▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Verquvo®
Bayer (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Vériciguat.
Excipients
Verquvo 2,5 mg, comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté (61,2 mg), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, enrobage: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,80 mg.
Verquvo 5 mg, comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté (58,5 mg), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, enrobage: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,81 mg.
Verquvo 10 mg, comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté (117,0 mg), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, enrobage: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 1,65 mg.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés à 2,5 mg, 5 mg et 10 mg de vériciguat.
Aspect
2,5 mg: comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, d'un diamètre de 7 mm, portant l'inscription «2,5» sur une face et «VC» sur l'autre.
5 mg: comprimé pelliculé rouge-brun, rond, biconvexe, d'un diamètre de 7 mm, portant l'inscription «5» sur une face et «VC» sur l'autre.
10 mg: comprimé pelliculé jaune orangé, rond, biconvexe, d'un diamètre de 9 mm, portant l'inscription «10» sur une face et «VC» sur l'autre.
Indications/Possibilités d’emploi
Verquvo est utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les patients adultes à fraction d'éjection réduite qui ont été stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement IV.
Verquvo est utilisé en association avec d'autres traitements de l'insuffisance cardiaque (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Posologie/Mode d’emploi
Avant l'instauration du traitement par Verquvo, il importe de s'assurer d'une stabilisation suffisante après une décompensation récente, en particulier chez les patients présentant des taux de NT-proBNP très élevés. La stabilisation clinique comprend le traitement de la surcharge volémique par des diurétiques à effet intensifié (en intraveineuse) et l'optimisation de l'approche thérapeutique avec l'utilisation d'autres traitements standard de l'insuffisance cardiaque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La dose initiale recommandée de Verquvo est de 2,5 mg une fois par jour, à prendre avec de la nourriture. La dose de Verquvo est doublée environ toutes les 2 semaines, en fonction de la tolérance, afin d'atteindre la dose d'entretien cible de 10 mg une fois par jour.
Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers, Verquvo peut être écrasé et mélangé à de l'eau (non gazeuse) immédiatement avant la prise (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Prise retardée
En cas d'omission d'une dose, celle-ci doit être prise le jour même, dès que le patient s'en souvient. Toutefois, les patients ne doivent pas prendre deux doses de Verquvo le même jour.
Populations particulières de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers ou modérés, un ajustement de la posologie de Verquvo n'est pas nécessaire. L'utilisation de Verquvo chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée dans ce groupe de patients (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Un ajustement de la posologie de Verquvo n'est pas nécessaire chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥15 ml/min/1,73 m2 (sans dialyse). L'utilisation de Verquvo chez les patients présentant un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2 au début du traitement ou qui sont sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée dans ce groupe de patients (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés (≥65 ans)
Un ajustement de la posologie de Verquvo n'est pas nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Globalement, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité du vériciguat n'a été observée entre des patients âgés de 65 ans et plus et des patients plus jeunes. Une sensibilité accrue de certaines personnes âgées ne peut cependant pas être exclue.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité de Verquvo chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Contre-indications
·Verquvo est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent en concomitance d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (GCs) tels que le riociguat (voir rubrique «Interactions»).
·Hypersensibilité à l'un des excipients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Verquvo est contre-indiqué chez les patients qui sont traités en concomitance par un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 tel que le sildénafil (voir rubrique «Interactions»).
Mises en garde et précautions
Patients présentant des taux de NT-proBNP très élevés
Des analyses en sous-groupes prédéfinies et des analyses post-hoc de l'étude VICTORIA permettent de conclure que le traitement par Verquvo accroît la mortalité cardiovasculaire et le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients présentant des taux de NT-proBNP très élevés (voir rubrique «Efficacité clinique»). Des analyses post-hoc supplémentaires suggèrent une stabilisation insuffisante de ces patients après décompensation antérieure. Avant l'instauration du traitement par Verquvo, il importe donc de veiller à une stabilisation suffisante des patients concernés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypotension symptomatique
Une hypotension symptomatique peut survenir sous traitement par Verquvo. Dans le cadre de l'étude clinique VICTORIA, des événements indésirables évalués par l'investigateur comme des événements d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez 9,1% des patients traités par Verquvo et 7,9% des patients traités par placebo et considérés comme graves chez 1,2% des patients traités par Verquvo et 1,5% des patients traités par placebo (voir rubrique «Effets indésirables»).
