▼Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permet d’identifier rapidement de nouvelles connaissances au sujet de sa sécurité. Les professionnels de la santé sont encouragés à signaler tout effet indésirable nouveau ou grave suspecté. Remarques concernant la déclaration d’effets indésirables, voir la rubrique «Effets indésirables».
BRUKINSA 80 mg capsules dures
Composition
Principes actifs
Zanubrutinib
Excipients
Contenu des capsules
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique (E468)
Laurylsulfate de sodium
Acide silicique colloïdal anhydre (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Enveloppe des capsules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Encre d’imprimerie
Vernis de gomme-laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
1 capsule dure contient 0,17 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Chaque capsule dure contient 80 mg de zanubrutinib
Indications/Possibilités d’emploi
BRUKINSA (zanubrutinib) est utilisé en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les patients adultes qui ne sont pas éligibles à une chimio-immunothérapie.
BRUKINSA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur (cf. «Propriétés/Effets»).
BRUKINSA en association avec l’obinutuzumab est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) de grade 1-3a, réfractaire ou en récidive, ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieures dont un traitement par anticorps anti-CD20.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par BRUKINSA devrait être prescrit et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.
Dans des études cliniques, le traitement par BRUKINSA a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Posologie usuelle
La dose habituelle est de 320 mg par jour, à prendre soit en une prise (4 capsules), soit deux fois par jour (deux capsules le matin et deux le soir).
Ajustement de la dose en raison d’effets indésirables/interactions
Les adaptations posologiques recommandées de BRUKISA en cas d’effets indésirables de grade 3 ou plus sont présentées dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Adaptation posologique recommandée en cas d’effets indésirables
Événement | Survenue d’effets indésirables | Adaptation posologique (Dose initiale: 320 mg une fois ou 160 mg deux fois par jour) |
Toxicités non hématologiques ≥grade 3 Neutropénie fébrile de grade 3 Thrombocytopénie de grade 3 avec hémorragie significative Neutropénie de grade 4 (persistant pendant plus de 10 jours consécutifs) Thrombocytopénie de grade 4 (persistant pendant plus de 10 jours consécutifs) | une fois | Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu’au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Reprise du traitement avec 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour. |
deux fois | Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu’au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Reprise du traitement avec 80 mg deux fois par jour ou 160 mg une fois par jour. |
trois fois | Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu’au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Poursuivre avec 80 mg une fois par jour. |
quatre fois | Arrêter définitivement BRUKINSA. |
Une lymphocytose asymptomatique n’est pas considérée comme un effet secondaire; ces patients peuvent continuer à prendre du zanubrutinib.
Instructions posologiques spéciales
Les adaptations posologiques recommandées pour l’utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A sont présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2: Utilisation avec inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A
CYP3A | Médicament administré simultanément | Dose recommandée |
Inhibition | Inhibiteur du CYP3A puissant (par ex., posaconazole, voriconazole, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, lopinavir, ritonavir, télaprévir | 80 mg une fois par jour Interruption du traitement selon les recommandations en cas d’effets indésirables. |
Inhibiteur du CPY3A modéré (par ex., érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, dronédrone, fluconazole, vérapamil, aprépitant, imatinib, jus de pamplemousse, oranges amères) | 80 mg deux fois par jour Adaptation posologique selon les recommandations en cas d’effets secondaires. |
Induction | Inducteur du CYP3A puissant (par ex., carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) | Éviter une utilisation concomitante avec des inducteurs puissants. |
Inducteur modéré du CYP3A (par ex., bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) | Éviter une utilisation concomitante avec des inducteurs modérés. Si cela n’est pas possible, augmenter la dose à 320 mg deux fois par jour. |
Après l’arrêt d’un inhibiteur du CYP3A, il faut reprendre la posologie précédente de BRUKINSA.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance légère ou modérée de la fonction hépatique.
La dose de BRUKINSA recommandée pour les patients atteints d’insuffisance sévère de la fonction hépatique est de 80 mg deux fois par jour. La sécurité de BRUKINSA n’a pas été étudiée chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables de BRUKINSA.
Patients avec insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). Les patients atteints d’insuffisance sévère fonction rénale (ClCr <30 ml/min) ou sous dialyse doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables de BRUKINSA.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie en fonction de l’âge n’est nécessaire.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité du zanubrutinib chez les patients pédiatriques n’ont pas été étudiées.
Mode d’administration
Les capsules dures BRUKINSA devraient être avalées entières avec de l’eau. BRUKINSA peut être pris pendant ou en dehors des repas Les capsules ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes. BRUKINSA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse, du pamplemousse ou de l’orange amère (voir «Interactions»).
Contre-indications
BRUKINSA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au zanubrutinib ou à l’un des excipients du médicament. Pour une liste complète, voir la section «Excipients».
Mises en garde et précautions
Hémorragies
Des événements hémorragiques graves et mortels sont survenus chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA. Des événements hémorragiques de grade 3 ou plus, y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, une hématurie et un hémothorax, ont été observés chez 5% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie et chez moins de 1% des patients traités en association avec obinutuzumab. Des événements hémorragiques de tous grades, notamment des purpuras et des pétéchies, sont survenus chez 51% des patients atteints d’hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie et chez 32% des patients traités par Brukinsa en association avec obinutuzumab.
BRUKINSA peut augmenter le risque de saignement chez les patients recevant des antiplaquettaires ou des anticoagulants. Les patients ayant récemment subi un AVC ou une hémorragie intracrânienne, ou nécessitant de la warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K, ont été exclus des études cliniques portant sur BRUKINSA. La warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que BRUKINSA.
Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe d’hémorragie. Les événements hémorragiques devraient être traités par des mesures de soutien, notamment des transfusions, et si nécessaire par des soins spécialisés. La posologie devrait être réduite ou le traitement interrompu ou arrêté si nécessaire (voir Posologie/Mode d’emploi). Le traitement devrait être interrompu pour toute survenue d’hémorragie intracrânienne.
À prendre en compte lors d’interventions chirurgicales
Selon le type d’opération et le risque hémorragique du patient, il faut envisager de suspendre l’administration de BRUKINSA pendant la période de 3 à 7 jours précédant et suivant une intervention chirurgicale.
Infections
Des infections mortelles ou non (notamment infections bactériennes, virales, mycosiques ou sepsis) ainsi que des infections opportunistes (par ex., des infections virales herpétiques, cryptococciques, à Aspergillus et à Pneumocystis jiroveci), sont survenues chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des infections sont survenues chez 71% des patients. Des infections de grade 3 ou plus ont été observées chez 26% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. Des infections sont survenues chez 58% des patients traités par BRUKINSA en association avec obinutuzumab, dont des infections de grade 3 ou supérieur chez 26% d’entre eux. L’infection de grade 3 ou plus la plus fréquente était une pneumonie. Des infections dues à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) sont également apparues. Avant d’initier le traitement par BRUKINSA, le statut du VHB des patients doit être établi. Une consultation chez un médecin expert en maladie hépatique est recommandée pour les patients dont le test du VHB est positif ou dont la sérologie pour l’hépatite B est positive, avant d’initier le traitement. Il convient de surveiller et prendre en charge les patients, conformément aux traitements recommandés, afin de prévenir une réactivation de l’hépatite B.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés sous traitement par inhibiteurs de la kinase de Bruton, dont des cas d’issue fatale chez des patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant.
