AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

NexoBrid 5 g

Composition

Principes actifs

Concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne (bromélaïne de la tige).

Les enzymes protéolytiques sont un mélange d’enzymes issues de la tige de l’ananas (Ananas comosus).

Excipients

Poudre NexoBrid

Sulfate d’ammonium

Acide acétique

Gel

Carbomère 980

Phosphate disodique

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et gel pour gel.

La poudre est blanc écru à brun pâle. Le gel est limpide et incolore.

Un flacon de NexoBrid 5 g contient 5 g de concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne, ce qui correspond à 0,09 g/g de concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne après mélange (ou 5 g/55 g de gel).

Indications/Possibilités d’emploi

NexoBrid est indiqué pour le débridement des escarres chez les adultes présentant des brûlures cutanées thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale.

Posologie/Mode d’emploi

NexoBrid doit être appliqué uniquement par un professionnel de la santé qualifié, dans un centre spécialisé dans le soin des brûlures.

Une couche de 1,5 à 3 millimètres d'épaisseur de 5 g de poudre NexoBrid dans 50 g de gel est appliquée sur une zone brûlée de 2,5 % de la surface corporelle (SCT) d’un adulte.

NexoBrid ne doit pas être appliqué sur une surface supérieure à 15 % de la SCT par intervention (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions », Coagulopathie).

NexoBrid doit rester en contact avec la brûlure pendant une durée de 4 heures. Les informations sur l’utilisation de NexoBrid sur des zones où les escarres persistent après la première application sont très limitées.

Une deuxième application n’est pas recommandée.

Traçabilité

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n’y a pas d’information sur l’utilisation de NexoBrid chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Ces patients doivent être étroitement suivis.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n’y a pas d’information sur l’utilisation de NexoBrid chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Ces patients doivent être étroitement suivis.

Patients âgés

Les données cliniques sur NexoBrid chez les patients âgés (> 65 ans) sont limitées. L’évaluation du rapport bénéfice/risque chez les personnes âgées doit prendre en compte la fréquence plus élevée de maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de NexoBrid chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

NexoBrid n’est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Voie cutanée.

Avant utilisation, la poudre doit être mélangée au gel pour donner un gel uniforme.

NexoBrid doit être appliqué sur une plaie humide, sans kératine (phlyctènes retirées) et propre.

Avant l’application de NexoBrid, les médicaments topiques (tels que la sulfadiazine argentique ou la polyvidone iodée) appliqués sur le site de la plaie doivent être retirés et la plaie doit être nettoyée.

Pour les instructions concernant la préparation du gel NexoBrid, voir la rubrique « Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation ».

Préparation du patient et de la zone de la plaie

La surface totale de plaie traitée avec NexoBrid ne peut pas dépasser 15 % de la SCT (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions », Coagulopathie).

-Le débridement enzymatique est une procédure douloureuse et nécessite une analgésie et/ou une anesthésie adéquate. Une prise en charge en prévention de la douleur doit être mise en place au moins 15 minutes avant l’application de NexoBrid, comme pour un changement important de pansement.

-La plaie doit être soigneusement nettoyée et la couche de kératine superficielle ou les phlyctènes doi(ven)t être retirée(s) de la zone de la plaie ; autrement la kératine empêcherait l’escarre d’être en contact direct avec NexoBrid, ce qui bloquerait l'action de NexoBrid.

-Une compresse imprégnée d’une solution antibactérienne (e.g. chlorhexidine ou hypochlorite de sodium (solution de Dakin) à 0,05-0,5%, solution saline hypertonique à 5-10 %) doit être appliquée pendant 2 heures. La sulfadiazine argentique ou la polyvidone iodée ne doivent pas être employées.

-Tous les médicaments antibactériens topiques doivent être retirés avant d’appliquer NexoBrid. S’il reste des médicaments antibactériens, ils pourraient altérer l’activité de NexoBrid et diminuer son efficacité.

-La zone où se situe l’escarre à retirer doit être entourée par une couche isolante de pommade stérile à base de paraffine en l’appliquant à quelques centimètres de la zone de traitement (à l’aide d’un tube). La couche de paraffine ne doit pas entrer en contact avec la zone à traiter pour éviter que l’escarre ne soit recouverte, ce qui l’empêcherait d’être en contact direct avec NexoBrid.

Pour prévenir une éventuelle irritation de la peau abrasée par contact accidentel avec NexoBrid, et d'éventuels saignements de la zone de la plaie, les zones à risque de la plaie, comme les lacérations ou les incisions d'escarrotomie, devraient être protégées grâce à une couche de pommade grasse stérile ou un pansement gras (p. ex. gaze avec pétrolatum).

-La brûlure doit être irriguée par une solution isotonique stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La plaie doit rester humide au cours de l’application.

