AIPS - Einzelabfrage

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Brukinsa 80 mg Hartkapseln

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Zanubrutinib

Hilfsstoffe

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Natriumlaurylsulfat

Kieselsäure, kolloidal wasserfrei (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Drucktinte

Schellackglasur (E904)

Eisenoxid schwarz (E172)

Propylenglykol (E1520)

1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Hartkapsel enthält 80 mg Zanubrutinib

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BRUKINSA (Zanubrutinib) wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Morbus Waldenström (MW) angewendet, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.

BRUKINSA ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine Vortherapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem follikulärem Lymphom (FL) Grad 1-3a, welche mindestens zwei vorhergehende Therapielinien einschliesslich einer anti-CD20 Antikörpertherapie erhalten haben..

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit BRUKINSA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit BRUKINSA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Übliche Dosierung

Die übliche Dosis beträgt 320 mg täglich zur Einnahme, entweder einmal (4 Kapseln) oder zweimal täglich (je zwei Kapseln morgens und abends).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Wechselwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen von BRUKINSA bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1 : Empfohlene Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Eine asymptomatische Lymphozytose wird nicht als Nebenwirkung angesehen; diese Patienten können weiterhin Zanubrutinib einnehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Empfohlene Dosisanpassungen für die Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren werden in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren

Nach Absetzen eines CYP3A-Inhibitors ist die vorgängige BRUKINSA-Dosierung wieder aufnehmen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosierungsanpassung empfohlen.

Die empfohlene BRUKINSA-Dosis für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung beträgt 80 mg zweimal täglich. Die Sicherheit von BRUKINSA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Diese Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen von BRUKINSA zu überwachen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder unter Dialyse sind auf BRUKINSA-Nebenwirkungen zu überwachen.

Ältere Patienten

Es ist keine altersabhängige Dosierungsanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zanubrutinib bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

BRUKINSA-Hartkapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. BRUKINSA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden. BRUKINSA darf nicht mit Grapefruitsaft, Grapefruit oder Bitterorangen eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Kontraindikationen

BRUKINSA ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich gegen Zanubrutinib oder einen Hilfsstoff des Arzneimittels sind. Vollständige Auflistung siehe Abschnitt «Hilfsstoffe».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen

Schwerwiegende und tödliche hämorrhagische Ereignisse traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschliesslich intrakranialer und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden bei 5 % der mit BRUKINSA-Monotherapie bei unter 1% mit in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten beobachtet. Blutungsereignisse aller Grade, einschliesslich Purpura und Petechien, traten bei 51% der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 32% der Patienten, welche mit Brukinsa in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden.

BRUKINSA kann das Blutungsrisiko bei Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung hatten oder Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten benötigten, wurden aus den klinischen BRUKINSA-Studien ausgeschlossen. Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit BRUKINSA verabreicht werden.

Die Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Blutungsereignisse sollten mit unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Transfusionen, und bei Bedarf mit spezialisierter Versorgung behandelt werden. Die Dosierung sollte reduziert oder die Behandlung bei Bedarf unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Bei jeder intrakranialen Blutung sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Berücksichtigung bei Operationen

Je nach Art einer Operation und dem Blutungsrisiko des Patienten sollte erwogen werden, die Verabreichung von BRUKINSA im Zeitraum von 3 bis 7 Tagen vor und nach einer Operation auszusetzen.

Infektionen

Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche Infektionen (einschliesslich bakterielle, virale oder mykotische Infektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus, Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) auf. Infektionen traten bei 71% der Patienten auf, Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 26 % der mit BRUKINSA Monotherapie behandelten Patienten auf. Bei Patienten, die mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten Infektionen bei 58% auf, davon Infektionen vom Grad 3 oder höher bei 26%. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäss den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.

Fälle von Progressiver Multifokaler Leukencephalopathie (PML) wurden unter Behandlung mit Bruton Kinase Inhibitoren berichtet, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang bei Patienten, welche zuvor oder gleichzeitig immunsuppressiv behandelt wurden.   

Bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko ist eine Prophylaxe gemäss Versorgungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.

Zweite primäre Malignitäten

Bei 15 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie und 8% der Patentien, die mit der Kombination BRUKINSA mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten zweite primäre Malignitäten auf, einschliesslich andere Karzinome als Hautkarzinome. Die häufigste zweite primäre Malignität war Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut), der bei 8% der Patienten, die mit BRUKINSA-Monotherapie und bei 5% der Patienten, die mit der Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, auftrat. Die Patienten sind bezüglich des Auftretens von Hauttumoren zu überwachen. Die Benutzung von Sonnenschutz sollte angewiesen werden.

