AIPS - Recherche individuelle

▼Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

CARVYKTI^®

Janssen-Cilag AG

Composition

Principe(s) actif(s)

Le ciltacabtagène autoleucel est une immunothérapie utilisant des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés transduits avec un vecteur lentiviral (LVV) codant un récepteur antigénique chimérique (CAR) et dirigé contre l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA).

Excipients

Cryostor CS5 avec diméthylsulfoxyde.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Dispersion pour perfusion

Le produit fini est conditionné dans une poche de perfusion contenant une dispersion pour perfusion de 3,2 × 10⁶ à 1 × 10⁸ lymphocytes T CAR-positifs viables dans une solution de cryoconservation.

Indications/Possibilités d’emploi

CARVYKTI est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire:

·qui ont reçu auparavant au moins deux lignes de traitement, y compris un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38, et qui sont réfractaires au lénalidomide;

·qui ont reçu auparavant au moins trois thérapies comprenant au moins un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38, et dont la maladie a progressé depuis le dernier traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Pour utilisation autologue uniquement. Pour utilisation par voie intraveineuse uniquement.

CARVYKTI doit être administré dans un centre de traitement qualifié disposant d'un accès immédiat à des moyens de surveillance appropriés dans un service de soins intensifs. Le traitement par CARVYKTI doit être instauré sous la direction et la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par CARVYKTI, incluant le traitement du syndrome de libération des cytokines (SLC) et de la neurotoxicité.

Une dose unique de CARVYKTI consiste en 0,5-1,0 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs viables par kg de poids corporel avec un maximum de 1 × 10⁸ lymphocytes T CAR-positifs viables sous forme de suspension dans une poche de perfusion spécifique au patient.

Outre les lymphocytes T, CARVYKTI peut contenir des cellules tueuses naturelles (cellules NK).

Posologie usuelle

Adultes (≥18 ans)

Les indications concernant le prétraitement et la prémédication doivent être respectées (voir «SCHÉMA D'ADMINISTRATION»).

CARVYKTI est perfusé sous la forme d'une dose unique d'une suspension de lymphocytes T CAR-positifs viables contenant le récepteur antigénique chimérique.

La dose est de 0,5-1,0 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs viables par kg de poids corporel. La dose maximale par perfusion est de 1 × 10⁸ lymphocytes T CAR-positifs viables.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude sur les troubles de la fonction hépatique n'a été réalisée avec CARVYKTI.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude sur les troubles de la fonction rénale n'a été réalisée avec CARVYKTI.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans.

Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)

La sécurité et l'efficacité de CARVYKTI pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Aucune donnée n'est disponible.

SCHÉMA D'ADMINISTRATION

Préparation du patient à la perfusion de CARVYKTI

La disponibilité de CARVYKTI doit être confirmée avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.

Chimiothérapie lymphodéplétive

Une chimiothérapie lymphodéplétive, incluant 300 mg/m² de cyclophosphamide par voie intraveineuse et 30 mg/m² de fludarabine par voie intraveineuse, doit être administrée quotidiennement pendant 3 jours. La perfusion de CARVYKTI doit avoir lieu 5 à 7 jours après le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. La chimiothérapie lymphodéplétive doit être répétée si les toxicités dues à la déplétion lymphocytaire ne se sont pas améliorées à un grade de 1 ou moins après 14 jours ou plus, et que cela retarde l'administration de CARVYKTI. La répétition doit être envisagée au plus tôt 21 jours après la première dose de chimiothérapie lymphodéplétive initiale. En ce qui concerne les adaptations posologiques, il convient de se référer à l'information professionnelle du fabricant respectif de la fludarabine ou du cyclophosphamide.

La chimiothérapie lymphodéplétive doit être reportée à une date ultérieure si un patient réagit à un traitement de transition préalable par des effets secondaires graves (y compris une infection active significative, une toxicité cardiaque et une toxicité pulmonaire).

Évaluation clinique avant la perfusion de CARVYKTI

La perfusion de CARVYKTI doit être reportée à une date ultérieure dans les cas suivants:

·Présence d'une infection active cliniquement significative ou affections inflammatoires.

·Effets indésirables graves persistants (en particulier effets indésirables pulmonaires ou cardiaques ou hypotension), y compris ceux survenus après des chimiothérapies antérieures.

·Présence de toxicités non hématologiques du conditionnement avec le cyclophosphamide et la fludarabine de grade 3 et plus, à l'exception des nausées, vomissements, diarrhée ou constipation de grade 3. La perfusion de CARVYKTI doit être reportée jusqu'à ce que ces effets indésirables aient atteint un grade ≤1.

·Développement d'une aggravation cliniquement significative du myélome multiple entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif, ou dégradation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.

·Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte aiguë.

Prémédication

Tous les patients doivent recevoir la prémédication suivante (30 à 60 minutes) avant la perfusion de CARVYKTI:

·Antipyrétique (650 à 1000 mg de paracétamol par voie orale ou intraveineuse).

·Antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent par voie orale ou intraveineuse).

La prophylaxie par corticostéroïdes systémiques doit être évitée, car ceux-ci peuvent influencer l'activité de CARVYKTI.

Préparation de CARVYKTI pour la perfusion

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé, qui travaillent avec CARVYKTI doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) afin d'éviter la transmission potentielle de maladies infectieuses.

Préparation de CARVYKTI pour la perfusion

Le produit ne doit être décongelé qu'immédiatement avant son utilisation. La décongélation de CARVYKTI et la perfusion doivent être coordonnées dans le temps. L'heure de début de la perfusion doit être fixée à l'avance afin de pouvoir commencer la décongélation afin que CARVYKTI soit disponible lorsque le patient est prêt pour la perfusion.

·Confirmation de l'identité du patient: avant de préparer CARVYKTI, il convient de vérifier que l'identité du patient correspond aux données du patient figurant sur la cassette CARVYKTI. Ne pas retirer la poche de CARVYKTI de la cassette si les données du patient figurant sur l'étiquette ne correspondent pas au patient à traiter.

·Après avoir confirmé l'identité du patient, retirer la poche de CARVYKTI de la cassette.

·La poche de perfusion doit être inspectée avant et après la décongélation pour vérifier qu'elle n'est pas endommagée ni fissurée. Si la poche de perfusion est endommagée, son contenu ne doit pas être perfusé et les prescriptions locales doivent être respectées (le cas échéant, contacter le titulaire de l'autorisation).

·La poche de perfusion doit être placée dans un deuxième sac en plastique refermable (de préférence stérile) avant d'être décongelée.

·CARVYKTI doit être décongelé à 37°C ± 2°C en utilisant un bain-marie ou une méthode de décongélation sèche jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de glace visible dans la poche de perfusion Au total, le processus de décongélation ne devrait pas durer plus de 15 minutes.

·Retirer la poche de perfusion du sachet plastique refermable et l'essuyer. Mélanger délicatement le contenu du sachet pour disperser le matériel cellulaire aggloméré. Continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche s'il reste des amas de cellules visibles. Les petits amas de matériel cellulaire doivent être dispersés en effectuant des mouvements délicats de va-et-vient avec la poche. CARVYKTI ne doit pas être préfiltré dans un autre récipient, lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion.

·Après décongélation, la perfusion de CARVYKTI doit être effectuée et terminée dans les 2,5 heures à température ambiante (20°C à 25°C).

·Ne pas recongeler le produit après décongélation et ne pas le conserver au réfrigérateur.

Utilisation

·CARVYKTI doit être utilisé dans un centre de traitement qualifié.

·Deux doses de tocilizumab doivent être disponibles en cas de syndrome de libération des cytokines ainsi qu'une trousse d'urgence avant le début de la perfusion et pendant la phase de récupération. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire dans les 8 heures suivant l'administration de la dernière dose de tocilizumab.

·L'identité du patient doit correspondre aux données du patient figurant sur la poche de perfusion. CARVYKTI ne doit pas être perfusé si les informations spécifiques sur le patient figurant sur l'étiquette ne correspondent pas au patient à traiter.

·CARVYKTI est administré après décongélation par perfusion intraveineuse dans les 2,5 heures en utilisant des kits de perfusion avec un filtre en ligne. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être perfusée.

·NE PAS utiliser de filtre de leucodéplétion.

·Le contenu de la poche doit être déplacé avec précaution pendant la perfusion de CARVYKTI afin de disperser les amas de cellules.

·Après perfusion de la totalité du contenu de la poche de perfusion, rincer la tubulure de perfusion, y compris le filtre en ligne, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (solution saline physiologique) pour s'assurer que le médicament a été administré en totalité.