Application de NexoBrid

-Dans les 15 minutes qui suivent sa préparation (voir « Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation ») , un couche de NexoBrid d’une épaisseur de 1,5 à 3 millimètres doit être appliquée localement sur la plaie humidifiée.

-La plaie doit alors être recouverte par un film occlusif stérile qui adhère à la couche isolante de pommade stérile appliquée selon l’instruction ci-dessus (voir Préparation du patient et de la zone de la plaie). Tout le pansement occlusif doit être imprégné de gel NexoBrid, et il faut faire particulièrement attention à ne pas laisser d'air sous ce pansement. Une petite pression sur le pansement occlusif, au niveau de la zone de contact avec la couche isolante de paraffine permettra une bonne adhésion entre le film occlusif et l’isolant, ainsi que le maintien de NexoBrid sur la zone de traitement.

-La plaie pansée doit être recouverte par un pansement souple épais et doux, maintenu avec un bandage.

-Le pansement doit rester en place pendant 4 heures.

Retrait de NexoBrid

-Des analgésiques appropriés doivent être administrés en prévention.

-Après 4 heures de traitement par NexoBrid, le pansement occlusif doit être retiré selon les techniques d’asepsie.

-La couche isolante de paraffine doit être retirée à l’aide d’un instrument stérile à bords ronds (par ex, un abaisse-langue).

-L’escarre dissoute doit être retirée de la plaie en utilisant un instrument stérile à bords ronds.

-La plaie doit tout d’abord être essuyée soigneusement avec une grande gaze ou compresse stérile sèche, puis avec une gaze ou compresse stérile qui a été imprégnée de solution isotonique stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La zone traitée doit être frictionnée jusqu’à voir apparaître une surface rosâtre avec des points hémorragiques ou un tissu blanchâtre. La friction ne retirera pas l’escarre non dissoute qui adhère encore.

-Une compresse imprégnée d’une solution antibactérienne (e.g. chlorhexidine ou hypochlorite de sodium (solution de Dakin) à 0,05-0,5%, solution saline hypertonique à 5-10 %) doit être appliquée pendant 2 heures supplémentaires.

Soins de la brûlure après le débridement

-La zone débridée doit être immédiatement recouverte par des substituts cutanés temporaires ou permanents, ou des pansements afin de prévenir un assèchement et (ou) la formation d’une pseudo-escarre et (ou) une infection.

-Avant l’application d’un revêtement cutané permanent ou d’un substitut cutané temporaire sur une zone récemment débridée par des enzymes, un pansement humide (« wet-to-dry ») imprégné doit être appliqué.

-Avant l’application des greffes ou du pansement primaire, la plaie qui a été débridée doit être nettoyée, par exemple par brossage ou grattage, pour permettre au pansement d’adhérer.

-Les plaies présentant des zones de brûlure du troisième degré et de brûlure profonde doivent recevoir une autogreffe le plus vite possible après le débridement par NexoBrid. Une attention particulière doit être apportée si une application de revêtements cutanés permanents (p. ex. autogreffes) sur des plaies du second degré est effectuée peu de temps après un débridement par NexoBrid.

Voir la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Chaque flacon, gel ou gel reconstitué de NexoBrid ne doit être utilisé que pour un seul patient.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’ananas ou à la papaïne (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »), ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Excipients ».

Mises en garde et précautions

Absorption et brûlures pour lesquelles NexoBrid n’est pas recommandé

Un concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne est absorbé par voie systémique à partir des brûlures (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

L’utilisation de NexoBrid n’est pas recommandée dans les cas suivants :

-brûlures pénétrantes impliquant un dispositif (p. ex. implants, pacemakers et shunts) et/ou des zones vitales (p. ex. artères, yeux) qui sont ou pourraient être exposés pendant le débridement ;

-brûlures chimiques;

-application dans des cavités telles que les cavités péritonéale et pleurale

-brûlures contaminées par des substances radioactives ou autres substances dangereuses afin d’éviter les réactions imprévisibles avec le produit et le risque accru de dispersion de la substance toxique.

Utilisation chez des patients atteints d’une maladie cardiopulmonaire et pulmonaire

NexoBrid doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une maladie cardiopulmonaire et pulmonaire, y compris en cas de brûlure pulmonaire ou de suspicion de brûlure pulmonaire.

Les principes généraux des soins des brûlures doivent être respectés lors de l'utilisation de NexoBrid. Cela signifie notamment bien couvrir la plaie pour protéger le tissu exposé.

Brûlures pour lesquelles on ne dispose d'aucune ou de peu d’expérience

Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation de NexoBrid sur :

-les brûlures périnéales et génitales

-les brûlures électriques.

Les informations sur l’utilisation de NexoBrid sont limitées en cas de brûlures au niveau du visage. La littérature rapporte l’utilisation avec succès de NexoBrid sur les brûlures au niveau du visage, mais l’utilisation de NexoBrid sur des brûlures du visage ne doit être envisagée que par des équipes expérimentées dans les procédures de débridement enzymatique.

