AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la sezione «Effetti indesiderati».

CARVYKTI^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principio/i attivo/i

Ciltacabtagene autoleucel è un'immunoterapia a base di linfociti T autologhi geneticamente modificati, trasdotti con un vettore lentivirale (LVV) che codifica un recettore chimerico per l'antigene (CAR) ed è diretto contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).

Sostanze ausiliarie

Cryostor CS5 con dimetilsolfossido.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Dispersione per infusione

Il prodotto finito è confezionato in una sacca per infusione contenente una dispersione contenente da 3,2 × 10⁶ a 1 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive in una soluzione di crioconservazione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

CARVYKTI è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario:

·che hanno ricevuto in precedenza almeno due linee di terapia, incluso un immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che sono refrattari alla lenalidomide.

·che hanno ricevuto in precedenza almeno tre terapie con almeno un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore e un anticorpo anti-CD38, e che hanno evidenziato una progressione della malattia all'ultima terapia.

Posologia/Impiego

Solo per uso autologo. Solo per uso endovenoso.

CARVYKTI deve essere somministrato in un centro clinico qualificato con accesso immediato ad adeguate strutture di monitoraggio medico-intensivo. La terapia con CARVYKTI deve essere iniziata sotto la direzione e la supervisione di un medico esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche e addestrato alla somministrazione di CARVYKTI e alla gestione dei pazienti sottoposti a questa terapia, incluso il trattamento della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e delle tossicità neurologiche.

Una singola dose di CARVYKTI consiste in 0,5-1,0 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive per kg di peso corporeo fino a un massimo di 1 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive sotto forma di sospensione in una sacca per infusione specifica per il singolo paziente.

Oltre alle cellule T, CARVYKTI può contenere cellule natural killer.

Posologia abituale

Adulti (≥18 anni)

È necessario seguire le indicazioni per il pretrattamento e la premedicazione (cfr. la rubrica «SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE»).

CARVYKTI viene infuso sotto forma di dose unica di una sospensione contenente cellule T vitali CAR-positive con il recettore chimerico per l'antigene.

La dose consiste in 0,5-1,0 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive per kg di peso corporeo. La dose massima per infusione è di 1 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi sui disturbi della funzionalità epatica con CARVYKTI.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi sui disturbi della funzionalità renale con CARVYKTI.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti (fino a 17 anni)

La sicurezza e l'efficacia di CARVYKTI in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata valutata.

Non ci sono dati disponibili.

SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE

Preparazione del paziente all'infusione di CARVYKTI

La disponibilità di CARVYKTI deve essere confermata prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva.

Chemioterapia linfodepletiva

Il paziente deve essere sottoposto per 3 giorni a chemioterapia linfodepletiva con dose giornaliera a base di ciclofosfamide 300 mg/m² e fludarabina 30 mg/m², entrambi per infusione endovenosa. L'infusione di CARVYKTI deve essere effettuata da 5 a 7 giorni dopo l'inizio della chemioterapia linfodepletiva. La chemioterapia linfodepletiva deve essere ripetuta se dopo 14 giorni o più le tossicità secondarie alla deplezione dei linfociti non sono scese almeno al grado 1, ritardando di conseguenza la somministrazione di CARVYKTI. La ripetizione deve essere presa in considerazione non prima di 21 giorni dalla prima dose di chemioterapia linfodepletiva iniziale. Per quanto riguarda gli adeguamenti posologici, è necessario attenersi all'informazione professionale del produttore di fludarabina o di ciclofosfamide.

La chemioterapia linfodepletiva deve essere posticipata, se il paziente risponde a una precedente terapia ponte con gravi effetti collaterali (tra cui un'infezione attiva significativa, tossicità cardiopolmonare).

Valutazione clinica prima dell'infusione di CARVYKTI

L'infusione di CARVYKTI deve essere posticipata nei seguenti casi:

·In caso di un'infezione attiva clinicamente significativa o malattie infiammatorie.

·Gravi effetti collaterali persistenti (in particolare effetti collaterali a livello cardiopolmonare o ipotensione), anche dopo precedenti chemioterapie.

·In caso di tossicità non ematologiche di grado 3 o superiore secondarie al condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina, ad eccezione di nausea, vomito, diarrea o costipazione di grado 3. L'infusione di CARVYKTI deve essere rimandata fino a quando la gravità di questi effetti collaterali non sarà scesa a un grado ≤1.

·Insorgenza di un aggravamento clinicamente significativo del mieloma multiplo, che causa disfunzioni d'organo clinicamente significative o peggioramento del quadro clinico in seguito a chemioterapia linfodepletiva.

·In presenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite.

Premedicazione

Da 30 a 60 minuti prima dell'infusione di CARVYKTI, tutti i pazienti devono ricevere la seguente premedicazione:

·Antipiretici (da 650 a 1000 mg di paracetamolo per via orale o endovenosa).

·Antistaminico (da 25 a 50 mg di difenidramina o equivalente per via orale o endovenosa).

La profilassi con corticosteroidi sistemici deve essere evitata, poiché può interferire con l'attività di CARVYKTI.

Preparazione di CARVYKTI per l'infusione

Questo medicamento contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano CARVYKTI devono adottare opportune precauzioni (indossare guanti e occhiali) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Preparazione di CARVYKTI per l'infusione

Il prodotto deve essere scongelato solo immediatamente prima dell'uso. I tempi di scongelamento di CARVYKTI e di infusione devono essere coordinati. Il tempo di inizio dell'infusione deve essere confermato in anticipo, in modo da poter avviare lo scongelamento e rendere disponibile CARVYKTI per l'infusione quando il paziente è pronto.

·Conferma dell'identità del paziente: prima di preparare CARVYKTI si deve confermare che l'identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sul contenitore di CARVYKTI. Non rimuovere la sacca di CARVYKTI dal contenitore se gli identificatori del paziente riportati sull'etichetta non corrispondono al paziente da trattare.

·Dopo aver confermato l'identità del paziente, rimuovere la sacca di CARVYKTI dal contenitore.

·Prima e dopo aver scongelato la sacca per infusione, ispezionarla visivamente per rilevare eventuali danni o strappi. Se la sacca per infusione risulta danneggiata, non infondere il contenuto e seguire le linee guida locali (se necessario, contattare il titolare dell'omologazione).

·Prima dello scongelamento, porre la sacca per infusione in una seconda sacca di plastica richiudibile (preferibilmente sterile).

·CARVYKTI deve essere scongelato mediante un bagno d'acqua o un metodo di scongelamento a secco a 37°C ± 2°C fino a far scomparire qualunque traccia visibile di ghiaccio nella sacca per infusione. Nel complesso, lo scongelamento non dovrebbe richiedere più di 15 minuti.

·Rimuovere la sacca per infusione dalla sacca di plastica richiudibile e asciugarla. Miscelare delicatamente il contenuto della sacca per rimuovere eventuali aggregati di materiale cellulare. Se nella sacca sono ancora visibili aggregati di materiale cellulare, continuare a miscelarne delicatamente il contenuto. I piccoli aggregati di materiale cellulare devono essere dispersi muovendo delicatamente la sacca su e giù. CARVYKTI non deve essere prefiltrato in un altro contenitore, né sottoposto a lavaggio, centrifugazione e/o risospensione in un altro mezzo prima dell'infusione.

·Una volta scongelato, l'infusione di CARVYKTI deve essere iniziata e completata entro 2,5 ore a temperatura ambiente (da 20 a 25°C).

·Una volta scongelato, il prodotto non deve essere ricongelato né conservato in frigorifero.

Somministrazione

·CARVYKTI deve essere somministrato in un centro clinico qualificato.

·Prima dell'infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente assicurarsi che siano disponibili due dosi di tocilizumab da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine e dispositivi di emergenza. Il centro clinico deve avere accesso a una dose supplementare entro 8 ore dopo la somministrazione dell'ultima dose di tocilizumab.

·L'identità del paziente deve corrispondere agli identificatori riportati sulla sacca per infusione. Non eseguire l'infusione di CARVYKTI, se gli identificatori del paziente riportati sull'etichetta non corrispondono al paziente da trattare.

·Una volta scongelato, CARVYKTI viene somministrato per infusione entro 2,5 ore attraverso una linea per infusione completa di filtro in linea. Somministrare l'intero contenuto della sacca per infusione.

·NON utilizzare un filtro per la leucodeplezione.

·Muovere delicatamente il contenuto della sacca durante l'infusione di CARVYKTI per disperdere gli aggregati cellulari.

·Terminata l'infusione dell'intero contenuto della sacca, sciacquare la linea d'infusione, incluso il filtro in linea, con 9 mg/ml (0,9%) di soluzione di cloruro di sodio (soluzione fisiologica) al fine di assicurare che sia stato somministrato tutto il medicamento.

Per le precauzioni speciali per lo smaltimento, cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Monitoraggio del paziente dopo l'infusione

Il paziente deve essere monitorato quotidianamente nei primi 14 giorni dopo l'infusione di CARVYKTI e successivamente a intervalli periodici, a giudizio del medico, per altre due settimane presso un centro clinico qualificato per identificare segni e sintomi di una sindrome da rilascio di citochine (CRS), eventi neurologici e altre tossicità (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il paziente deve essere istruito a rimanere nei pressi (entro al massimo 2 ore di viaggio) di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l'infusione.

