AIPS - Ricerca individuale

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

DESIGNAZIONE DEL MEDICAMENTO

NexoBrid 5 g

Composizione

Principi attivi

Concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina. Gli enzimi proteolitici sono una miscela di enzimi del gambo di Ananas comosus (pianta dell’ananas).

Sostanze ausiliarie

NexoBrid polvere

Ammonio solfato

Acido acetico

Gel

Carbomer 980

Sodio fosfato dibasico anidro

Idrossido di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e gel per gel.

La polvere ha un colore compreso tra il bianco avorio e il bruno chiaro. Il gel è trasparente e incolore. Un flaconcino contiene 5 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina, corrispondenti, dopo miscelazione, a 0,09 g/g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina (o 5 g/55 g di gel).

Indicazioni/possibilità d’impiego

NexoBrid viene utilizzato nei pazienti adulti per rimuovere tessuto ustionato da ustioni profonde (di grado IIb) o molto profonde (di grado III) della pelle.

Posologia/impiego

NexoBrid deve essere applicato esclusivamente da operatori sanitari addestrati in centri specializzati per il trattamento delle ustioni.

5 g di NexoBrid polvere in 50 g di gel sono applicati ad una zona ustionata pari al 2,5% della superficie corporea totale (TBSA) di un adulto, con uno spessore dello strato di gel di 1,5-3 mm.

NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della TBSA (vedere anche i paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali», coagulopatia).

NexoBrid deve essere lasciato a contatto con l’ustione per un periodo di 4 ore. Vi sono dati molto limitati sull’uso di NexoBrid su aree in cui l’escara non è stata rimossa dopo la prima applicazione.

Non è raccomandata una successiva seconda applicazione.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non vi sono dati disponibili sull’uso di NexoBrid in pazienti con compromissione epatica. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non vi sono dati disponibili sull’uso di NexoBrid in pazienti con danno renale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Pazienti anziani

L’esperienza con NexoBrid in pazienti anziani (di età >65 anni) è limitata. La valutazione beneficio/rischio deve tenere conto della maggiore frequenza di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche nell’anziano. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di NexoBrid nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.

L’uso di NexoBrid non è indicato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Uso cutaneo.

Prima dell’uso, la polvere deve essere miscelata con il gel per formare un gel.

NexoBrid deve essere applicato a una ferita umida, pulita, priva di cheratina (da cui sono state rimosse le vesciche).

I medicinali applicati per via topica (come l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione di NexoBrid, poiché la presenza di medicinali o residui all’interno dell’escara limita l’attività di NexoBrid, riducendone l’efficacia.

Per indicazioni sulla preparazione del gel di NexoBrid vedere anche il paragrafo «Precauzioni particolari per la manipolazione».

Preparazione del paziente e dell’area della ferita

Può essere trattata con NexoBrid un’area della ferita non superiore al 15% della TBSA (anche i paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali», coagulopatia).

-Lo sbrigliamento per via enzimatica è una procedura dolorosa che richiede un’adeguata analgesia e/o anestesia.

-Almeno 15 minuti prima dell’applicazione di NexoBrid, si deve iniziare un trattamento del dolore in base alle pratiche comuni per la sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni.

-Pulire a fondo la ferita e rimuovere lo strato superficiale di cheratina o le vesciche dalla sua area, in quanto la cheratina isola l’escara dal contatto diretto con NexoBrid e ne impedisce la rimozione.

-Applicare per 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica (per esempio clorexidina o ipoclorito di sodio (soluzione Dakin) 0,005-0,5%, soluzione salina ipotonica 5-10%). L’argento sulfdiazina o il povidone-iodio non devono essere utilizzati.

-Rimuovere tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica prima di applicare NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti possono limitare l’attività di NexoBrid riducendone l'efficacia.

-Circondare l'area dalla quale si desidera rimuovere l'escara con una barriera adesiva formata da un unguento sterile a base di paraffina applicandolo alcuni centimetri all’esterno dell’area da trattare (usando un dispenser). Lo strato di paraffina non deve entrare in contatto con la zona da trattare per evitare di coprire l'escara, isolandola dal contatto diretto con NexoBrid.
Per impedire che la pelle abrasa si irriti attraverso il contatto involontario con NexoBrid, e per impedire emorragie, lesioni acute come lacerazioni o incisioni escarotiche possono essere protette con uno strato di unguento grasso sterile (ad esempio vaselina).