Vorhofflimmern und -flattern

Vorhofflimmern und -flattern traten bei 5 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 2% der in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Vorhofflimmern und -flattern vom Grad 3 oder höher trat bei 2 % der Patienten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 1% der in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten. Die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und -flattern sind zu überwachen und bei Bedarf zu behandeln.

Patienten  mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (NYHA ≥ 3) waren von den pivotalen klinischen Studien ausgeschlossen.

Tumorlyse-Syndrom

Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit BRUKINSA berichtet. Das Risiko des

Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen

Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und

angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.

Zytopenien

Zytopenie Grad 3 oder 4 einschliesslich Neutropenie (21%), Thrombozytopenie (8 %) und Anämie (4%) basierend auf Labormessungen traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, respektive Neutropenie (20%), Thrombozytopenie (11%) und Anämie (2%) bei der Kombinationstherapie mit Obinutuzumab (siehe Unerwünschte Wirkungen). Während der Behandlung ist das grosse Blutbild regelmässig zu überwachen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei 3% der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit BRUKINSA Monotherapie behandelt wurden und bei 2% der Patienten die in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten Verdachtsfälle von interstitieller Lungenerkrankungen auf, die jedoch nicht durch Biopsien bestätigt wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome interstitieller Lungenerkrankungen überwacht werden. Sollte der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten, sollte die Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden. Sollte sich der Verdachtsfall bestätigen, sollte die Behandlung mit BRUKINSA abgebrochen werden.

Potentielle Risikopopulationen, die nicht untersucht wurden

Patienten mit Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Leukämie, bekannter Prolymphozytenleukämie oder anamnesisch bekannter bzw. aktuell vermuteter Richter-Transformation, relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter aktiver systemischer Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektion oder einer anderen Infektion, einschliesslich aktiver Hepatitis B oder C, oder anamnesisch bekannter HIV-Infektion, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, anamnesisch bekanntem Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats, anamnesisch bekannter Blutungsdiathese, aktive und/oder autoimmune Thrombozytopenie und momentaner Behandlung mit Kortikosteroiden waren von den klinischen Studien mit CLL Patienten ausgeschlossen.

Teratogenes Risiko

BRUKINSA kann den Fötus schädigen oder zum Abbruch der Schwangerschaft führen. Frauen müssen auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden und sie sollten während einer Woche nach Absetzen von BRUKINSA nicht schwanger werden. Vor Beginn einer Behandlung mit BRUKINSA sollten Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest machen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist «nahezu natriumfrei».

Interaktionen

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.

In-vitro-Studien

CYP-Enzyme

Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP2B6 und CYP2C8. CYP1A2 wird nicht durch Zanubrutinib induziert.

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

Zanubrutinib ist wahrscheinlich ein P-gp-Substrat. Zanubrutinib ist kein Substrat oder Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 oder OATP1B3.

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder moderat hemmen, kann den Zanubrutinib-Spiegel erhöhen.

Starke CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die C_max von Zanubrutinib um das 2,6-fache und die AUC um das 3,8-fache. Die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib zusammen mit mehrfachen Dosen der starken CYP3A Inhibitoren Voriconazol bzw Clarithromycin bei Patienten  mit malignen B-Zell Erkrankungen erhöhte den Zanubrutinib-Spiegel  um das 3.3 bzw 1.92-fache  bezogen auf die dosisnormalisierte AUC_0-24h und  um das 3.29- bzw 2.01-fache  bezogen auf die dosisnormalisierte C_max.

Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) täglich zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Moderate CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib zusammen mit mehrfachen Dosen der moderaten CYP3A Inhibitoren Fluconazol bzw Diltiazem bei Patienten mit malignen B-Zell Erkrankungen  erhöhten den Zanubrutinib-Spiegel um das 1.88- bzw 1.62-fache  bezogen auf die dosisnormalisierte AUC_0-24h und um das 1.81- bzw 1.62-fache bezogen auf die dosisnormalisierte C_max.

Wenn ein moderater CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) täglich zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwache CYP3A-Inhibitoren

Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5-fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.

Während der Behandlung mit BRUKINSA sollen Grapefruits und Bitterorangen mit Vorsicht verwendet werden, da diese mäßige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe » Dosierung/Anwendung»).

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die C_max von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (moderater CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die C_max um 48 % und die AUC um 44 %.

Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Falls diese Induktoren nicht vermieden werden können, sollte die Zanubrutinibdosis auf 320 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe «Dosierung/ Anwendung»).

Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.

Magensäurereduzierende Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.

Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.

CYP3A-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die C_max von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.

CYP2C19-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die C_max von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.

Andere CYP-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von S-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) beobachtet.