Misure in caso di effetti indesiderati gravi

Sindrome da rilascio di citochine

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) deve essere identificata sulla base del quadro clinico (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di sospetta CRS, adottare le misure raccomandate nella Tabella 1. Se necessario, somministrare un trattamento di supporto (ad esempio antipiretici, vasopressori in infusione endovenosa, ossigenoterapia ecc.). Considerare lo svolgimento esami di laboratorio per monitorare la coagulopatia intravascolare disseminata, i parametri ematologici nonché le funzioni cardiopolmonare, renale ed epatica. Nei pazienti con CRS di alto grado e linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) con gravità persistentemente elevata o potenzialmente letale dopo pregressa somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi, si può valutare la somministrazione di altri anticorpi monoclonali anticitochine (ad esempio, anti-IL1 e/o anti-TNFα) o una terapia per ridurre ed eliminare le cellule CAR-T.

Se si sospetta una neurotossicità concomitante alla CRS, somministrare:

·corticosteroidi alla posologia corrispondente all'intervento più aggressivo in base al grado della CRS e della neurotossicità come riportato nelle Tabelle 1 e 2;

·tocilizumab in base al grado della CRS come riportato nella Tabella 1;

·anticonvulsivanti in base al grado della neurotossicità come riportato nella Tabella 2.

Tabella 1: Raccomandazioni per la classificazione e il trattamento della CSR

^a Sulla base dei criteri di classificazione ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019), modificati per includere la tossicità d'organo.

^b Per i dettagli, cfr. l'informazione professionale di tocilizumab.

^c Attribuita a CRS. La febbre non deve sempre essere presente in concomitanza con ipotensione o ipossia, poiché può essere mascherata dalla somministrazione di medicamenti come antipiretici o anticitochine (ad es. tocilizumab o steroidi). L'assenza di febbre non influisce sulla decisione in merito alle misure per la gestione della CRS. In questo caso, la gestione della CRS è guidata dall'ipotensione/ipossia e dal sintomo più grave non attribuibile a nessun'altra causa.

^d È possibile valutare la somministrazione di anticorpi monoclonali diretti contro le citochine in base ai protocolli istituzionali per la CRS non responsiva.

^e La cannula nasale a basso flusso corrisponde a ≤6 l/min, la cannula nasale ad alto flusso a > 6 l/min.

^f Proseguire la somministrazione di corticosteroidi fino al miglioramento dell'evento indesiderato al grado 1 o inferiore. Ridurre gradualmente i corticosteroidi se l'esposizione totale ai corticosteroidi è superiore a 3 giorni

Tossicità neurologiche

Tossicità neurologiche potenzialmente gravi o letali si sono manifestate dopo il trattamento con CARVYKTI, anche in concomitanza con la CRS, dopo risoluzione della CRS e in assenza di CRS (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati - Descrizione di specifici effetti indesiderati - Tossicità neurologiche»).

La Tabella 2 riporta sinteticamente le misure generali in caso di tossicità neurologica, ad esempio in presenza di sindrome da tossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS).

Al primo segno di tossicità neurologica, ICANS inclusa, si devono escludere altre cause di sintomi neurologici. Dopo l'infusione, il paziente deve essere monitorato per segni o sintomi di tossicità neurologica per almeno 4 settimane e in caso di necessità deve essere trattato immediatamente. In caso di tossicità neurologica grave o potenzialmente letale, sono necessarie cure mediche intensive e un trattamento di supporto (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se si sospetta una CRS concomitante alla neurotossicità, somministrare:

·corticosteroidi alla posologia corrispondente all'intervento più aggressivo in base al grado della CRS e della neurotossicità come riportato nelle Tabelle 1 e 2;

·tocilizumab in base al grado della CRS come riportato nella Tabella 1;

·anticonvulsivanti in base al grado della neurotossicità come riportato nella Tabella 2.

Il paziente deve essere istruito a rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono segni o sintomi di tossicità neurologica in qualunque momento.

Tabella 2: Raccomandazioni per il trattamento dell'ICANS

Nota:  La classificazione e la gestione dell'ICANS si basano sull'evento più grave (punteggio ICE, livello di coscienza, crisi convulsive, esiti motori, aumento dell'ICP/edema cerebrale) non attribuibile a nessun'altra causa.

^a Criteri ASTCT 2019 per la classificazione della tossicità neurologica (Lee et.al, 2019).

^b Se il paziente è risvegliabile e può essere eseguita una valutazione dell'encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare quanto segue: orientamento (orientamento rispetto ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); nomina di oggetti (mostrare/nominare 3 oggetti, ad es. orologio, penna, pulsante = 3 punti); esecuzione di comandi (ad es. «mostrami 2 dita» o «chiudi gli occhi e tira fuori la lingua» = 1 punto); scrittura, capacità di scrivere una frase standard = 1 punto, e capacità di concentrazione (contare a ritroso da 100 a passi di dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS grado 4) = 0 punti.

^c Tutti i riferimenti alla somministrazione di desametasone si riferiscono a desametasone o a un medicamento equivalente.

^d L'emorragia intracranica con o senza edema associato non è considerata caratteristica di neurotossicità ed è esclusa dalla classificazione dell'ICANS. Può essere classificata secondo CTCAE v5.0.

^e Tremore e mioclono associati alle terapie con cellule effettrici immunitarie possono essere classificati secondo CTCAE v5.0, ma non influenzano la classificazione dell'ICANS.

Modo di somministrazione

Solo per uso endovenoso.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Si deve tenere conto delle controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

I pazienti con significativa patologia del sistema nervoso centrale (SNC) attiva o pregressa o con compromissione della funzionalità renale, epatica o cardiopolmonare sono presumibilmente più suscettibili alle sequele degli effetti indesiderati descritti di seguito e richiedono particolare attenzione.

Malattia in rapida progressione

Nei pazienti in cui viene preso in considerazione il trattamento con CARVYKTI, i medici curanti devono valutare l'impatto di una malattia in rapida progressione sull'idoneità dei pazienti a ricevere l'infusione di CAR-T. Alcuni pazienti potrebbero non trarre alcun beneficio dal trattamento con CARVYKTI a causa del potenziale aumento del rischio di morte precoce se la malattia progredisce rapidamente durante la terapia ponte.

Sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS)

Dopo l'infusione di CARVYKTI può manifestarsi una CRS, che può essere associata a reazioni letali o potenzialmente letali.

Nello studio MMY2001, dopo l'infusione di CARVYKTI il 95% di tutti i pazienti ha sviluppato una CRS, per lo più di grado 1 o 2 (90%) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). L'intervallo mediano intercorso tra l'infusione di CARVYKTI (giorno 1) e la comparsa della CRS è stato di 7 giorni (range: da 1 a 12 giorni). In circa il 90% dei pazienti, la CRS è insorta il giorno 3 dopo l'infusione di CARVYKTI.

In quasi tutti i casi, la durata della CRS è stata compresa tra 1 e 14 giorni (durata mediana 4 giorni); nell'88% dei pazienti, la CRS è durata ≤7 giorni.

Nello studio MMY3002, dopo l'infusione di CARVYKTI 151/196 pazienti (77%) hanno sviluppato una CRS, per lo più di grado 1 o 2 (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). L'intervallo mediano intercorso tra l'infusione di CARVYKTI (giorno 1) e la comparsa della CRS è stato di 8 giorni (range: da 1 a 23 giorni). In tutti i casi, la durata della CRS è stata compresa tra 1 e 17 giorni (durata mediana: 3 giorni); nell'89% dei pazienti, la CRS è durata ≤7 giorni.

I segni e i sintomi clinici della CRS comprendono febbre (con o senza rigidità), brividi, ipotensione, ipossia e innalzamento dei livelli degli enzimi epatici. I fattori di rischio per grave CRS includono un elevato carico tumorale prima dell'infusione, un'infezione attiva e febbre a esordio precoce o persistente dopo 24 ore di trattamento sintomatico. In concomitanza con la CRS possono svilupparsi anche infezioni, con conseguente aumento del rischio di esito fatale. Come complicanze potenzialmente letali della CRS possono comparire insufficienza cardiaca, tossicità neurologiche e HLH. È stato osservato che la CRS è associata a reperti di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (HLH/MAS) e che fisiologicamente le sindromi possono sovrapporsi. I pazienti che sviluppano HLH possono presentare un rischio aumentato di emorragia grave. Il paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare segni o sintomi di questi eventi, inclusa la febbre, e il trattamento deve essere conforme agli standard istituzionali.

È necessario effettuare un adeguato trattamento profilattico e terapeutico delle infezioni e prima dell'infusione di CARVYKTI tutte le infezioni attive devono essere risolte completamente.

Prima dell'infusione di CARVYKTI, assicurarsi che siano disponibili almeno due dosi di tocilizumab. Il paziente deve essere monitorato quotidianamente nei primi 14 giorni dopo l'infusione di CARVYKTI e successivamente a intervalli periodici per altre due settimane presso un centro clinico qualificato per identificare segni e sintomi di una CRS.