Chez ces patients, NexoBrid doit être utilisé avec prudence. Les yeux doivent être soigneusement protégés durant le traitement des brûlures faciales à l'aide d'une pommade ophtalmique grasse sur les yeux et une pommade de vaseline autour des yeux agissant comme un protecteur cutané pour isoler et couvrir les yeux d’un film occlusif.

Prévention des complications de la plaie

Au cours des études sur NexoBrid, une cicatrisation par épithélialisation spontanée a été tentée sur des plaies présentant des restes visibles de derme. Dans plusieurs cas, une cicatrisation adéquate n’a pas pu être obtenue, imposant le recours ultérieur à une autogreffe et entraînant des retards de cicatrisation qui peuvent être associés à un risque accru de complications des plaies. Par conséquent, les plaies présentant des zones de brûlure du troisième degré et de brûlure profonde doivent recevoir une autogreffe le plus vite possible après le débridement par NexoBrid (voir les résultats des études dans la rubrique « Efficacité clinique »). Une attention particulière doit être apportée si une application de revêtements cutanés permanents (p. ex. autogreffes) sur des brûlures du second degré est effectuée peu de temps après le débridement par NexoBrid. Voir également les rubriques « Posologie/mode d’emploi » et « Effets indésirables ».

Comme en cas de débridement chirurgical de la plaie, la zone débridée doit être immédiatement recouverte par des substituts cutanés temporaires ou permanents, ou des pansements afin de prévenir un assèchement et (ou) la formation d’une pseudo-escarre et (ou) une infection. Lors de l’application d’un revêtement cutané permanent (par ex, autogreffe) ou d’un substitut cutané temporaire (par ex, allogreffe) sur une zone récemment débridée par des enzymes, des soins doivent être apportés pour nettoyer la plaie qui a été débridée, par exemple par brossage ou grattage pour permettre au pansement d’adhérer.

Protection oculaire

Le contact direct avec les yeux doit être évité. S’il y a un risque de contact oculaire, les yeux du patient doivent être protégés avec une pommade ophtalmique grasse.

En cas d’exposition oculaire, rincer les yeux exposés à grande eau pendant au moins 15 minutes.

Réactions d'hypersensibilité, exposition cutanée, inhalation

Des réactions allergiques graves ont été signalées, dont des réactions anaphylactiques (accompagnées de manifestations comprenant éruptions cutanées, érythème, hypotension, tachycardie) chez des patients ayant subi un débridement par NexoBrid. Dans ces cas, une relation avec l’application de NexoBrid a été considérée comme possible, bien qu’une relation avec des médications concomitantes ne pouvait pas être exclue.

Des réactions allergiques à la bromélaïne inhalée ont été rapportées dans la littérature (y compris des réactions anaphylactiques et d’autres réactions immédiates avec des manifestations telles que bronchospasme, angioedème, urticaire, et réactions muqueuses et gastro-intestinales). Une étude évaluant la quantité de particules en suspension dans l’air pendant la préparation du gel NexoBrid n’a révélé aucun risque professionnel. Toutefois des mesures appropriées lors de la manipulation de l’agent de débridement (incluant le port de gants, de blouse de protection et d’un masque de protection) sont requises.

Le fait que NexoBrid (un produit à base de protéines) puisse provoquer une sensibilisation doit être pris en compte lorsque les patients sont de nouveau exposés à des produits contenant de la bromélaïne par la suite. L’utilisation de NexoBrid sur des brûlures ultérieures n’est pas recommandée.

En cas d’exposition cutanée, NexoBrid doit être rincé avec de l’eau pour réduire le risque de sensibilisation de la peau (voir rubrique « Remarques concernant la manipulation »).

Réaction croisée

Une allergie croisée entre la bromélaïne et la papaïne, les protéines du latex (syndrome latex-fruits), le venin d’abeille et le pollen d’olivier a été rapportée dans la littérature.

Coagulopathie

Une réduction de l’agrégation plaquettaire et des taux plasmatiques de fibrinogène et une augmentation modérée du temps de céphaline activé et du temps de Quick ont été signalées dans la littérature comme effets possibles après administration orale de bromélaïne. Les données obtenues in vitro et chez l’animal suggèrent que la bromélaïne peut également activer la fibrinolyse. Au cours du développement clinique de NexoBrid, il n’y a eu aucun élément indiquant une tendance accrue aux hémorragies, ni aucun saignement au niveau du site de débridement.

NexoBrid doit être utilisé avec précaution chez les patients sous traitement anticoagulant ou d’autres médicaments affectant la coagulation et chez les patients présentant des troubles de la coagulation, un faible taux de plaquettes et un risque élevé d’hémorragie dû à d’autres causes telles que les ulcères gastro-duodénaux et les septicémies.

Les patients doivent être surveillés pour détecter d’éventuelles anomalies de la coagulation et tout signe de saignement.