Chez les patients présentant un risque accru d’infection, une prophylaxie conforme aux normes de soins doit être envisagée. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.
Deuxièmes tumeurs malignes primaires
Chez 15% des patients atteints de tumeurs hématologiques malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie et 8% des patients traités par l’association BRUKINSA et obinutuzumab, des tumeurs malignes primaires secondaires sont apparues, y compris des carcinomes autres que des carcinomes cutanés. La tumeur maligne primaire secondaire la plus fréquente était le cancer de la peau (carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau), qui est survenu chez 8% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie et 5% des patients traités par l’association avec obinutuzumab. Les patients doivent être surveillés concernant l'apparition de tumeurs cutanées. L’utilisation d'un écran solaire doit être conseillée
Fibrillation et flutter auriculaires
Une fibrillation et un flutter auriculaires sont survenus chez 5% des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie et chez 2% des patients traités par l’association avec obinutuzumab, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension et des infections aiguës. Des palpitations et des flutters auriculaires de grade 3 ou plus sont survenus chez 2% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie et 1% des patients traités par BRUKINSA en association avec obinutuzumab. Les signes et symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires doivent être surveillés et traités si nécessaire.
Les patients présentant une affection cardiovasculaire cliniquement significative (NYHA ≥ 3) ont été exclus des études cliniques pivots.
Syndrome de lyse tumorale
Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté sous traitement par BRUKINSA. Le risque de survenue d’un syndrome de lyse tumorale existe en particulier chez les patients présentant une
charge tumorale élevée avant le traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés et des
des mesures de précaution appropriées doivent être prises.
Cytopénies
Une cytopénie de grade 3 ou 4, y compris une neutropénie (21%), une thrombocytopénie (8%) et une anémie (4%), sur la base de mesures de laboratoire, sont survenues chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, respectivement neutropénie (20%), thrombocytopénie (11%) et anémie (2%) dans le cas du traitement d’association avec obinutuzumab (voir Effets indésirables). Pendant le traitement, la numération globulaire doit être surveillée régulièrement.
Pneumopathie interstitielle
Des suspicions de pneumopathie interstitielle sont apparues chez 3% des patients atteints d’hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie et 2% des patients traités en association avec obinutuzumab, mais elles n'ont pas été confirmées par des biopsies. Les patients devraient être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de pneumopathie interstitielle. Si une pneumopathie interstitielle est suspectée, le traitement par BRUKINSA devrait être interrompu. Si la suspicion est confirmée, le traitement par BRUKINSA devrait être interrompu.
Populations à risque potentiel non étudiées
Les patients atteints de lymphome du système nerveux central (SNC) ou de leucémie, de leucémie prolymphocytaire connue ou d’une affection connue, ou connue par anamnèse. Suspicion d’un Syndrome de Richter, maladie cardiovasculaire significative, infection bactérienne, virale ou fongique systémique active non contrôlée ou autre infection, y compris hépatite B ou C active, ou infection par le VIH connue par l’anamnèse, pneumonie médicamenteuse, les patients présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l’administration de la première dose du médicament expérimental, des antécédents de diathèse hémorragique, une thrombopénie active et/ou auto-immune et un traitement actuel par corticostéroïdes ont été exclus des études cliniques dans la LLC.
Risque tératogène
BRUKINSA peut nuire au fœtus ou entraîner l’interruption de la grossesse. Les femmes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus et ne devraient pas devenir enceintes pendant une semaine après l’arrêt de BRUKINSA. Avant de commencer un traitement par BRUKINSA, les femmes en âge de procréer devraient effectuer un test de grossesse.
Utilisation pendant la grossesse et l’allaitement
Les femmes en âge de procréer, respectivement les patients dont la partenaire est en âge de procréer, doivent utiliser une méthode de contraception hautement fiable (voir «Grossesse/Allaitement»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule dure, c.-à-d. qu’il est «presque sans sodium».
Interactions
Le zanubrutinib est principalement métabolisé par l’enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A).
Études in vitro
Enzymes CYP
Le zanubrutinib est un inducteur faible du CYP2B6 et du CYP2C8. Le CYP1A2 n’est pas induit par le zanubrutinib.
Utilisation concomitante avec des substrats transporteurs/inhibiteurs
Le zanubrutinib est probablement un substrat P-gp. Le zanubrutinib n’est pas un substrat ou un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ou OATP1B3.
Principes actifs susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de zanubrutinib
L’utilisation concomitante de BRUKINSA et de médicaments qui inhibent fortement ou modérément le CYP3A peut augmenter le taux de zanubrutinib.
Inhibiteurs du CYP3A puissants
L’utilisation simultanée de plusieurs doses d’itraconazole (un inhibiteur du CYP3A puissant) a augmenté la Cmax du zanubrutinib de 2,6 fois et l’ASC de 3,8 fois chez des volontaires sains.
L’administration concomitante de zanubrutinib avec des doses multiples de voriconazole ou de clarithromycine, deux inhibiteurs puissants du CYP3A chez des patients atteints d’affections malignes des lymphocytes B, a augmenté le taux de zanubrutinib de 3,3 , resp. de 1,92 fois par référence à l’ASC0-24h normalisée par la dose et de 3,29 , resp. 2,01 fois par référence à la Cmax normalisée par la dose. Si un inhibiteur puissant du CYP3A (p. ex. posaconazole, voriconazole, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, lopinavir, ritonavir, télaprévir) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 80 mg (une capsule) par jour pendant la période d’utilisation de l’inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’ajustement de la dose doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Inhibiteurs du CYP3A modérés
La prise concomitante de zanubrutinib en association avec des doses multiples de fluconazole, resp. diltiazem, des inhibiteurs modérés du CYP3A chez des patients atteints d’affection maladie maligne des lymphocytes B, peut entraîner une augmentation des taux de zanubrutinib d’environ 1,88, resp. 1,62 fois, respectivement, par référence à l’ASC0-24h normalisée par la dose et de 1,81, resp. 1,62 fois par référence à la la Cmax normalisée par la dose. Si un inhibiteur du CYP3A modéré (p. ex. érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, dronédarone, fluconazole, vérapamil, aprépitant, imatinib, jus de pamplemousse, oranges amères) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 160 mg (deux capsules) par jour pendant la période d’utilisation de l’inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’ajustement de la dose doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Inhibiteurs du CYP3A faibles
Des simulations à jeun ont indiqué que les inhibiteurs faibles du CYP3A (p. ex. la ciclosporine et la fluvoxamine) peuvent augmenter l’ASC du zanubrutinib d’un facteur < 1,5. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en association avec des inhibiteurs faibles. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’adaptation posologique doivent être suivies.
Pendant le traitement par BRUKINSA, les pamplemousses et les oranges amères doivent être utilisés avec prudence, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A4 modérés (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Principes actifs pouvant diminuer la concentration plasmatique du zanubrutinib
L'utilisation concomitante de zanubrutinib avec des inducteurs du CYP3A puissants ou modérés peut diminuer la concentration plasmatique de zanubrutinib.