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die C_max von Digoxin (ein P-gp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung mit oralen P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

In einer In-vitro-Studie wurde gezeigt, dass eine potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Zanubrutinib und Rituximab gering ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass Zanubrutinib mit der Anti-CD20-antikörperinduzierten ADCC-Wirkung interagiert.

In vitro, ex vivo und in tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Zanubrutinib keine oder nur minimale Auswirkungen auf die Thromobzytenaktivierung, Glykoproteinexpression und Thrombusbildung hat.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).

BRUKINSA sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme und für mindestens eine Woche nach Absetzen von BRUKINSA müssen Frauen im gebärfähigen Alter wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Bei der Anwendung hormoneller Methoden zur Empfängnisverhütung muss zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.

Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit BRUKINSA und für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wenn seine Partnerin schwanger werden kann.

Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob BRUKINSA in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Zanubrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit BRUKINSA beendet und für 2 Wochen nach der letzten Behandlung vermieden werden

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von BRUKINSA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Zanubrutinib auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis wurden morphologische Anomalien der Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung des Einflusses der Behandlung mit BRUKINSA auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen schwerer Maschinen durchgeführt. Müdigkeit, Schwindel und Asthenie wurden von einigen Patienten berichtet, die BRUKINSA einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit bzw. der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Zanubrutinib Monotherapie

Das Gesamtsicherheitsprofil von BRUKINSA basiert auf gepoolten Daten von  1550 Patienten mit B-Zell-Malignitäten, die in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt wurden.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥10%) waren Infektion der oberen Atemwege, Blutergüsse^§, Neutropenie^§, Blutungen/Hämatome^§ inkl. Hämaturie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems^§ inkl. Arthralgie und Rückenschmerzen, Hautausschlag^§, Pneumonie^§, Durchfall,  Husten^§, Erschöpfung^§, Thrombozytopenie^§, Anämie^§, Bluthochdruck^§, Verstopfung, Harnwegsinfektion und Schwindel^§.

Insgesamt ereigneten sich bei  23% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (≥5%) waren Neutropenie^§ (19%), Pneumonie^§ (12 %), Bluthochdruck^§ (8%), Thrombozytopenie^§ (6%) und Anämie^§ (6%).

Von den 1550 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen  4% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (2%). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei  5% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei  20% der Patienten auf.  2% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.

Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab

Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen (≥10%) von Brukinsa in Kombination mit Obinutuzumab waren Thrombozytopenie^§ (35%), Neutropenie^§ (20%), Erschöpfung^§ (27%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems^§ (21%), Infektion der oberen Atemwege^§ (20%), Blutergüsse^§ (20%), Pneumonie^§ (18%), Durchfall (18%), Husten^§ (17%), Blutungen/Hämatome^§ (16%), Verstopfung (13%), Hautausschlag (13%) und  Anämie (11%),  

Insgesamt ereigneten sich bei 16% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (>5%) von BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab waren Neutropenie (24%), Thrombocytopenie (14%) und Pneumonie (11%).

Von den 179 Patienten, welche mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, brachen 4% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Nebenwirkung welche am häufigsten zum Abbruch geführt hat, war Pneumonie (3%). Bei 6% der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, welche zur Dosisreduktion geführt haben und bei 23% der Patienten  zu Nebenwirkungen, die zur Unterbrechung der Dosierung geführt haben, 1% der Patienten verstarb aufgrund von Nebenwirkungen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten“ (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien unter BRUKINSA Monotherapie berichtet wurden^҂

҂ schliesst alle Patienten ein (N=1550)

* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.

† Anhand von Laborwerten

‡ Kausalzusammenhang unklar

§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.

# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien unter BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab bei Patienten mit follikulärem Lymphom berichtet wurden (n=179)

* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version  5.0

†  Basierend auf Labormessungen.

§  Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.

# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.

± Prozentangaben basieren auf der Anzahl der Patienten für die sowohl Ausgangswert als auch mindestens eine Bewertung nach ausgangswert verfügbar ist

‡ Kausaler Zusammenhang unklar

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine BRUKINSA-Überdosierung. Patienten, bei denen eine Überdosierung auftritt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EL03.

Wirkungsmechanismus

Zanubrutinib ist ein BTK-Inhibitor. Es bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der BTK-Aktivität führt. Die BTK ist ein Signalmolekül des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptor-Signalwege. In B-Zellen führt die BTK-Signaltransduktion zur Aktivierung von Signalwegen, die für die B-Zell-Proliferation, Trafficking, Chemotaxis und Adhäsion erforderlich sind.

In nicht-klinischen Studien hemmte Zanubrutinib die maligne B-Zell-Proliferation und reduzierte das Tumorwachstum.