Surveillance

Outre le suivi habituel des patients brûlés (par ex, signes vitaux, volémie, bilan hydrique/électrolytique, hémogramme, taux de l’albumine sérique et des enzymes hépatiques), les patients traités avec NexoBrid doivent être surveillés pour :

-L’augmentation de la température corporelle.

-Les signes de processus infectieux et inflammatoires locaux et systémiques.

-Les situations cliniques qui pourraient être aggravées par la prémédication analgésique (par ex, dilatation de l’estomac, nausées et risque de vomissements soudains, constipation) ou l’antibioprophylaxie (par ex, diarrhée).

-Les signes de réactions allergiques locales ou systémiques.

-Les effets éventuels sur l’hémostase (voir ci-dessus).

Retrait des médicaments antibactériens topiques avant l’application de NexoBrid

Tous les médicaments antibactériens topiques doivent être retirés avant d’appliquer NexoBrid. S’il reste des médicaments antibactériens, ils pourraient altérer l’activité de NexoBrid et diminuer son efficacité.

Interactions

Aucune étude d’interaction avec NexoBrid n’a été réalisée.

Une réduction de l’agrégation plaquettaire et des taux de fibrinogène plasmatique ainsi qu’une augmentation modérée du temps de céphaline activée et du temps de Quick ont été signalées comme effets possibles après administration orale de bromélaïne. Les données obtenues in vitro et chez l’animal suggèrent que la bromélaïne peut également activer la fibrinolyse. Une attention ainsi qu'une surveillance particulières sont par conséquent requises lors de la prescription simultanée de médicaments qui ont un effet sur la coagulation. Voir également la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Lorsqu’il est absorbé, NexoBrid est un inhibiteur des cytochromes P450 2C8 (CYP2C8) et P450 2C9 (CYP2C9). Ceci doit être pris en compte si NexoBrid est utilisé chez des patients qui reçoivent des substrats du CYP2C8 (dont l’amiodarone, la chloroquine, la fluvastatine, le paclitaxel, la pioglitazone, le répaglinide, le sorafénib et le torasémide) et des substrats du CYP2C9 (dont l’ibuprofène, le losartan, le célecoxib, la warfarine et la phénytoïne).

Les médicaments antibactériens topiques (tels que la sulfadiazine argentique ou la polyvidone iodée) peuvent réduire l’efficacité de NexoBrid (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

La bromélaïne peut augmenter l’action du fluoro-uracile et de la vincristine. Ces patients doivent être étroitement suivis afin de dépister une toxicité accrue.

La bromélaïne peut accroître l’effet hypotenseur des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine, provoquant des diminutions de la pression artérielle plus importantes que prévu. La tension artérielle doit être contrôlée chez les patients recevant des inhibiteurs de l'IEC.

La bromélaïne peut accroître la somnolence induite par certains médicaments (par ex, les benzodiazépines, les barbituriques, les narcotiques et les antidépresseurs). Il conviendra de prendre cela en compte pour définir la posologie.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de NexoBrid chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour pouvoir évaluer correctement la capacité de NexoBrid à affecter le développement embryonnaire/foetal (voir rubrique « Données précliniques »).

Puisque l’utilisation sûre de NexoBrid durant la grossesse n’a pas encore été établie, NexoBrid n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant au moins 4 jours à partir du début de l’application de NexoBrid.

Fertilité

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets de NexoBrid sur la fécondité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Au cours du programme de développement clinique, 467 patients ont été traités avec NexoBrid dans 8 études cliniques, incluant 2 études ouvertes de phase 3 randomisées et contrôlées. La principale évaluation de sécurité résulte d’une analyse intégrée des données issues de ces 2 études de phase 3 portant sur 177 patients traités par NexoBrid.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés à la suite de l’utilisation de NexoBrid sont une pyrexie/hyperthermie transitoire (chez 15,3% des patients traités par NexoBrid) et de la douleur (4,5%).

Les effets indésirables graves par terme privilégié, apparus chez plus d’un patient (≥ 1,1%) étaient : septicémie et infection bactérienne de la plaie.

Les effets indésirables sont détaillées ci-dessous.

Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie en matière de fréquence utilisée ci-après :

Très fréquent (≥1/10),

Fréquent (≥1/100 à <1/10),

Occasionnel (≥1/1000 à <1/100),

Rare (≥1/10 000 à <1/1000),

Très rare (<1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous correspondent à l’utilisation de NexoBrid pour retirer des escarres à partir de brûlures du 2^e degré profond ou du 3^e degré dans le cadre d’un protocole avec antibioprophylaxie locale, analgésie recommandée et protection de la plaie après l’application de NexoBrid pendant 4 heures avec un pansement occlusif pour maintenir NexoBrid en place sur la blessure.