Raccomandare al paziente di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di una CRS in qualunque momento. Al primo segno di CRS, valutare immediatamente il paziente per l'ospedalizzazione e avviare misure di terapia di supporto, cioè il trattamento con tocilizumab o tocilizumab in combinazione con corticosteroidi secondo la Tabella 1 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con CRS grave o refrattaria, considerare un work-up diagnostico per HLH. La somministrazione precoce di tocilizumab deve essere valutata nei pazienti con elevato carico tumorale prima dell'infusione, febbre a esordio precoce o persistente dopo 24 ore. In caso di CRS, è da evitare l'impiego di fattori di crescita mieloidi, con particolare riferimento al fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF). Nei pazienti con elevato carico tumorale, si deve valutare la possibilità di ridurre il carico di malattia presente all'inizio del trattamento con una terapia ponte prima dell'infusione di CARVYKTI.

Tossicità neurologiche

Effetti indesiderati a livello neurologico sono comuni dopo il trattamento con CARVYKTI e possono essere letali o potenzialmente letali (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Le tossicità neurologiche includevano ICANS, tossicità motoria e neurocognitiva con segni e sintomi di parkinsonismo, sindrome di Guillain-Barré, neuropatie periferiche e paralisi dei nervi cranici. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di queste tossicità neurologiche e dell'insorgenza ritardata di alcune di queste tossicità. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico in qualsiasi momento per ulteriori valutazioni e per la gestione se si manifestano segni e sintomi di tossicità.

Sindrome da tossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS)

I pazienti trattati con CARVYKTI possono manifestare ICANS fatale o potenzialmente letale dopo il trattamento con CARVYKTI, anche prima dell'insorgenza di una CRS, contestualmente alla CRS, dopo la risoluzione della CRS o in assenza di CRS. I sintomi includono afasia, linguaggio lento, disgrafia, encefalopatia, riduzione del livello di coscienza e stato confusionale.

Nei pazienti con elevato carico tumorale, prima dell'infusione di CARVYKTI si deve valutare la possibilità di ridurre il carico di malattia esistente con una terapia ponte, riducendo in tal modo il rischio di sviluppare una tossicità neurologica (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Nelle quattro settimane successive all'infusione, il paziente deve essere tenuto sotto controllo per rilevare eventuali segni e sintomi di ICANS. Al primo segno di ICANS, valutare immediatamente il paziente per l'ospedalizzazione e avviare misure terapeutiche di supporto come indicato nella Tabella 2 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). In caso di CRS o ICANS, la diagnosi precoce e il trattamento intensivo possono essere importanti per prevenire l'insorgenza o il peggioramento delle tossicità neurologiche.

Tossicità motoria e neurocognitiva con segni e sintomi di parkinsonismo

Negli studi con CARVYTKI sono state riportate tossicità neurologica motoria e tossicità neurocognitiva con segni e sintomi di parkinsonismo. È stato osservato un cluster di sintomi con insorgenza variabile che comprendeva più di un dominio di sintomi, tra cui disturbi motori (ad es. micrografia, tremore, bradicinesia, rigidità, postura in avanti, andatura strascicante), disturbi cognitivi (ad es. perdita di memoria, alterazione dell'attenzione, confusione) e alterazioni della personalità (ad es. espressione facciale ridotta, insensibilità affettiva, maschera di Parkinson, apatia), spesso con insorgenza subdola (ad es. micrografia, insensibilità affettiva) e che in alcuni pazienti sono progrediti fino all'inabilità al lavoro o alla necessità di assistenza. La maggior parte di questi pazienti presentava una combinazione di due o più fattori, come un elevato carico tumorale (plasmacellule nel midollo osseo ≥80% o gradiente M nel siero ≥5 g/dl o catene leggere libere nel siero ≥5000 mg/litro), una precedente CRS di grado 2 o superiore, una precedente ICANS e un'elevata espansione e persistenza delle cellule CAR-T. In questi pazienti, il trattamento con levodopa/carbidopa (n = 4) non ha portato a un miglioramento dei sintomi.

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di parkinsonismo che potrebbero avere un'insorgenza ritardata e devono essere trattati con misure assistenziali di supporto.

Sindrome di Guillain-Barré

Dopo il trattamento con CARVYTKI sono stati riportati eventi di sindrome di Guillain-Barré (GBS). I sintomi riportati includevano quelli coerenti con la variante di Miller-Fisher della GBS, vale a dire debolezza motoria, disturbi del linguaggio e poliradicoloneurite (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per GBS. I pazienti che manifestano neuropatia periferica devono essere valutati per GBS. Deve essere considerato il trattamento con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) e l'escalation verso la plasmaferesi a seconda della gravità della tossicità..

Neuropatia periferica

In studi con CARVYKTI sono stati riportati eventi di neuropatia periferica, inclusa neuropatia periferica sensitiva, motoria e sensitivo-motoria.

I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di neuropatie periferiche. A seconda della gravità e dell'evoluzione dei segni e sintomi può essere considerato un trattamento a breve termine con corticosteroidi sistemici.

Paralisi dei nervi cranici

In studi con CARVYKTI sono stati riportati eventi di paralisi del VII, III, V e VI nervo cranico, alcune delle quali bilaterali, nonché peggioramento della paralisi dei nervi cranici dopo un miglioramento ed eventi di neuropatie periferiche in pazienti con paralisi dei nervi cranici.

I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di paralisi dei nervi cranici. A seconda della gravità e della progressione dei segni e sintomi può essere considerato un trattamento a breve termine con corticosteroidi sistemici.

Citopenie persistenti e ricorrenti

Dopo la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione di CARVYKTI, il paziente può essere soggetto a citopenie per diverse settimane. Queste devono essere trattate secondo le linee guida locali. Negli studi con CARVYKTI, quasi tutti i pazienti hanno evidenziato almeno una citopenia di grado 3 o 4 come effetto indesiderato. Nella maggior parte dei casi, il primo episodio di citopenia di grado 3 o 4 si è verificato entro un intervallo (mediano) inferiore a due settimane dopo l'infusione, la cui gravità è scesa a ≤ grado 2 entro il giorno 30 nella maggior parte dei pazienti (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Dopo l'infusione di CARVYKTI monitorare l'emocromo. In caso di trombocitopenia, si devono prendere in considerazione misure terapeutiche di supporto con emotrasfusioni. Una neutropenia persistente è stata associata a un aumento del rischio di infezioni. I fattori di crescita mieloidi, in particolare GM-CSF, possono potenzialmente esacerbare i sintomi della CRS e la loro somministrazione non è consigliata nelle prime 3 settimane dopo l'infusione di CARVYKTI o fino alla completa risoluzione della CRS.

Infezioni gravi e neutropenia febbrile

Successivamente all'infusione di CARVYKTI, sono state osservate infezioni gravi, che in alcuni casi avrebbero potuto essere o sono state fatali (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Il paziente deve essere tenuto sotto controllo per rilevare eventuali segni e sintomi di ICANS. A tal fine, prima e durante il trattamento con CARVYKTI devono essere eseguiti appositi test di sorveglianza delle infezioni e, se necessario, si deve instaurare un trattamento appropriato. Il trattamento antibiotico profilattico deve essere somministrato secondo le linee guida locali. Notoriamente, le infezioni complicano il decorso e il trattamento di una CRS concomitante. Se un paziente sviluppa un'infezione attiva clinicamente significativa, il trattamento con CARVYKTI non può essere iniziato finché l'infezione non è sotto controllo.

In caso di neutropenia febbrile, l'infezione deve essere chiarita e trattata con antibiotici ad ampio spettro, liquidi e altre terapie di supporto, secondo l'indicazione del medico. I pazienti trattati con CARVYKTI possono essere a rischio aumentato di infezioni gravi/fatali da COVID-19. I pazienti devono essere informati dell'importanza delle misure di prevenzione.

Riattivazione virale

Nei pazienti con ipogammaglobulinemia può verificarsi una riattivazione dell'HBV, che in alcuni casi può indurre epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso.

Attualmente non sono disponibili dati riguardanti la preparazione di CARVYKTI per pazienti positivi per HIV, HBV attivo e HCV attivo. Prima del prelievo delle cellule per la preparazione della terapia, effettuare lo screening per HBV, HCV, HIV e altri patogeni infettivi in conformità con le linee guida cliniche locali.

Ipogammaglobulinemia

I pazienti che ricevono CARVYKTI possono sviluppare un'ipogammaglobulinemia.

Dopo il trattamento con CARVYKTI, i livelli di immunoglobuline devono essere monitorati e devono essere somministrate IVIG se le IgG sono < 400 mg/dl. I pazienti devono essere gestiti in base alle linee guida standard, inclusi la profilassi antibiotica o antivirale e il monitoraggio delle infezioni.

Vaccini vivi

La sicurezza della vaccinazione con vaccini vivi durante o dopo il trattamento con CARVYKTI non è stata studiata. La somministrazione di un vaccino vivo non è raccomandata almeno 6 settimane prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con CARVYKTI e fino al ripristino del sistema immunitario dopo il trattamento con CARVYKTI.

Neoplasie secondarie

I pazienti trattati con CARVYKTI possono sviluppare neoplasie secondarie. In uno studio in corso è stato osservato un caso di linfoma a cellule T CAR-positivo. I pazienti devono essere monitorati a vita per accertare tempestivamente eventuali neoplasie secondarie. Se insorge una neoplasia ematologica secondaria, è necessario contattare il titolare dell'omologazione per registrare il caso e ricevere indicazioni in merito al prelievo di campioni dal paziente per l'analisi. Per i pazienti con infezione da HIV, il titolare dell'omologazione deve essere contattato per quanto riguarda l'indagine di tutti i tipi di tumori maligni secondari, compresi quelli non originati da cellule T.