Pour les précautions spéciales d'élimination, voir «Remarques concernant la manipulation».

Surveillance du patient après la perfusion

Les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant les 14 premiers jours suivant la perfusion de CARVYKTI, puis régulièrement, à la discrétion du médecin, pendant deux semaines supplémentaires, dans un centre de traitement qualifié, afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome de libération des cytokines (SLC), d'événements neurologiques et d'autres toxicités (voir «Mises en garde et précautions»).

Les patients doivent être informés qu'ils doivent rester à proximité (à 2 heures maximum) d'un centre de traitement qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.

Mesures à prendre en cas d'effets indésirables graves

Syndrome de libération des cytokines

Le syndrome de libération des cytokines (SLC) doit être identifié sur la base du tableau clinique (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de suspicion de SLC, les mesures recommandées dans le tableau 1 doivent être prises. Le cas échéant, il convient d'administrer un traitement de soutien (par exemple, antipyrétiques, solution pour perfusion IV de vasopresseurs, oxygénothérapie, etc.) Des analyses de laboratoire doivent être envisagées pour surveiller la coagulopathie intravasculaire disséminée, les paramètres hématologiques ainsi que les fonctions pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique. Chez les patients atteints de SLC de haut grade et de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) dont la sévérité reste élevée ou met en jeu le pronostic vital après l'administration préalable de tocilizumab et de corticostéroïdes, l'administration d'autres anticorps monoclonaux anti-cytokines (p.ex. anti-IL1 et/ou anti-TNFα) ou un traitement visant à réduire et à éliminer les lymphocytes CAR-T peuvent être envisagés.

En cas de suspicion d'une neurotoxicité concomitante pendant le SLC, il convient d'administrer:

·des corticostéroïdes selon l'intervention la plus agressive en fonction du grade du SLC et de la neurotoxicité conformément aux tableaux 1 et 2;

·du tocilizumab selon le grade du SLC conformément au tableau 1;

·des anticonvulsivants selon le grade de la neurotoxicité conformément au tableau 2.

Tableau 1: classification du SLC et recommandations de traitement

^a Sur la base des critères de classification ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019), modifié pour inclure l'organotoxicité.

^b Pour plus de détails, voir l'information professionnelle du tocilizumab.

^c Est due au SLC. L'hypotension ou l'hypoxie ne sont pas toujours accompagnées de fièvre, car celle-ci peut être atténuée par l'administration de médicaments tels que les antipyrétiques ou les anti-cytokines (p.ex. tocilizumab ou stéroïdes). L'absence de fièvre n'a aucune influence sur la décision concernant les mesures à prendre en cas de SLC. Dans ce cas, les mesures à prendre en cas de SLC sont déterminées par l'hypotension/l'hypoxie et le symptôme le plus grave qui n'est pas attribuable à une autre cause.

^d Des anticorps monoclonaux dirigés contre les cytokines peuvent être envisagés selon la pratique institutionnelle en cas de SLC non répondant.

^e Une canule nasale à faible débit correspond à ≤6 l/min, une canule nasale à haut débit correspond à > 6 l/min.

^f Poursuivre l'administration de corticostéroïdes jusqu'à une amélioration de l'effet indésirable au grade 1 ou moins. Arrêter progressivement les corticostéroïdes lorsque l'exposition totale aux corticostéroïdes est supérieure à 3 jours.

Toxicités neurologiques

Des toxicités neurologiques pouvant être graves ou mettre en jeu le pronostic vital ont été observées après un traitement par CARVYKTI, y compris avec un SLC, après la disparition du SLC et en l'absence de SLC (voir la rubrique «Effets indésirables - Description d'effets indésirables spécifiques - Toxicités neurologiques»).

Le tableau 2 présente les mesures générales à prendre en cas de toxicité neurologique, p.ex. un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS).

Dès les premiers signes de toxicité neurologique, ICANS compris, les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion afin de détecter tout signe ou symptôme de toxicités neurologiques, qui doivent être traités immédiatement. En cas de toxicité neurologique grave ou mettant en jeu le pronostic vital, des soins intensifs et un traitement de soutien sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de suspicion d'un SLC concomitant pendant la neurotoxicité, il convient d'administrer:

·des corticostéroïdes selon l'intervention la plus agressive en fonction du grade du SLC et de la neurotoxicité conformément aux tableaux 1 et 2;

·du tocilizumab selon le grade du SLC conformément au tableau 1;

·des anticonvulsivants selon le grade de la neurotoxicité conformément au tableau 2.

Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes de toxicité neurologique apparaissent à un moment quelconque.

Tableau 2: recommandations pour le traitement de l'ICANS

Remarque: Le grade de l'ICANS et le traitement se basent sur l'événement le plus grave (score ICE, degré de l'état de conscience, convulsions, symptômes moteurs, augmentation de la PIC/œdème cérébral) n'étant pas attribuable à une autre cause.

^a Critères ASTCT 2019 de classification de la toxicité neurologique (Lee et.al, 2019),

^b S'il est possible de réveiller le patient et que celui-ci peut effectuer une évaluation de l'encéphalopathie associée aux cellules immunitaires effectrices (ICE), il convient de procéder aux évaluations suivantes: orientation (orientation concernant l'année, le mois, la ville, l'hôpital = 4 points); dénomination (montrer 3 objets/nommer ceux-ci, p.ex. une montre, un stylo, un bouton = 3 points); suivre des instructions (p.ex. «Montrez-moi 2 doigts» ou «Fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point); capacité à écrire, écrire une phrase standard = 1 point; et capacité à se concentrer (compter à rebours à partir de 100 par incréments de 10 = 1 point). S'il n'est pas possible de réveiller le patient et que celui-ci n'est pas en mesure d'effectuer l'évaluation de l'ICE (ICANS de grade 4) = 0 points

^c Toutes les instructions d'administration de dexaméthasone se rapportent à la dexaméthasone ou à un médicament équivalent.

^d Une hémorragie intracrânienne avec ou sans œdème associé n'est pas considérée comme une caractéristique neurotoxique et n'est pas classifiée selon la classification ICANS. La classification peut être effectuée selon le CTCAE v5.0.

^e Des tremblements et une myoclonie associés à des traitements par cellules effectrices peuvent être classés selon le CTCAE v5.0, mais n'influencent pas le grade de l'ICANS.

Mode d'administration

Pour utilisation par voie intraveineuse uniquement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Tenir compte des contre-indications de la chimiothérapie lymphodéplétive.

Mises en garde et précautions

Généralités

Les patients avec pathologie significative du système nerveux central (SNC) active ou antérieure ou atteints d'insuffisance rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque sont susceptibles d'être plus vulnérables aux manifestations des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière.

Maladie à progression rapide

Chez les patients pour lesquels un traitement par CARVYKTI est envisagé, les médecins traitants doivent évaluer les effets d'une maladie à progression rapide sur l'aptitude du patient à recevoir une perfusion de CAR-T. Il se peut que certains patients ne bénéficient pas du traitement par CARVYKTI en raison d'un éventuel risque accru de décès précoce si la maladie progresse rapidement pendant le traitement de transition.

Syndrome de libération des cytokines (SLC)

La perfusion de CARVYKTI peut être suivie de l'apparition d'un SLC, qui peut être associé à des réactions mortelles ou mettant en jeu le pronostic vital.

Dans l'étude MMY2001, 95% des patients ont développé un SLC après la perfusion de CARVYKTI, majoritairement de grade 1 ou de grade 2 (90%) (voir «Effets indésirables»). Le délai médian entre la perfusion de CARVYKTI (jour 1) et l'apparition du SLC a été de 7 jours (intervalle: 1 à 12 jours). Environ 90% des patients ont présenté un SLC après le troisième jour suivant la perfusion de CARVYKTI.

Dans presque tous les cas, le SLC a duré entre 1 et 14 jours (durée médiane: 4 jours), avec une durée ≤7 jours chez 88% des patients.

Dans l'étude MMY3002, 151 patients sur 196 (77%) ont développé un SLC suite à la perfusion de CARVYKTI, celui-ci ayant été majoritairement de grade 1 ou de grade 2 (voir «Effets indésirables»). Le délai médian entre la perfusion de CARVYKTI (jour 1) et l'apparition du SLC a été de 8 jours (intervalle: 1 à 23 jours). Dans tous les cas, le SLC a duré entre 1 et 17 jours (durée médiane: 3 jours), avec une durée ≤7 jours chez 89% des patients.