Infections et infestations

Fréquent : infection de la plaie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : complication de la plaie (incluant une dessiccation de la plaie, une aggravation de la plaie, une réouverture de la plaie, une perte/rejet du greffon, un hématome local)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : pyrexie

Fréquent : douleur locale

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue : réactions allergiques graves comprenant des réactions anaphylactiques

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Dans l’étude DETECT, des tests d’immunogénicité ont été effectués sur des échantillons prélevés avant et après le traitement par NexoBrid (avant le traitement, jour 28, jour 56, 6 mois et 24 mois).

Avant le traitement, 39,4% (26/66) des sujets testés, étaient positifs aux anticorps au NexoBrid, ce qui peut refléter une sensibilisation antérieure aux protéines dérivées de l’ananas et aux glycoprotéines portant des déterminants glucidiques à réaction croisée. L’incidence des anticorps apparus en cours de traitement était de 92,4% (61/66), répartis entre 62,3% (38/61) des sujets négatifs au départ et 37,7% (23/61) des sujets positifs au départ et présentant une augmentation de titres d’anticorps au moins quatre fois plus élevée après le traitement.

Le moment de l’apparition des anticorps en cours de traitement (augmentation des titres d’anticorps) était cohérent avec une réponse immunitaire par maturation de l’affinité à une protéine xénogénique (séroconversion à 100 % à 4 semaines), et la réponse était persistante (au moins 24 mois).

Il n’y avait pas de relation apparente entre le titre maximal d’anticorps après traitement et la dose totale de NexoBrid (en grammes) ou entre le titre maximal d’anticorps après traitement et la SCT traitée. Il n’y avait pas de relation évidente entre l’efficacité (élimination complète de l’escarre) et le titre des anticorps avant ou après traitement. Aucune relation claire n’a pu être établie entre la présence d’anticorps avant le traitement et l’incidence de réaction d’hypersensibilité.

Population pédiatrique

Les données de sécurité d’emploi en pédiatrie n’ont pas encore été établies.

Annonce d’effets secondaires suspectés

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans le cadre d'une étude clinique, le traitement de patients avec des brûlures du 2^e degré profond et (ou) du 3^e degré avec un concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne préparé dans un rapport poudre:gel de 1:5 (0,16 g par g de gel mélangé) n'a pas donné de résultats significativement différents en matière de sécurité par rapport au traitement avec un concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne préparé dans un rapport poudre:gel de 1:10 (0,09 g pour 1 g de gel préparé).

Des données limitées provenant d’essais cliniques et de l’utilisation post-commercialisation du NexoBrid à une concentration de 0,09g par 1g de gel mélangé n’ont pas indiqué un risque accru lorsque 2 applications de NexoBrid ont été utilisées sur une SCT > 15 % (jusqu’à 30 % de SCT).

Propriétés/Effets

Code ATC

D03BA03

Classe pharmacothérapeutique : préparations pour le traitement des plaies et ulcères, enzymes protéolytiques.

Mécanisme d’action/Pharmacodynamique

Le concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne est un agent de débridement appliqué localement pour retirer les escarres des brûlures du 2^e degré et du 3^e degré.

Le mélange d’enzymes contenu dans NexoBrid dissout les escarres de brûlures. Les composants spécifiques à l’origine de cet effet n’ont pas été identifiés. Le composant principal est la bromélaïne issue de la tige d'ananas.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité d’emploi de NexoBrid pour le débridement des brûlures cutanées thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale ont été évaluées lors de deux études pivotales de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées (MW2010-03-02 and MW2004-11-02).

Etude DETECT (MW2010-03-02) – Phase 3

L’étude MW2010-03-02 était une étude multicentrique, multinationale, évaluateur en aveugle, randomisée, avec trois groupes, visant à démontrer la supériorité de NexoBrid par rapport à un gel excipient (placebo) et au traitement de référence (TdR) chez des sujets adultes hospitalisés présentant des brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale atteignant 3 à 30 % de la surface corporelle totale (SCT) sans dépasser 30 % de la SCT.

Les analyses étaient planifiées de la manière suivante : la première analyse a été effectuée à la fin de la phase aiguë du traitement (de la période juste avant le traitement jusqu’à 3 mois après la cicatrisation complète des plaies du dernier patient). Une deuxième analyse a été effectuée après que le dernier patient ait passé la visite 12M FU (période de 12 mois).

Un total de 175 patients étaient randomisés (population intention de traiter) selon un ratio 3 :3 :1 (NexoBrid : TdR : gel excipient), et 169 patients ont été traités. Les patients du groupe TdR étaient traités par un TdR chirurgical et/ou non chirurgical, à la discrétion de l’investigateur.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des plaies étaient généralement comparables dans tous les groupes. L’âge des patients était compris entre 18 et 75 ans dans le groupe traité par NexoBrid, 18 à 72 ans dans le groupe TdR et 18 à 70 ans dans le groupe gel excipient. L’âge moyen dans les 3 groupes était de 41 ans, et le pourcentage de patients masculins était de 65% dans le groupe NexoBrid, 79% dans le groupe TdR et 60% dans le groupe placebo. La plaie cible (PC) correspondait à la surface de la brûlure à traiter (élimination de l’escarre) avec NexoBrid, le TdR, ou le placebo. Le pourcentage moyen de la SCT des PCs était de 6,28 % pour les patients du groupe NexoBrid, de 5,91 % pour le groupe TdR et de 6,53 % pour le group gel excipient (moyenne de 1,7 PCs par sujet).