Ipersensibilità

L'infusione di CARVYKTI può provocare reazioni allergiche. Gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, possono essere dovute anche a dimetilsolfossido (DMSO) o a quantità residue di kanamicina presenti in CARVYKTI. Nelle 2 ore successive all'infusione, i pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi di gravi reazioni di ipersensibilità. I pazienti devono essere trattati tempestivamente e in modo appropriato alla gravità della reazione di ipersensibilità.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con CARVYKTI non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per un trapianto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con CARVYKTI.

L'HIV e il lentivirus utilizzato per produrre CARVYKTI contengono pochi e piccoli frammenti di materiale genetico (RNA) identico. Pertanto, è possibile che alcuni test degli acidi nucleici (Nucleic Acid Tests, NAT) utilizzati per rilevare l'HIV diano un risultato falso positivo nei pazienti trattati con CARVYKTI.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di CARVYKTI in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sugli animali per stabilire la tossicità di CARVYKTI per la riproduzione e lo sviluppo. Non è noto se CARVYKTI sia in grado di superare la barriera placentare, con conseguenti effetti tossici sul feto. Pertanto, CARVYKTI non è raccomandato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di metodi contraccettivi. Le donne in gravidanza devono essere informate dei potenziali rischi per il feto. Una gravidanza dopo la terapia con CARVYKTI deve essere discussa con il medico curante.

Le donne in gravidanza che hanno ricevuto CARVYKTI sono soggette a ipogammaglobulinemia. Nei neonati di madri trattate con CARVYKTI è opportuno un controllo dei livelli di immunoglobuline.

Donne e uomini in età riproduttiva

Test di gravidanza

Nelle donne in età fertile, accertare lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con CARVYKTI.

Contraccezione

Non sono disponibili dati sufficienti con riferimento all'esposizione per formulare una raccomandazione sulla durata della contraccezione dopo trattamento con CARVYKTI.

Negli studi clinici, alle pazienti in età fertile è stato consigliato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e ai pazienti con partner in età fertile o in gravidanza è stato indicato di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera fino a un anno dopo aver ricevuto l'infusione di CARVYKTI.

Per quanto riguarda la necessità di contraccezione nelle pazienti sottoposte a chemioterapia linfodepletiva, si rimanda alle indicazioni contenute nell'informazione professionale per la chemioterapia in questione.

Allattamento

Non sono disponibili dati relativi all'escrezione di CARVYKTI nel latte materno, agli effetti sul bambino allattato al seno o sulla lattazione. Si deve tenere conto dei benefici per lo sviluppo e la salute derivanti dall'allattamento, come pure la necessità clinica del trattamento con CARVYKTI per la madre e i possibili effetti sul bambino allattato al seno conseguenti alla somministrazione di CARVYKTI o alla patologia di base della madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di CARVYKTI sulla fertilità. Non sono stati condotti studi animali sugli effetti di CARVYKTI sulla fertilità maschile e femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

In virtù dei potenziali eventi neurologici, durante le prime 8 settimane dopo l'infusione i pazienti che ricevono CARVYKTI sono a rischio di alterazione o limitazione della coscienza o della coordinazione. Durante questa prima fase e in caso di recidiva dei sintomi neurologici, consigliare al paziente di non mettersi alla guida di un veicolo, come anche di non impegnarsi in attività pericolose, quali, ad esempio, impiego di macchine pesanti o potenzialmente pericolosi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza riportati in questa rubrica riflettono l'esposizione a CARVYKTI in tre studi clinici in aperto in cui 396 pazienti adulti con mieloma multiplo hanno ricevuto un'infusione di CARVYKTI (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»): lo studio MMY2001 (n = 106), che ha incluso pazienti provenienti dalla coorte principale della fase Ib/II (Stati Uniti; n = 97 con un follow-up mediano di 27,7 mesi e un'altra coorte (Giappone; n = 9), lo studio di fase II MMY2003 (n = 94) e lo studio di fase III MMY3002 (n = 196).

Gli effetti indesiderati più comuni di CARVYKTI (≥20%) sono stati neutropenia, febbre, CRS, trombocitopenia, anemia, dolore muscoloscheletrico, stanchezza, linfopenia, leucopenia, ipotensione, diarrea, infezione delle vie respiratorie superiori, ipogammaglobulinemia, aumento delle transaminasi, cefalea, nausea e tosse.

Effetti indesiderati gravi sono stati osservati nel 41% dei pazienti. Effetti indesiderati gravi riscontrati in ≥5% dei pazienti sono stati CRS (11%), polmonite (7%) e sepsi (5%).

L'effetto indesiderato non ematologico più comune (≥10%) di grado ≥3 è stato l'aumento delle transaminasi (11%).

Le alterazioni ematologiche più comuni (≥25%) di grado ≥3 sono state neutropenia (88%), trombocitopenia (44%), anemia (44%), linfopenia (33%) e leucopenia (32%).

Si riporta di seguito una sintesi degli effetti indesiderati riscontrati nei pazienti trattati con CARVYKTI.

All'interno della classificazione sistemica organica MedDRA, gli effetti indesiderati da medicamento devono essere classificati per frequenza, con i più comuni citati per primi, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a < 1/10), non comune (≥1/1000 a < 1/100), raro (≥1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (non definibile sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Effetti indesiderati osservati in pazienti con mieloma multiplo trattati con CARVYKTI (n = 396)

Gli effetti indesiderati sono indicati utilizzando la versione 25.0 di MedDRA.

# Include evento/i con esito fatale.

¹ Infezione delle vie respiratorie superiori include bronchite, congestione nasale, nasofaringite, infiammazione faringea, faringite, congestione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie, rinite, rinorrea, infezione da Rinovirus, congestione sinusale, sinusite, infezione delle vie respiratorie superiori, faringite virale e infezione virale delle vie respiratorie superiori.

² Infezione virale include infezione da Adenovirus, test per Adenovirus positivo, infezione da COVID-19 asintomatica, COVID-19, infezione da Coronavirus, infezione da Citomegalovirus, riattivazione di infezione da Citomegalovirus, sindrome da Cytomegalovirus, viremia da Citomegalovirus, riattivazione di epatite B, riattivazione di Herpes simplex, infezione da Herpes virus, Herpses zoster disseminato, infezione da Herpes virus umano 6, test per Rinovirus umano positivo, influenza, linfangite virale, infezione da Metapneumovirus, Herpes orale, infezione da virus parainfluenzale, infezione da Parvovirus B19, infezione da Parvovirus, infezione da virus respiratorio sinciziale, infezione virale delle vie respiratorie e infezione da Rotavirus.

³ Infezione batterica include ascesso di un arto, infezione da Bordetella, cellulite della mammella, bronchite batterica, infezione da Campylobacter, infezione in sede di catetere, cellulite, calazio, infezione da Citrobacter, colite da Clostridium-difficile, infezione da Clostridium-difficile, infezione da dispositivo, infezione enterococcica, infezione da Escherichia, follicolite, orzaiolo, infezione da Klebsiella, ascesso polmonare, pericondrite, ascesso perirettale, infezione post-procedurale, pielonefrite acuta, salmonellosi, sinusite batterica, infezione della cute, infezione dei tessuti molli, infezione stafilococcica, superinfezione batterica, infezione dentaria, infezione in sede di accesso vascolare, infezione di dispositivo vascolare.

⁴ Polmonite include polmonite atipica, aspergillosi broncopolmonare, polmonite da COVID-19, infezione delle vie respiratorie inferiori, infiltrazione polmonare, polmonite da Metapneumovirus, polmonite da Pneumocystis jiroveci, polmonite, polmonite da aspirazione, polmonite da Moraxella, polmonite da Pseudomonas, polmonite streptococcica e polmonite virale.

⁵ Sepsi include batteriemia, sepsi batterica, sepsi da Candida, batteriemia correlata a dispositivo, batteriemia enterococcica, sepsi da Haemophilus, sepsi neutropenica, batteriemia da Pseudomonas, sepsi da Pseudomonas, sepsi, shock settico, batteriemia stafilococcica, sepsi streptococcica, candidiasi sistemica e urosepsi.

⁶ Gastroenterite include enterocolite batterica, enterocolite infettiva, enterocolite virale, infezione da Enterovirus, gastroenterite, gastroenterite da Cryptosporidium, gastroenterite da Rotavirus, gastroenterite da Salmonella, gastroenterite virale, infezione gastrointestinale e infezione dell'intestino crasso.

⁷ Infezione delle vie urinarie include cistite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezioni delle vie urinarie, infezione batterica delle vie urinarie e infezione virale delle vie urinarie.

⁸ Infezione micotica include infezione da Candida, aspergillosi cerebrale, candidosi orale, sinusite da Aspergillus, infezione micotica della lingua e candidosi vulvovaginale.

⁹ Anemia include anemia e anemia da carenza di ferro.

¹⁰ Coagulopatia include tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, fibrinogeno ematico diminuito, test di coagulazione anormale, coagulopatia, coagulazione intravascolare disseminata, ipofibrinogenemia, rapporto internazionale normalizzato aumentato, livello di protrombina aumentato e tempo di protrombina prolungato.

¹¹ Linfocitosi include conta linfocitaria aumentata e linfocitosi.