L'utilisation de Verquvo chez des patients présentant une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg ou une hypotension symptomatique au début du traitement n'a pas été étudiée.
Chez les patients présentant une hypovolémie, une obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche sévère, une hypotension au repos, une dysfonction autonomique ou des antécédents connus d'hypotension ou sous traitement concomitant par des antihypertenseurs ou des nitrates organiques, le risque d'hypotension symptomatique doit être pris en compte (voir rubrique «Interactions»). En cas de survenue d'une hypotension symptomatique, un ajustement de la posologie des diurétiques et le traitement d'autres causes de l'hypotension (p.ex. hypovolémie) sont à envisager. Si l'hypotension symptomatique persiste malgré ces mesures, une réduction temporaire de la dose ou un arrêt du traitement par Verquvo sont à prendre en considération.
Excipients
Verquvo contient selon le dosage 55,59 à 111,15 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas utiliser Verquvo.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Interactions pharmacocinétiques
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du vériciguat
Médicaments qui augmentent le pH gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides)
Le vériciguat est moins soluble en présence d'un pH neutre qu'en présence d'un pH acide. En cas de traitement antérieur et concomitant par des médicaments qui augmentent le pH de l'estomac, tels que les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antiacides, l'exposition au vériciguat (ASC) diminue d'environ 30% après la prise à jeun. En revanche, un traitement concomitant par des médicaments qui augmentent le pH gastrique n'a aucun effet sur l'exposition au vériciguat chez les patients insuffisants cardiaques lorsque le vériciguat a été pris avec de la nourriture conformément aux instructions. (Voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».)
Le vériciguat est un substrat de l'UGT1A9 et de l'UGT1A1 et des transporteurs p-glycoprotéine (P-gp) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au vériciguat n'a été observé lorsque le vériciguat a été administré en association avec le kétoconazole (inhibiteur de multiples voies de CYP et des transporteurs), l'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT1A9), la rifampicine (inducteur de multiples voies d'UGT, des CYP et des transporteurs), la digoxine, la warfarine, l'aspirine, le sildénafil ou l'association sacubitril/valsartan.
Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au vériciguat n'est attendu lorsque le vériciguat est administré en association avec l'atazanavir (inhibiteur de l'UGT1A1).
D'après des données in vitro, le vériciguat n'est pas un substrat du transporteur de cations organiques (OCT1) ou des polypeptides de transport des anions organiques (OATP1B1 et OATP1B3).
Influence du vériciguat sur la pharmacocinétique d'autres substances
Des études in vitro suggèrent que le vériciguat et son métabolite, le N-glucuronide, ne sont pas des inhibiteurs des principales isoformes du CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) ou isoformes de l'UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 et 2B7), ni des inducteurs du CYP1A2 et des CYP 2B6 et 3A4 à des concentrations cliniquement significatives.
Des études in vitro suggèrent que le vériciguat et son métabolite, le N-glucuronide, ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments, notamment P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2, à des concentrations cliniquement significatives.
Lors des études in vivo, l'administration concomitante de vériciguat et de midazolam (substrat du CYP3A) ou de digoxine (substrat de la P-gp) n'a mis en évidence aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au midazolam ou à la digoxine.
Ces données combinées indiquent que lors de l'administration de vériciguat, aucune influence de la pharmacocinétique des médicaments concomitants qui sont des substrats ou des transporteurs de ces enzymes n'est attendue.
Interactions pharmacodynamiques
Utilisation concomitante contre-indiquée
Autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble
Verquvo est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent en concomitance d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (GCs) tels que le riociguat (voir rubrique «Contre-indications»).
Inhibiteurs de la PDE-5
L'utilisation concomitante de Verquvo et d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) tels que le sildénafil n'a pas été étudiée chez des patients insuffisants cardiaques et est contre-indiquée en raison du risque potentiellement accru d'hypotension symptomatique (voir «Contre-indications»).
Chez des sujets sains, l'ajout d'une dose unique de sildénafil (25, 50 ou 100 mg) à des doses multiples de vériciguat (10 mg) une fois par jour a été associé à une réduction supplémentaire de la pression artérielle en position assise ≤5,4 mmHg (pression artérielle systolique/diastolique, pression artérielle moyenne) en comparaison avec l'administration du vériciguat seul.