Le critère d’évaluation primaire était l’incidence d’élimination complète (> 95%) de l’escarre avec NexoBrid comparée au gel excipient. Les critères d’évaluation secondaires comparant NexoBrid au traitement de référence comprenaient le laps de temps pour obtenir une élimination complète des escarres, la réduction de la charge chirurgicale et la perte de sang liée au débridement. Le délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie, l’aspect esthétique et fonctionnel à long terme mesuré au moyen de l’échelle de Vancouver modifié (MVSS) après 12 mois étaient des paramètres de sécurité d’emploi.

Les résultats de l’étude montrent que l’incidence d’élimination complète de l’escarre a été significativement plus élevée dans le groupe NexoBrid que dans le groupe gel excipient.

Incidence d’élimination complète de l’escarre (étude DETECT)

Comparé au traitement de référence, NexoBrid a entraîné des réductions statistiquement significatives de la proportion de patients ayant besoin de chirurgie pour éliminer l’escarre (excision tangentielle/mineure/avulsion/Versajet et/ou dermabrasion), du temps médian pour l’élimination complète de l’escarre, et de la perte de sang liée à l’élimination de l’escarre (voir tableau ci-dessous).

Incidence de l’excision chirurgicale de l’escarre, temps pour l’élimination complète des escarres, et perte de sang (étude DETECT)

^a La perte de sang réelle était calculée selon la méthode décrite par McCullough en 2004 :

Où EBV = volume de sang estimé à 70 cm³/kg*poids corporel (kg); (Hb_avant - Hb_après) = variation du taux d’hémoglogine au cours du processus d’élimination de l’escarre; V_WB= Volume [mL] du volume sanguin total transfusé au cours du processus d’élimination de l’escarre; VPC= Volume [mL] de concentré de globules rouges transfusé au cours du processus d’élimination de l’escarre.

Etude MW2004-11-02 – Phase 3

L’étude MW2004-11-02 était une étude de phase 3 de validation randomisée, multicentrique, multi-nationale, ouverte, comparant NexoBrid au TdR chez des patients hospitalisés présentant des brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale atteignant 5 à 30 % de la SCT, sans dépasser 30 % de la SCT.

Le traitement de référence a consisté en une excision chirurgicale primaire et (ou) un débridement non chirurgical à l’aide de médicaments topiques pour induire une macération et une autolyse de l’escarre, en fonction de la pratique standard de chaque site de l’étude.

La fourchette d'âge du groupe traité par NexoBrid était comprise entre 4,4 et 55,7 ans. La fourchette d’âge du groupe TdR était comprise entre 5,1 et 55,7 ans.

L’efficacité du retrait des escarres a été évaluée en déterminant le pourcentage de zone de plaie au niveau de laquelle il restait des escarres et qui a nécessité une intervention supplémentaire par excision ou dermabrasion, et le pourcentage de plaies nécessitant un retrait chirurgical.

L’effet sur le temps de retrait de l’escarre a été évalué chez les patients dont les escarres ont pu être retirées avec succès (avec la suppression d'au moins 90 % des escarres de toutes les plaies d'un patient donné) en déterminant le délai entre la blessure, ainsi que le consentement éclairé, et le retrait effectif.

Les critères d’évaluation co-primaires pour l’analyse de l’efficacité étaient :

-le pourcentage de plaies du 2^e degré (brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle) nécessitant une excision ou une dermabrasion, et

-le pourcentage de plaies du 2^e degré (brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle) ayant reçu une autogreffe.

Ce critère d'évaluation peut seulement être évalué pour les plaies du 2^e degré profond sans zones de brûlure au 3e degré car ces dernières nécessitent toujours une greffe.

Les données sur l’efficacité générées dans le cadre de cette étude pour tous les groupes d’âge combinés sont résumées ci-dessous.

¹En cas d'interventions chirurgicales multiples, mesuré lors de la première intervention.
² Tous les patients randomisés pour qui les données relatives à la cicatrisation complète des plaies étaient disponibles.

* Ce critère d'évaluation peut seulement être évalué pour les plaies du 2^e degré sans zones de brûlure au 3e degré car ces dernières nécessitent toujours une greffe.