Inducteurs du CYP3A
L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifampine (un puissant inducteur du CYP3A) a réduit la Cmax du zanubrutinib de 92% et l’ASC de 93% chez des volontaires sains. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) devrait être évitée. L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifabutine (inducteur modéré du CYP3A) a réduit la Cmax de 48% et l’ASC de 44% chez des volontaires sains.
L’utilisation concomitante avec des inducteurs modérés du CYP3A (par ex., bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée. Si ces inducteurs ne peuvent pas être évités, la dose de zanubrutinib doit être augmentée à 320 mg deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les inducteurs faibles du CYP3A peuvent être utilisés avec prudence pendant le traitement par BRUKINSA.
Principes actifs réduisant l’acidité gastrique
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du zanubrutinib en cas d’utilisation concomitante avec des principes actifs réduisant l’acide gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2).
Principes actifs dont la concentration plasmatique peut être altérée par le zanubrutinib.
Le zanubrutinib est un faible inducteur du CYP3A et du CYP2C19. L’utilisation concomitante du zanubrutinib peut réduire la concentration plasmatique de ces substrats.
Substrats du CYP3A
L’utilisation simultanée de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax du midazolam (un substrat du CYP3A) de 30% et l’ASC du midazolam de 47%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP3A (p. ex. l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l’exposition plasmatique de ces médicaments.
Substrats du CYP2C19
L’utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax de l’oméprazole (un substrat du CYP2C19) de 20% et l’ASC de l’oméprazole de 36%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP2C19 (p. ex. la S-methénytoïne) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l’exposition plasmatique de ces médicaments.
Autres substrats du CYP
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) lorsqu’elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
Utilisation concomitante avec des transporteurs/substrats/inhibiteurs
L’utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a augmenté la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) de 34% et l’ASC de la digoxine de 11%. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de la rosuvastatine (un substrat du BCRP) lorsqu’elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
L’utilisation concomitante avec des substrats oraux de la P-gp à faible marge thérapeutique (p. ex. la digoxine) devrait être effectuée avec prudence, car le zanubrutinib peut augmenter leurs concentrations.
Interactions pharmacodynamiques
Une étude in vitro a montré que l’interaction pharmacodynamique potentielle entre le zanubrutinib et le rituximab est faible et qu’il est peu probable que le zanubrutinib interagisse avec l’effet ADCC induit par les anticorps anti-CD20.
Il a été démontré, in vitro, ex vivo et dans des études animales, que le zanubrutinib n’a aucun effet ou qu'un effet minime sur l’activation des thrombocytes, l’expression des glycoprotéines et la formation de thrombus.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Aucune étude clinique n’a été réalisée avec BRUKINSA chez les femmes enceintes. Des observations issues d’études animales suggèrent que BRUKINSA peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Dans des études de reproduction chez l’animal, l’administration orale de zanubrutinib à des rates gravides pendant la période d’organogenèse a été associée à une malformation cardiaque fœtale (voir «Données précliniques»).
BRUKINSA ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse. Pendant la prise de BRUKINSA et pendant au moins une semaine après l’arrêt du traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces. En cas d’utilisation de méthodes contraceptives hormonales, une méthode de barrière doit également être utilisée.
Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement par BRUKINSA et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement si leur partenaire est susceptible de tomber enceinte.
Si la patiente devient enceinte pendant la prise, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si BRUKINSA passe dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’homme et en raison du risque potentiel d’événements indésirables graves liés au zanubrutinib chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BRUKINSA et évité pendant 2 semaines après le dernier traitement.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de BRUKINSA sur la fertilité chez l’homme. Aucun effet du zanubrutinib sur la fertilité ou la capacité de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou femelles. Des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation ont été observées à la plus forte dose testée (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour évaluer l’influence du traitement par BRUKINSA sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines lourdes. Certains patients prenant BRUKINSA ont fait état de fatigue, de vertiges et d’asthénie et il faudrait en tenir compte lors de l’évaluation de l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Effets indésirables
Résumé des effets indésirables
Zanubrutinib en monothérapie
Le profil de sécurité global de BRUKINSA est basé sur les données groupées de 1 150 patients atteints de malignités des lymphocytes B et traités par BRUKINSA dans le cadre d’études cliniques.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été l’infection des voies respiratoires supérieures, les ecchymoses§, la neutropénie§, les saignements/hématomes, y compris l’hématurie, les douleurs musculo-squelettiques§, y compris les douleurs dorsales et l’arthralgie, les éruptions cutanées§, ,la pneumonie§, la diarrhée, la toux§, la fatigue§, la thrombocytopénie§, l’anémie§, l’hypertension artérielle§, la constipation§, l’infection des voies urinaires et les vertiges§.
Au total, 23% des patients ont subi des effets indésirables graves. Les effets indésirables de grade 3 et supérieur les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) étaient la neutropénie§ (19%), la pneumonie§ (12%), l’hypertension artérielle§ (8%) la thrombocytopénie§ (6%) et l’anémie§ (6%).
Sur les 1 550 patients traités par BRUKINSA, 4% ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt du traitement était la pneumonie (2%). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose sont survenus chez 5% des patients et une interruption de la posologie chez 20% des patients. 2% des patients sont décédés en raison d’effets indésirables.
Zanubrutinib en association avec l’obinutuzumab
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) de Brukinsa en association avec l’obinutuzumab ont été la thrombocytopénie§ (35%), la neutropénie§ (20%), la fatigue§ (27%), les douleurs musculo-squelettiques§ (21%), l’infection des voies respiratoires supérieures§ (20%), les ecchymoses§ (20%), la pneumonie§ (18%), la diarrhée (18%), la toux§ (17%), les saignements/hématomes§ (16%), constipation (13%), les éruptions cutanées (13%) et l’anémie (11%).
Au total, 16% des patients ont présenté des effets indésirables graves. Les effets indésirables les plus fréquentes de grade 3 ou supérieur (>5%) de BRUKINSA en association avec l’obinutuzumab ont été la neutropénie (24%), la thrombocytopénie (14%) et la pneumonie (11%).