L'administration concomitante n'a pas été associée à un effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) aux deux médicaments.
Autres interactions
Acide acétylsalicylique
L'administration d'une dose unique de 15 mg de vériciguat chez des sujets sains n'a pas modifié l'effet de l'administration de 500 mg d'acide acétylsalicylique sur le temps de saignement ou l'agrégation plaquettaire. Le temps de saignement et l'agrégation plaquettaire sont restés inchangés après administration de 15 mg de vériciguat seul.
L'administration concomitante d'acide acétylsalicylique n'a pas été associée à un effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) au vériciguat.
Warfarine
L'administration de doses multiples de 10 mg de vériciguat une fois par jour chez des sujets sains n'a pas modifié l'effet de l'administration d'une dose unique de 25 mg de warfarine sur le temps de prothrombine et sur l'activité des facteurs II, VII et X.
L'administration concomitante n'a pas été associée à un effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) aux deux médicaments.
Association sacubitril/valsartan
L'administration de doses multiples de vériciguat (2,5 mg) en association à des doses multiples de sacubitril/valsartan 97/103 mg chez des sujets sains n'a pas eu d'effet majoré sur la pression artérielle (PA) mesurée en position assise en comparaison avec l'administration de sacubitril/valsartan seuls.
L'administration concomitante n'a pas été associée à un effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) aux deux médicaments.
Nitrates organiques
L'administration concomitante de doses multiples de vériciguat augmentées à 10 mg une fois par jour n'a pas modifié de manière significative l'effet des nitrates à courte et longue durée d'action (nitroglycérine en pulvérisateur et mononitrate d'isosorbide [MNIS] 60 mg à libération modifiée) sur la PA mesurée en position assise chez les patients atteints d'une coronaropathie. L'utilisation concomitante de nitrates à courte durée d'action a été bien tolérée chez les patients insuffisants cardiaques. L'expérience est limitée concernant l'utilisation concomitante du vériciguat et de nitrates à longue durée d'action chez les patients insuffisants cardiaques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Verquvo chez la femme enceinte.
Une étude réalisée sur des rates gravides a montré que le vériciguat traverse la barrière placentaire et atteint le fœtus. Des études expérimentales animales ont révélé une toxicité pour la reproduction en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique «Données précliniques»).
Verquvo ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant le passage du vériciguat dans le lait maternel et l'effet sur l'enfant allaité ou la production de lait. Le vériciguat a été détecté dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique «Données précliniques»). Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Verquvo, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du vériciguat sur la fertilité humaine. Dans une étude de fertilité menée chez des rats mâles et femelles, le vériciguat n'a entraîné aucune altération de la fertilité et du développement embryonnaire précoce (voir rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
La survenue d'une hypotension symptomatique a été rapportée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Elle pourrait avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Effets indésirables
La sécurité de Verquvo chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à FEVG ≤45% a été évaluée dans le cadre de l'étude pivot de phase III VICTORIA chez des patients traités par Verquvo (jusqu'à 10 mg une fois par jour, n = 2519) ou placebo (n = 2515). (Voir rubrique «Propriétés/Effets».)
La durée moyenne d'exposition à Verquvo a été de 1 an et la durée maximale de 2,6 ans.
Pendant la phase en double aveugle de l'étude VICTORIA, le traitement a été arrêté en raison d'un effet indésirable chez 167 patients sous Verquvo (6,6%) et chez 158 patients sous placebo (6,3%).
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous traitement par le vériciguat a été l'hypotension (16,4%). Au cours de l'étude VICTORIA, la baisse moyenne de la pression artérielle systolique a été supérieure d'environ 1 à 2 mmHg chez les patients ayant reçu le vériciguat par rapport à ceux ayant reçu le placebo. Dans l'étude VICTORIA, une hypotension a été rapportée chez 16,4% des patients traités par le vériciguat versus 14,9% des patients ayant reçu le placebo. Une hypotension symptomatique a été rapportée chez 9,1% des patients traités par le vériciguat versus 7,9% des patients ayant reçu le placebo. Elle a été considérée comme un événement indésirable grave chez 1,2% des patients traités par vériciguat versus 1,5% des patients ayant reçu le placebo.