-Spruzzare una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%) sulla ferita da ustione. La ferita deve essere mantenuta umida durante tutta la procedura di applicazione.

Applicazione di NexoBrid

-NexoBrid deve essere applicato entro 15 minuti dalla miscelazione per via topica alla ferita di ustione in uno strato di spessore di 1,5-3 millimetri. Inumidire l’area da trattare mediante applicazione di soluzione fisiologica sterile sull’area delineata da una barriera adesiva realizzata con unguento grasso.

-La ferita deve quindi essere coperta con una medicazione occlusiva in film sterile che aderisca alla barriera adesiva sterile applicata in base alle istruzioni precedenti (vedi Preparazione del paziente e dell'area della ferita). Il gel di NexoBrid deve riempire l’intera medicazione occlusiva sotto la quale non deve essere presente aria. Premendo delicatamente la medicazione occlusiva nel punto di contatto con la barriera adesiva si garantisce l’adesione tra il film occlusivo e la barriera in modo che NexoBrid sia incluso totalmente nell’area da trattare.

-La ferita medicata deve essere coperta da una medicazione soffice, spessa e non stretta, tenuta in posizione da una benda.

-La medicazione deve rimanere al suo posto per 4 ore.

Rimozione di NexoBrid

-La rimozione di NexoBrid è una procedura dolorosa che richiede un’adeguata analgesia e/o anestesia. Si devono somministrare medicinali analgesici preventivi appropriati almeno 15 minuti prima dell’applicazione di NexoBrid.

-Dopo 4 ore di trattamento con NexoBrid, rimuovere la medicazione occlusiva con tecniche asettiche.

-La barriera adesiva deve essere rimossa usando uno strumento sterile a margini arrotondati (ad es., un abbassalingua).

-Rimuovere l’escara dissolta dalla ferita, eliminandola con uno strumento sterile a margini arrotondati.

-Pulire a fondo la ferita dapprima con una garza o un fazzoletto asciutti, sterili e di ampie dimensioni, in seguito da una garza o un fazzoletto sterili immersi in una soluzione isotonica sterile di sodio cloruro a 9 mg/ml (0,9%). Strofinare l’area trattata fino alla comparsa di una superficie rosea con puntini sanguinanti o di un tessuto biancastro. Lo strofinamento non rimuove l’escara aderente alle zone in cui non si è dissolta.

-Applicare per altre 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.

Cura della ferita dopo lo sbrigliamento

-Coprire immediatamente l’area sbrigliata con sostituti cutanei o medicazioni temporanee o permanenti, per impedire l'essiccamento e/o la formazione di “pseudoescare” e/o infezioni.

-Prima di applicare una copertura cutanea permanente o un sostituto cutaneo temporaneo a una zona sbrigliata di recente per via enzimatica, si deve applicare una medicazione bagnata-asciutta.

-Prima di applicare trapianti o medicazioni primarie, pulire il letto sbrigliato e rinnovarlo, ad es., spazzolandolo o raschiandolo, per permettere l’adesione della medicazione.

-Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo (di grado III) devono essere sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con NexoBrid. Si deve prendere anche in considerazione il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., un autoinnesto) su ferite profonde a spessore parziale (di grado IIb) subito dopo lo sbrigliamento con NexoBrid

(vedi paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ogni flaconcino, gel o gel ricostituito di NexoBrid deve essere usato per un solo paziente.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’ananas o alla papaina (vedere anche paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»), o ad uno qualsiasi delle sostanze ausiliari elencate al paragrafo «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Assorbimento e ferite da ustione per le quali NexoBrid non è raccomandato

Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è assorbito in modo sistemico dalle ferite da ustione (vedi paragrafo «farmacocinetica»).

L’uso di NexoBrid non è raccomandato in:

-ferite da ustione penetranti nelle quali materiali estranei (ad es., impianti, pacemaker e shunt) e/o strutture vitali (ad es., grandi vasi, occhi) sono o possono essere esposti durante lo sbrigliamento

-ferite da ustione chimica

-utilizzo nelle cavità peritoneali o pleurali

-ferite contaminate da sostanze radioattive o da altre sostanze pericolose, per evitare reazioni imprevedibili con il prodotto e ridurre il rischio di diffusione della sostanza nociva.

Uso in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari

NexoBrid deve essere usato con cautela in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari inclusi traumi polmonari da ustione e sospetti traumi polmonari da ustione.