Les signes et symptômes cliniques du SLC sont notamment de la fièvre (avec ou sans tremblements), des frissons, une hypotension, une hypoxie et une augmentation des enzymes hépatiques. Les facteurs de risque d'un SLC grave incluent une charge tumorale élevée avant la perfusion, une infection active et l'apparition précoce de fièvre ou une persistance de la fièvre après 24 heures de traitement symptomatique. Des infections peuvent également survenir en même temps qu'un SLC et augmenter le risque d'évolution fatale. Les complications potentiellement mortelles d'un SLC peuvent être une dysfonction cardiaque, une toxicité neurologique et une LHH. Il a été rapporté que le SLC est associé à des symptômes de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation macrophagique (LHH/SAM) et que la physiologie de ces syndromes peut se chevaucher. Chez les patients développant une LHH, le risque d'hémorragie sévère peut être accru. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de ces événements, qui incluent de la fièvre, et le traitement doit être mené conformément aux normes de l'établissement.

Un traitement prophylactique et thérapeutique approprié des infections doit être mis en place et toutes les infections actives doivent être complètement résolues avant la perfusion de CARVYKTI.

Avant de perfuser CARVYKTI, il convient de vérifier qu'au moins deux doses de tocilizumab sont disponibles. Les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant les 14 premiers jours suivant la perfusion de CARVYKTI, puis régulièrement pendant deux semaines supplémentaires, dans un centre de traitement qualifié, afin de détecter tout signe et symptôme de SLC.

Les patients doivent être encouragés à consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes de SLC apparaissent à un moment quelconque. Dès les premiers signes de SLC, le patient doit être immédiatement évalué en vue d'une hospitalisation et des mesures thérapeutiques de soutien, c'est-à-dire un traitement par tocilizumab ou tocilizumab en association avec des corticostéroïdes, doivent être mises en place conformément aux instructions du tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients présentant un SLC sévère ou réfractaire au traitement, il convient d'envisager une évaluation diagnostique de la LHH. L'administration précoce de tocilizumab doit être envisagée chez les patients présentant une charge tumorale élevée avant la perfusion, une apparition précoce de fièvre ou une fièvre persistante après 24 heures. En cas de SLC, l'utilisation de facteurs de croissance myéloïdes, notamment le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), doit être évitée. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée, il convient d'envisager de réduire la charge de la maladie présente au début du traitement par un traitement de transition avant la perfusion de CARVYKTI.

Toxicités neurologiques

Les toxicités neurologiques sont fréquentes après un traitement par CARVYKTI et peuvent être mortelles ou mettre en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les toxicités neurologiques ont inclus un ICANS, une toxicité motrice et neurocognitive avec des signes et symptômes de parkinsonisme, un syndrome de Guillain-Barré, des neuropathies périphériques et des paralysies des nerfs crâniens. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces toxicités neurologiques ainsi que de l'apparition retardée de certaines de ces toxicités. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin à tout moment et pour toute apparition de signes et symptômes de ces toxicités neurologiques afin d'initier d'autres examens et d'autres mesures.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)

Chez les patients traités par CARVYKTI, un ICANS mortel ou mettant en jeu le pronostic vital peut se produire après le traitement par CARVYKTI, y compris avant la survenue d'un SLC, en même temps qu'un SLC, après la disparition d'un SLC ou en l'absence d'un SLC. Les symptômes ont inclus une aphasie, une élocution lente, une dysgraphie, une encéphalopathie, une diminution du niveau de conscience et un état confusionnel.

Chez les patients présentant une charge tumorale élevée, il convient d'envisager de réduire la charge de la maladie par un traitement de transition avant la perfusion de CARVYKTI, afin de réduire ainsi le risque de développement d'une toxicité neurologique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pendant les quatre semaines suivant la perfusion afin de détecter tout signe ou symptôme d'ICANS. Dès les premiers signes d'ICANS, le patient doit être immédiatement évalué en vue d'une hospitalisation et des mesures thérapeutiques de soutien doivent être mises en place conformément aux instructions du tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de SLC ou d'ICANS, une détection précoce et un traitement intensif peuvent être importants pour prévenir l'apparition ou l'aggravation de toxicités neurologiques.

Toxicité motrice et neurocognitive avec des signes et symptômes de parkinsonisme

Dans les études réalisées avec CARVYKTI, une toxicité motrice neurologique et une toxicité neurocognitive avec des signes et symptômes de parkinsonisme ont été rapportées. Une série de symptômes débutant à différents moments a été observée; ceux-ci ont inclus plus d'un domaine de symptômes, notamment des troubles de la motricité (p.ex. micrographie, tremblements, bradykinésie, rigidité, posture voutée, démarche traînante), des troubles cognitifs (p.ex. perte de mémoire, perturbation de l'attention, confusion mentale) et des changements de la personnalité (p.ex. expression faciale réduite, affect aplati, faciès figé, apathie), souvent avec un début subtil (p. ex. micrographie, affect aplati), et ont conduit chez certains patients à une incapacité de travail ou une nécessité de soins. La plupart de ces patients ont présenté une association de deux ou plusieurs facteurs, comme par exemple une charge tumorale élevée (≥80% de plasmocytes dans la moelle osseuse ou un gradient M dans le sérum ≥5 g/dl ou chaînes légères libres ≥5000 mg/l), un SLC antérieur de grade 2 ou supérieur, un ICANS antérieur et une expansion et une persistance élevées des lymphocytes CAR-T. Chez ces patients, le traitement par lévodopa/carbidopa (n = 4) n'a pas amélioré les symptômes.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de parkinsonisme qui peuvent apparaître avec un certain retard et qui doivent être traités par des soins de soutien.

Syndrome de Guillain-Barré

Après le traitement par CARVYKTI, l'apparition d'un syndrome de Guillain-Barré (SGB) a été rapportée. Les symptômes rapportés ont inclus des symptômes correspondant à ceux du syndrome de Miller-Fisher, une variante du SGB, à savoir une faiblesse motrice, des perturbations de l'élocution et une polyradiculonévrite («voir Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter un SGB. Les patients présentant une neuropathie périphérique doivent être soumis à un examen de dépistage du SGB. Un traitement par des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) doit être envisagé et intensifié jusqu'à une plasmaphérère selon la sévérité de la toxicité.

Neuropathie périphérique

Dans les études réalisées avec CARVYKTI, l'apparition d'une neuropathie périphérique, y compris une neuropathie périphérique sensorielle, motrice et sensorimotrice, a été rapportée.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de neuropathies périphériques. Selon la sévérité et l'évolution des signes et symptômes, un traitement à court terme par des corticostéroïdes systémiques peut être envisagé.

Paralysies des nerfs crâniens

Dans les études réalisées avec CARVYKTI, l'apparition de paralysies des 7^e, 3^e, 5^e et 6^e nerfs crâniens, dont certaines sont survenues des deux côtés, ainsi qu'une aggravation de la paralysie des nerfs crâniens après une amélioration et l'apparition d'une neuropathie périphérique ont été rapportées chez les patients présentant une paralysie des nerfs crâniens.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de paralysies des nerfs crâniens. Selon la sévérité et la progression des signes et symptômes, un traitement à court terme par des corticostéroïdes systémiques peut être envisagé.

Cytopénies prolongées et récurrentes

Après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de CARVYKTI, les patients peuvent présenter des cytopénies pendant plusieurs semaines. Celles-ci doivent être traitées conformément aux directives locales en vigueur. Dans les études réalisées avec CARVYKTI, presque tous les patients ont présenté au moins une cytopénie de grade 3 ou 4 comme effet indésirable. La majorité des patients a présenté une première cytopénie de grade 3 ou 4 moins de deux semaines après la perfusion (médiane), dont la sévérité a diminué pour atteindre un grade ≤2 au jour 30 chez la plupart des patients (voir «Effets indésirables»).

Après la perfusion de CARVYKTI, la formule sanguine doit être surveillée. En cas de thrombocytopénie, des mesures thérapeutiques de soutien, incluant des transfusions, doivent être envisagées. Un lien a été établi entre une neutropénie prolongée et un risque accru d'infection. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier le GM-CSF, peuvent potentiellement renforcer les symptômes de SLC et ne sont pas recommandés pendant les 3 premières semaines suivant la perfusion de CARVYKTI ou avant la disparition complète du SLC.