Sur les 179 patients traités par BRUKINSA en association avec l’obinutuzumab, 4% ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. L’effet indésirable qui a le plus souvent entraîné l’arrêt du traitement est la pneumonie (3%). Chez 6% des patients, des effets indésirables ont entraîné une réduction de la dose et chez 23% des patients, des effets indésirables ont entraîné l’interruption de l’administration. 1% des patients sont décédés en raison d’effets indésirables.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables chez les patients traités par BRUKINSA pour des tumeurs malignes des lymphocytes B sont présentés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100), peu fréquent (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez des patients atteints de tumeurs malignes des lymphocytes B dans les études cliniques sous BRUKINSA en monothérapie҂
Classes d’organes système selon MedDRA | Définitions MedDRA | Tous grades* (%) | Grade 3 ou supérieur (%) |
Infections et maladies parasitaires | Infection des voies respiratoires supérieures§ | Très fréquent (34) | 2 |
Pneumonie§ # | Très fréquent (22) | 12 |
Infection des voies urinaires§ | Très fréquent (13) | 2 |
Bronchite | Fréquent (4) | <1 |
Réactivation de l’hépatite B | Occasionnellement (<1) | <1 |
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) | Cancer de la peau non mélanomateux‡ | Fréquent (8) | 1 |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropénie§ | Très fréquent (30) | 20 |
Neutropénie fébrile† | Fréquent (2) | 2 |
Thrombocytopénie§ | Très fréquent (17) | 6 |
Anémie§ | Très fréquent (15) | 6 |
Baisse du nombre absolu de neutrophiles†± | Très fréquent (51) | 21 |
Baisse du nombre de globules rouges†± | Très fréquent (38) | 8 |
Baisse du taux d’hémoglobine†± | Très fréquent (25) | 4 |
Affections du système immunitaire | Pneumopathie interstitielle§‡ | Fréquent (3) | <1 |
Troubles métaboliques et nutritionelss | Syndrome de lyse tumorale§# | Occasionnel (<1) | <1 |
Affections du système nerveux | Vertiges§ | Très fréquent (11) | <1 |
Affections cardiaques | Fibrillation et flutter auriculaire§ | Fréquent (5) | 2 |
Affections vasculaires | Ecchymoses§ | Très fréquent (32) | <1 |
Contusion | Très fréquent (19) | 0 |
Pétéchies | Fréquent (7) | <1 |
Purpura | Fréquent (5) | <1 |
Ecchymose | Fréquent (3) | <1 |
Saignements/hématomes§ # | Très fréquent (29) | 3 |
Hématurie | Très fréquent (10) | <1 |
Épistaxis | Fréquent (8) | <1 |
Hémorragies gastro-intestinales | Occasionnel (<1) | <1 |
Hypertension artérielle§ | Très fréquent (15) | 8 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux§ | Très fréquent (20) | <1 |
Affections gastro-intestinales | Diarrhée | Très fréquent (20) | 2 |
Constipation | Très fréquent (13) | <1 |
Affections hépatiques et biliairesӿ | Élévation de l’alanine aminotransférase†± | Très fréquent (25) | 1 |
Élévation de l’aspartate aminotransférase†± | Très fréquent (17) | 1 |
Élévation de la bilirubine dans le sang†± | Très fréquent (19) | <1 |
Affections des reins et des voies urinaires ӿ | Élévation de la créatinine dans le sang†± | Très fréquent (26) | <1 |
Élévation de l’urate dans le sang†± | Très fréquent (23) | 3 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée§ | Très fréquent (25) | <1 |
Prurit | Fréquent (8) | <1 |
Nécrolyse épidermique toxique#‡ | Occasionnel (<1) | <1 |
Dermatite exfoliative généralisée‡ | Fréquence indéterminée | Fréquence indéterminée |
Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs | Douleurs du système musculo-squelettique§ | Très fréquent (26) | 2 |
Arthralgie | Très fréquent (15) | <1 |
Douleurs dorsales | Très fréquent (11) | <1 |
Pathologies générales et affections au site d’administration | Épuisement§ | Très fréquent (17) | 1 |
Épuisement | Très fréquent (13) | <1 |
Asthénie | Fréquent (4) | <1 |
| Œdème périphérique | Fréquent (9) | <1 |
҂ inclut tous les patients (N=1 550)
* L’évaluation du grade a été effectuée conformément aux Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03
† Sur la base de valeurs de laboratoire
‡ Lien de causalité incertain
§ Inclut plusieurs définitions pour ces effets indésirables.
# Inclut des événements avec issue fatale.
Tableau 4: Effets indésirables rapportés dans les études cliniques sous BRUKINSA en association avec l’obinutuzumab chez des patients atteints de lymphome folliculaire (n=179)
Classes d’organes système selon MedDRA | Définitions MedDRA | Tous grades* (%) | Grade 3 ou supérieur (%) |
Infections et maladies parasitaires | Infection des voies respiratoires supérieures§ | Très fréquent (20) | <1 |
Pneumonie§ # | Très fréquent (18) | 11 |
Infection des voies urinaires § | Fréquent (8) | 1 |
Bronchite | Fréquent (3) | 0 |
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) | Cancer de la peau non mélanomateux ‡ | Fréquent (5) | 2 |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropénie§ | Très fréquent (29) | 24 |
Neutropénie fébrile | Häufig (2) | 2 |
Thrombocytopénie§ | Très fréquent (35) | 14 |
Anémie§ | Très fréquent (11) | 4 |
Baisse du nombre absolu de neutrophiles †± | Très fréquent (48) | 20 |
Baisse du nombre de globules rouges †± | Très fréquent (65) | 11 |
Baisse du taux d’hémoglobine †± | Très fréquent (30) | 2 |
Affections du système immunitaire | Pneumopathie interstitielle §‡ | Fréquent (2) | 0 |
Affections du système nerveux | Vertiges§ | Fréquent (6) | 0 |
Affections cardiaques | Fibrillation et flutter auriculaire | Fréquent (2) | 1 |
Affections vasculaires | Ecchymoses § | Très fréquent (20) | 0 |
Contusion | Très fréquent (12) | 0 |
Pétéchies | Fréquent (8) | 0 |
Ecchymose | Fréquent (1) | 0 |
Saignements/hématomes §# | Très fréquent (16) | <1 |
Hématurie | Fréquent (1) | 0 |
Épistaxis | Fréquent (5) | 0 |
Hypertension artérielle§ | Fréquent (5) | 2 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux§ | Très fréquent (17) | 0 |
Affections gastro-intestinales | Diarrhée | Très fréquent (18) | 2 |
Constipation | Très fréquent (13) | 0 |
Affections gastro-intestinales | Élévation de l’alanine aminotransférase †± | Très fréquent (25) | 0 |
Élévation de l’aspartate aminotransférase †± | Très fréquent (18) | 0 |
Élévation de la bilirubine dans le sang †± | Fréquent (9) | 0 |
Affections des reins et des voies urinaires ӿ | Élévation de la créatinine dans le sang †± | Très fréquent (18) | 0 |
Élévation de l’urate dans le sang †± | Très fréquent (14) | 3 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée§± | Très fréquent (13) | 0 |
Prurit | Fréquent (6) | 0 |
Nécrolyse épidermique toxique ‡ | Fréquence indéterminée | Fréquence indéterminée |
Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs | Douleurs du système musculo-squelettique§ | Très fréquent (21) | 2 |
Arthralgie | Fréquent (7) | 0 |
Douleurs dorsales | Très fréquent (11) | <1 |
Pathologies générales et affections au site d’administration | Épuisement§ | Très fréquent (27) | 2 |
Épuisement | Très fréquent (17) | 0 |
Asthénie | Très fréquent (10) | <1 |
Œdème périphérique | Fréquent (3) | 0 |
* L’évaluation du grade a été effectuée conformément aux Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03
† Sur la base de valeurs de laboratoire
§ Inclut plusieurs définitions pour ces effets indésirables
# Inclut des événements avec issue fatale
± Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients pour lesquels la valeur initiale et au moins une évaluation de la valeur initiale sont disponibles
‡ Lien de causalité incertain
L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation de mise sur le marché du médicament est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Il n’existe pas de traitement spécifique du surdosage de BRUKINSA. Les patients qui présentent un surdosage devraient être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
Propriétés/Effets
Code ATC
Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la tyrosine kinase Bruton (BTK), code ATC: L01EL03.