Quando si usa NexoBrid si devono seguire i principi generali di cura corretta delle ferite da ustione. Essi includono un’appropriata copertura della ferita per proteggere il tessuto esposto.

Ustioni, per le quali l’esperienza è limitata o assente

Non vi è esperienza sull’uso di NexoBrid in:

-ustioni perineali e genitali.

-ustioni elettriche

Ci sono informazioni limitate sull’utilizzo di NexoBrid per ustioni sul viso. Casi di utilizzo di NexoBrid in ferite da ustione sul viso sono stati riportati in letteratura con esito positivo, ma questa modalità d’uso deve essere preso in considerazione solo da specialisti in chirurgia delle ustioni che abbiano già esperienza nell’utilizzo della tecnica di debridement enzimatico. NexoBrid deve essere usato con cautela in tali pazienti. Deve essere evitato il contatto diretto con gli occhi. Gli occhi devono essere attentamente protetti durante il trattamento delle ustioni facciali utilizzando un unguento oftalmico oleoso sugli occhi e un unguento a base di petrolio a barriera adesiva nell’area circostante, per isolare e coprire gli occhi con un film occlusivo.

Prevenzione delle complicanze della ferita

In studi condotti con NexoBrid, le ferite con residui dermici visibili sono state lasciate guarire mediante epitelizzazione spontanea. In diversi casi non si è verificata una guarigione adeguata, ed è stato necessario ricorrere a un autoinnesto in tempi successivi, con conseguente ritardo nella chiusura della ferita, che può associarsi a un aumento del rischio di complicanze correlate alla ferita stessa. Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo (di grado III) devono essere sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con NexoBrid (vedi i risultati nel paragrafo «Efficacia clinica»). Allo stesso modo, si deve anche prendere in considerazione il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale (grado IIb) subito dopo lo sbrigliamento con NexoBrid. Vedi anche i paragrafi «Dosaggio/Utilizzo» e «Effetti indesiderati».

Come nel caso dello sbrigliamento chirurgico del letto di una ferita, per impedire l’essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni, l'area sbrigliata deve essere coperta immediatamente con sostituiti cutanei temporanei o permanenti o con medicazioni. Quando si applica una copertura cutanea permanente (ad es., autoinnesti), o un sostituto cutaneo temporaneo (ad es., un allotrapianto) a una zona sbrigliata di recente per via enzimatica, si deve prestare attenzione a pulire e rinnovare il letto sbrigliato, ad es., spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.

Protezione degli occhi

Deve essere evitato il contatto diretto con gli occhi. In caso di rischio di contatto, gli occhi devono essere attentamente protetti durante il trattamento con un unguento oftalmico oleoso.

In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti. Si raccomanda di effettuare un esame oftalmologico prima e dopo lo sbrigliamento.

Reazioni di ipersensibilità, esposizione cutanea, inalazione

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni allergiche, tra cui l’anafilassi (con manifestazioni quali eruzione cutanea, eritema, ipotensione e tachicardia), nei pazienti sottoposti a sbrigliamento con NexoBrid. In questi casi, un nesso causale con NexoBrid è stato ritenuto possibile, anche se non è stato possibile escludere un nesso con altri medicinali assunti in concomitanza.

Reazioni allergiche conseguenti all’inalazione di bromelina (incluse reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali) sono state segnalate in letteratura. Non sono emersi rischi occupazionali da uno studio inteso a valutare la quantità di particelle volatili durante la preparazione di NexoBrid. Ciononostante, è necessario utilizzare misure precauzionali adeguate quando si maneggia il preparato per lo sbrigliamento (tra le quali indossare i guanti, indumenti protettivi, occhiali di sicurezza e mascherina chirurgica).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione con NexoBrid.

In seguito a somministrazione orale di bromelina sono stati riportati come possibili effetti una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. È quindi necessario prestare attenzione ed eseguire un monitoraggio quando si prescrivono medicinali concomitanti che influiscono sulla coagulazione (vedi anche il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

NexoBrid, una volta assorbito, inibisce i citocromi P 450 2C8 (CYP2C8) e P450 29 (CYP2C9). Si deve tenere conto di questo fatto quando NexoBrid viene utilizzato in pazienti che ricevono substrati del CYP2V8 (tra cui amiodarone, clorochina, fluvastatina, paclitaxel, pioglitazone, repaglinide, sorafenib e trasmise) e substrati del CYP2C9 (tra cui ibuprofene, losartan, celecoxib, warfarin e fenitoina).