L'incidence globale des effets indésirables (EI) liés à Verquvo a été comparable à celle observée sous placebo. Les EI spécifiques rapportés sous Verquvo et sous placebo dans les différentes classes de systèmes d'organes ne présentaient pas de différences significatives.
Les effets indésirables liés au médicament sont rangés par classe de systèmes d'organes et par fréquence (par ordre décroissant de fréquence) selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue: ces effets indésirables ont été observés dans le cadre d'autres études cliniques que celle susmentionnée ou ils proviennent des données de surveillance post-marketing. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant de sévérité.
Le Tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez les patients sous Verquvo et à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo dans le cadre de l'étude VICTORIA.
Tableau 1: Effets indésirables survenus chez les patients sous Verquvo et à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo dans le cadre de l'étude VICTORIA, par classe de systèmes d'organes (SOC)
Effet indésirable | Verquvo N = 2519 n (%) | Placebo N = 2515 n (%) |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Anémie* | 243 (9,6) | 185 (7,4) |
Affections gastro-intestinales |
Nausées | 96 (3,8) | 67 (2,7) |
Dyspepsie | 67 (2,7) | 27 (1,1) |
Vomissements | 56 (2,2) | 45 (1,8) |
Reflux gastro-œsophagien | 44 (1,7) | 17 (0,7) |
Affections du système nerveux |
Sensation vertigineuse | 169 (6,7) | 150 (6,0) |
Céphalées | 86 (3,4) | 61 (2,4) |
Affections vasculaires |
Hypotension† | 412 (16,4) | 375 (14,9) |
* Comprend: anémie, anémie macrocytaire, anémie associée à une maladie chronique, anémie hémolytique auto-immune, anémie par perte de sang, anémie hémolytique, anémie hypochrome, anémie ferriprive, anémie microcytaire, anémie néphrogénique, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire, pancytopénie, anémie pernicieuse, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée et numération érythrocytaire diminuée
† Comprend: pression artérielle diminuée, pression artérielle diastolique diminuée, pression artérielle systolique diminuée, hypotension et syndrome orthostatique
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude spécifique sur l'intervalle QT menée chez des patients souffrant d'une coronaropathie stable, l'administration de 10 mg de vériciguat à l'état d'équilibre n'a pas allongé l'intervalle QT dans des proportions cliniquement significatives. Plus précisément, l'allongement moyen maximal de l'intervalle QTcF n'a pas dépassé 6 ms (limite supérieure de l'IC à 90% < 10 ms).
L'exposition à des doses suprathérapeutiques n'a pas été testée. L'évaluation intégrée du risque fondée sur des données cliniques et non cliniques n'a pas mis en évidence d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après une administration de 10 mg de vériciguat.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Symptômes
Il n'existe que des données limitées sur le surdosage chez les patients traités par le vériciguat. Les doses utilisées dans l'étude VICTORIA ne dépassaient pas 10 mg. Dans une étude menée chez des patients insuffisants cardiaques à fraction d'éjection préservée (FEVG ≥45%), les doses multiples de 15 mg de vériciguat administrées ont été généralement bien tolérées. Un surdosage peut entraîner une hypotension.
Traitement
Un traitement symptomatique doit être instauré. En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le vériciguat soit dialysable.
Propriétés/Effets
Code ATC
C01DX22
Mécanisme d'action
Le vériciguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs). L'insuffisance cardiaque est associée à une altération de la synthèse du monoxyde d'azote (NO) et à une diminution de l'activité de son récepteur, la GCs. La guanylate cyclase soluble catalyse la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) intracellulaire, une importante molécule de signalisation qui régule des processus physiologiques essentiels tels que la contractilité myocardique, le tonus vasculaire et le remodelage cardiaque. Un déficit en GMPc catalysée par la GCs contribue à la dysfonction myocardique et vasculaire. Le vériciguat corrige le déficit de la voie de signalisation en stimulant directement la GCs, indépendamment et en synergie avec le NO, afin d'augmenter la concentration en GMPc intracellulaire, ce qui favorise à la fois la fonction myocardique et la fonction vasculaire. Le bénéfice cardiovasculaire additionnel du vériciguat chez les patients insuffisants cardiaques est donc dû à l'élimination active de la perturbation sur la voie de signalisation NO/GCs/GMPc, responsable de la progression de l'insuffisance cardiaque.