Pharmakodynamik

BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und Lymphknotenbiopsien

Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurde bei einer täglichen Gesamtdosis von 320 mg BRUKINSA bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen über 24 Stunden bei 100 % gehalten. Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in den Lymphknoten betrug 94% und 100 % nach der empfohlenen Dosierung von 320 mg einmal täglich bzw. 160 mg zweimal täglich.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer TQT-Studie mit 40 gesunden männlichen und weiblichen Probanden wurde das Potential von Zanubrutinib untersucht, den QT-Intervall zu verlängern.

Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall. Bei einer Einzeldosis, die das 1,5-fache der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) betrug, verlängerte Zanubrutinib das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass (≥ 10 ms). Die maximale Plasmaexposition von Zanubrutinib in dieser Studie lag nahe an der maximalen Plasmaexposition, die bei Patienten nach der empfohlenen Dosis von 320 mg einmal täglich beobachtet wurde.

Die Wirkung von BRUKINSA auf das QTc-Intervall über der therapeutischen Exposition wurde nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit

Morbus Waldenström

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie (ASPEN Studie, BGB-3111-302) mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88^MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88^WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen (Tabelle 5).

Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und mit einer klinischen und definitiven histologischen Diagnose von rezidiviertem/refraktärem (R/R) MW oder erstdiagnostizierte, bei denen die Standard-Chemoimmuntherapie als nicht geeignet erachtet wurde. Die Patienten mussten mindestens ein Therapiekriterium nach Konsensus-Panel-Kriterien des 7. International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) erfüllen und eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert durch einen Serum-IgM-Spiegel über 0,5 g/dl. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88^MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder BRUKINSA 160 mg zweimal täglich (Arm A) oder Ibrutinib 420 mg einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Patienten mit einem laut zentral bestätigter Gensequenzierung MYD88-Wildtyp Gen (MYD88^WT) (geschätztes Vorhandensein bei etwa 10 % der aufgenommenen Patienten) wurden in Kohorte 2 (N = 26) aufgenommen und erhielten BRUKINSA 160 mg zweimal täglich in einem dritten, nicht randomisierten Studienarm (Arm C). Darüber hinaus wurden diejenigen Patienten, deren MYD88-Mutationsstatus fehlte oder nicht schlüssig war (N = 2), ebenfalls der Kohorte 2, Arm C zugewiesen.

In Kohorte 1 betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 38 bis 90 Jahre), 28 % waren über 75 Jahre alt (22 % im Ibrutinib-Arm, 33 % im BRUKINSA-Arm), 67 % waren männlich und 91 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt wiesen die Patienten einen hohen Wert im International Prognostic Scoring System (IPSS) auf, abgeleitet mittels M-Protein in der Serumproteinelektrophorese (SPEP) wie folgt: 44 % der Patienten im Ibrutinib-Arm und 46 % der Patienten im BRUKINSA-Arm. 94 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Baseline und 6 % von 2 bei Baseline. Die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 4,6 Jahre. Gesamthaft hatten 74 Patienten (37 %) IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 164 Patienten (82 %) wiesen R/R MW auf. Die mediane Anzahl der vorgängigen Therapien betrug 1 (Bereich: 1 bis 8) und die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 5,6 Jahre. Die Patientendisposition und demografischen Daten von Patienten mit R/R MW in Kohorte 1 waren mit Ausnahme des Alters im Allgemeinen zwischen den BRUKINSA- und Ibrutinib-Armen vergleichbar. Im Vergleich zum Ibrutinib-Behandlungsarm hatte der BRUKINSA-Behandlungsarm einen höheren Anteil an Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren (32,5 % gegenüber 19,8 %) und unter 65 Jahren (43,4 % gegenüber 32,1 %).

In Kohorte 2 betrug das mediane Alter 72 Jahre (Bereich: 39 bis 87), 43 % waren über 75 Jahre, 50 % waren männlich und 96 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt hatten 43 % der Patienten einen hohen IPSS-Wert (abgeleitet mittels M-Protein in der SPEP). Der ECOG-Leistungsstatus-Score bei Baseline betrug bei 86 % der Patienten 0 oder 1 und 14 % der Patienten 2 bei Baseline. Die medianen Zeiten ab der Erstdiagnose waren etwas kürzer als in Kohorte 1 (Median 3,7 Jahre vs. 4,6 Jahre). 8 Patienten (29 %) in Kohorte 2 hatten IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 23 der 28 Patienten (82 %) in Kohorte 2 hatten eine R/R-Erkrankung, mit einer medianen Anzahl vorgängiger Therapien von 1 (Bereich: 1 bis 5). Die Patientendisposition und die demografischen Daten der R/R MW MYD88^WT-Patienten waren mit denen der R/R MW MYD88^MUT-Patienten in Kohorte 1 vergleichbar; lediglich wiesen die Wildtyp-Patienten (R/R MW MYD88^WT) einen Median von 4,0 Jahren ab der Erstdiagnose auf während der Median der Erstdiagnose bei den mutierten Patienten in Kohorte 1 (R/R MW MYD88^MUT) 5,6 Jahre betrug.