Mécanisme d’action
Le zanubrutinib est un inhibiteur de la BTK. Il forme une liaison covalente avec un résidu de cystéine dans le centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition de l’activité de la BTK. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes B (BCR) et des voies de signalisation des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la transduction du signal BTK entraîne l’activation de voies de signalisation nécessaires à la prolifération des lymphocytes B, au trafficking, à la chimiotaxie et à l’adhérence.
Dans des études non cliniques, le zanubrutinib a inhibé la prolifération des lymphocytes B malignes et réduit la croissance tumorale.
Pharmacodynamique
Occupation de BTK dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et les biopsies de ganglions lymphatiques
La dotation médiane en BTK à l’état d’équilibre dans les cellules mononucléaires du sang périphérique a été maintenue à 100% pendant 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg de BRUKINSA chez des patients atteints de lymphomes à lymphocytes B. L’occupation BTK médiane à l’état d’équilibre dans les ganglions lymphatiques était de 94 et 100% après la dose recommandée de 320 mg une fois par jour et de 160 mg deux fois par jour, respectivement.
Électrophysiologie cardiaque
L’allongement potentiel de l’intervalle QT par le zanubrutinib a été évalué dans une étude TQT chez 40 volontaires sains de sexe masculin et féminin.
Aux doses recommandées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. À une dose unique représentant 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg), le zanubrutinib n’a pas allongé l’intervalle QT dans une mesure cliniquement significative (≥ 10 ms). L’exposition plasmatique maximale du zanubrutinib dans cette étude était proche de l’exposition plasmatique maximale observée chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 320 mg une fois par jour.
L’effet de BRUKINSA sur l’intervalle QTc au-delà de l’exposition thérapeutique n’a pas été étudié.
Efficacité clinique
Maladie de Waldenström
L’innocuité et l’efficacité de BRUKINSA ont été évaluées dans une étude comparative multicentrique, randomisée et ouverte (étude ASPEN, BGB-3111-302) avec ibrutinib chez 201 patients atteints de la maladie de Waldenström (MW) et porteurs de la mutation (MYD88MUT) (cohorte 1). En outre, un groupe de patients MW présentant le gène MYD88 non muté (MYD88WT) par séquençage génétique (N=26) ou dont le statut mutationnel était absent ou incertain (N=2) a été inclus dans un troisième bras d’étude non randomisé (cohorte 2) (Tableau 5).
Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans et avaient un diagnostic clinique et histologique définitif de MW récidivante/réfractaire (R/R) ou diagnostiqués pour la première fois et pour lesquels la chimio-immunothérapie standard n’a pas été jugée appropriée. Les patients devaient remplir au moins un critère thérapeutique selon les critères de consensus du panel du 7e International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) et présenter une maladie mesurable, définie par un taux d’IgM sériques supérieur à 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutationMYD88 (MYD88MUT) ont été affectés à la cohorte 1 (N=201) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit BRUKINSA 160 mg deux fois par jour (bras A), soit ibrutinib 420 mg une fois par jour (bras B) jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients présentant un gène de type sauvage MYD88-Wildtyp Gen (MYD88WT) selon le séquençage génétique confirmé au niveau central (présence estimée chez environ 10% des patients inclus) ont été inclus dans la cohorte 2 (N=26) et ont reçu BRUKINSA 160 mg deux fois par jour dans un troisième bras d’étude non randomisé (bras C). En outre, les patients dont le statut mutationnel MYD88 était manquant ou non concluant (N=2) ont également été affectés à la cohorte 2, bras C.
Dans la cohorte 1, l’âge médian était de 70 ans (fourchette: 38 à 90 ans), 28% avaient plus de 75 ans (22% dans le bras ibrutinib, 33% dans le bras BRUKINSA), 67% étaient des hommes et 91% étaient d’origine caucasienne. À l’entrée dans l’étude, les patients présentaient un score élevé dans l’International Prognostic Scoring System (IPSS), dérivé par la protéine M dans l’électrophorèse des protéines sériques (SPEP) comme suit: 44% des patients dans le bras ibrutinib et 46% des patients dans le bras BRUKINSA. 94% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 à la valeur de référence et 6% de 2 à la valeur de référence. Le temps médian écoulé à partir du diagnostic initial s’élevait à 4,6 ans. Au total, 74 patients (37%) présentaient des taux d’IgM supérieurs ou égaux à 40 g/l. 164 patients (82%) présentaient une MW R/R. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 1 (intervalle: 1 à 8) et le délai médian à partir du diagnostic initial était de 5,6 ans. La disposition des patients et les données démographiques des patients avec R/R MW dans la cohorte 1 étaient généralement comparables entre les bras BRUKINSA et ibrutinib, à l’exception de l’âge. Par rapport au bras de traitement par ibrutinib, le bras de traitement BRUKINSA comportait une proportion plus élevée de patients âgés d’au moins 75 ans (32,5% contre 19,8%) et de moins de 65 ans (43,4% contre 32,1%).
Dans la cohorte 2, l’âge médian était de 72 ans (fourchette: 39 à 87), 43% avaient plus de 75 ans, 50% étaient des hommes et 96% étaient d’origine caucasienne. À l’entrée dans l’étude, 43% des patients présentaient un score IPSS élevé (déduit au moyen de la protéine M dans la SPEP). Le score de performance ECOG à la valeur de référence était de 0 ou 1 pour 86% des patients et de 2 à la valeur de référence pour 14% des patients. Les durées médianes à partir du premier diagnostic étaient légèrement plus courtes que dans la cohorte 1 (médiane de 3,7 ans contre 4,6 ans). 8 patients (29%) de la cohorte 2 avaient un taux d’IgM d’au moins 40 g/l. 23 des 28 patients (82%) de la cohorte 2 avaient une maladie R/R, avec un nombre médian de traitements antérieurs de 1 (intervalle: 1 à 5). La disposition des patients et les données démographiques des patients MW R/R MYD88WTétaient comparables à celles des patients MW R/R MYD88MUT dans la cohorte 1, sauf que les patients de type sauvage (MW R/R MYD88WT) avaient une médiane de 4,0 ans à compter du premier diagnostic, tandis que la médiane du premier diagnostic des patients mutés de la cohorte 1 (MW R/R MYD88MUT) était de 5,6 ans.
Le critère principal était le taux de réponse complète (complete response, CR) ou de très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) chez les patients MW MYD88MUT R/R, évalué par un comité d’examen indépendant (Independent Review Committee, IRC) avec adaptation des critères de réponse, qui ont été actualisés lors du 6e IWWM. Les critères d’évaluation secondaires pour la cohorte 1 comprenaient le taux de réponse majeur (major response rate, MRR) évalué par l’investigateur, la durée de la réponse, le taux de CR ou de VGPR et la survie sans progression (progression-free survival, PFS).