¹² Ipogammaglobulinemia include immunoglobuline G ematiche diminuite e ipogammaglobulinemia.

¹³ Iperferritinemia include iperferritinemia e ferritina sierica aumentata.

¹⁴ Delirium include agitazione, delirium, disorientamento, umore euforico, allucinazioni, irritabilità e irrequietezza.

¹⁵ Alterazione della personalità include insensibilità affettiva, indifferenza, alterazione della personalità ed espressione facciale ridotta.

¹⁶ Disfunzione motoria include agrafia, disgrafia, ptosi palpebrale, micrografia, disfunzione motoria, rigidità muscolare, spasmi muscolari, tensione muscolare, debolezza muscolare, mioclono e parkinsonismo.

¹⁷ Capogiro include capogiro, capogiro da sforzo, capogiro posturale, presincope, sincope e vertigine.

¹⁸ Encefalopatia include amnesia, bradifrenia, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, disturbi dell'attenzione, encefalopatia, letargia, compromissione della memoria, deterioramento mentale, alterazioni dello stato mentale, ritardo psicomotorio e risposta lenta agli stimoli.

¹⁹ Disturbi del sonno includono ipersonnia, insonnia, disturbo del sonno e sonnolenza.

²⁰ Paralisi dei nervi cranici includono paralisi di Bell, paralisi dei nervi cranici, disturbo del nervo facciale, paralisi facciale, paresi facciale, paralisi del III nervo cranico, paralisi del nervo trigemino e paralisi del IV nervo cranico.

²¹ Neuropatia periferica include neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica e polineuropatia.

²² Afasia include afasia, disartria, linguaggio lento e disturbo dell'eloquio.

²³ Tremore include tremore a riposo e tremore.

²⁴ Atassia include atassia, disturbo dell'equilibrio, dismetria e disturbo dell'andatura.

²⁵ Paresi include emiparesi, paresi e paralisi del nervo peroneale.

²⁶ Tachicardia include tachicardia sinusale e tachicardia.

²⁷ Aritmie cardiache includono fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco atrioventricolare di secondo grado, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari e tachicardia ventricolare.

²⁸ Ipotensione include ipotensione e ipotensione ortostatica.

²⁹ Sanguinamento include emorragia in sede di catetere, emorragia cerebrale, emorragia congiuntivale, contusione, epistassi, contusione dell'occhio, ematemesi, sangue nelle feci, ematoma, ematuria, emottisi, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, emorragia del polmone, emorragia retinica, sanguinamento retroperitoneale, emorragia subaracnoidea ed ematoma subdurale.

³⁰ Trombosi include trombosi venosa profonda della gamba, trombosi associata a dispositivo, embolia, trombosi della vena giugulare, embolia polmonare e trombosi venosa di un arto.

³¹ Tosse include tosse, tosse con espettorato e sindrome delle vie respiratorie superiori con tosse.

³² Dispnea include insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, insufficienza respiratoria, tachipnea e respiro sibilante.

³³ Ipossia include ipossia e saturazione di ossigeno diminuita.

³⁴ Diarrea include colite e diarrea.

³⁵ Dolore addominale include fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dispepsia.

³⁶ Eruzione cutanea include dermatosi bollosa emorragica, dermatite esfoliativa generalizzata, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci, eritema, pitiriasi lichenoide e varioliforme acuta, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare e orticaria.

³⁷ Dolore muscoloscheletrico include artralgia, dolore dorsale, dolore osseo, rigidità articolare, strappo muscolare, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, rigidità muscoloscheletrica, mialgia, miosite, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco, osteoartrite, dolore a un arto, sindrome della cuffia dei rotatori, dolore spinale e tendinite.

³⁸ Insufficienza renale include lesione renale acuta, creatinina ematica aumentata, malattia renale cronica, insufficienza renale e compromissione renale.

³⁹ Stanchezza include astenia, stanchezza e malessere.

⁴⁰ Edema include edema della faccia, ritenzione di liquidi, edemi generalizzati, ipervolemia, edema localizzato, edema, edema periferico, edema palatale, edema periorbitale, tumefazione periferica, congestione polmonare ed edema polmonare.

⁴¹ Dolore include fastidio anorettale, dolore in sede di catetere, dolore all'orecchio, dolore oculare, dolore a un fianco, dolore da frattura, dolore infiammatorio, odinofagia, dolore, dolore alla mandibola/mascella, dolore cutaneo, dolore pelvico, proctalgia, rinalgia, dolore sacrale, dolore sinusale, dolore testicolare e mal di denti.

⁴² Aumento delle transaminasi include alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata.

Dei 196 pazienti dello studio MMY3002, 20 pazienti a rischio di malattia aumentato durante la terapia ponte prima dell'infusione di CARVYTKI hanno mostrato una progressione della malattia rapida e precoce. Hanno quindi ricevuto CARVYTKI come terapia di proseguimento (cfr. «Efficacia clinica»). In uno di questi pazienti (5%) sono stati riportati eventi indesiderati motori e neurocognitivi correlati al trattamento e di lieve entità (grado 1 o 2). La CRS di grado 3 e 4 è stata riportata più frequentemente (25%) e ha incluso episodi di CRS con complicanze di HLH (10%) o coagulopatia intravascolare disseminata (DIC) (10%). L'ICANS è stata riportata più frequentemente (35%) e con un più alto grado di gravità (10%) per il grado 3. In cinque pazienti si è verificato un evento mortale associato a CARVYKTI (2 da sanguinamenti associati a HLH o DIC e 3 causati da infezioni con esito fatale).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Sindrome da rilascio di citochine

Nei dati aggregati degli studi (n = 396), la CRS è stata riportata nell'83% dei pazienti (n = 330). Dal punto di vista della gravità, gli episodi di CRS sono stati di grado 1 o 2 nel 79% (n = 314) dei casi, di grado 3 o 4 nel 4% (n = 15) e di grado 5 in < 1% (n = 1). La CRS è risultata reversibile nel 98% dei pazienti (n = 323).

La durata della CRS è stata ≤18 giorni in tutti i pazienti, tranne in un paziente in cui è durata 97 giorni e ha portato come complicanza allo sviluppo di una HLH secondaria con esito fatale. I segni o sintomi più comuni (≥10%) associati alla CRS sono stati febbre (81%), ipotensione arteriosa (28%), innalzamento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST, 12%) e ipossia (10%). Per le raccomandazioni sul monitoraggio e sul trattamento, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Tossicità neurologiche

Nei dati aggregati degli studi (n = 396), il 23% (n = 89) dei pazienti ha evidenziato tossicità neurologiche, di cui il 5% (n = 21) erano di grado 3 o 4 e l'1% di grado 5 (n = 3; una da ICANS, una da tossicità motoria e neurocognitiva con segni e sintomi di parkinsonismo e una da encefalopatia).

È stato inoltre riportato esito fatale in 11 pazienti con tossicità neurologica persistente al momento della morte. 10 decessi sono stati attribuiti a infezioni, inclusi 2 decessi in pazienti con segni e sintomi persistenti di parkinsonismo, come esposto di seguito, e uno a insufficienza respiratoria. Per le raccomandazioni sul monitoraggio e sul trattamento, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Sindrome da tossicità associata alle cellule effettrici immunitarie

Nei dati aggregati degli studi (n = 396), l'11% dei pazienti (n = 45) ha evidenziato un'ICANS, che nel 2% dei casi (n = 7) è stata di grado 3 o 4 e in < 1% (n = 1) di grado 5. I sintomi includevano afasia, linguaggio lento, disgrafia, encefalopatia, riduzione dello stato di coscienza e stato confusionale. L'intervallo mediano dall'infusione di CARVYKTI alla prima comparsa dell'ICANS è stato di 8 giorni (range: da 2 a 15 giorni, ad eccezione di 1 paziente con insorgenza a 26 giorni) e la durata mediana è stata di 3 giorni (range: da 1 a 29 giorni, ad eccezione di 1 paziente che è deceduto a 40 giorni).

Tossicità motoria e neurocognitiva con segni e sintomi di parkinsonismo

Degli 89 pazienti dei dati aggregati degli studi (n = 393) che hanno manifestato qualsiasi tipo di neurotossicità, nove pazienti di sesso maschile hanno manifestato vari segni e sintomi di parkinsonismi distinti dall'ICANS. I massimi gradi di tossicità del parkinsonismo sono stati: grado 1 (n = 1), grado 2 (n = 2), grado 3 (n = 6). L'intervallo mediano dalla somministrazione di CARVYKTI all'insorgenza del parkinsonismo è stato di 38 giorni (range: da 14 a 914 giorni). Un paziente (grado 3) è deceduto per tossicità neurologica con parkinsonismo persistente 247 giorni dopo la somministrazione di CARYTKI e due pazienti (grado 2 e grado 3) con parkinsonismo persistente sono deceduti per infezioni 162 e 119 giorni dopo la somministrazione di CARVYTKI. Un paziente ha recuperato (grado 3). Nei restanti 5 pazienti, i sintomi di parkinsonismo sono persistiti fino a 996 giorni dopo la somministrazione di CARVYTKI. Tutti i 9 pazienti avevano un'anamnesi di precedente CRS (n = 1 grado 1; n = 6 grado 2; n = 1 grado 3; n = 1 grado 4) e 6 pazienti su 9 una precedente ICANS (n = 5 grado 1; n = 1 grado 3).