Der Primärendpunkt war die Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) oder des sehr guten partiellen Ansprechens (very good partial response, VGPR) bei R/R MYD88^MUT MW-Patienten, beurteilt durch ein unabhängiges Gremium (Independent Review Committee, IRC) mit Anpassung der Ansprechkriterien, die beim 6. IWWM aktualisiert wurden. Die sekundären Endpunkte für Kohorte 1 umfassten die vom Prüfarzt beurteilte Hauptansprechrate (major response rate, MRR), Ansprechdauer, CR- oder VGPR-Rate und progressionsfreie Überlebenszeit (progression-free survival, PFS).

Studienergebnisse

Die primäre Wirksamkeitsanalyse für Patienten mit R/R MW mit MYD88-Mutation (MYD88^MUT), Kohorte 1, wurde bei einer medianen Behandlungsdauer von 18,8 Monaten in der ASPEN-Studie durchgeführt. Gemäss IRC-Bewertung erreichten die primären Studienergebnisse keine statistische Signifikanz im R/R-Analyseset (zweiseitig, p = 0,12), sodass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte (Tabelle 5). Folglich gelten alle anderen Endpunkte als deskriptiv. Die von den Prüfärzten beurteilten Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit der primären Wirksamkeitsanalyse überein.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse basierend auf IRC bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (ASPEN-Studie; Kohorte 1)

Abkürzungen: CR: vollständiges Ansprechen, IRT: interaktive Response-Technologie, ITT: Intent-to-Treat, MR: geringes Ansprechen, MRR: grössere Ansprechrate, NE: nicht auswertbar, ORR: Gesamtansprechrate, PD: progressive Erkrankung, PR: teilweises Ansprechen, SD: stabile Erkrankung, VGPR: sehr gutes partielles Ansprechen

Kohorte 1 umfasst Patienten mit aktivierenden Mutationen in MYD88.

Die Prozentsätze basieren auf N.

^a Das 95%-KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet.

^b Die gemeinsame Risikodifferenz gemäss Mantel-Haenszel-Methode mit dem 95%-KI wurde berechnet mittels Normal-Approximation und Sato-Standardfehler stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren pro IRT (Strata CXCR4 WT und unbekannt werden kombiniert) und Altersgruppe ( bis und über 65 Jahre). Ibrutinib ist die Referenzgruppe.

^c Basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren pro IRT (Strata CXCR4 WT und unbekannt werden kombiniert) und Altersgruppe ( bis und über 65 Jahre). Der P-Wert ist zweiseitig.

Die MRRs betrugen 78 % (95%-KI: 68, 87) bzw. 80 % (95%-KI: 70, 88) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm des primären Wirksamkeits-Sets (R/R MW MYD88^MUT-Patienten). Die MRRs für erstbehandelte Patienten betrugen 74 % (95%-KI: 49, 91) und 67 % (95%-KI: 41, 87) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm.

Die mediane Ansprechdauer (DoR) von CR oder VGPR und PFS wurden in keinem Arm des primären Wirksamkeitssets von R/R MYD88^MUT MW-Patienten erreicht.

In der nicht randomisierten explorativen Untergruppe der mit BRUKINSA behandelten MYD88^WT MW-Patienten (Kohorte 2) betrugen die VGPR- oder CR-Raten gemäss IRC 20 % (95%-KI: 1, 72) für nicht vorbehandelte Patienten (n = 5) und 29 % (95%-KI: 11, 52) für R/R-Patienten (n = 21). Es wurden keine CRs beobachtet.

Chronisch-lymphatische Leukämie oder kleinzelliges lymphozytisches Lymphom

ALPINE Studie (BGB-3111-305): Eine randomisierte Studie der Phase III zu Zanubrutinib im Vergleich mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL

Die ALPINE Studie (BGB-3111-305) ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, offene klinische Studie der Phase III mit 652 Patienten (ITT-Population), die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Die Patienten erhielten entweder Zanubrutinib 160 mg oral zweimal oder Ibrutinib 420 mg oral einmal täglich bis die Krankheit fortschritt oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde.