I medicinali antibatterici applicati per via topica (ad es., argento sulfadiazina o il povidone-iodio) possono ridurre l’efficacia di NexoBrid (vedi anche il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

La bromelina può stimolare l’azione del fluorouracile e della vincristina. I pazienti devono essere monitorati per aumentata tossicità.

La bromelina può stimolare l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori, causando una riduzione della pressione arteriosa superiore al previsto. La pressione arteriosa deve essere monitorata nei pazienti che ricevono gli ACE-inibitori.

La bromelina può aumentare la sonnolenza causata da alcuni medicinali (ad es., benzodiazepine, barbiturici, narcotici e antidepressivi). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministrano tali prodotti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di NexoBrid in donne in gravidanza.

Gli studi su animali non sono sufficienti a dimostrare adeguatamente la possibilità che NexoBrid interferisca con lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3).

NexoBrid non è raccomandato durante la gravidanza in quando non è stata stabilita la sicurezza del suo impiego in tale periodo.

Allattamento

Non è noto se il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto per almeno 4 giorni dall’inizio dell’applicazione di NexoBrid.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti di NexoBrid sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non applicabile.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante la fase di sviluppo clinico sono stati svolti otto studi clinici su comlesivamente 467 pazienti trattati con NexoBrid, di cui due studi clinici di fase 3 randomizzati e controllati in aperto.

La valutazione primaria della sicurezza si basa sull'analisi integrata di questi due studi su 177 pazienti trattati con NexoBrid.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente in relazione all’uso di NexoBrid sono state piressia/ipertermia transitoria (incidenza del 15,3% in pazienti trattati con NexoBrid) e dolore (incidenza del 4,5%). Le reazioni avverse sono illustrate in dettaglio di seguito.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati gravi secondo definizione privilegiata che sono comparsi in piu’ di un paziente (≥1%) sono state sepsi e infezione batterica della ferita.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La frequenza delle reazioni avverse presentate di seguito è relativa all’uso di NexoBrid per la rimozione dell’escara di ustioni profonde a spessore parziale o completo in un regime che prevede profilassi antibatterica locale, analgesia raccomandata e copertura per 4 ore dell’area della ferita dopo applicazione di NexoBrid con una medicazione occlusiva per il contenimento di NexoBrid sulla ferita.

Infezioni ed infestazioni parassitarie

Comune: complicanze della ferita, tra cui apertura della ferita, asciugatura e rottura della ferita, guarigione non adeguata di trapianti cutanei, e reazioni allergiche non gravi, come eruzione cutanea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Piressia/ipertermia

Comune: Dolore locale

Patologie cardiache

Comune: Tachicardia

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: Gravi reazioni allergiche inclusa l’anafilassi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Immunogenicità

Lo studio DETECT includeva test di immunogenicità su campioni eseguiti prima e in vari momenti dopo il trattamento con NexoBrid (valore basale, giorno 28, giorno 56, 6 mesi e 24 mesi).

Al basale, il 39,4% (26/66) dei soggetti testati era positivo per gli anticorpi a NexoBrid, probabilmente a seguito di una precedente sensibilizzazione a determinanti di carboidrati con reazione crociata a proteine e glicoproteine derivate dall'ananas.

L'incidenza degli anticorpi durante il trattamento è stata del 92,4% (61/66), compreso il 62,3% (38/61) dei pazienti che erano negativi al basale; e il 37,7% (23/61) che erano positivi al basale ed hanno mostrato un aumento di almeno quattro volte dei titoli anticorpali a seguito del trattamento.

La tempistica della comparsa degli anticorpi durante il trattamento (titoli anticorpali elevati) era coerente con una risposta immunitaria maturata per affinità a una proteina xenogenica (sieroconversione del 100% a 4 settimane) e la risposta è stata sostenuta (almeno 24 mesi).

Non vi era alcuna relazione apparente tra il titolo anticorpale di picco dopo il trattamento e la dose totale di NexoBrid (in grammi) o la dose trattata con TBSA. Non vi era alcuna relazione apparente tra efficacia (rimozione completa dell’escara) e il titolo anticorpale prima o dopo il trattamento. Non è stato possibile stabilire una chiara correlazione tra la presenza di anticorpi prima del trattamento e il verificarsi di reazioni di ipersensibilità.