Sindrome di Guillain-Barré

Nei dati aggregati degli studi (n = 396) è stato riferito di un paziente con GBS dopo il trattamento con CARVYKTI. Sebbene i sintomi di GBS fossero migliorati dopo un trattamento con corticosteroidi e IVIG, il paziente è deceduto a causa di encefalopatia secondaria a gastroenterite con sintomi di GBS persistenti a 139 giorni dalla somministrazione di CARVYTKI.

Neuropatia periferica

Nei dati aggregati degli studi (n = 396), 27 pazienti hanno sviluppato neuropatie periferiche in forma di neuropatie sensitive, motorie o sentivo-motorie. L'intervallo mediano all'insorgenza dei sintomi è stato di 57 giorni (range: da 1 a 914 giorni), la durata mediana delle neuropatie periferiche è stata di 140 giorni (range: da 1 a 766 giorni), inclusi pazienti con neuropatia persistente. Di questi 27 pazienti, 5 hanno manifestato neuropatie periferiche di grado 3 o 4 (che in un paziente si è risolta senza trattamento riportato e negli altri 4 pazienti è persistita, incluso 1 paziente in cui è migliorata dopo un trattamento con desametasone); i restanti 22 pazienti hanno manifestato neuropatie periferiche di grado ≤2, che si sono risolte senza trattamento riportato in 6 pazienti, si sono risolte dopo un trattamento con duloxetina in 2 pazienti e sono persistite negli altri 10.

Paralisi dei nervi cranici

Nei dati aggregati degli studi (n = 396), 27 pazienti hanno sviluppato paralisi dei nervi cranici. L'intervallo mediano dalla somministrazione di CARVYTKI all'insorgenza è stato di 22 giorni (range: da 17 a 101 giorni). L'intervallo mediano alla risoluzione è stato di 56 giorni (range: da 1 a 209 giorni) dall'insorgenza dei sintomi.

Citopenie persistenti e ricorrenti

Nei dati aggregati degli studi (n = 396), le citopenie di grado 3 o 4 insorte al giorno 1 dopo la somministrazione, che non sono migliorate passando ad almeno il grado 2 entro il giorno 30 dopo l'infusione di CARVYKTI, hanno incluso trombocitopenia (33%), neutropenia (29%), linfopenia (25%) e anemia (3%). Dopo il giorno 60 dopo l'infusione di CARVYKTI, il 23% dei pazienti ha evidenziato linfopenia, il 21% neutropenia, il 7% anemia e il 4% trombocitopenia di grado 3 o 4, dopo un'iniziale recupero della citopenia al grado 3 o 4.

La Tabella 4 riporta le percentuali di incidenza di citopenie di grado 3 o 4 dopo l'infusione che non sono migliorate passando ad almeno al grado 2 entro il giorno 30 o il giorno 60.

Tabella 4: Incidenza di citopenie persistenti e ricorrenti dopo il trattamento con CARVYKTI nei dati aggregati degli studi (n = 396)

^a Si utilizza il reperto di laboratorio con il livello di tossicità più elevato in un giorno di calendario. Definizione di miglioramento: presenza di 2 reperti successivi riscontrati in giorni differenti che indicano un miglioramento al grado ≤2, se l'intervallo in cui si rileva il miglioramento è ≤10 giorni.

Nota: nell'analisi si considerano i reperti di laboratorio registrati dopo il giorno 1 e fino al giorno 100 per gli studi MMY2001 e MMY2003 o fino al giorno 112 per lo studio MMY3002 o fino all'inizio della terapia successiva, a seconda di ciò che si verifica per primo.

Trombocitopenia: grado 3/4 - piastrine < 50 000 cellule/µl.

Neutropenia: grado 3/4 - neutrofili < 1000 cellule/µl.

Linfopenia: grado 3/4 - linfociti < 0,5 × 10⁹ cellule/l.

Anemia: grado 3 - emoglobina < 8 g/dl. Il grado 4 non è definito da valori di laboratorio in base a NCI-CTAE v5.

Le percentuali si riferiscono al numero di partecipanti allo studio trattati.

Infezioni gravi

Nei dati aggregati degli studi (n = 396), sono state riscontrate infezioni in 206 pazienti (52%), di cui 66 (17%) di grado 3 o 4 e 17 (4%) fatali (polmonite da COVID-19, polmonite, sepsi, colite da Clostridium difficile, shock settico, aspergillosi broncopolmonare, sepsi da Pseudomonas, sepsi neutropenica, ascesso polmonare). Le infezioni più frequenti (≥2%) di grado 3 o superiore sono state polmonite, polmonite da COVID-19 e sepsi. Il 6% dei pazienti ha evidenziato una neutropenia febbrile, che è stata grave nel 2%. Per le raccomandazioni sul monitoraggio e sul trattamento, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Ipogammaglobulinemia

Nei dati aggregati degli studi (n = 396), l'ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 30% dei pazienti, il 5% dei quali ha manifestato ipogammaglobulinemia di grado 3; nel 91% (359/396) dei pazienti trattati con CARVYKTI i valori di laboratorio delle IgG sono scesi sotto i 500 mg/dl dopo il trattamento con CARVYKTI.. Il 53% dei pazienti ha ricevuto IVIG dopo la somministrazione di CARYVTKI a causa di un effetto indesiderato o come profilassi. Per le raccomandazioni sul monitoraggio e sul trattamento, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati sui segni e sulle complicazioni secondarie di una posologia eccessiva di CARVYKTI.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XL05

Meccanismo d'azione

CARVYKTI è un'immunoterapia che si esegue con cellule T autologhe geneticamente modificate e diretta contro l'antigene BCMA. Consiste nella riprogrammazione delle cellule T del paziente con l'ausilio di un transgene che codifica un recettore chimerico per l'antigene (CAR) in modo da riconoscere ed eliminare le cellule che esprimono il BCMA. L'antigene BCMA è espresso principalmente sulla superficie delle cellule B del mieloma multiplo, delle cellule B in fase avanzata e delle plasmacellule. La proteina CAR di CARVYKTI è caratterizzata da due anticorpi a singolo dominio rivolti contro il BCMA per conferire elevata avidità per il BCMA umano, un dominio costimolatore costituito dalla molecola 4-1BB e un dominio citoplasmatico di trasduzione del segnale CD3-zeta (CD3ζ). Quando si lega alle cellule che esprimono l'antigene BCMA, la proteina CAR trasmette un segnale che stimola l'attivazione e l'espansione delle cellule T e l'eliminazione delle cellule bersaglio.

Esperimenti in vitro su con coculture hanno dimostrato che la citotossicità mediata da ciltacabtagene autoleucel e il rilascio di citochine (interferone-gamma, [IFN-γ], fattore di necrosi tumorale [TNF-α], interleuchina[IL]-2) sono BCMA-dipendenti.

Farmacodinamica

Dopo una sola infusione di CARVYKTI, l'espansione delle cellule T CAR-positive è associata a riduzioni dell'antigene BCMA solubile nel siero, del gradiente M e/o delle catene leggere libere nel siero. Dopo l'infusione, tutti i pazienti hanno fatto registrare un innalzamento delle concentrazioni di IL-6, IL-10, IFN-γ e recettore alfa di IL-2, con un picco nei giorni da 7 a 14. In generale, le concentrazioni sieriche di tutte le citochine sono tornate ai livelli iniziali entro 2 o 3 mesi dopo l'infusione.

Immunogenicità

L'immunogenicità di CARVYKTI è stata valutata prima dell'infusione e in diversi momenti dopo l'infusione con l'ausilio di un saggio convalidato per dimostrare la presenza gli anticorpi leganti contro CARVYKTI. Nello studio MMY2001, 19 dei 97 pazienti (19,6%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-CAR. Nello studio MMY3002, 37 dei 176 pazienti (21%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-CAR.

Non sono emerse prove evidenti che dimostrino che gli anticorpi anti-CAR compromettano la cinetica di espansione e persistenza iniziale, né l'efficacia o la sicurezza di CARVYKTI.

Efficacia clinica

Studio MMY2001

Lo studio MMY2001 è un trial in aperto mirante a valutare CARVYKTI per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che erano già stati trattati con un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore e un anticorpo anti-CD38 e che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo l'ultima terapia.

In totale, sono stati sottoposti a leucaferesi 113 pazienti. CARVYKTI è stato preparato per ogni paziente. Sedici pazienti non sono stati trattati con CARVYKTI (n = 12 dopo leucaferesi e n = 4 dopo chemioterapia linfodepletiva) per i seguenti motivi: revoca del consenso (n = 5), progressione della malattia (n = 2) o decesso (n = 9).

Tra i 97 pazienti trattati, l'intervallo mediano intercorso tra il giorno successivo al ricevimento del materiale di leucaferesi presso il centro di produzione e il rilascio del prodotto per l'infusione è stato di 29 giorni (range: da 23 a 64 giorni) e l'intervallo mediano intercorso tra la leucaferesi iniziale e l'infusione di CARVYKTI è stato di 47 giorni (range: da 41 a 167 giorni).

Dopo la leucaferesi e prima dell'infusione di CARVYKTI, 73 dei 97 pazienti trattati (75%) hanno ricevuto una terapia ponte. Gli agenti più comunemente utilizzati (≥20% dei pazienti) come terapia ponte sono stati: desametasone, 62 pazienti (64%); bortezomib, 26 pazienti (27%); ciclofosfamide, 22 pazienti (23%) e pomalidomide, 21 pazienti (22%).