Geeignete Probanden waren erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit rezidivierendem oder refraktärem CLL/SLL nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie, die eine Behandlung gemäss den iwCLL 2008-Kriterien und einem ECOG-Performance-Status von ≤2 erforderten. Patienten mit einer bekannten prolymphatischen Leukämie oder einer Vorgeschichte mit derzeit vermuteter Richter-Transformation oder bekannter ZNS-Beteiligung durch Leukämie oder Lymphom wurden ausgeschlossen. Probanden, die mit Warfarin oder einem Vitamin K  Antagonisten behandelt wurden, waren nicht für die Teilnahme geeignet, jedoch war die Behandlung mit Warfarin oder Vitamin K Antagonisten während der Studie für Patienten im Zanubrutinib Arm erlaubt. Probanden wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie zuvor mit Bruton Tyrosine Kinase Inhibitoren (BTKi) behandelt worden waren.

Die Patienten wurden gemäss Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre), geographischer Region (China vs. nicht China), refraktärem Status (ja oder nein) sowie del(17p) und/oder TP53-Mutationsstatus (vorhanden oder nicht vorhanden) stratifiziert.

Die Ausgangsmerkmale zwischen den Behandlungsarmen mit 327 Patienten im Zanubrutinib-Arm und 325 Patienten im Ibrutinib-Arm waren generell ausgeglichen. Im ITT-Analyseset enthalten waren 13 SLL-Patienten im Zanubrutinib-Arm und 16 SLL-Patienten im Ibrutunib-Arm. Der Anteil männlicher Patienten im Zanubrutinib-Arm betrug 65.1% und 71,4% im Ibrutinib-Arm, und das mediane Alter war 67.0 bzw 68.0 Jahre. In beiden Armen waren 61,5 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt; 97,9% bzw 96,0% hatten einen ECOG Performance-Status von 0 - 1. Die mediane Anzahl der vorherigen Linien systemischer Therapie war in beiden Armen 1,0, die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 7.5 bzw. 7,8 Jahre.

Die Wirksamkeitsergebnisse basieren auf der präspezifizierten Zwischenanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten der ITT Population. Von diesen waren 207 einer Zanubrutinib Monotherapie und 208 einer Ibrutinib Monotherapie zugeordnet.

Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles Ansprechen oder besser) bewertet durch den Prüfarzt unter Verwendung der iwCLL 2008-Kriterien mit zusätzlicher behandlungsbedingter Lymphozytose für CLL und den Lugano-Kriterien für SLL. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in der ALPINE Studie (Präspezifizierte Zwischenanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten)

Daten basieren auf dem Daten-Cut-Off Tag vom 31. Dezember 2020.

Gesamtansprechrate: CR+CRi+nPR+PR, CR: komplettes Ansprechen, CRi: komplettes Ansprechen mit nicht vollständiger hämatopoetischer Erholung, nPR: nodulares partielles Ansprechen, PR: partielles Ansprechen, KI: Konfidenzintervall

^a  Ansprech-Ratio: geschätzte Ratio der Gesamtansprechrate im Zanubrutinib-Arm geteilt durch der im Ibrutinib-Arm

^b  Stratifizierter Test gegen Nullansprech-Ratio von 0,8558. Präspezifizierter 1-seitiger Alpha von 0,005.

^c  Stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Präspezifizierter zwei-seitiger Alpha von 0,0099.

Zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse (Daten-Cut-Off Tag 08. August 2022) mit medianer Nachbeobachtungsdauer von 29,6 Monaten der ITT Population (n=652), zeigte Zanubrutinib eine Überlegenheit (2-seitiger p-Wert 0,0024) und eine Nichtunterlegenheit (1-seitiger p-Wert <0,0001) gegenüber Ibrutinib, mit einer HR von 0,65 (95 % CI: 0,49, 0,86) bewertet von einer unabhängigen zentralen Prüfkommision.

Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde in keinem der Arme erreicht. Es gab 48 Todesfälle im Zanubrutinib-Arm (14,7 %) und 60 Todesfälle im Ibrutinib-Arm (18,5 %).

Patienten mit follikulärem Lymphom (FL)

Die Wirksamkeit von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab versus Obinutuzumab Monotherapie wurde in einer randomisierten, unverblindeten, multizentrischen  Phase 2 Studie (ROSEWOOD Studie, BGB3111-212)  untersucht. Insgesamt nahmen 217 Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem follikulären Lymphom Grad 1-3a an der Studie Teil, welche mindestens 2 vorangehende Therapielininien, inklusiv eine anti-CD20  Therapie und eine geeignete Kombinationstherapie auf Basis eines Alkylans erhielten.  Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu entweder 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich in Kombination mit Obinutuzumab 1000 mg i.v.  (Arm A) oder Obinutuzumab Monotherapie (Arm B) randomisiert.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Anzahl vorhergeganger Therapien (2 bis 3 versus 3 und mehr), Rituximab-refraktärem Status (ja versus nein) und geographischer Region (China versus nicht China).