Résultats de l’étude
L’analyse d’efficacité primaire pour les patients atteints de MW R/R avec mutation MYD88 (MYD88MUT), cohorte 1, a été réalisée avec une durée médiane de traitement de 18,8 mois dans l’étude ASPEN. Selon l’évaluation de l’IRC, les résultats de l’étude primaire n’ont pas atteint la significativité statistique dans l’ensemble d’analyse R/R (bilatéral, p=0,12), de sorte que l’étude n’a pas atteint le critère d’efficacité principal (Tableau 5). Par conséquent, tous les autres critères sont considérés comme descriptifs. Les résultats d’efficacité évalués par les investigateurs étaient cohérents avec l’analyse primaire de l’efficacité.
Tableau 5: Résultats d’efficacité basés sur l’IRC chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (étude ASPEN; cohorte 1)
Catégorie de la réponse | Traitement initial | Récidivant/réfractaire | Globalement (ITT) |
BRUKINSA
(N=19) | Ibrutinib
(N=18) | BRUKINSA
(N=83) | Ibrutinib
(N=81) | BRUKINSA
(N=102) | Ibrutinib
(N=99) |
|
Taux de VGPR ou de CR, n (%) | 5 (26,3) | 3 (16,7) | 24 (28,9) | 16 (19,8) | 29 (28,4) | 19 (19,2) |
IC à 95%a | (9, 51) | (4, 41) | (20, 40) | (12, 30) | (20, 38) | (12, 28) |
Différence de risque, %b | - | | 10,7 | | 10,2 | |
IC à 95% | (-, -) | | (-3, 24) | | (-2, 22) | |
Valeurs Pc | - | | 0,12 | | | |
Abréviations: CR: complete response, réponse complète, IRT: interactive response technology, technologie de réponse interactive, ITT: Intent-to-Treat (intention de traiter), MR: minor response (réponse minime), MRR major response rate (taux de réponse majeur): NE: non évaluable; ORR: overall response rate (taux de réponse global), PD: progressive disease (maladie progressive), PR: partial response (réponse partielle), VGPR: very good partial response (très bonne réponse partielle)
La cohorte 1 comprend des patients présentant des mutations activatrices dans MYD88.
Les pourcentages se basent sur le nombre.
a L’OC à 95% a été calculé par la méthode Clopper-Pearson.
b La différence de risque commune selon la méthode de Mantel-Haenszel avec l’IC 95% a été calculée à l’aide de l’approximation normale et de l’erreur standard de Sato stratifiée selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d'âge (jusqu'à 65 ans et plus). L’ibrutinib est le groupe de référence.
c Basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d’âge (jusqu’à 65 ans et plus). La valeur P est bilatérale.
Les MRR étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 68, 87) et de 80% (IC à 95%: 70, 88) dans le bras BRUKINSA et le bras ibrutinib de l’ensemble d’efficacité primaire (patients MW MYD88MUT). Les RMR pour les patients traités pour la première fois étaient de 74% (IC à 95%: 49, 91) et 67% (IC à 95%: 41, 87) dans les bras BRUKINSA et ibrutinib, respectivement.
La durée médiane de réponse (Duration of Response, DoR) de CR ou de VGPR et la PFS n’ont été atteintes dans aucun bras du set d’efficacité primaire des patients R/R MW MYD88MUT.
Dans le sous-groupe exploratoire non randomisé de patients MW MYD88WT traités par BRUKINSA (cohorte 2), les taux de VGPR ou de RC selon l’IRC étaient de 20% (IC à 95%: 1, 72) pour les patients non prétraités (n = 5) et de 29% (IC à 95%: 11, 52) pour les patients R/R (n = 21). Aucune CR n’a été observée.
Leucémie lymphoïde chronique ou lymphome lymphocytaire à petites cellules
Étude ALPINE (BGB-3111-305): étude randomisée de phase III évaluant le zanubrutinib par comparaison avec l‘ibrutinib chez des patients atteints de LLC récidivante/réfractaire
L’étude ALPINE (BGB-3111-305) est un essai clinique international de phase III, multicentrique, randomisé et ouvert, incluant 652 patients (population ITT) randomisés selon un ratio 1:1. Les patients ont reçu soit du zanubrutinib 160 mg par voie orale deux fois, soit de l'ibrutinib 420 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l‘obtention d‘une toxicité inacceptable.
Les sujets admissibles étaient des patients adultes (≥ 18 ans) atteints de LLC/PLL récidivant ou réfractaire après au moins un traitement systémique antérieur, nécessitant un traitement conforme aux critères iwCLL 2008 et avec un statut de performance ECOG ≤ 2. Les patients présentant une leucémie prolymphatique connue ou des antécédents de transformation de Richter actuellement suspectée ou d‘atteinte connue du SNC par une leucémie ou un lymphome ont été exclus. Les patients traités par warfarine ou par antagoniste de la vitamine K n‘étaient pas admissibles, mais le traitement par warfarine ou par antagoniste de la vitamine K était autorisé pendant l‘étude pour les patients du bras zanubrutinib. Les patients ont également été exclus s‘ils avaient été précédemment traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (inhibiteurs de BTK).
Les patients ont été stratifiés selon l'âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans), la région géographique (Chine vs non Chine), le statut réfractaire (oui ou non) et le statut de la mutation del(17p) et/ou TP53 (présente ou absente).
Les caractéristiques initiales entre les bras de traitement, avec 327 patients dans le bras zanubrutinib et 325 patients dans le bras ibrutinib, étaient généralement équilibrées. L‘ensemble d'analyse en ITT comprenait 13 patients PLL dans le bras zanubrutinib et 16 patients PLL dans le bras ibrutunib. La proportion de patients de sexe masculin dans le bras zanubrutinib était de 65,1% et de 71,4% dans le bras ibrutinib, et l‘âge médian était respectivement de 67,0 et 68,0 ans. Dans les deux bras, 61,5% des patients étaient âgés de ≥ 65 ans ; 97,9% et 96,0% avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1, respectivement. Le nombre médian de lignes précédentes de traitement systémique était de 1,0 dans les deux bras, et le délai médian depuis le diagnostic était de 7,5 et 7,8 ans, respectivement.
Les résultats d‘efficacité sont basés sur l‘analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés de la population ITT. Parmi eux, 207 patients ont été assignés à une monothérapie par zanubrutinib et 208 patients ont été assignés à une monothérapie par ibrutinib.