Popolazione pediatrica

I dati sulla sicurezza d’impiego nella popolazione pediatrica sono limitati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nell’ambito di uno studio clinico, il trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina, preparati nel rapporto polvere:gel 1:5 (0,16 g per 1 g di gel miscelato), in pazienti con ustioni profonde a spessore parziale o completo (di grado IIB o III), non ha evidenziato risultati di sicurezza significativamente diversi rispetto al trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina preparati nel rapporto polvere:gel 1:10 (0,09 g per 1 g di gel miscelato).

Dati limitati provenienti da studi clinici e dall'uso post-marketing di NexoBrid ad una concentrazione di 0,09 g per 1 g di gel misto non hanno mostrato alcun aumento del rischio quando NexoBrid è stato utilizzato in due applicazioni su superficie corporea totale (TBSA) > 15% (fino al 30% di TBSA).

Proprietà/effetti

Codice ATC

ATC: D03BA03

Categoria farmacoterapeutica: preparati per il trattamento di ferite e ulcere, enzimi proteolitici

Meccanismo d’azione

Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è un agente sbrigliante, applicato per via topica per la rimozione dell’escara in ustioni profonde a spessore parziale o completo (di grado IIb e III). La miscela di enzimi contenuti in NexoBrid scioglie l’escara di una ferita da ustione. I componenti specifici responsabili di questo effetto non sono stati identificati. Il costituente principale è la bromelina del gambo d’ananas.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di NexoBrid per la rimozione dell'escara nelle ustioni termiche profonde (DPT e/o FT) sono state valutate in due studi multicentrici di fase 3 multicentrici, randomizzati e controllati (MW2010-03-02 e MW2004-11-02).

Studio DETECT (MW2010-03-02) (fase IIIb)

Questo studio a tre bracci randomizzato, controllato, multicentrico, internazionale, in cieco per il valutatore, era inteso a dimostrare la superiorità del trattamento con NexoBrid rispetto a un gel veicolo (placebo) di controllo e al trattamento con SOC, in soggetti adulti ospedalizzati con DPT e/o ustioni termiche FT con interessamento di >3% della TBSA e con ferite da ustioni totali non superiori al 30% della TBSA. La percentuale media di TBSA interessata dalle ferite target (target wound, TW) era del 6% circa.

Le analisi sono state programmate nelle seguenti fasi successive. La prima analisi è stata condotta al termine della fase acuta (dal basale fino ai 3 mesi trascorsi dal momento in cui l’ultimo paziente ha raggiunto la chiusura completa delle ferite), mentre la seconda analisi è stata condotta in seguito al raggiungimento da parte dell’ultimo paziente della visita di follow-up a 12 mesi.

In totale, 175 soggetti (della coorte intent-to-treat) sono stati randomizzati in un rapporto di 3:3:1 (NexoBrid:SOC:gel veicolo), e 169 soggetti sono stati trattati. I pazienti nel braccio di trattamento SOC sono stati trattati mediante SOC chirurgica e/o non chirurgica, a discrezione dello sperimentatore.

Complessivamente, i dati demografici dei soggetti e le caratteristiche delle ferite al basale sono risultati paragonabili nei diversi bracci dello studio. L’intervallo di età era di 18-75 anni nel gruppo trattato con NexoBrid, di 18-72 anni nel gruppo SOC e di 18-70 anni nel gruppo gel veicolo. Nello studio sono stati arruolati 16 pazienti di età ≥65 anni (9,1%). 7 pazienti (9,3%) nel braccio NexoBrid, 5 pazienti (6,7%) nel braccio SOC e 4 pazienti (16%) nel braccio gel veicolo. L’età media nei 3 bracci era pari a 41 anni, e le percentuali di soggetti di sesso maschile erano del 65%, 79% e 60% rispettivamente nei bracci NexoBrid, SOC e gel veicolo (placebo). Per TW si intendeva l'area ustionata da trattare (rimozione dell’escara) con NexoBrid, SOC o gel veicolo. A livello di paziente, la TBSA percentuale media delle TW era del 6,28% per i pazienti nel braccio di trattamento con NexoBrid, del 5,91% nel braccio SOC e del 6,53% nel braccio gel veicolo (in media, 1,7 TW per soggetto).