Das mittlere Alter war 64 Jahre (31 bis 88), 49.8% waren männlich und 64.1% weisser Hautfarbe. Das Alter von 47% der Patienten war 65 Jahre oder älter. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen ECOG Performance Status von 0 oder 1.

Die meisten Patienten (172 [79.3%]) hatten ein mittleres bis hohes FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) Risiko und waren im Ann Arbor Stage III oder IV (179 Patienten [82.5%]). 88 Patienten (40.6%) hatten eine hohe Tumorlast (definiert als  mindestens eine Baseline Zielläsion von mehr als 5 cm Durchmesser).

Die mittlere Anzahl vorhergehender Krebstherapien betrug 3 Linien (2 bis 11 Linien). Alle 217 Patienten erhielten zwei oder mehr vorangegangene Therapien, welche Rituximab einschloss, und 59 der 217 Patienten (27.2%) erhielten mehr als 3 vorangegangene Therapien. Mehr als die Hälfte aller Patienten (114 [52.5%]) waren Rituximab-refraktär (definiert als Nichtansprechen auf oder Progression während einer Rituximab-haltigen Therapie [entweder Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie]), oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Rituximab-Dosis während der Induktions- oder Erhaltungsphase).

Von insgesamt 217 Patienten wurden 145 dem Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 72 dem Obinutuzumab Monotherapiearm zugewiesen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit war 20.21 (0.1 bis 46.6) Monate im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 20.40 (0.1 bis 46.2) Monate im Obinutuzumab Monotherapiearm.

Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles oder vollständiges Ansprechen) beurteilt durch ein unabhängiges Gremium (Independent Review Committee, IRC) gemäss der Lugano-Klassifikation für NHL.

Die vom IRC beurteilte mittlere Ansprechdauer wurde im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm nicht erreicht (95% CI: 25.3, NE) und betrug 14 Monate (95% CI: 9.2, 25.1) im Obinutuzumab Monotherapiearm.

Das vom IRC beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS)  betrug 28.0 Monate (95% CI: 16.1, NE) im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 10.4 Monate (95% CI: 6.5, 13.8) im Obinutuzumab Monotherapiearm.

Die mediane Gesamtüberlebensrate (Overall Survival [OS]) wurde im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm nicht erreicht und betrug 34.6 Monate (95% CI: 29.3, NE) im Obinutuzumab Monotherapiearm.

Nach 24 Monaten waren die Überlebensraten 77.3% (95% CI: 68.0, 84.2) im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 71.4% (95% CI: 58.3, 81.1) im Obinutuzumab Monotherapiearm. Da keine Multiplizitätsanpassungen für PFS und OS vorgenommen wurden, handelt es sich hierbei um deskriptive Ergebnisse.

Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 7 dargestellt.

Table 7: Wirksamkeitsresultate bestimmt durch zentrales Reviewkommittee (ITT)

ORR: CR + PR, CR: complete response, PR: partial response

^a Schätzung nach Clopper-Pearson Methode.

^b Cochran-Mantel-Haenszel Metode stratifiziert nach Rituximabrefraktärem Status, Anzahl vorhergehender Therapielinien und Geographischer Region gemäss IRT

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Zanubrutinib wurde bei gesunden Studienteilnehmenden und Patienten mit B-Zell-Lymphomen untersucht. Die maximale Zanubrutinib-Plasmakonzentration (C_max) und die Fläche unter der Plasma-Medikamentenkonzentrationskurve über Zeit (AUC) steigen proportional über einen Dosierungsbereich von 40 mg bis 320 mg (0,13- bis 1-faches der empfohlenen Tagesgesamtdosis). Nach wiederholter Anwendung wurde eine begrenzte systemische Akkumulation von Zanubrutinib beobachtet.

Der geometrische Mittelwert (% CV) der täglichen AUC für Zanubrutinib im Steady State beträgt 2099 (42 %) ng·Std./ml nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich und 1917 (59 %) ng·Std./ml nach einer Dosis von 320 mg einmal täglich. Der geometrische Mittelwert (% CV) der C_max für Zanubrutinib im Steady State beträgt 299 (56 %) ng/ml nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich und 533 (55 %) ng/ml nach einer Dosis von 320 mg einmal täglich.

Absorption

Nahrungseffekt: Bei gesunden Teilnehmenden wurden nach einer fettreichen Mahlzeit (ca. 1000 Kalorien mit 50 % des gesamten Kaloriengehalts aus Fett) keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der AUC oder C_max von Zanubrutinib beobachtet.

Distribution

Das geometrische Mittel (% CV) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 537 l ( 73 %) nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt etwa 94 % und das Blut-Plasma-Verhältnis 0,7 bis 0,8.