CARVYKTI è stato somministrato sotto forma di singola infusione endovenosa da 5 a 7 giorni dopo l'inizio di una chemioterapia linfodepletiva (ciclofosfamide 300 mg/m² al giorno per via endovenosa e fludarabina 30 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni). 97 pazienti hanno ricevuto CARVYKTI a una dose mediana di 0,71 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive/kg (range: da 0,51 a 0,95 × 10⁶ cellule/kg). Tutti i pazienti sono stati ricoverati in ospedale per l'infusione di CARVYKTI e vi sono rimasti successivamente per un periodo di almeno 10 giorni.

Dei 113 pazienti sottoposti a leucaferesi, il 58% era di sesso maschile, il 74% era di etnia caucasica e il 15% afroamericana. L'età mediana dei pazienti era di 62 anni (range: da 29 a 78 anni).I pazienti avevano già ricevuto un numero mediano di 5 (range: da 3 a 18) linee di terapia e l'88% dei pazienti era già stato sottoposto a trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT). Il 99% dei pazienti era risultato refrattario all'ultima pregressa linea di terapia e l'89% a un inibitore del proteasoma (PI), a un immunomodulatore e a un anticorpo anti-CD38.

Dei 97 pazienti trattati, il 59% era di sesso maschile, il 71% di etnia caucasica e il 18% di etnia nera o afroamericana. L'età mediana dei pazienti era di 61 anni (range: da 43 a 78 anni). I pazienti avevano già ricevuto un numero mediano di 6 (range: da 3 a 18) linee di terapia e il 90% era già stato sottoposto a trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT). Il 99% dei pazienti era risultato refrattario all'ultima pregressa linea di terapia e l'88% a un inibitore del proteasoma (PI), a un immunomodulatore e a un anticorpo anti-CD38.

Pazienti con nota malattia significativa, in atto o risultante dall'anamnesi, del sistema nervoso centrale (SNC), incluso un mieloma multiplo con coinvolgimento del SNC, trapianto allogenico di cellule staminali nei 6 mesi precedenti l'aferesi o trattamento in corso con immunosoppressori, clearance della creatinina < 40 ml/min, concentrazione assoluta di linfociti < 300/µl, innalzamento delle transaminasi epatiche a oltre 3 volte il limite superiore della norma, frazione di eiezione < 45% o infezione grave attiva sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

I risultati di efficacia sono stati basati sul tasso di risposta globale, valutato da un gruppo di valutazione indipendente secondo i criteri dell'IMWG (cfr. la Tabella 5).

Tabella 5: Risultati di efficacia per lo studio MMY2001

Note: sulla base di un follow-up mediano di 27,7 mesi

^a Ogni remissione completa è stata una CR stringente

NE = non stimabile (non valutabile)

^b Il tasso stimato di DOR è stato del 60,3% (IC 95%: 49,6%; 69,5%) dopo 24 mesi e del 51,2% (IC 95%: 39,0%; 62,1%) dopo 30 mesi

Tabella 6: Sintesi della frequenza di reperti negativi per MRD

MRD = malattia residua minima

Note: sulla base di un follow-up mediano di 27,7 mesi.

^a Sono state considerate (esclusivamente) solo le valutazioni della MRD (soglia 10 ^-5) entro 3 mesi dall'ottenimento di una CR/sCR fino a decesso/progressione/terapia adiuvante. Ogni remissione completa è stata una CR stringente.

Con un follow-up mediano di 27,7 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) non è stata raggiunta (IC 95%: 24,5, non valutabile). Il tasso di PFS a 12 mesi (IC 95%) è stato del 76,3% (66,5%, 83,6%). Il tasso di PFS a 24 mesi (IC 95%) è stato del 62,7% (52,2%; 71,5%).

Nei pazienti con sCR (ogni remissione completa è stata una CR stringente), la PFS mediana non è stata ottenuta (IC 95%: 30,1%, non valutabile), con un tasso stimato di PFS a 12 mesi dell'88,8% (IC 95%: 79,5%, 94,0%). Il tasso di PFS a 24 mesi è stato del 73,5% (IC 95%: 62,3%; 81,9%).

La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta (IC 95%: non valutabile, non valutabile). Il tasso di OS a 12 mesi è stato dell'87,6% (IC 95%: 79,2%, 92,8%). Il tasso di OS a 24 mesi è stato del 76,2% (IC 95%: 66,5%; 83,5%).

La qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) è stata valutata al basale (n = 63) e dopo l'infusione con impiego del questionario EORTC QLQ-C30. La variazione media aggiustata (IC 95%) rispetto al basale alla sottoscala del dolore dell'EORTC QLQ-C30 è stata di -1,9 (-8,5; -4,6) al giorno 7, -9,9 (-16,5; -3,3) al giorno 28, -6,3 (-12,9; -0,4) al giorno 56, -9,4 (-16,3; -2,5) al giorno 78 e -10,5 (-17,3; -3,8) al giorno 100, a indicare in generale una riduzione del dolore dopo l'infusione di CARVYKTI. Miglioramenti clinicamente significativi sono stati osservati nel 72,2% dei pazienti sulla base del punteggio ottenuto alla sottoscala del dolore al giorno 100, nel 53,8% sulla base del punteggio ottenuto alla sottoscala dell'affaticamento, nel 57,7% sulla base del punteggio registrato alla sottoscala della funzione fisica e nel 53,7% sulla base del punteggio relativo alla sottoscala dello stato di salute.

Studio MMY3002

MMY3002 è uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase 3 mirante a valutare l'efficacia di CARVYKTI per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario alla lenalidomide che hanno precedentemente ricevuto almeno una precedente linea di terapia con un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante. In totale, 419 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una sequenza di leucoaferesi, terapia ponte, leucodeplezione e CARVYKTI (n = 208) oppure il trattamento standard, comprendente, a discrezione del medico, daratumumab, pomalidomid e desametasone o bortezomib, pomalidomide e desametasone (n = 211).

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale in atto o all'anamnesi, i pazienti con segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo e pazienti con malattia di Parkinson o anamnesi di altra malattia neurodegenerativa.

Die 419 pazienti randomizzati (208 per CARVYKTI e 211 per il trattamento standard), il 57% era di sesso maschile, il 75% era di etnia caucasica, il 3% di etnia nera o afroamericana e il 7% di etnia ispanica o latinoamericana. L'età mediana dei pazienti era di 61 anni (range: da 27 a 80 anni). I pazienti avevano già ricevuto un numero mediano di 2 (range: da 1 a 3) linee di terapia e l'85% dei pazienti era già stato sottoposto a trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT). Il novantanove percento dei pazienti era risultato refrattario all'ultima pregressa linea di terapia. Il quarantotto percento era risultato refrattario a un inibitore del proteasoma (PI) e il 100% a un agente immunomodulante.

Tutti i 208 pazienti assegnati al braccio CARVYKTI sono stati sottoposti a leucoaferesi. Dopo la leucoaferesi e prima della somministrazione di CARVYKTI, tutti i 208 pazienti randomizzati hanno ricevuto la terapia ponte prevista dal protocollo dello studio (trattamento standard). Di questi 208 pazienti, 12 non sono stati trattati con CARVYTKI a causa di progressione della malattia (n = 10) o morte (n = 2); 20 pazienti hanno manifestato una progressione della malattia prima dell'infusione id CARVYKTI, ma hanno potuto ricevere CARVYKTI come terapia di prosecuzione.

Nei 176 pazienti che hanno ricevuto CARVYKTI come trattamento standard, l'intervallo mediano intercorso tra il giorno successivo al ricevimento del materiale di leucoaferesi presso il centro di produzione e il rilascio del prodotto per l'infusione è stato di 44 giorni (range: da 25 a 127 giorni) e l'intervallo mediano intercorso tra la leucoaferesi iniziale e l'infusione di CARVYKTI è stato di 79 giorni (range: da 45 a 246 giorni).

CARVYKTI è stato somministrato sotto forma di singola infusione endovenosa da 5 a 7 giorni dopo l'inizio di una chemioterapia linfodepletiva (ciclofosfamide 300 mg/m² al giorno per via endovenosa e fludarabina 30 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni), con una dose mediana di 0,71 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive/kg (range: da 0,39 a 1,07 × 10⁶ cellule/kg).

L'endpoint di efficacia primaria era la sopravvivenza libera tra progressione (PFS), analizzata in base alla serie di analisi intent-to-treat (cfr. Tabella 7 e Figura 1). Dopo un follow-up mediano di 15,9 mesi, la PFS mediana era di 11,8 mesi (IC 95%: 9,7; 13,8) nel braccio di confronto e non stimabile (IC 95% 22,8, non stimabile) nel braccio CARVYKTI (hazard ratio: 0,26 [IC 95%: 0,18; 0,38]). Il tasso stimato di PFS a 12 mesi era del 75,9% (IC 95%: 69,4%; 81,1%) nel braccio CARVYKTI e del 48,6% (IC 95%: 41,5%; 55,3%) nel braccio di confronto. Nel braccio CARVYKTI, la durata mediana della risposta (DOR) stimata non è stata raggiunta. Nel braccio di controllo, la durata mediana della risposta mediana è stata di 16,6 mesi (IC 95%I: 12,9; non stimabile).