Le critère d‘évaluation principale était le taux de réponse global (TRG, défini comme une réponse partielle ou meilleure) évalué par l‘investigateur en utilisant les critères iwCLL 2008 incluant les modifications relatives aux lymphocytoses liée au traitement de LLC et les critères de Lugano pour la LLC. Les résultats d‘efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6: Résultats d‘efficacité de l‘étude ALPINE (analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés)
| Évalué par l’investigateur | Évalué par le CEI |
Critère d’évaluation | Zanubrutinib (N=207) | Ibrutinib (N=208) | Zanubrutinib (N=207) | Ibrutinib (N=208) |
Taux de réponse global (%) |
162 (78,3)
|
130 (62,5)
|
158 (76,3)
|
134 (64,4)
|
(IC à 95%) | (72,0, 83,7) | (55,5, 69,1) | (69,9, 81,9) | (57,5, 70,9) |
Rapport de réponse a (IC à 95%) | 1,25 (1,10, 1,41) | 1,17 (1,04, 1,33) |
Non-infériorité b | Valeur p unitalérale < 0,0001 | Valeur p unitalérale < 0,0001 |
Überlegenheit c | Valeur p biitalérale 0,0006 | Valeur p bilatérale 0,0121 |
Données basées sur le jour de gel des données du 31 décembre 2020.
Taux de réponse global : RC+RCr+RPn+RP, RC: réponse complète,RCr: réponse complète avec récupération hématopoïétique non complète, RPn : réponse partielle nodulaire,RP: réponse partielle, IC: intervalle de confiance
a Rapprt de réponse : rapport estimé du taux de réponse global dans le bras zanubrutinib divisé par celui du bras ibrutinib
b Test stratifié contre le rapport de réponse nul de 0,8558. Alpha unilatéral pré-spécifié de 0,005.
c Test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel. Alpha bilatéral pré-spécifié de 0,0099.
Au moment de l‘analyse finale de la SSP (jour du gel des données: 8 août 2022) avec une durée médiane de suivi de 29,6 mois de la population ITT (n = 652), le zanubrutinib a montré une supériorité (valeur p bilatérale de 0,0024) et une non-infériorité (valeur p unilatérale < 0,0001) par comparaison avec l‘ibrutinib, avec un RR de 0,65 (IC à 95%: 0,49, 0,86) évalué par un comité central d‘examen indépendant.
La médiane de survie globale (SG) n‘a été atteinte dans aucun des bras. Il y a eu 48 décès dans le bras zanubrutinib (14,7%) et 60 décès dans le bras ibrutinib (18,5%).
Patients atteints de lymphome folliculaire (LF)
L’efficacité du zanubrutinib en association avec l’obinutuzumab versus l’obinutuzumab en monothérapie a été évaluée dans une étude de phase II multicentrique, randomisée, en simple aveugle (étude ROSEWOOD, BGB3111-212). Au total, 217 patients atteints de lymphome folliculaire réfractaire ou en récidive de grade 1-3a ont participé à l’étude et ont reçu au moins deux traitements antérieurs, y compris une thérapie anti CD20 et un traitement d’association approprié à base d’alkylant. Les patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir soit 160 mg de zanubrutinib deux fois par jour en association avec l’obinutuzumab 1 000 mg i.v. (bras A), soit l’obinutuzumab en monothérapie (bras B).
La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (2 à 3 versus 3 et plus), du statut réfractaire au rituximab (oui versus non) et de la région géographique (Chine versus non Chine).
L’âge moyen était de 64 ans (3 à 88), 49,8% étaient des hommes et 64,1% étaient d’origine caucasienne. 47% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. La majorité des patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
La plupart des patients [172 (79,3%)] présentaient un risque FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) moyen à élevé et un stade III ou IV d’Ann Arbor [179 patients (82,5%)]. 88 patients (40,6%) présentaient une charge tumorale élevée (définie par au moins une lésion cible de référence de plus de 5 cm de diamètre).
Le nombre moyen de traitements pour le cancer antérieurs était de 3 lignes (2 à 11 lignes). Les 217 patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus dont le rituximab, et 59 des 217 patients (27,2%) avaient reçu plus de trois traitements antérieurs. Plus de la moitié des patients [114 (52,5%)] étaient réfractaires au rituximab [défini comme l’absence de réponse ou une progression lors d’un traitement contenant du rituximab (soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie)], ou une progression dans les 6 mois suivant la dernière dose de rituximab pendant la phase d’induction ou d’entretien].
Sur un total de 217 patients, 145 ont été assignés au bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et 72 au bras obinutuzumab en monothérapie. La durée moyenne de suivi était de 20,21 (0,1 à 46,6) mois dans le bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et de 20,40 (0,1 à 46,2) mois dans le bras obinutuzumab en monothérapie.
Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse global (TRG, défini comme une réponse partielle ou complète) évalué par un comité d’examen indépendant (CEI) selon la classification de Lugano pour le LNH.
La durée moyenne de réponse évaluée par le CEI n’a pas été atteinte dans le bras combiné zanubrutinib-obinutuzumab (IC à 95%: 25,3, NE) et a été de 14 mois (IC à 95%: 9.2, 25.1) dans le bras obinutuzumab en monothérapie.
La survie sans progression (SSP) évaluée par le CEI a été de 28,0 mois (IC à 95%: 16,1, NE) dans le bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et de 10,4 mois (IC à 95%: 6,5, 13,8) dans le bras obinutuzumab en monothérapie.
Le taux de survie globale (SG) médian n'a pas été atteint dans le bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et a été de 34,6 mois (IC à 95%: 29,3, NE) dans le bras obinutuzumab en monothérapie.
Après 24 mois, les taux de survie étaient de 77,3% (IC à 95%: 68,0, 84,2) dans le bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et de 71,4% (IC à 95%: 58,3, 81,1) dans le bras obinutuzumab en monothérapie. Comme aucun ajustement de multiplicité n’a été effectué pour la SSP et la SG, il s’agit de résultats descriptifs.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7: Résultats d'efficacité déterminés par le comité central d'évaluation (ITT)
| Zanubrutinib + Obinutuzumab
(N=145)
n (%) | Obinutuzumab
(N=72)
n (%) |
TRG, n (%) (IC à 95%a) | 100 (69) (60.8, 76.4) | 33 (45.8) (34.0, 58) |
RC | 57 (39.3) | 14 (19.4) |
RP | 43 (29.7) | 19 (26.4) |
Valeur Pb | 0.0012 |
TRG: RC + RP, RC: réponse complète, RP: réponse partielle
a Estimation selon la méthode Clopper-Pearson
b Méthode Cochran-Mantel-Haenszel stratifiée selon le statut réfractaire au rituximab, le nombre de lignes de traitement antérieures et la région géographique selon l'IRT
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique (PC) du zanubrutinib a été étudiée chez les participants sains à l’étude et chez les patients atteints de lymphomes à cellules B. La PC du zanubrutinib a été évaluée chez les patients atteints de lymphome à lymphocytes B. La concentration plasmatique maximale de zanubrutinib (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement sur une plage de doses allant de 40 mg à 320 mg (0,13 à 1 fois la dose quotidienne totale recommandée). Une accumulation systémique limitée de zanubrutinib a été observée après une utilisation répétée.
La moyenne géométrique (% CV) de l’ASC quotidienne du zanubrutinib à l’état d’équilibre est de 2099 (42%) ng-heures/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 1917 (59%) ng-heures/ml après une dose de 320 mg une fois par jour. La moyenne géométrique (% CV) de la Cmax pour le zanubrutinib à l’état d’équilibre est de 299 (56%) ng/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 533 (55%) ng/ml après une dose de 320 mg une fois par jour.