L’endpoint primario era l’incidenza di rimozione completa (>95%) dell’escara rispetto al gel veicolo. Gli endpoint secondari comprendevano il tempo alla rimozione completa dell’escara, la riduzione del carico chirurgico e la perdita ematica correlata allo sbrigliamento rispetto alla SOC. Il tempo alla chiusura completa della ferita e le valutazioni estetiche e funzionali a lungo termine secondo la scala MVSS (Modified Vancouver Scar Scale) dopo il periodo di follow-up di 12 mesi, sono stati analizzati come endpoint di sicurezza.

Incidenza di rimozione completa dell’escara nello studio DETECT

Rispetto alla SOC, il trattamento con NexoBrid ha determinato riduzioni significative in termini di incidenza di rimozione chirurgica dell’escara (escissione tangenziale, minore, tramite avulsione, Versajet e/o mediante dermoabrasione), tempo alla rimozione completa dell’escara e perdita ematica effettiva correlata alla rimozione dell’escara, come illustrato nella tabella di seguito.

Incidenza di escissione chirurgica dell’escara, tempo alla rimozione completa dell’escara e perdita ematica nello studio DETECT

^a La perdita ematica effettiva (ABL) è calcolata utilizzando il metodo illustrato da McCullough (2004):

EBV = volemia stimata: 70 cm3/kg*peso (kg); (Hbprima - Hbdopo) = variazione dell’Hb processo di rimozione dell’escara; VWB = volume [mL] di sangue intero trasfuso durante il processo di rimozione dell’escara; VPC = volume [mL] di emazie concentrate trasfuse durante il processo di rimozione dell’escara

Studio MW2004-02-11 (fase III)

In questo studio di conferma randomizzato, multicentrico, internazionale, in aperto, di fase III, NexoBrid è stato valutato rispetto alla SOC in pazienti ospedalizzati con ustioni termiche profonde a spessore parziale o completo (di grado IIb o III) sul 5-30% della TBSA, ma con ferite da ustioni totali non superiori al 30% della TBSA.

La terapia standard consisteva nell’escissione chirurgica primaria e/o nello sbrigliamento non chirurgico usando medicinali topici per indurre la macerazione e l’autolisi dell’escara in base alla pratica standard di ciascun centro di studio.

L’intervallo di età nel gruppo trattato con NexoBrid era di 4,4-55,7 anni. L’intervallo di età nel gruppo SOC era di 5,1-55,7 anni.

L’efficacia della rimozione dell’escara è stata valutata determinando la percentuale dell’area della ferita su cui era rimasta l’escara, che ha necessitato di una rimozione successiva mediante escissione o dermoabrasione, e la percentuale di ferite che ha necessitato di rimozione chirurgica.

L’effetto del momento della rimozione dell’escara è stato valutato in pazienti in cui il trattamento era riuscito (rimozione di almeno il 90% dell'escara in tutte le ferite combinate di un paziente), determinando il tempo trascorso dalla lesione e dal consenso informato alla rimozione.

Gli endpoint co-primari dell'analisi di efficacia erano:

- la percentuale di ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione o dermoabrasione, e

- la percentuale di ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto.

È stato possibile valutare il secondo endpoint co-primario solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

I dati di efficacia prodotti in questo studio per tutti i gruppi di età combinati sono riassunti di seguito.

¹ Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche. ² Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.

*La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

**Modulo di consenso informato

Analisi dei dati relativi alla chiusura delle ferite

Nello studio DETECT (MW2010-03-02), il tempo mediano stimato fino alla chiusura completa della ferita è stato pari a 27 giorni per NexoBrid vs. 28 giorni per SOC). È stata confermata la non inferiorità  (margine di non inferiorità posto a 7 giorni) del braccio di trattamento con NexoBrid rispetto alla SOC (p = 0,0003). È stata confermata la non inferiorità  (margine di non inferiorità posto a 7 giorni) del braccio di trattamento con NexoBrid rispetto alla SOC (p = 0,0003). Il tempo mediano calcolato con dati reali fino alla chiusura completa della ferita è stato pari a 23 giorni sia per il trattamento con NexoBrid che per la SOC).

I risultati da dati combinati sulla chiusura delle ferite emersi da entrambi gli studi di fase III hanno confermato la non inferiorità di NexoBrid rispetto alla SOC sulla base di un margine di non inferiorità posto a 7 giorni. Sulla base dei dati combinati dello studio DETECT e dello studio MW2004-02-11, il tempo alla chiusura completa delle ferite è risultato lievemente superiore nel gruppo NexoBrid rispetto al gruppo SOC, quando calcolato utilizzando i dati effettivi (media: 31,7 giorni con NexoBrid vs. 29,8 giorni con SOC) oppure stimato secondo il metodo di Kaplan-Meier (mediana: 30,0 giorni vs. 25,0 giorni. Il tempo alla chiusura completa della ferita era meno di 7 giorni più lungo per NexoBrid rispetto alla SOC (p per non inferiorità = 0,0006).

