur Zubereitung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die zubereitete Infusionslösung kann wie folgt gelagert werden:

·Bei Raumtemperatur bis 25 ºC für maximal 6 Stunden vom Zeitpunkt der Verdünnung bis zum Ende der Infusion.

·Unter Kühlung bei 2 °C bis 8 °C für maximal 24 Stunden vom Zeitpunkt der Verdünnung bis zum Ende der Infusion. Die gekühlt gelagerte verdünnte Lösung vor der Anwendung  Raumtemperatur annehmen lassen.

Aufgrund des fehlenden Konservierungsmittels darf das Arzneimittel nicht über diese Haltbarkeitsfrist hinaus verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise.

Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahren.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Parenterale Arzneimittel sind vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Schwebeteilchen und Verfärbungen zu unterziehen. Dostarlimab ist eine leicht opaleszierende farblose bis gelbe Lösung. Durchstechflasche entsorgen, wenn sichtbare Schwebeteilchen vorhanden sind.

Dostarlimab ist mit einem Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid (PVC) mit oder ohne Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP), Ethylenvinylacetat (EVA), , Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), oder einer Polyolefinmischung (PP+PE) mit oder ohne Polyvinylchlorid (PVC), und einer Spritze aus PP kompatibel.

Für die 500-mg-Dosis aus einer Durchstechflasche 10 mL Dostarlimab entnehmen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/mL) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke oder 5%iger (50 mg/mL) Glucose-Lösung für Injektionszwecke überführen. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 2 mg/mL und 10 mg/mL liegen. Das Gesamtvolumen der Infusionslösung darf 250 ml nicht überschreiten. Dazu kann es erforderlich sein, ein Volumen an Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen, bevor ein Volumen an Dostarlimab in den Infusionsbeutel gegeben wird.

·Wird beispielsweise eine 500-mg-Dosis in einem 250-ml-Verdünnungsbeutel zubereitet, müssten zum Erreichen einer Konzentration von 2 mg/ml 10 ml Verdünnungsmittel aus dem 250-ml-Beutel entnommen werden. Anschliessend würden 10 ml Dostarlimab aus der Durchstechflasche entnommen und in den Infusionsbeutel überführt.

Für die 1000-mg-Dosis aus zwei Durchstechflaschen jeweils 10 mL Dostarlimab entnehmen (insgesamt 20 mL) und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/mL) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke oder 5%iger (50 mg/mL) Glucose-Lösung für Injektionszwecke überführen. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 4 mg/mL und 10 mg/mL liegen. Das Gesamtvolumen der Infusionslösung darf 250 ml nicht überschreiten. Dazu kann es erforderlich sein, ein Volumen an Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen, bevor ein Volumen an Dostarlimab in den Infusionsbeutel gegeben wird.

·Wird beispielsweise eine Dosis von 1000 mg in einem 250-mL-Beutel mit Verdünnungsmittel zubereitet, müssten zum Erreichen einer Konzentration von 4 mg/mL 20 ml Verdünnungsmittel aus dem 250-mL-Beutel entnommen werden. Dann würden aus zwei Durchstechflaschen jeweils 10 ml Dostarlimab entnommen (insgesamt 20 ml) und in den Infusionsbeutel gegeben

Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Überkopfdrehen mischen. Den fertigen Infusionsbeutel nicht schütteln. Etwaige Reste in der Durchstechflasche werden verworfen.

Dostarlimab ist durch eine Medizinalperson mittels intravenöser Infusion unter Verwendung einer entsprechenden Infusionspumpe über 30 Minuten zu verabreichen. Die Schläuche sollten aus PVC, platingehärtetem Silikon oder PP, die Fittings aus PVC oder Polycarbonat und die Nadeln aus rostfreiem Stahl hergestellt sein. Während der Verabreichung von Dostarlimab muss ein 0,2- oder 0,22-Mikron-Inline-Polyethersulfon (PES)-Filter verwendet werden.

Dostarlimab darf nicht als intravenöse Push- bzw. Bolus-Injektion verabreicht werden. Es dürfen keine anderen Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68023 (Swissmedic)

Packungen

Jemperli Durchstechflasche zu 500 mg/10 mL: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

September 2024