Pharmacodynamique
Les effets pharmacodynamiques du vériciguat ont été évalués après administration unique et répétée chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Les effets correspondent au mécanisme d'action d'un stimulateur de la GCs et se manifestent par un relâchement des muscles lisses et une vasodilatation. Au cours de l'étude VICTORIA, la baisse de la pression artérielle systolique a été supérieure d'environ 1 à 2 mmHg chez les patients sous vériciguat par rapport au groupe placebo.
Dans une étude de recherche de dose, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines (SOCRATES-REDUCED) menée chez des patients insuffisants cardiaques, le vériciguat ajouté au traitement standard a entraîné une réduction dose-dépendante de la concentration en NT-proBNP, un biomarqueur de l'insuffisance cardiaque, en comparaison avec le placebo. Dans le cadre de l'étude VICTORIA, la réduction estimée de la concentration en NT-proBNP entre l'inclusion et la semaine 32 a été plus importante chez les patients sous vériciguat que dans le groupe placebo.
Efficacité clinique
VICTORIA
L'étude VICTORIA était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, basée sur la survenue d'événements, visant à comparer Verquvo à un placebo chez 5050 patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classe NYHA II-IV), et une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤45%, après aggravation de l'insuffisance cardiaque (hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 6 mois précédant la randomisation ou utilisation de diurétiques IV en ambulatoire pour le traitement de l'insuffisance cardiaque au cours des 3 mois précédant la randomisation).
Le critère d'évaluation principal était un critère composite constitué du décès d'origine cardiovasculaire (CV) ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) (délai de survenue du premier événement).
Le traitement a été instauré à la dose de 2,5 mg de vériciguat une fois par jour. La dose a ensuite été augmentée, en fonction de la tolérance, toutes les 2 semaines environ pour atteindre une dose de 5 mg une fois par jour, puis de 10 mg une fois par jour. À la fin de l'étude, 90% des patients du groupe sous vériciguat avaient reçu la dose cible de 10 mg.
La durée médiane de suivi pour le critère d'évaluation principal était de 11 mois.
L'âge moyen était de 67 ans. Lors de la randomisation, 59% des patients étaient catégorisés dans la classe NYHA II, 40% dans la classe NYHA III et 1% dans la classe NYHA IV. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) moyenne était de 29%. Au moment de la randomisation, le DFGe moyen était de 62 ml/min/1,73 m2; 10% des patients avaient un DFGe ≤30 ml/min/1,73 m2. Dans l'étude VICTORIA, 67% des patients ont été inclus dans les 3 mois suivant l'événement index d'hospitalisation pour IC, 17% ont été inclus dans les 3 à 6 mois suivant un tel événement et 16% dans les 3 mois suivant un traitement par diurétiques IV en ambulatoire pour une aggravation de l'IC. La concentration médiane en NT-proBNP au moment de la randomisation était de 2816 pg/ml.
Avant leur participation à l'étude, les patients recevaient un traitement selon les standards de soins, comprenant entre autres des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) (73%), des bêtabloquants (93%), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (70%) et l'association d'un ARA et d'un inhibiteur de la néprilysine (15%). 28% étaient porteurs d'un défibrillateur implantable et 15% d'un stimulateur biventriculaire. 91% des patients étaient traités par 2 médicaments ou plus (bêtabloquants, inhibiteurs du système rénine-angiotensine ou antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes) contre l'insuffisance cardiaque et 60% recevaient les 3 médicaments.
Par rapport au placebo, Verquvo a diminué significativement le risque de décès CV ou d'hospitalisation (hazard ratio [HR]: 0,90, intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,82-0,98; p = 0,019). Au cours de l'étude, une réduction absolue du risque (RAR) annuelle de 4,2% a été observée avec le vériciguat par rapport au placebo (NNT = 24 pendant 1 an); voir Tableau 2.