Pazienti pediatrici

I dati di efficacia per i bambini e gli adolescenti generati da un’analisi di sottogruppi in questo dei dati relativi allo studio MW2004-11-02 sono riassunti nella tabella seguente. I dati disponibili sono limitati e NexoBrid non deve essere utilizzato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Dati a lungo termine

Lo studio di fase III DETECT ha previsto un follow-up a lungo termine per le valutazioni estetiche e funzionali. A 12 mesi, la valutazione delle cicatrici mediante la scala MVSS (Modified Vancouver Scar Score) ha evidenziato esiti paragonabili tra NexoBrid, SOC e gel veicolo, con punteggi medi pari rispettivamente a 3,70, 5,08 e 5,63. Le analisi statistiche hanno dimostrato la non inferiorità (margine di non inferiorità predefinito pari a 1,9 punti) del trattamento con NexoBrid rispetto alla SOC (p <0,0027).

Le valutazioni della funzionalità e della qualità della vita (QOL) a 12 mesi sono risultate simili tra i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

Analisi esplorative di farmacocinetica sono state condotte in un sottoinsieme dei pazienti trattati con NexoBrid che avevano partecipato allo studio MW2008-09-03 e allo studio MW2010-03-02 (DETECT), utilizzando il medesimo metodo bioanalitico. La concentrazione sierica di NexoBrid è stata analizzata rispetto ai dati temporali e al numero di applicazioni del trattamento.

In seguito all’applicazione topica di NexoBrid, in tutti i pazienti è emersa evidenza di esposizione sierica sistemica. In generale, NexoBrid sembra essere assorbito rapidamente, con un valore Tmax mediano pari a 4,0 ore (durata dell’applicazione del trattamento). L’esposizione a NexoBrid è stata osservata con concentrazioni sieriche quantificabili nelle 48 ore successive alla somministrazione della dose. La maggior parte dei pazienti non presentava concentrazioni quantificabili, se valutate dopo 72 ore.

La tabella seguente riporta i risultati in termini di esposizione ricavati dagli studi MW2008-09-03 e MW2010-03-02.

Non tutti i pazienti presentavano valori oltre le 4 ore, pertanto i valori di AUClast per alcuni pazienti coprono unicamente 4 ore di esposizione, contro 48 ore di esposizione per altri pazienti.

In entrambi gli studi di farmacocinetica, è emersa una correlazione statisticamente significativa tra i valori sierici di Cmax e AUC0-4 rispetto alla dose o alla percentuale di TBSA. Ciò è indicativo di un aumento dell’esposizione dipendente dalla dose/area di trattamento. L’impatto della profondità delle ferite trattate con NexoBrid sull’esposizione sistemica è trascurabile.

Riassunto dei parametri di PK* misurati in tutti i pazienti degli studi MW2008-09-03 e MW2010-03-02

*I valori sono espressi come media ± DS, a eccezione del valore di Tmax, espresso come mediana (min-max).

^a n=8 per AUC_0-4 e AUC_0-4/dose

AUC_last = area sotto la curva all’ultimo punto temporale misurabile, AUC_0-4 = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero al tempo di 4h, C_max = massima concentrazione osservata, T_max = tempo all’osservazione della concentrazione massima.

Distribuzione

Secondo un rapporto pubblicato, nel plasma il 50 % circa della bromelina si lega alle antiproteinasi plasmatiche umane α2-macroglobulina e α1-antichimotripsina.

Metabolismo

Nessun dato presente.

Eliminazione

La durata media dell’emivita di eliminazione è risultata compresa fra le 12 e le 17 ore, il che confermerebbe la ridotta presenza sierica di NexoBrid 72 ore dopo il trattamento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici e il valore dell’assorbimento non sono stati studiati nei bambini.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Una singola infusione endovenosa di una soluzione preparata con NexoBrid polvere, nel maialino nano, è stata ben tollerata a dosi fino a 12 mg/kg (raggiungendo livelli plasmatici 2,5 volte superiori a quelli riscontrati dopo applicazione della dose clinica proposta a una TBSA del 15%), ma dosi superiori sono risultate chiaramente tossiche e hanno causato emorragie in diversi tessuti. Le iniezioni endovenose ripetute di dosi fino a 12 mg/kg ogni tre giorni nel maialino nano sono state ben tollerate per le prime tre iniezioni, ma sono stati osservati segni clinici gravi di tossicità (ad es., emorragie in diversi organi), in seguito alle tre iniezioni rimanenti. Tali effetti erano ancora visibili dopo il periodo di recupero di 2 settimane.