** Formulaire de consentement éclairé

Analyse des données de cicatrisation

Dans l’étude DETECT (MW2010-03-02), le délai médian estimé par la méthode de Kaplan-Meyer jusqu’à cicatrisation complète de la plaie était de 27 jours pour le groupe NexoBrid et 28 jours pour le groupe TdR. La valeur de p de 0,0003  a confirmé la non-infériorité (marge de non-infériorité de 7 jours) du groupe de traitement NexoBrid par rapport au TdR. Le délai médian calculé avec les données réelles était de 23 jours pour le groupe NexoBrid et le groupe TdR. Les résultats des données de cicatrisation combinées des deux études de phase 3 soutiennent la non-infériorité de NexoBrid par rapport au TdR avec une marge de non-infériorité de 7 jours. Basé sur les données combinées de l’étude DETECT et de l’étude MW2004-11-02, le délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie était légèrement plus long dans le groupe NexoBrid que dans le groupe TdR lorsque le délai était estimé par la méthode de Kaplan-Meyer ( temps médian 30,0 jours vs 25,0 jours) ou calculé avec les données réelles (moyenne 31,7 jours vs 29,8 jours). Selon l’analyse de non-infériorité, le temps nécessaire à la cicatrisation de la plaie était moins de 7 jours plus long avec NexoBrid qu’avec le TdR (p de non-infériorité=0,0006).

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Les données disponibles sont limitées et NexoBrid ne doit pas être utilisé chez des patients âgés de moins de 18 ans.

Données à long terme

L’étude de phase 3 (DETECT) a inclus un suivi à long terme pour évaluer l’aspect esthétique et fonctionnel. Après 12 mois, l’évaluation de la cicatrice au moyen de l’échelle de Vancouver modifié (MVSS) a montré des résultats comparable entre les différents traitements NexoBrid, TdR, et gel excipient avec des scores moyens respectifs de 3,70, 5,08 et 5,63. Les analyses statistiques ont montré la non-infériorité (marge de non-infériorité de 1,9 points) du traitement NexoBrid par rapport au TdR (p < 0,0027).

Des mesures de fonctionalité et de qualité de vie à 12 mois ont été généralement similaire entre les groupes.

Pharmacocinétique

Absorption

Des analyses pharmacocinétiques ont été effectuées dans un sous-groupe de patients traités par NexoBrid ayant participé à l’étude MW2008-09-03 et à l’étude MW2010-03-02 (DETECT), en utilisant la même méthode bio‑analytique.

Après une application topique de NexoBrid, une exposition systémique a été observée chez tous les patients. En général, NexoBrid est rapidement absorbé avec une valeur médiane de t_max de 4 heures (durée d’application du traitement). Une exposition au NexoBrid est observée avec des concentrations sériques quantifiables dans les 48 heures suivant l’administration de la dose. La majorité des sujets n’ont eu aucune concentration quantifiable après 72 heures.

Les résultats d’exposition des études MW2008-09-03 et MW2010-03-02 sont décrits ci-dessous.

Dans chaque étude, la C_max et la C_max normalisée par rapport à la dose après la première et la seconde application étaient comparable. La comparaison de l’ASC_0-4 et de l’ASC_0-4 normalisée par rapport à la dose pour la première application par rapport à la seconde application indique que l’exposition était légèrement plus élevée après la seconde application, mais comparable (moins de 2 fois). Les patients n’avaient pas tous des valeurs au-delà de 4 heures ; par conséquent les valeurs ASC_last couvrent seulement 4 heures d’exposition pour certains patients et 48 heures pour d’autres.

Dans ces deux études, la C_max sérique et l’ASC_0-4 sont corrélés de façon statistiquement significative avec la dose ou le % de la SCT ce qui suggère une augmentation de l’exposition dépendante de la dose ou de la zone de traitement. La profondeur de la plaie traitée avec NexoBrid a un impact négligeable sur l’exposition systémique.

Résumé des paramètres PK mesurés chez tous les patients des études MW2008 et MW2010 (première application)

* Les données sont présentées sous forme de moyenne ± écart-type, à l’exception du t_max qui est présenté sous forme de médiane (Min-Max)

^a n=8 pour ASC_0-4h et AUC_0-4h/dose

ASC_last = aire sous la courbe jusqu’au dernier point d’échantillonnage mesurable ; ASC_{0-4 =} aire sous la coube du temps zéro jusqu’à 4 h ; C_max = concentration maximale observée ; T_max = temps auquel la concentration maximale est observée

Distribution

Selon la littérature, approximativement 50% de la bromelaïne se lie dans le plasma humain aux antiprotéases, l’2-macroglobuline et l’1-antichymotrypsine.

Métabolisme

Aucune donnée disponible.

Élimination

La valeur médiane de la demi-vie terminale d’élimination était de 12 ± 4,4 heures dans l’étude MW2008-09-03.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques et l’absorption n’ont pas été étudiés chez les enfants.