Infections graves et neutropénie fébrile

Après la perfusion de CARVYKTI, des patients ont présenté des infections graves, parfois mortelles ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'une infection. Pour ce faire, des tests appropriés de surveillance des infections doivent être effectués avant et pendant le traitement par CARVYKTI et les patients doivent être traités de manière appropriée si nécessaire. Un traitement antimicrobien prophylactique doit être administré conformément aux directives en vigueur sur place. Il est connu que les infections compliquent l'évolution et le traitement d'un SLC concomitant. En présence d'une infection active cliniquement significative chez un patient, le traitement par CARVYKTI ne doit pas être instauré avant que l'infection ne soit contrôlée.

En cas de neutropénie fébrile, il convient de rechercher l'infection et de la traiter conformément à l'indication médicale avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres soins de soutien. Chez les patients traités par CARVYKTI, le risque d'une infection sévère/mortelle par le virus de la COVID-19 peut être accru. Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre des mesures préventives.

Réactivation de virus

Chez les patients présentant une hypogammaglobulinémie, une réactivation du VHB peut se produire, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.

On ne dispose actuellement d'aucune expérience concernant la production de CARVYKTI pour les patients qui ont été testés positifs au VIH, au VHB actif et au VHC actif. Avant le prélèvement de cellules pour la production, un dépistage du VHB, du VHC, du VIH et d'autres agents infectieux doit être effectué conformément aux directives cliniques locales.

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie peut survenir chez les patients recevant CARVYKTI.

Après le traitement par CARVYKTI, les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés et des IgIV doivent être administrées si l'IgG < 400 mg/dl. Les patients doivent être traités conformément aux directives cliniques locales, avec y compris une prophylaxie antibiotique ou antivirale et la surveillance des infections.

Vaccins vivants

La sécurité d'une vaccination par des vaccins à virus vivants pendant ou après un traitement par CARVYKTI n'a pas été étudiée. La vaccination par un vaccin à virus vivant n'est pas recommandée au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par CARVYKTI et jusqu'à ce que le système immunitaire soit rétabli après le traitement par CARVYKTI.

Tumeurs malignes secondaires

Les patients traités par CARVYKTI peuvent développer des tumeurs malignes secondaires. Un cas de lymphome à lymphocytes T CAR-positifs a été observé dans une étude en cours. Les patients doivent être surveillés à vie pour détecter d'éventuelles tumeurs malignes secondaires. En cas de tumeur maligne hématologique secondaire, il convient de contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché afin d'enregistrer le cas et d'obtenir des instructions sur le prélèvement d'échantillons de patients pour des examens. Chez les patients infectés par le VIH, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être contacté pour l'examen de tous les types de tumeurs malignes secondaires, y compris celles qui ne sont pas dues aux cellules T.

Hypersensibilité

La perfusion de CARVYKTI peut déclencher des réactions allergiques. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent également être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou aux traces de kanamycine présents dans CARVYKTI. Après la perfusion, les patients doivent être surveillés étroitement pendant 2 heures afin de détecter les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité graves. Les patients doivent être traités immédiatement et en fonction de la sévérité de la réaction d'hypersensibilité.

Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par CARVYKTI ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ou de cellules en vue d'une transplantation.

Interactions

Aucune étude des interactions avec CARVYKTI n'a été réalisée.

Le VIH et le lentivirus utilisé pour la production de CARVYKTI présentent quelques courtes séquences de matériel génétique (ARN) identiques. Par conséquent, certains tests d'amplification de l'acide nucléique utilisés pour détecter le VIH peuvent donner un résultat faussement positif chez les patients qui ont reçu CARVYKTI.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de CARVYKTI pendant la grossesse. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée sur des animaux pour CARVYKTI. On ne sait pas si CARVYKTI peut être transmis au fœtus via le placenta et provoquer des toxicités fœtales. Par conséquent, CARVYKTI n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus. Une grossesse après un traitement par CARVYKTI doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant.

Les femmes enceintes ayant reçu CARVYKTI peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Un test de détermination des taux d'immunoglobulines doit être envisagé chez les nouveau-nés de mères ayant été traitées par CARVYKTI.

Femmes et hommes en âge de procréer

Tests de grossesse

Chez les femmes en âge de procréer, le statut de grossesse doit être déterminé avant le début du traitement par CARVYKTI.

Contraception

Les données d'exposition ne sont pas suffisantes pour émettre une recommandation concernant la durée de la contraception après un traitement par CARVYKTI.

Dans les études cliniques, il a été conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace et aux patients de sexe masculin, dont les partenaires étaient en âge de procréer ou enceintes d'utiliser une méthode contraceptive barrière jusqu'à un an après avoir reçu la perfusion de CARVYKTI.

En ce qui concerne la nécessité d'une contraception chez les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive, il convient de se référer aux indications figurant dans l'information professionnelle de la chimiothérapie concernée.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage de CARVYKTI dans le lait maternel, sur les effets sur l'enfant allaité ou sur l'influence sur la lactation. Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que la nécessité clinique de CARVYKTI pour la mère et les effets négatifs possibles de CARVYKTI ou de la maladie sous-jacente de la mère sur le nourrisson allaité.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets de CARVYKTI sur la fertilité. Aucune étude animale n'a été menée concernant les effets de CARVYKTI sur la fertilité des hommes et des femmes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu du risque d'événements neurologiques, les patients recevant CARVYKTI risquent de subir une altération ou une réduction de l'état de conscience ou de la coordination au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion. Il est conseillé aux patients, pendant cette première phase du traitement et en cas d'apparition de nouveaux symptômes neurologiques, de ne pas prendre le volant et de ne pas effectuer d'activités dangereuses, p. ex., de ne pas utiliser d'équipements lourds ou de machines potentiellement dangereuses.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à CARVYKTI dans trois études cliniques ouvertes au cours desquelles 396 patients adultes atteints de myélome multiple ont reçu une perfusion de CARVYKTI (voir «Efficacité clinique»): étude MMY2001 (N = 106), qui incluait des patients de la cohorte principale de phase Ib/II (États-Unis; n = 97 avec une durée médiane de suivi de 27,7 mois) et d'une autre cohorte (Japon; n = 9), étude MMY2003 de phase II (n = 94) et étude MMY3002 de phase III (n = 196).

Les effets indésirables les plus fréquents de CARVYKTI (≥20%) étaient les suivants: neutropénie, fièvre, SLC, thrombocytopénie, anémie, douleurs musculosquelettiques, fatigue, lymphopénie, leucopénie, hypotension, diarrhée, infection des voies aériennes supérieures, hypogammaglobulinémie, transaminase augmentée, céphalées, nausées et toux.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 41% des patients. Les effets indésirables graves survenus chez ≥5% des patients ont été SLC (11%), pneumonie (7%) et sepsis (5%).

L'effet indésirable non hématologique de grade ≥3 le plus fréquent (≥10%) a été une transaminase augmentée (11%).

Les anomalies hématologiques de grade ≥3 les plus fréquentes (≥25%) ont été neutropénie (88%), thrombocytopénie (44%), anémie (44%), lymphopénie (33%).et leucopénie (32%).

Les effets indésirables chez les patients traités par CARVYKTI sont résumés ci-dessous.

Au sein de chaque classe de système d'organes MedDRA, les effets indésirables médicamenteux sont classés par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant mentionnées en premier, et selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: effets indésirables chez les patients atteint de myélome multiple traités par CARVYKTI (N = 396)

Les effets indésirables sont indiqués selon la version 25.0 du dictionnaire MedDRA

^# Inclut les événements d'issue fatale.

¹ L'infection des voies aériennes supérieures comprend bronchite, congestion nasale, rhinopharyngite, inflammation du pharynx, pharyngite, congestion de l'appareil respiratoire, infection respiratoire, rhinite, rhinorrhée, infection à rhinovirus, congestion sinusienne, sinusite, infection des voies aériennes supérieures, pharyngite virale et infection virale des voies aériennes supérieures.