Absorption
Effet de l’alimentation: chez les participants en bonne santé, aucune différence cliniquement significative de l’ASC ou de la Cmaxdu zanubrutinib n’a été observée après un repas riche en graisses (environ 1000 calories dont 50% du contenu calorique total provient des graisses).
Distribution
La moyenne géométrique (% CV) du volume apparent de distribution du zanubrutinib à l’état d’équilibre pendant la phase terminale (Vz/F) était de 537 l (73%) après une dose de 160 mg deux fois par jour. La liaison du zanubrutinib aux protéines plasmatiques est d’environ 94% et le rapport sang/plasma est de 0,7 à 0,8.
Métabolisme
In vitro, le zanubrutinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450(CYP)3A.
Élimination
La demi-vie moyenne (t1⁄2) du zanubrutinib est d’environ 2 à 4 heures après une dose unique de zanubrutinib de 160 mg et 320 mg par voie orale. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance orale apparente (CL/F) du zanubrutinib était de 128 (58%) l/heure.
Après l’administration d’une dose unique radiomarquée de 320 mg de zanubrutinib à des participants en bonne santé, environ 87% de la dose ont été retrouvés dans les selles (38% inchangés) et 8% dans l’urine (moins de 1% inchangés).
Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
Patients âgés
L'âge (19 à 90 ans, âge moyen 65 ± 12,5) n’a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib (n = 1 291) sur la base de l’analyse PK de la population.
Enfants et adolescents
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le zanubrutinib chez des patients de moins de 18 ans.
Sexe
Le sexe (872 hommes et 419 femmes) n'a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib, sur la base de l'analyse PK de la population.
Appartenance ethnique
L'appartenance ethnique (964 caucasiens, 237 asiatiques, 30 noirs et 25 autres) n’a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib selon l’analyse de la population PK.
Poids corporel
Le poids corporel (36 à 149 kg, poids moyen 76,5 ± 16,9 kg) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib selon l’analyse PK de la population (n = 1 291).
Insuffisance hépatique
L’ASC totale du zanubrutinib a augmenté de 11% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 21% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 60% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. L’ASC non liée du zanubrutinib a augmenté de 23% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 43% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 194% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Une corrélation significative a été observée entre les scores de Child-Pugh, la valeur initiale de l’albumine sérique, la valeur initiale de la bilirubine sérique, la valeur initiale du temps de prothrombine et l'ASC du zanubrutinib non lié.
Trouble de la fonction rénale
L’élimination rénale du zanubrutinib est minimale. Un trouble de la fonction rénale léger à modéré [clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min, estimé selon la formule de Cockcroft-Gault) n’a eu aucune influence sur l’exposition au zanubrutinib sur la base de l’analyse PK de la population. L’analyse a porté sur 362 patients présentant une fonction rénale normale, 523 patients présentant un trouble rénal léger, 303 patients présentant un trouble de la fonction rénale modéré, 11 patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale et un patient avec insuffisance rénale terminale. Les effets d’un trouble grave de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min), et de la dialyse sur la pharmacocinétique du zanubrutinib ne sont pas connus.
Données précliniques
Toxicité en cas d’administration répétée
Les profils toxicologiques généraux du zanubrutinib ont été caractérisés par un traitement oral chez des rats Sprague-Dawley pendant une période allant jusqu’à 6 mois et chez des chiens beagle pendant une période allant jusqu’à 9 mois.
Dans l’étude de 6 mois, les rats ont reçu une dose de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour pendant 182 jours ou 1 000 mg/kg/jour pendant 8 jours au maximum. La mortalité associée à l’article testé n’a été observée qu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour après un traitement de 5 jours, et les principales constatations toxicologiques étaient des toxicités du tractus gastro-intestinal liées à des modifications histopathologiques. Les modifications histopathologiques chez les animaux survivants liées à l’article testé ont été observées dans le pancréas, les poumons et les muscles squelettiques, la plupart étant totalement ou partiellement réversibles. La DSENO était de 300 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant environ 25 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 42 fois supérieure chez les femelles.
Au cours de l’étude de 9 mois, les chiens ont reçu une dose de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour pendant 273 jours. Aucune mortalité n’est survenue pendant toute la durée de l’étude. Les résultats ou les changements toxicologiques étaient minimes ou légers et s’atténuaient pendant la phase de récupération, y compris des selles anormales, une hyperémie conjonctivale, une déplétion lymphoïde ou une érythrophagocytose dans les tissus lymphatiques associés à l’intestin. La DSENO était de 100 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant environ 20 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 18 fois supérieure à l’exposition humaine chez les femelles.
Génotoxicité
Le zanubrutinib n’a pas été mutagène lors d’un test de mutagénicité bactérienne (Ames), n’a pas été clastogène lors d’un test d’aberration chromosomique dans des cellules de mammifères (CHO) et n’a pas non plus été clastogène lors d’un test micronucléaire in vivo dans la moelle osseuse chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le zanubrutinib.
Toxicité pour la reproduction
Une étude combinée sur la fertilité mâle et femelle et le développement embryonnaire précoce a été menée chez le rat avec des doses orales de zanubrutinib de 30 à 300 mg/kg/jour. Des rats mâles ont été dosés 4 semaines avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement et des rats femelles 2 semaines avant l’accouplement et jusqu’au 7e jour de gestation. Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé, mais à la dose élevée de 300 mg/kg/jour, des anomalies morphologiques ont été constatées dans les spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation. La dose de 300 mg/kg/jour correspond à environ 9 fois la dose recommandée chez l’homme, sur la base de la surface corporelle.
Des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal ont été menées à la fois chez le rat et chez le lapin. Le zanubrutinib a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la période d’organogenèse à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour. Des malformations cardiaques (cœur à 2 ou 3 cavités) ont été observées à toutes les doses (incidence comprise entre 0,3 et 1,5%) sans toxicité maternelle. La dose la plus faible de 30 mg/kg/jour correspond à environ 5 fois l’exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
L’administration de zanubrutinib à des lapines gravides pendant la période d’organogenèse de 30, 70 et 150 mg/kg/jour a entraîné une perte après l’implantation et une toxicité maternelle à la dose la plus élevée. La dose de 70 mg/kg/jour correspond à environ 25 fois l’exposition (ASC) des patients à la dose recommandée.
Dans une étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal chez le rat, le zanubrutinib a été administré par voie orale à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour depuis l’implantation jusqu’au sevrage. Les descendants des groupes recevant 75 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour ont présenté une diminution du poids corporel avant le sevrage et tous les groupes de dose ont présenté des résultats oculaires indésirables (cataracte, œil proéminent, etc.). La dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 4 fois l’exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être administré au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le conditionnement primaire.
36 mois
Remarques particulières concernant le stockage
Stocker entre 15°C et 30°C.
Conserver dans l’emballage original.
Maintenir le contenant bien fermé.
Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67998
Présentation
Flacon en plastique blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon en polypropylène à l’épreuve des enfants.
Conditionnement
Flacon de 120 capsules dures (A)
Titulaire de l’autorisation
BeiGene Switzerland SARL
Aeschengraben 27
4058 Bâle
Mise à jour de l’information
Novembre 2023