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée

Une perfusion intraveineuse unique d’une solution préparée à partir de poudre NexoBrid a été bien tolérée chez le mini-porc, à des niveaux de doses allant jusqu’à 12 mg/kg (avec obtention de taux plasmatiques 2,5 fois supérieurs aux taux plasmatiques obtenus chez l’homme après application de la dose clinique recommandée sur 15 % de la surface corporelle totale, SCT), mais des doses plus élevées ont été très toxiques, provoquant une hémorragie dans plusieurs tissus. Des injections intraveineuses répétées de doses allant jusqu’à 12 mg/kg tous les trois jours chez le mini-porc ont été bien tolérées pour les trois premières injections, mais de sévères signes cliniques de toxicité (e.g.hémorragies dans plusieurs organes) ont été observés à la suite des trois injections suivantes. Ces effets pouvaient encore être observés après une période de récupération de 2 semaines.

Mutagénicité

NexoBrid n’était pas génotoxique dans des essais standard in vitro (essai de mutation réverse sur les bactéries [Salmonella thyphimurium], test d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères dans des cellules V79 de hamster chinois) ou in vivo (test des micronoyaux sur des cellules de moelle osseuse de souris).

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogenicité n’a été réalisée avec NexoBrid.

Toxicité sur le développement

Dans les études de développement embryo-foetal réalisées chez le rat et le lapin, NexoBrid administré en intraveineuse n’a montré aucun signe de toxicité directe et indirecte pour l’embryon/le foetus en développement. Cependant, les niveaux d’exposition maternelle étaient considérablement plus faibles que les niveaux d’exposition maximums rapportés en clinique (10 à 500 fois inférieurs à l’ASC chez l’homme, 3 à 50 fois inférieurs à la C_max chez l’homme). Puisque NexoBrid a été mal toléré par les animaux parents, ces études ne sont pas considérées comme pertinentes pour l'évaluation des risques chez l'homme.

Toxicité locale

NexoBrid a été bien toléré lorsqu’il a été appliqué sur une peau intacte de mini-porc, mais il a provoqué des irritations et des douleurs sévères lorsqu'il a été appliqué sur une peau lésée (abrasée).

Remarques particulières

Incompatibilités

Les médicaments topiques (tels que la sulfadiazine argentique ou la polyvidone iodée) appliqués sur le site de la plaie doivent être retirés et la plaie nettoyée avant l’application de NexoBrid. Des médicaments antibactériens restants pourraient altérer l’activité de NexoBrid en diminuant son efficacité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

D’un point de vue microbiologique et comme l’activité enzymatique du produit décroît progressivement après mélange, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement après sa préparation (dans les 15 minutes).

Remarques particulières concernant le stockage

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Conserver en position verticale pour maintenir le gel au fond du flacon, dans l'emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Des expositions professionnelles à la bromélaïne conduisant à une sensibilisation ont été signalées. Il se peut que la sensibilisation se soit produite par inhalation de poudre de bromélaïne. Les réactions allergiques à la bromélaïne comprennent des réactions anaphylactiques et d’autres réactions immédiates avec des manifestations telles que bronchospasme, oedème de Quincke, urticaire, et réactions muqueuses et gastro-intestinales. Ceci doit être pris en considération lors du mélange de la poudre NexoBrid avec le gel. La poudre ne doit pas être inhalée. Voir également la rubrique « Mises en garde et précautions ».

L’exposition accidentelle des yeux doit être évitée. En cas d’exposition oculaire, les yeux exposés doivent être rincés à grande eau pendant au moins 15 minutes. En cas d’exposition de la peau, NexoBrid doit être rincé avec de l’eau pour être éliminé.

Préparation du gel NexoBrid (mélange de la poudre avec le gel)

-La poudre NexoBrid et le gel sont stériles. Une technique d’asepsie doit être utilisée lors du mélange de la poudre et du gel.

-Le flacon de poudre doit être ouvert en détachant l’opercule en aluminium avec précaution et en retirant le bouchon en caoutchouc. La poudre ne doit pas être inhalée. Des mesures appropriées lors de la manipulation de l’agent de débridement (incluant le port de gants, de blouse de protection et d’un masque de protection) sont requises.

-Lors de l’ouverture du flacon de gel, il faut vérifier que la bague d'inviolabilité se sépare bien du bouchon du flacon. Si la bague d'inviolabilité était déjà détachée du bouchon avant ouverture, le flacon de gel doit être jeté et un autre flacon de gel neuf doit être utilisé.

-La poudre est ensuite versée dans le flacon de gel.

-La poudre et le gel doivent être mélangés avec soin jusqu’à obtention d’un mélange uniforme légèrement écru à légèrement brun. Il faut généralement mélanger la poudre et le gel pendant 1 à 2 minutes.

-Le gel doit être préparé au chevet du patient.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

68012 (Swissmedic)

Présentation

Chaque emballage contient 1 flacon de poudre et un flacon de gel.

NexoBrid 5 g [A]

Titulaire de l’autorisation

Triskel Integrated Services, Le Grand-Saconnex-Genève

Mise à jour de l’information

Mai 2022