² L'infection virale comprend infection à adénovirus, test adénovirus positif, infection COVID-19 asymptomatique, infection COVID-19, infection à coronavirus, infection à cytomégalovirus, réactivation d'une infection à cytomégalovirus, syndrome du cytomégalovirus, virémie à cytomégalovirus, réactivation de l'hépatite B, réactivation d'herpès, infection à herpèsvirus, zona, zona disséminé, infection à herpèsvirus humain 6, test rhinovirus humain positif, grippe, lymphangite virale, infection à métapneumovirus, herpès buccal, infection à virus para-influenza, infection à parvovirus B19, infection à parvovirus, infection par virus respiratoire syncytial, infection virale des voies respiratoires et infection à Rotavirus.,

³ L'infection bactérienne comprend abcès de membre, infection à Bordetella, cellulite mammaire, bronchite bactérienne, infection à Campylobacter, infection au site du cathéter, cellulite, chalazion, infection à Citrobacter, colite à Clostridium difficile, infection à Clostridium difficile, infection liée à un dispositif, infection à entérocoques, infection à Escherischia, folliculite, orgelet, infection à Klebsiella, abcès du poumon, périchondrite, abcès périrectal, infection postintervention, pyélonéphrite aiguë, salmonellose, sinusite bactérienne, infection cutanée, infection du tissu mou, infection staphylococcique, superinfection bactérienne, infection dentaire, infection au site d'accès vasculaire et infection d'un dispositif vasculaire.

⁴ La pneumonie comprend pneumonie atypique, aspergillose bronchopulmonaire, pneumonie COVID-19, infection des voies aériennes inférieures, infiltration pulmonaire, pneumonie à métapneumovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumopathie d'inhalation, pneumonie à Moraxella, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie à Streptococcus et pneumonie virale.

⁵ Le sepsis comprend bactériémie, sepsis bactérien, sepsis à Candida, bactériémie liée à un dispositif médical, bactériémie entérococcique, sepsis à Haemophilus, sepsis neutropénique, bactériémie à Pseudomonas, sepsis à Pseudomonas, sepsis, choc septique, bactériémie staphylococcique, sepsis streptococcique, candidiase systémique et sepsis urinaire.

⁶ La gastroentérite comprend entérocolite bactérienne, entérocolite infectieuse, entérocolite virale, infection à Enterovirus, gastroentérite, gastroentérite à Cryptosporidium, gastroentérite à Rotavirus, gastroentérite à salmonelles, gastroentérite virale, infection gastrointestinale et infection du gros intestin.

⁷ L'infection des voies urinaires comprend cystite, infection des voies urinaires par colibacille, infections des voies urinaires, infection bactérienne des voies urinaires et infection virale des voies urinaires.

⁸ Les infections fongiques comprennent infection à Candida, aspergillose cérébrale, candidose orale, sinusite à Aspergillus, infection fongique de la langue et candidose vulvovaginale.

⁹ L'anémie comprend anémie et anémie par carence en fer.

¹⁰ La coagulopathie comprend temps de céphaline activée allongé, fibrinogène sanguin diminué, test de coagulation anormal,  coagulopathie, coagulopathie intravasculaire disséminée, hypofibrinogénémie, rapport normalisé international augmenté, prothrombine augmentée et TP allongé.

¹¹ La lymphocytose comprend numération de lymphocytes augmentée et lymphocytose.

¹² L'hypogammaglobulinémie comprend immunoglobulines G sanguines diminuées et hypogammaglobulinémie.

¹³ L'hyperferritinémie comprend hyperferritinémie et ferritine sérique augmentée.

¹⁴ Le délire comprend agitation, délire, désorientation, humeur euphorique, hallucinations, irritabilité et impatiences.

¹⁵ Les changements de personnalité comprennent affect plat, indifférence, modification de la personnalité et expression faciale réduite.

¹⁶ La dysfonction motrice comprend agraphie, dysgraphie, ptosis, micrographie, dysfonction motrice, rigidité musculaire, contractures musculaires, tension musculaire, faiblesse musculaire, myoclonie et parkinsonisme.

¹⁷ La sensation vertigineuse comprend sensation vertigineuse, sensation de vertige à l'effort, étourdissement orthostatique, prodromes de syncope, syncope et vertige.

¹⁸ L'encéphalopathie comprend amnésie, bradyphrénie, état confusionnel, diminution du niveau de conscience, perturbation de l'attention, encéphalopathie, léthargie, atteinte de la mémoire, détérioration mentale, modification de l'état mental, retard psychomoteur et réponse lente aux stimuli.

¹⁹ Les troubles du sommeil comprennent hypersomnie, insomnie, trouble du sommeil et somnolence.

²⁰ Les paralysies des nerfs crâniens comprennent maladie de Bell, paralysie de nerf crânien, atteinte du nerf facial, paralysie faciale, parésie faciale, paralysie du nerf moteur oculaire commun (IIIème), paralysie du nerf trijumeau, paralysie du nerf moteur oculaire externe (VIème).

²¹ La neuropathie périphérique comprend neuropathie périphérique, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivomotrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive et polyneuropathie.

²² L'aphasie comprend aphasie, dysarthrie, élocution lente et trouble de la parole.

²³ Les tremblements comprennent tremblements de repos et tremblements.

²⁴ L'ataxie comprend ataxie, trouble de l'équilibre, dysmétrie et trouble de la démarche.

²⁵ La parésie comprend hémiparésie, parésie et paralysie du nerf sciatique poplité externe.

²⁶ La tachycardie comprend tachycardie sinusale et tachycardie.

²⁷ L'arythmie cardiaque comprend fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bloc auriculoventriculaire du deuxième degré, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires et tachycardie ventriculaire.

²⁸ L'hypotension comprend hypotension et hypotension orthostatique.

²⁹ L'hémorragie comprend hémorragie au site du cathéter, hémorragie cérébrale, hémorragie conjonctivale, contusion, épistaxis, contusion de l'œil, hématémèse, sang dans les selles, hématome, hématurie, hémoptysie, Hémorragie gastro-intestinale basse, hémorragie pulmonaire, hémorragie rétinienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie sous-arachnoïdienne et hématome sous-dural.

³⁰ La thrombose comprend thrombose veineuse profonde, thrombose liée au dispositif, embolie, thrombose de la veine jugulaire, embolie pulmonaire et thrombose veineuse d'un membre.

³¹ La toux comprend toux, toux productive et syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures (STOVAS).

³² La dyspnée comprend insuffisance respiratoire aiguë, dyspnée, dyspnée à l'effort, insuffisance respiratoire, tachypnée et sibilances.

³³ L'hypoxie comprend hypoxie et saturation en d'oxygène diminuée.

³⁴ La diarrhée comprend colite et diarrhée.

³⁵ La douleur abdominale comprend gêne abdominale, douleur abdominale, douleur dans la partie basse de l'abdomen, douleur abdominale haute et dyspepsie.

³⁶ Le rash comprend dermatose bulleuse hémorragique, dermatite exfoliative généralisée, dermatite psoriasiforme, éruption d'origine médicamenteuse, érythème, parapsoriasis varioliforme de Mucha Haberman, rash cutané, rash érythémateux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, rash vésiculeux et urticaire.

³⁷ Les douleurs musculosquelettiques comprennent arthralgie, dorsalgie, douleurs osseuses, raideur articulaire, claquage musculaire, douleurs musculosquelettiques du thorax, gêne musculosquelettique, douleurs musculosquelettiques, raideur musculosquelettique, myalgie, myosite, cervicalgies, douleur thoracique non cardiaque, arthrose, douleur dans un membre, syndrome de la coiffe des rotateurs, douleur rachidienne et tendinite.

³⁸ L'insuffisance rénale comprend insuffisance rénale aiguë, créatinine sanguine augmentée, maladie rénale chronique, insuffisance rénale et atteinte de la fonction rénale.

³⁹ La fatigue comprend asthénie, fatigue et malaise.

⁴⁰ L'œdème comprend œdème facial, rétention liquidienne, œdème généralisé, hypervolémie, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème palatal, œdème périorbitaire, gonflement périphérique, congestion pulmonaire et œdème pulmonaire.

⁴¹ La douleur comprend gêne anorectale, douleurs au site du cathéter, douleur auriculaire, douleur oculaire, douleur du flanc, douleur fracturaire, douleur d'origine inflammatoire, odynophagie, douleur, douleur de la mâchoire, douleur cutanée, douleur pelvienne, proctalgie, rhinalgie, sacralgie, douleurs sinusiennes, douleur testiculaire et douleurs dentaires.

⁴² Transaminase augmentée comprend alanine aminotransférase augmentée et aspartate aminotransférase augmentée.