Tableau 2: Effet du traitement sur le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et les critères d'évaluation secondaires
| Verquvo N = 2526 | Placebo N = 2524 | Comparaison thérapeutique |
n (%) | Taux d'événements annuel (%)* | n (%) | Taux d'événements annuel (%)* | Hazard Ratio
(IC à 95%)† | Valeur p‡ | RAR annuelle (%)* |
Critère d'évaluation principal |
Critère composite constitué du décès CV ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque¶ | 897 (35,5) | 33,6 | 972 (38,5) | 37,8 | 0,90 (0,82, 0,98) | 0,019 | 4,2 |
Décès d'origine cardiovasculaire | 206 (8,2) | | 225 (8,9) | | | | |
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque | 691 (27,4) | | 747 (29,6) | | | | |
Critères d'évaluation secondaires |
Décès d'origine cardiovasculaire | 414 (16,4) | 12,9 | 441 (17,5) | 13,9 | 0,93 (0,81, 1,06) | | |
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque | 691 (27,4) | 25,9 | 747 (29,6) | 29,1 | 0,90 (0,81, 1,00) | | |
* Nombre total de patients ayant présenté un événement pour 100 années à risque.
† Hazard ratio (vériciguat versus placebo) et intervalle de confiance issus d'un modèle à risques proportionnels de Cox.
‡ Issue d'un test logarithmique par rangs.
§ Réduction absolue du risque annuelle calculée en termes de différence (placebo-vériciguat) en pourcentage par an.
¶ Chez les patients ayant présenté plusieurs événements, seul le premier événement contribuant au critère d'évaluation composite est comptabilisé.
N: nombre de patients dans la population en intention de traiter (ITT); n: nombre de patients ayant présenté un événement.
L'effet sur le critère d'évaluation principal composite était largement uniforme dans les sous-groupes prédéfinis, à l'exception de ceux définis en fonction du taux de NT-proBNP et de la fraction d'éjection ventriculaire gauche au début de l'étude (Figure 1). Chez les patients présentant une hausse marquée du NT-proBNP (4e quartile), le risque de décès CV ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était accru dans le groupe vériciguat par rapport au groupe placebo. De plus, les analyses en sous-groupe démontrent incontestablement l'efficacité de Verquvo uniquement chez les patients insuffisants cardiaques et à fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (< 40%).
Figure 1: Analyse en sous-groupes pour le critère d'évaluation principal en fonction du taux de NT-proBNP et de la fraction d'éjection à l'inclusion
Pharmacocinétique
Absorption
Le vériciguat a un profil pharmacocinétique indépendant du temps, qui n'est pas tout à fait proportionnel à la dose et présente une variabilité intra- et interindividuelle faible à modérée en cas de prise avec un repas. L'accumulation du vériciguat dans le plasma atteint jusqu'à 151-171% et l'état d'équilibre pharmacocinétique est obtenu après environ 6 jours. Les moyennes géométriques des paramètres dérivés de l'analyse de pharmacocinétique de population (PK) du vériciguat à l'état d'équilibre chez les patients insuffisants cardiaques sont respectivement de 120, 201 et 350 μg/l pour la Cmax aux dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg et respectivement de 2300, 3850 et 6680 μg•h/l pour l'ASC aux dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.
La biodisponibilité absolue du vériciguat est élevée (93%) lorsqu'il est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité (ASC) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du vériciguat sont comparables en administration orale, que le comprimé soit écrasé et mélangé à de l'eau ou avalé entier (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas de prise du vériciguat avec un repas à forte teneur lipidique et calorique, le Tmax augmente d'environ 1 heure (à jeun) à environ 4 heures (après la prise de nourriture), la variabilité PK est réduite et l'exposition au vériciguat est accrue de 19% (ASC) et de 9% (Cmax) pour le comprimé de 5 mg et de 44% (ASC) et de 41% (Cmax) pour le comprimé de 10 mg, en comparaison avec une administration à jeun.
Des résultats similaires ont été obtenus lorsque le vériciguat était pris avec un repas à faible teneur lipidique et à forte teneur glucidique. Par conséquent, le vériciguat doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le volume de distribution moyen du vériciguat à l'état d'équilibre chez les sujets sains est d'environ 44 l. Le taux de liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques est d'environ 98%, la liaison s'effectuant principalement avec l'albumine sérique.