Metabolismus

In vitro wird Zanubrutinib primär durch Cytochrom P450(CYP)3A metabolisiert.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit (t_1⁄2) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer einzelnen oralen Zanubrutinib-Dosis von 160 mg und 320 mg. Das geometrische Mittel (% CV) der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug 128 (58 %) l/Std.

Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Zanubrutinib-Dosis von 320 mg an gesunde Teilnehmende wurden ca. 87 % der Dosis im Stuhl (38 % unverändert) und 8 % im Urin (weniger als 1 % unverändert) nachgewiesen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Das Alter (19 bis 90 Jahre, mittleres Alter 65 ± 12,5) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib (N = 1291).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Zanubrutinib bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.

Geschlecht

Das Geschlecht (872 Männer und 419 Frauen) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.

Ethnische Zugehörigkeit

Die ethnische Zugehörigkeit (964 weiss, 237 asiatisch, 30 schwarz und 25 kategorisiert als Andere) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.

Körpergewicht

Das Körpergewicht (36 bis 149 kg, mittleres Gewicht 76,5 ± 16,9 kg) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib (N = 1291).

Leberfunktionsstörungen

Die Gesamt-AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 11 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 21 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 60 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die ungebundene AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 23 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 43 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 194 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Es wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Child-Pugh-Scores, dem Serumalbumin-Ausgangswert, dem Serumbilirubin-Ausgangswert, dem Prothrombinzeit-Ausgangswert und der AUC von ungebundenem Zanubrutinib beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

Die renale Elimination von Zanubrutinib ist minimal. Eine leichte und mässige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 30 ml/min, geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Formel) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keinen Einfluss auf die Exposition zu Zanubrutinib. Die Analyse beruhte auf 362 Patienten mit normaler Nierenfunktion, 523 mit leichter Nierenfunktionsstörung, 303 mit mässiger Nierenfunktionsstörung, 11 mit schwerer Nierenfunktionsstörung und einem mit terminaler Niereninsuffizienz. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) und der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib sind nicht bekannt.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die allgemeinen toxikologischen Profile von Zanubrutinib wurden durch orale Behandlung bei Sprague-Dawley-Ratten für bis zu 6 Monaten und bei Beagle-Hunden für bis zu 9 Monaten charakterisiert.

In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen bei überlebenden Tieren im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lunge und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Das NOAEL liegt bei 300 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25-fachen und bei Weibchen dem 42-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.

In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang eine Dosis von 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Das NOAEL liegt bei 100 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20-fachen und bei Weibchen dem 18-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.

Genotoxizität

Zanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO) nicht klastogen und in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten ebenfalls nicht klastogen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Zanubrutinib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung wurde mit Ratten mit oralen Zanubrutinib-Dosen von 30 bis 300 mg/kg/Tag durchgeführt. Männliche Ratten wurden 4 Wochen vor der Paarung und während der Paarungszeit dosiert und weibliche Ratten 2 Wochen vor der Paarung und bis zu Gestationstag 7. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, aber bei der hohen Dosis von 300 mg/kg/Tag wurden morphologische Anomalien in den Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 9-fachen der bei Menschen empfohlenen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche.

Toxizitätsstudien zur embryofötalen Entwicklung wurden sowohl mit Ratten als auch mit Kaninchen durchgeführt. Zanubrutinib wurde trächtigen Ratten im Zeitraum der Organogenese mit Dosisstärken von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Fehlbildungen im Herzen (2- oder 3-Kammerherzen) wurden bei allen Dosisstärken (Inzidenz zwischen 0,3 und 1,5 %) ohne maternale Toxizität festgestellt. Die niedrigste Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 5-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhalten.

Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Kaninchen im Zeitraum der Organogenese von 30, 70 und 150 mg/kg/Tag führte zu einem Verlust nach der Implantation und zu maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis. Die Dosis von 70 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 25-fachen der Exposition (AUC) von Patienten bei der empfohlenen Dosis.

In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Zanubrutinib oral mit einer Dosis von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag ab der Implantation bis zur Entwöhnung verabreicht. Die Nachkommen aus den Gruppen mit 75 mg/kg/Tag und 150 mg/kg/Tag wiesen ein verringertes Körpergewicht vor der Entwöhnung auf und alle Dosisgruppen zeigten unerwünschte okulare Befunde (Katarakt, hervorstehendes Auge, usw.). Die Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 4-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

36 Monate

Besondere Lagerungshinweise

zwischen 15°C und 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Den Behälter fest verschlossen halten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67998

Packungen

Weisse Kunststoffflasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindersicheren Polypropylenverschluss.

Packungsgrösse

Flasche mit 120 Hartkapseln (A)

Zulassungsinhaberin

BeiGene Switzerland GmbH

Aeschengraben 27

4051 Basel

Stand der Information

November 2023