Genotossicità

NexoBrid non ha mostrato alcuna attività genotossica quando esaminato nell'insieme standard di studi in vitro (test mutagenico batterico [Salmonella thyphimurium], test di aberrazioni cromosomiche con cellule V79 del porcellino d’india cinese) e in vivo (test sui micronuclei del midollo osseo nel topo).

Cancerogenicità

Non sono stati svolti studi per valutare la cancerogenicità di NexoBrid.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, NexoBrid somministrato per via endovenosa non ha mostrato alcuna prova di tossicità indiretta o diretta sull'embrione/feto in via di sviluppo. I livelli di esposizione materna, tuttavia, sono stati considerevolmente inferiori a quelli riportati nella maggior parte dei casi negli ambienti clinici (10-500 volte inferiori all’AUC umana, 3-50 volte inferiori alla Cmax umana). Poiché NexoBrid è stato scarsamente tollerato dagli animali genitori, questi studi non sono considerati pertinenti per la valutazione del rischio sugli esseri umani.

Tossicità locale

NexoBrid è stato ben tollerato quando applicato alla pelle intatta di maialino nano, ma ha causato irritazione grave e dolore quando applicato a pelle danneggiata (abrasa).

Altre indicazioni

Incompatibilità

I medicinali applicati per via topica (quali l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita, devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione di NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti limitano l’attività di NexoBrid riducendone l'efficacia.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Da un punto di vista microbiologico e poiché l’attività enzimatica del prodotto diminuisce progressivamente in seguito alla miscelazione, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente dopo la preparazione (entro 15 minuti).

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare e trasportare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore in posizione verticale per mantenere il gel sul fondo del flacone e nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Sono stati segnalati casi di esposizione occupazionale alla bromelina con conseguente sensibilizzazione. La sensibilizzazione potrebbe essersi verificata a causa dell’inalazione della polvere di bromelina. Le reazioni allergiche alla bromelina includono reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali. Quando si mescola la polvere di NexoBrid con il gel, è necessario adottare precauzioni appropriate per la manipolazione, indossando guanti, indumenti protettivi, occhiali di sicurezza e mascherina chirurgica. La polvere non deve essere inalata. Vedere anche paragrafo 4.4.

Evitare l’esposizione accidentale degli occhi. In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti. In caso di esposizione cutanea, lavare via NexoBrid con acqua.

Preparazione del gel di NexoBrid (miscelazione della polvere con il gel)

-NexoBrid polvere e il gel sono sterili. Usare una tecnica asettica quando si mescola la polvere con il gel.

-Aprire il flaconcino contenente la polvere strappando attentamente la capsula di chiusura in alluminio e togliendo il tappo in gomma. Non inalare la polvere. Quando si mescola la polvere di NexoBrid con il gel è necessario utilizzare misure precauzionali adeguate (tra le quali indossare i guanti, indumenti protettivi, occhiali di sicurezza e mascherina chirurgica).

-Quando si apre il flacone contenente il gel, verificare che l’anello antimanomissione si stacchi dal tappo del flacone. Se l’anello antimanomissione è già stato separato dal tappo prima dell'apertura, gettare il flacone contenente il gel ed utilizzarne un altro nuovo.

-Trasferire la polvere nel flacone contenente il gel corrispondente.

-Miscelare a fondo la polvere e il gel fino a ottenere una miscela uniforme, di colore dal bruno chiaro al marrone chiaro. Per ottenere ciò, solitamente si devono mescolare la polvere e il gel per 1-2 minuti.

-Preparare il gel vicino al letto del paziente.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell’omologazione

68012 (Swissmedic)

Confezioni

Ogni confezione contiene un flaconcino di polvere e 1 flacone di gel.

NexoBrid 5 g [A]

Titolare dell’omologazione

Triskel Integrated Services, Le Grand-Saconnex-Genève

Stato dell’informazione

Maggio 2022