Sur les 196 patients de l'étude MMY3002, 20 patients présentant un risque accru de maladie ont présenté une progression précoce et rapide de la maladie sous le traitement de transition avant la perfusion de CARVYKTI. De ce fait, ceux-ci ont reçu CARVYKTI en tant que traitement complémentaire (voir «Efficacité clinique»). Chez l'un de ces patients (5%), des événements indésirables moteurs et neurocognitifs de faible gravité (grade 1 ou 2) liés au traitement ont été rapportés. Des SLC de grade 3 et 4 ont été rapportés à un taux plus élevé (25%), notamment des événements de SLC, avec des complications dues à une LHH (10%) ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) (10%). Un ICANS a été rapporté à un taux plus élevé (35%) et un degré de gravité plus élevé (10%) pour le grade 3. Chez cinq patients, un événement fatal en rapport avec CARVYKTI est survenu (2 en raison d'hémorragies en rapport avec une LHH ou une CIVD et 3 à cause d'infections ayant entraîné le décès).

Description d'effets indésirables spécifiques

Syndrome de libération des cytokines

Dans le pool de données des études (N = 396), un SLC a été rapporté chez 83% des patients (n = 330). Parmi les événements de SLC, 79% (n = 314) ont été de grade 1 ou 2, 4% (n = 15) de grade 3 ou 4 et < 1% (n = 1) de grade 5. Chez 98% des patients (n = 323), le SLC a été réversible.

La durée du SLC a été ≤18 jours chez tous les patients, à l'exception d'un patient chez qui le SLC a duré 97 jours et qui a développé une LHH secondaire d'issue fatale comme complication. Les signes ou symptômes les plus fréquents (≥10%) associés à un SLC ont été fièvre (81%), hypotension (28%), aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée (12%) et hypoxie (10%). Pour les recommandations concernant la surveillance et le traitement, voir «Mises en garde et précautions».

Toxicités neurologiques

Dans le pool de données des études (N = 396), 23% (n = 89) des patients ont présenté des toxicités neurologiques, dont 5% (n = 21) de grade 3 ou 4 et 1% de grade 5 (n = 3; une en raison d'un ICANS, une en raison d'une toxicité motrice et neurocognitive avec des signes et symptômes de parkinsonisme ainsi qu'une en raison d'une encéphalopathie).

Par ailleurs, une issue fatale a été rapportée chez 11 patients présentant une toxicité neurologique persistante au moment du décès. 10 cas de décès étaient dus à des infections, y compris 2 cas de décès de patients présentant des signes et symptômes persistants de parkinsonisme, comme indiqué ci-dessous, et un cas de décès était dû à une défaillance respiratoire. Pour les recommandations concernant la surveillance et le traitement, voir «Mises en garde et précautions».

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité

Dans le pool de données des études (n = 396), un ICANS est survenu chez 11% des patients (n = 45), 2% (n = 7) ont présenté un ICANS de grade 3 ou 4 et < 1% (n = 1) a présenté un ICANS de grade 5. Les symptômes ont inclus l'aphasie, l'élocution lente, la dysgraphie, l'encéphalopathie, la diminution du niveau de conscience et l'état confusionnel. Le délai médian entre la perfusion de CARVYKTI et la première apparition de l'ICANS a été de 8 jours (intervalle: 2 à 15 jours, à l'exception d'1 patient pour lequel l'ICANS est apparu après 26 jours) et la durée médiane a été de 3 jours (intervalle: 1 à 29 jours, à l'exception d'1 patient qui est décédé par la suite après 40 jours).

Toxicité motrice et neurocognitive avec des signes et symptômes de parkinsonisme

Sur les 89 patients du groupe de données des études (n = 396) présentant un neurotoxicité quelconque, neuf patients de sexe masculin ont présenté plusieurs signes et symptômes de parkinsonisme qui se distinguaient de l'ICANS. Les grades de toxicité les plus élevés du parkinsonisme étaient: grade 1 (n = 1), grade 2 (n = 2), grade 3 (n = 6). La durée médiane entre l'administration de CARVYKTI et l'apparition d'un parkinsonisme a été de 38 jours (intervalle: 14 à 914 jours). Un patient (grade 3) est décédé 247 jours après l'administration de CARVYKTI en raison d'une toxicité neurologique avec un parkinsonisme persistant, et deux patients (grade 2 et grade 3) présentant un parkinsonisme persistant sont décédés 162 et 119 jours après l'administration de CARVYKTI en raison d'infections. Un patient s'est rétabli (grade 3). Chez les 5 patients restants, les symptômes de parkinsonisme ont persisté jusqu'à 996 jours après l'administration de CARVYKTI. Les 9 patients avaient tous des antécédents de SLC (n = 1 de grade 1; n = 6 de grade 2; n = 1 de grade 3; n = 1 de grade 4) et 6 patients sur 9 avaient des antécédents d'ICANS (n = 5 de grade 1; n = 1 de grade 3).

Syndrome de Guillain-Barré

Dans le pool de données des études (n = 396), le cas d'un patient présentant un SGB après le traitement par CARVYKTI a été rapporté. Bien que les symptômes de SGB aient disparu après un traitement par corticostéroïdes et IgIV, le patient est décédé 139 jours après l'administration de CARVYKTI en raison d'une encéphalopathie suite à une gastroentérite avec des symptômes de SGB persistants.

Neuropathie périphérique

Dans le pool de données des études (n = 396), des neuropathies périphériques sont apparues sous la forme de neuropathies sensorielles, motrices ou sensorimotrices chez 27 patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition des symptômes a été de 57 jours (intervalle: 1 à 914 jours), la durée médiane des neuropathies périphériques a été de 140 jours (intervalle: 1 à 766 jours), y compris ceux présentant une neuropathie persistante. Sur ces 27 patients, 5 ont présenté des neuropathies périphériques de grade 3 ou de grade 4 (qui a disparu chez un patient sans qu'un traitement n'ait été signalé et qui a persisté chez les 4 autres patients, y compris chez un patient ayant présenté une amélioration après un traitement par dexaméthasone); les 22 patients restants ont présenté des neuropathies périphériques de grade ≤2; les neuropathies périphériques ont disparu chez 6 des patients sans qu'un traitement n'ait été signalé, elles ont régressé chez 2 patients après un traitement par la duloxétine et ont persisté chez les 10 autres patients.

Paralysies des nerfs crâniens

Dans le pool de données des études (n = 396), des paralysies des nerfs crâniens sont survenues chez 27 patients. Le délai médian entre l'administration de CARVYKTI et leur survenue a été de 22 jours (intervalle: 17 à 101 jours). Le délai médian jusqu'à la disparition des symptômes a été de 56 jours (intervalle: 1 à 209 jours) après l'apparition des symptômes.

Cytopénies prolongées et récurrentes

Dans le pool de données des études (n = 396), des cytopénies de grade 3 ou 4 sont survenues au jour 1 après l'administration et n'ont pas régressé à un grade au moins égal à 2 au jour 30 après la perfusion de CARVYKTI, notamment une thrombocytopénie (33%), une neutropénie (29%), une lymphopénie (25%) et une anémie (3%). Après le 60^e jour suivant la perfusion de CARVYKTI, une lymphopénie, une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 23%, 21%, 7% et 4% des patients après que leur cytopénie de grade 3 ou 4 s'était d'abord rétablie.

Le tableau 4 présente les incidences des cytopénies de grade 3 ou 4 après la perfusion, qui ne se sont pas améliorées à un grade au moins égal à 2 à J30 ou J60.

Tableau 4: incidence des cytopénies prolongées et récurrentes après traitement par CARVYKTI dans le pool de données des études (N = 396)

^a Le résultat correspondant au degré de toxicité le plus élevé sur un jour calendaire est utilisé. Définition d'une amélioration: il doit y avoir 2 résultats consécutifs obtenus lors de jours différents indiquant une amélioration à un grade ≤2 si la période au cours de laquelle l'amélioration se produit est ≤10 jours.

Remarques: l'analyse prend en compte des résultats d'analyse obtenus après le jour 1 jusqu'au jour 100 pour les études MMY2001 et MMY2003 ou jusqu'au jour 112 pour l'étude MMY3002 ou jusqu'au début du traitement subséquent, selon ce qui se produit en premier.

Thrombocytopénie: grade 3/4 - plaquettes < 50 000 cellules/µl.

Neutropénie: grade 3/4 - neutrophiles < 1000 cellules/µl.

Lymphopénie: grade 3/4 - lymphocytes < 0,5 × 10⁹ cellules/l.

Anémie: grade 3 -hémoglobine < 8 g/dl. Le grade 4 n'est pas défini par les résultats d'analyses selon NCI-CTCAE v5.

Les pourcentages se rapportent au nombre de participants à l'étude, qui ont été traités.