Tabella 7: Risultati di efficacia relativi allo studio MMY3002 (serie di analisi intent-to-treat)

NE = non stimabile (non valutabile); IC = intervallo di confidenza; MRD = malattia minima residua

Nota: in base a un follow-up mediano di 15,9 mesi

^a In base al consenso dell'International Myeloma Working Group (IMWG), valutata mediante un algoritmo computerizzato

^b Stima di Kaplan-Meier

^c Basato su un modello per rischi proporzionali di Cox stratificato che considera solo gli eventi di PFS verificatisi più di 8 settimane dopo la randomizzazione. Un hazard ratio < 1 indica un vantaggio per il braccio CARVYKTI. In tutte le analisi stratificate, la stratificazione si è basata sulla decisione dello sperimentatore (PVd o DPd), sulla stadiazione ISS (I, II, III) e sul numero di linee di terapia precedenti (1 vs 2 o 3) randomizzate.

^d Test ponderato dei ranghi logaritmici stratificati (ponderazione di 0 della statistica dei ranghi logaritmici nelle prime 8 settimane dopo la randomizzazione e di 1 successivamente)

^e Test del chi-quadro di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato

^f Test esatto di Fisher

^g Basato su un modello per rischi proporzionali di Cox stratificato. Un hazard ratio < 1 indica un vantaggio per il braccio CARVYKTI.

^h Test dei ranghi logaritmici stratificati

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3002 (serie di analisi intent-to-treat)

Nei 176 pazienti che hanno ricevuto CARVYKTI come trattamento dello studio, la PFS mediana è risultata non stimabile (IC 95% non stimabile, non stimabile), mentre il tasso di PFS a 12 mesi è stato pari all'89,7%. In questi pazienti, l'ORR è stato del 99,4% (IC 95%: 96,9%; 100,0%). Il tasso di CR/sCR è stato dell'86,4% (IC 95%: 80,4%; 91,1%). Nei 20 pazienti in cui si è osservata una progressione rapida e precoce della malattia e che hanno ricevuto CARVYKTI come terapia di prosecuzione, la PFS mediana dopo l'infusione di CARVYKTI è stata di 7,39 mesi (IC 95%: 1,61; non stimabile) con un tasso di PFS a 12 mesi del 39,4% (IC 95%: 18,6; 59,7), un ORR del 65% (IC 95%: 40,8%; 84,6%) e un tasso di CR/sCR del 40% (IC 95%: 19,1%; 63,9%).

Nei 208 pazienti randomizzati al trattamento con CARVYKTI, il tempo mediano al peggioramento dei sintomi del mieloma multiplo è risultato ritardato (23,7 mesi) rispetto ai 211 pazienti randomizzati al trattamento standard (18,9 mesi). Ciò è stato misurato mediante il questionario MySIm-Q (Multiple Myeloma Symptom and Impact Questionnaire).

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di CARVYKTI è stata valutata nello studio MMY2001 in 97 pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto una singola infusione di CARVYKTI pari a una dose mediana di 0,71 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive/kg (range: da 0,51 × 10⁶ a 0,95 × 106 cellule/kg).

Dopo una singola infusione di CARVYKTI, si è verificata una fase iniziale di espansione seguita da una diminuzione dapprima rapida e poi più lenta. Tuttavia, è stata rilevata un'elevata variabilità tra i singoli pazienti.

Tabella 8: Parametri farmacocinetici di CARVYKTI in pazienti affetti da mieloma multiplo

Dopo l'espansione delle cellule in CARVYKTI, tutti i pazienti hanno evidenziato una fase con concentrazioni persistenti. Al momento dell'analisi (n = 65), la sua durata mediana è stata di circa 100 giorni (range: 28-365 giorni) dopo l'infusione fino a quando la concentrazione del transgene CAR nel sangue periferico non è diminuita fino al valore basale registrato prima della somministrazione. La farmacocinetica di CAVYKTI è stata studiata anche nello studio MMY3002 in 176 pazienti adulti con mieloma multiplo refrattario alla lenalidomide, con risultati generalmente coerenti con quelli emersi nello studio MMY2001.

CARVYKTI è stato misurabile nel midollo osseo, a indicare una distribuzione di CARVYKTI dal circolo ematico al midollo osseo. Come nel sangue, anche a livello del midollo osseo la concentrazione del transgene è diminuita nel tempo, con valori molto variabili da paziente a paziente.

In alcuni pazienti il trattamento di una CRS ha richiesto la somministrazione di tocilizumab, corticosteroidi e anakinra. L'espansione delle cellule in CARVYKTI continua dopo la somministrazione di tocilizumab. Nei pazienti in trattamento con tocilizumab (n = 68) nello studio MMY2001, i valori di C_max e AUC_T0-28 delle cellule in CARVYKTI sono stati più alti rispettivamente dell'81% e del 72% in confronto a quelli riscontrati nei pazienti (n = 29) che non sono stati trattati con tocilizumab. Nei pazienti trattati con corticosteroidi (n = 28), i valori di C_max e AUC_T0-28 sono stati più alti rispettivamente del 75% e del 112% in confronto a quelli riscontrati nei pazienti (n = 69) cui non sono stati somministrati corticosteroidi. Inoltre, nei pazienti trattati con anakinra (n = 20), i valori di C_max e AUC_T0-28 sono stati più alti rispettivamente del 41% e del 72% in confronto a quelli riscontrati nei pazienti (n = 77) che non sono stati trattati con anakinra. I risultati relativi a tocilizumab e i corticosteroidi nello studio MMY3002 sono equivalenti a quelli raccolti nello studio MMY2001.

Assorbimento

NA

Distribuzione

NA

Metabolismo

NA

Eliminazione

NA

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età (range: da 27 a 78 anni), tra cui pazienti di età < 65 anni (n = 215; 64,8%], 65-75 anni (n = 105; 31,6%) e > 75 anni (n = 12; 3,6%) non ha influito sulla farmacocinetica di CARVYKTI (C_max e AUC_T0-28).

Anche il sesso, il peso corporeo e l'etnia non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di CARVYKTI (Cmax e AUCT0-28).

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi sul trattamento con CARVYKTI in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve [(bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi > ULN) o (ULN < bilirubina totale ≤1,5 volte ULN)] e nei pazienti con funzionalità epatica normale i valori di C_max e AUC_T0-28 per CARVYKTI sono risultati comparabili.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi sul trattamento con CARVYKTI in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale lieve (60 ml/min ≤ clearance della creatinina [CRCL] < 90 ml/min), con compromissione renale moderata (30 ml/min ≤ CRCL < 60 ml/min) e con funzionalità renale normale (CRCL ≥90 ml/min) i valori di C_max e AUC_T0-28 per CARVYKTI sono risultati comparabili.

Dati preclinici

La valutazione della sicurezza di CARVYKTI sulla base di dati non clinici ha confermato la specificità delle cellule T contenute in CARVYKTI per l'antigene BCMA.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare la genotossicità o la cancerogenicità.

Il rischio di mutagenesi inserzionale che si verifica durante la preparazione di ciltacabtagene autoleucel dopo trasduzione di cellule T umane autologhe con un vettore lentivirale (LV) integrativo è stato studiato attraverso la valutazione del modello di integrazione del vettore in CARVYKTI prima dell'infusione. Quest'analisi dei siti di inserzione nel genoma è stata eseguita con i preparati di CARVYKTI di 7 pazienti e 3 volontari sani. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di integrazione preferenziale in prossimità dei geni principali.

Il potenziale aumento della proliferazione delle cellule T contenute in CARVYKTI è stato valutato nell'ambito di un saggio in vitro su crescita indipendente dalle citochine. In assenza di IL-2 (che regola la crescita e favorisce la sopravvivenza delle cellule T), l'integrazione di LV nel genoma delle cellule T primarie durante la trasduzione non ha indotto una crescita incontrollata citochina-indipendente delle cellule T contenute in CARVYKTI.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sugli animali per stabilire la tossicità di CARVYKTI per la riproduzione e lo sviluppo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono disponibili studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare e trasportare a ≤ -120°C nella fase di vapore di azoto liquido, ad esempio in un recipiente per la conservazione criogenica.

Conservare nella confezione originale contenente il contenitore protettivo con la sacca per infusione.

Una volta scongelato, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente e l'infusione deve essere iniziata e completata entro 2,5 ore a temperatura ambiente (da 20 a 25°C). Il prodotto scongelato non deve essere agitato, ricongelato o riposto in frigorifero.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non irradiare perché ciò potrebbe inattivare il prodotto.

All'interno del centro clinico, CARVYKTI deve essere trasportato in contenitori chiusi, resistenti alla rottura e a tenuta stagna.

CARVYKTI contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate con un vettore lentivirale incompetente per la replicazione. Il medicamento non utilizzato e tutti i materiali che sono venuti a contatto con CARVYKTI (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti in conformità con le misure precauzionali generali e con le normative vigenti localmente per prevenire la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Numero dell'omologazione

67956 (Swissmedic)

Confezioni

Sacca per infusione in etilene vinilacetato (EVA) con tubo erogatore sigillato e due porte di erogazione contenenti 30 o 70 ml di dispersione cellulare [A].

Ogni sacca per infusione è confezionata singolarmente in un criocontenitore di alluminio.

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo.

Stato dell'informazione

Ottobre 2024