Métabolisme
Le vériciguat est principalement dégradé par glucuroconjugaison. Il se forme alors un N-glucuronide, qui est pharmacologiquement inactif et constitue le principal métabolite dans le plasma. La N-glucuroconjugaison est essentiellement catalysée par l'UGT1A9 dans le rein et le foie et par l'UGT1A1 dans l'intestin et le foie. Le métabolisme médié par le CYP est moins important pour la clairance (< 5%).
Élimination
Le vériciguat est un principe actif à faible clairance (1,6 l/h chez les sujets sains). La demi-vie est d'environ 20 heures chez le sujet sain et de 30 heures chez les patients insuffisants cardiaques. Après administration orale de vériciguat marqué au [14C] à des sujets sains, env. 53% de la dose ont été éliminés dans les urines (principalement sous forme de N-glucuronide) et 45% dans les fèces (principalement sous forme de vériciguat).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Chez des patients insuffisants cardiaques souffrant de troubles de la fonction rénale légers, modérés et sévères non dialysés, l'exposition moyenne au vériciguat (ASC) a été augmentée respectivement d'environ 5%, 13% et 20% par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Ces différences d'exposition ne sont pas jugées comme étant cliniquement pertinentes.
La pharmacocinétique du vériciguat n'a pas été étudiée chez les patients présentant un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2 au début du traitement ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Populations particulières de patients»).
Dans le cadre d'une étude de pharmacologie clinique, les patients souffrant de troubles de la fonction rénale légers, modérés et sévères, mais par ailleurs en bonne santé, ont présenté après administration d'une dose unique une exposition moyenne au vériciguat accrue de respectivement 8%, 73% et 143% par rapport aux sujets témoins sains (ASC du principe actif non lié, normalisée en fonction du poids corporel).
La liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques était inchangée en présence de troubles de la fonction rénale (DFGe > 15 ml/min/1,73 m2).
La divergence apparente en termes d'influence des troubles de la fonction rénale sur l'exposition au vériciguat entre l'étude de pharmacologie clinique et l'analyse réalisée chez les patients insuffisants cardiaques pourrait être imputable aux différences de méthodologie et de taille des études.
Troubles de la fonction hépatique
L'exposition moyenne au vériciguat (ASC du principe actif sous forme libre) était 21% plus élevée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (Child-Pugh A) que chez les sujets sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition moyenne au vériciguat était supérieure de 47% chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (Child-Pugh B) par rapport aux sujets sains ayant une fonction hépatique normale. La liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques était inchangée en présence de troubles de la fonction hépatique (Child-Pugh A et B). La pharmacocinétique du vériciguat n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (Child-Pugh C). (Voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».)
Patients âgés (≥65 ans)
Parmi les patients traités par vériciguat dans le cadre de l'étude VICTORIA, 1596 (63%) avaient au moins 65 ans et 783 (31%) avaient au moins 75 ans. Lors de l'analyse de pharmacocinétique de population, aucune influence cliniquement significative de l'âge sur la pharmacocinétique du vériciguat n'a été observée.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée avec le vériciguat chez l'enfant et l'adolescent.
Poids corporel
Dans une analyse de pharmacocinétique de population du vériciguat, les valeurs de l'ASC à l'état d'équilibre chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel < 60 kg étaient environ 27% plus élevées et chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel > 90 kg environ 20% plus faibles que chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel compris entre 60 et 90 kg. L'effet du poids corporel sur l'exposition au vériciguat n'est pas cliniquement pertinent.
Effet du sexe, du groupe ethnique, de l'origine ethnique et de la concentration en NT-proBNP à l'inclusion
D'après une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, le groupe et l'origine ethnique et la concentration en NT-proBNP au début de l'étude n'ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du vériciguat.
Données précliniques
Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité masculine et féminine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Mutagenèse et carcinogénicité
Le vériciguat n'était pas génotoxique ni dans le test de mutagénicité microbienne (test d'Ames) et le test du lymphome de souris in vitro ni dans le test du micronoyau chez le rat et la souris in vivo.