Infections graves

Des infections sont survenues chez 206 patients (52%) dans le pool de données des études (N = 396); 66 patients (17%) ont eu une infection de grade 3 ou 4, et 17 patients (4%) ont développé une infection d'évolution fatale (pneumonie COVID-19, pneumonie, sepsis, colite à Clostridium difficile, choc septique, aspergillose bronchopulmonaire, sepsis à Pseudomonas, sepsis neutropénique, abcès pulmonaire). Les infections de grade 3 ou supérieur les plus fréquemment rapportées (≥2%) ont été pneumonie, pneumonie COVID-19 et sepsis. 6% des patients ont présenté une neutropénie fébrile, qui était sévère chez 2% d'entre eux. Pour les recommandations concernant la surveillance et le traitement, voir «Mises en garde et précautions».

Hypogammaglobulinémie

Dans le pool de données des études (N = 396), une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 30% des patients, 5% des patients ayant présenté une hypogammaglobulinémie de grade 3; chez 91% (359/396) des patients traitées par CARVYKTI, les taux d'IgG mesurés en laboratoire ont chuté en dessous de 500 mg/dl après le traitement par CARVYKTI. Après l'administration de CARVYKTI, 53% des patients ont reçu des IgIV, soit en raison d'un effet indésirable, soit en tant que prophylaxie. Pour les recommandations concernant la surveillance et le traitement, voir «Mises en garde et précautions».

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée n'est disponible concernant les signes ou les complications consécutives à un surdosage de CARVYKTI.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XL05

Mécanisme d'action

CARVYKTI est une immunothérapie anti-BCMA utilisant des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés. Elle consiste à reprogrammer les lymphocytes T d'un patient à l'aide d'un transgène codant un récepteur antigénique chimérique (CAR) afin de reconnaître et d'éliminer les cellules exprimant le BCMA. Le BCMA est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée B du myélome multiple ainsi que des lymphocytes B au stade tardif et des plasmocytes. La protéine CAR dans CARVYKTI se compose de deux anticorps à domaine unique dirigés contre le BCMA, présentant une avidité élevée pour le BCMA humain, d'un domaine costimulateur 4-1BB et d'un domaine de signalisation cytoplasmique CD3-zeta (CD3ζ). Lors de la liaison aux cellules exprimant le BCMA, la protéine CAR transmet un signal qui favorise l'activation et l'expansion des lymphocytes T et l'élimination des cellules cibles.

Des expériences in vitro sur des cocultures ont montré que la cytotoxicité et la libération de cytokines (interféron gamma, [IFN-γ], facteur de nécrose tumorale [TNF-α], interleukine [IL]-2) à médiation par le ciltacabtagène autoleucel sont dépendantes du BCMA.

Pharmacodynamique

Après une perfusion unique de CARVYKTI, l'expansion des lymphocytes T CAR-positifs s'accompagne de réductions du BCMA soluble dans le sérum, du gradient M et/ou des chaînes légères libres dans le sérum. Une augmentation des concentrations d'IL-6, d'IL-10, d'IFN-γ et du récepteur alpha de l'IL-2 a été observée chez tous les patients après la perfusion, avec un pic aux jours 7 à 14. En général, les concentrations sériques de toutes les cytokines sont revenues aux valeurs initiales dans les 2 à 3 mois suivant la perfusion.

Immunogénicité

L'immunogénicité de CARVYKTI a été évaluée avant la perfusion et à plusieurs reprises après la perfusion, à l'aide d'un test validé pour la détection des anticorps de liaison dirigés contre CARVYKTI. Dans l'étude MMY2001, 19 patients sur 97 (19,6%) ont été positifs aux anticorps anti-CAR. Dans l'étude MMY3002, 37 patients sur 176 (21%) ont été positifs aux anticorps anti-CAR.

Il n'a pas été clairement démontré que les anticorps anti-CAR affectent la cinétique d'expansion initiale et de persistance de CARVYKTI, son efficacité ou sa sécurité.

Efficacité clinique

Étude MMY2001

MMY2001 était une étude ouverte évaluant CARVYKTI pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire ayant déjà reçu un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38 et dont la maladie avait progressé pendant ou après le dernier traitement. Au total, 113 patients ont subi une leucaphérèse. CARVYKTI a été préparé pour chaque patient. Seize patients n'ont pas été traités par CARVYKTI (n = 12 après leucaphérèse et n = 4 après la chimiothérapie lymphodéplétive), en raison d'un retrait du consentement (n = 5), d'une progression de la maladie (n = 2) ou en raison d'un décès (n = 9).

Sur les 97 patients traités, le délai médian entre le jour suivant la réception du matériel de leucaphérèse dans l'établissement de préparation et la libération du produit pour la perfusion a été de 29 jours (fourchette: 23 à 64 jours), et le délai médian entre la leucaphérèse initiale et la perfusion de CARVYKTI a été de 47 jours (fourchette: 41 à 167 jours).

Après la leucaphérèse et avant la perfusion de CARVYKTI, 73 des 97 patients traités (75%) ont reçu un traitement de transition. Les principes actifs les plus souvent utilisés pour le traitement de transition (≥20% des patients) ont été la dexaméthasone: 62 patients (64%), le bortézomib: 26 patients (27%), le cyclophosphamide: 22 patients (23%) et le pomalidomide: 21 patients (22%).

CARVYKTI a été administré en perfusion intraveineuse unique 5 à 7 jours après le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive (cyclophosphamide 300 mg/m² par voie intraveineuse une fois par jour et fludarabine 30 mg/m² par voie intraveineuse une fois par jour pendant 3 jours). Nonante-sept patients ont reçu CARVYKTI à une dose médiane de 0,71 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs viables/kg (fourchette: 0,51 à 0,95 × 10⁶ cellules/kg). Tous les patients ont été hospitalisés pour la perfusion de CARVYKTI et pour une période d'au moins 10 jours après celle-ci.

Sur les 113 patients ayant subi une leucaphérèse, 58% étaient de sexe masculin, 74% étaient caucasiens et 15% étaient afro-américains. L'âge médian des patients étaient de 62 ans (fourchette: 29 à 78 ans). Les patients avaient reçu 5 (intervalle: 3 à 18) lignes de traitements antérieures en médiane, et 88% des patients avaient reçu antérieurement une greffe de cellules souches autologues (GCSA). Nonante-neuf pour cent des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement antérieure, et 89% étaient réfractaires à un inhibiteur du protéasome (IP), à un agent immunomodulateur et à un anticorps anti-CD38.

Sur les 97 patients traités, 59% étaient des hommes, 71% étaient caucasiens et 18% étaient noirs ou afro-américains. L'âge médian des patients était de 61 ans (fourchette: 43 à 78 ans). Les patients avaient reçu en médiane 6 (fourchette: 3 à 18) lignes de traitement antérieures, et 90% des patients avaient reçu antérieurement une greffe de cellules souches autologues (GCSA). Nonante-neuf pour cent des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement antérieure, et 88% étaient réfractaires à un inhibiteur du protéasome (IP), à un agent immunomodulateur et à un anticorps anti-CD38.

Les patients avec atteinte significative connue du système nerveux central (SNC), passée ou présente, y compris un myélome multiple avec manifestation touchant le SNC, une greffe de cellules souches allogéniques dans les 6 mois précédant l'aphérèse ou un traitement en cours par immunosuppresseurs, une clairance de la créatinine < 40 ml/min, une concentration absolue de lymphocytes < 300/µl, une augmentation des transaminases hépatiques à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, une fraction d'éjection < 45% ou une infection grave active ont été exclus de la participation à l'étude.

Les résultats d'efficacité ont été fondés sur le taux de réponse global, qui a été évalué par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de l'IMWG (voir tableau 5).

Tableau 5: résultats d'efficacité pour l'étude MMY2001

Remarque: basé sur une durée médiane de suivi de 27,7 mois

^a Pour chaque rémission complète, il s'agissait d'une CR stricte

NE = non évaluable

^b Le taux estimé de DOR était de 60,3% (IC à 95%: 49,6%; 69,5%) à 24 mois et de 51,2% (IC à 95%: 39,0%; 62,1%) à 30 mois.

Tableau 6: résumé de la fréquence de la négativité MRD

MRD = maladie résiduelle minimale (minimal residual disease)

Remarque: basé sur une durée médiane de suivi de 27,7 mois.

^a Seules les évaluations de la MRD (seuil de test de 10 ^-5) dans les 3 mois suivant l'obtention d'une CR/sCR jusqu'au décès/progression/traitement de suite (exclusivement) ont été prises en compte. Pour chaque rémission complète, il s'agissait d'une CR stricte.