L'évaluation de la carcinogénicité a été effectuée dans le cadre d'études de 2 ans menées sur des souris CD1 et des rats Wistar. Chez la souris, le vériciguat incorporé à l'alimentation n'a mis en évidence aucun effet carcinogène à des posologies allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (mâles) et 250 mg/kg/jour (femelles). Ces posologies ont entraîné des expositions correspondant respectivement à 149 fois (mâles) et 286 fois (femelles) l'exposition humaine (ASC du principe actif non lié) à la dose thérapeutique humaine maximale recommandée (dose maximale recommandée chez l'être humain ou DMRH) de 10 mg/jour.
Lors d'une étude de carcinogénicité menée chez le rat, aucune tumeur ou hyperplasie mise en lien avec le vériciguat n'a été observée à des expositions 12 fois supérieures à l'exposition humaine à la DMRH. Une hausse numérique statistiquement non significative de phéochromocytomes bénins et de tumeurs à cellules de Leydig, mais aussi d'hyperplasies associées a été observée chez des mâles après administration orale d'une dose élevée de 20 mg/kg/jour, ce qui a conduit à une exposition 41 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH. Cet effet est considéré comme étant secondaire à une activation compensatoire et répétée du système rénine-angiotensine-aldostérone et du système adrénergique, induite par une baisse journalière marquée de la pression artérielle pendant 2 ans. Ces résultats ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents pour les patients étant donné la sensibilité connue des rats au développement de ces deux types de tumeurs, ce qui n'est pas le cas chez l'être humain, compte tenu du mécanisme pharmacologique documenté (connu également de par l'expérience avec d'autres antihypertenseurs) à des doses suprathérapeutiques et au vu des marges de sécurité suffisantes.
Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque carcinogène du vériciguat pour l'être humain à des doses cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Une étude de toxicité sur le développement menée chez des rats auxquels le vériciguat a été administré par voie orale pendant l'organogenèse n'a révélé aucune toxicité sur le développement à la posologie de 50 mg/kg/jour (soit 75 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH de 10 mg). Une surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été observée, correspondant à ≥21 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH, tandis qu'aucune toxicité maternelle n'a été observée à une exposition 9 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH.
Chez le lapin, la surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été observée à la posologie de 2,5 mg/kg/jour et au-delà (soit ≥6 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH) et a entraîné des avortements spontanés tardifs et des résorptions secondaires. En outre, une faible incidence de malformations du cœur et des gros vaisseaux a été observée à cette posologie. Bien que cet effet n'ait pu être imputé sans équivoque au traitement par le vériciguat, des anomalies du cœur et des gros vaisseaux ont été également constatées chez des rats dont les mères avaient été exposées à une substance structurellement apparentée (riociguat). Chez le lapin, aucune toxicité maternelle, embryofœtale ou sur le développement n'a été observée après administration aux mères de doses orales de 0,75 mg/kg/jour (correspondant à peu près à l'exposition humaine à la DMRH, sur la base de l'ASC du principe actif non lié).
Lors d'une étude de toxicité pré- et postnatale, une surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été mise en évidence après administration orale de vériciguat à des rates pendant la gestation et jusqu'à la fin de la période de lactation, à une exposition ≥9 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH, ce qui a entraîné une prise de poids réduite des jeunes animaux (à ≥21 fois la DMRH) et une mortalité des jeunes animaux (à 49 fois la DMRH).
Autres données précliniques
Chez des rats adolescents en phase de croissance rapide, à des expositions correspondant à ≥20 fois l'exposition humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié), des effets réversibles sur la formation osseuse (hypertrophie de la plaque de croissance, hyperostose et remodelage métaphysaire et diaphysaire), médiés par une augmentation du taux de GMPc intracellulaire liée au mécanisme d'action, ont été notés. Ces effets n'ont pas été observés chez des rats adultes après administration à long terme de vériciguat à des expositions jusqu'à 50 fois supérieures environ à l'exposition thérapeutique humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié). Par ailleurs, aucun résultat comparable n'a été observé chez des chiens ayant pratiquement terminé leur croissance au début du traitement, à des expositions jusqu'à 15 fois supérieures à l'exposition thérapeutique humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié).
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
68001 (Swissmedic).
Présentation
Comprimés pelliculés de 2,5 mg: emballages de 14 comprimés pelliculés (B)
Comprimés pelliculés de 5 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés (B)
Comprimés pelliculés de 10 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés (B)
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Schweiz) AG, Zurich.
Mise à jour de l’information
Septembre 2021