Avec une durée médiane de suivi de 27,7 mois, la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 24,5, non évaluable). Le taux de PFS à 12 mois (IC à 95%) a été de 76,3% (66,5%, 83,6%). Le taux de PFS à 24 mois (IC à 95%) a été de 62,7% (52,2%, 71,5%).

Chez les patients présentant une sCR (pour chaque rémission complète, il s'agissait d'une CR stricte), la PFS médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 30,1%, non évaluable), le taux de PFS estimé à 12 mois étant de 88,8% (IC à 95%: 79,5%, 94,0%). Le taux de PFS à 24 mois a été de 73,5% (IC à 95%: 62,3%, 81,9%).

La survie globale (Overall Survival, OS) médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: non évaluable, non évaluable). Le taux d'OS à 12 mois a été de 87,6% (IC à 95%: 79,2%, 92,8%). Le taux d'OS à 24 mois a été de 76,2% (IC à 95%: 66,5%, 83,5%).

La qualité de vie liée à la santé (Health-related quality of life, HRQoL) a été évaluée au début de l'étude (n = 63) et après la perfusion à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La variation moyenne ajustée (IC à 95%) par rapport au résultat initial sur la sous-échelle de douleur du QLQ-C30 de l'EORTC a été de -1,9 (-8,5; -4,6) au jour 7, -9,9 (-16,5; -3,3) au jour 28, -6,3 (-12,9; -0,4) au jour 56, -9,4 (-16,3; -2,5) au jour 78 et -10,5 (-17,3; -3,8) au jour 100, ce qui, dans l'ensemble, indiquait une diminution de la douleur après la perfusion de CARVYKTI. Au jour 100, 72,2% des patients ont obtenu une amélioration cliniquement significative de leur score sur la sous-échelle de la douleur, 53,8% sur la sous-échelle de la fatigue, 57,7% sur la sous-échelle de la fonction physique et 53,7% sur la sous-échelle de l'état de santé général.

Étude MMY3002

MMY3002 est une étude de phase III randomisée, en ouvert, multicentrique visant à évaluer l'efficacité de CARVYKTI pour le traitement de patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire au lénalidomide et ayant reçu auparavant au moins une ligne de traitement antérieure par un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur. Au total, 419 patients ont été randomisés et ont reçu soit une séquence de leucaphérère, traitement de transition, déplétion lymphocytaire et CARVYKTI (n = 208), soit le traitement standard qui comprenait, selon l'appréciation du médecin, soit du daratumumab, du pomalidomide et de la dexaméthasone, soit du bortézomib, du pomalidomide et de la dexaméthasone (n = 211).

Les patients présentant une atteinte significative connue ou identifiée à l'anamnèse du système nerveux central (SNC), les patients présentant des signes cliniques d'atteinte méningée du myélome multiple et les patients atteints de la maladie de Parkinson ou ayant des antécédents d'une autre maladie neurodégénérative ont été exclus de l'étude.

Sur les 419 patients ayant été randomisés (208 recevant CARVYKTI et 211 le traitement standard), 57% étaient de sexe masculin, 75% étaient caucasiens, 3% étaient noirs ou afro-américains et 7% étaient hispaniques ou latino-américains. L'âge médian des patients était de 61 ans (fourchette: 27 à 80 ans). Les patients avaient reçu en médiane 2 lignes de traitement antérieures (intervalle: 1 à 3), et 85% des patients avaient reçu antérieurement une greffe de cellules souches autologues (GCSA). Nonante-neuf pour cent des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement antérieure. Quarante-huit pour cent étaient réfractaires à un inhibiteur du protéasome (IP) et 100% étaient réfractaires à un agent immunomodulateur. Chez les 208 patients qui ont été affectés au bras CARVYKTI, une leucaphérèse a été effectuée. Après la leucaphérèse et avant l'administration de CARVYKTI, les 208 patients randomisés ont reçu le traitement de transition prévu (traitement standard) conformément au protocole de l'étude. Sur ces 208 patients, 12 n'ont pas été traités par CARVYKTI en raison d'une progression de la maladie (n = 10) ou d'un décès (n = 2); chez 20 patients, une progression de la maladie est survenue avant la perfusion de CARVYKTI, mais ils ont pu recevoir CARVYKTI en tant que traitement complémentaire.

Chez les 176 patients ayant reçu CARVYKTI en tant que traitement d'étude, le délai médian entre le jour suivant la réception du matériel de leucaphérèse dans l'établissement de préparation et la libération du produit pour la perfusion a été de 44 jours (fourchette: 25 à 127 jours), et le délai médian entre la leucaphérèse initiale et la perfusion de CARVYKTI a été de 79 jours (fourchette: 45 à 246 jours).

CARVYKTI a été administré en perfusion intraveineuse unique 5 à 7 jours après le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive (cyclophosphamide 300 mg/m² par voie intraveineuse une fois par jour et fludarabine 30 mg/m² par voie intraveineuse une fois par jour pendant 3 jours) à une dose médiane de 0,71 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs viables/kg (fourchette: 0,39 à 1,07 × 10⁶ cellules/kg).

La valeur principale mesurée concernant l'efficacité était la survie sans progression (PFS), qui a été analysée à l'aide de l'ensemble d'analyse en intention de traiter (voir tableau 7 et figure 1). Après une période médiane de suivi de 15,9 mois, la PFS médiane a été de 11,8 mois (IC à 95%: 9,7; 13,8) dans le bras de comparaison et n'a pas été évaluable (IC à 95%: 22,8; non évaluable) dans le bras CARVYKTI (hazard ratio: 0,26 [IC à 95%: 0,18; 0,38]). Le taux estimé de PFS à 12 mois a été de 75,9% (IC à 95%: 69,4%; 81,1%) dans le bras CARVYKTI et de 48,6% (IC à 95%: 41,5%; 55,3%) dans le bras de comparaison. Dans le bras CARVYKTI, la durée médiane estimée de la réponse (DOR) n'a pas été atteinte. Dans le bras de comparaison, la durée médiane estimée de la réponse a été de 16,6 mois (IC à 95%: 12,9; non évaluable).

Tableau 7: résultats d'efficacité pour l'étude MMY3002 (ensemble d'analyse en intention de traiter)

NE = non évaluable; IC = intervalle de confiance; MRD = maladie résiduelle minimale (minimal residual disease)

Remarque: basé sur une durée médiane de suivi de 15,9 mois

^a Conformément au consensus du International Myeloma Working Group (IMWG), évalué à l'aide d'un algorithme assisté par ordinateur

^b Estimation de Kaplan-Meier

^c Basé sur un modèle stratifié à risques proportionnels de Cox prenant uniquement en compte les événements de PFS qui sont survenus plus de 8 semaines après la randomisation.Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour le bras CARVYKTI. Pour toutes les analyses stratifiées, la stratification a été effectuée sur la base de la décision du médecin investigateur (PVd ou DPd), de la stadification ISS (I, II, III) et du nombre de lignes de traitement antérieures (1 vs 2 ou 3) qui ont été randomisées.

^d Test du log-rank pondéré et stratifié (pondération de 0 dans la statistique du log-rank pour les 8 premières semaines après la randomisation et 1 après)

^e Test stratifié du Chi carré de Cochran-Mantel-Haenszel

^f Test exact de Fisher

^g Basé sur un modèle stratifié à risques proportionnels de Cox. Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour le bras CARVYKTI.

^h Test du log-rank stratifié

Figure 1: courbe de Kaplan-Meier de la PFS dans l'étude MMY3002 (ensemble d'analyse en intention de traiter)

Remarque: l'ensemble d'analyse en intention de traiter est composé de patients qui ont été ransomisés dans l'étude.

Chez les 176 patients ayant reçu CARVYKTI en tant que traitement de l'étude, la PFS médiane n'a pas été évaluable (IC à 95%: non évaluable, non évaluable); le taux de PFS à 12 mois a été de 89,7%. L'ORR chez ces patients a été de 99,4% (IC à 95%: 96,9%; 100,0%). Les taux de CR/sCR ont été de 86,4% (IC à 95%: 80,4%; 91,1%).Chez les 20 patients qui ont présenté une progression précoce et rapide de la maladie et qui ont reçu CARVYKTI en tant que traitement complémentaire, la PFS médiane après la perfusion de CARVYKTI a été de 7,39 mois (IC à 95%: 1,61; non évaluable) avec un taux de PFS à 12 mois de 39,4% (IC à 95%: 18,6; 59,7), une ORR de 65% (IC à 95%: 40,8%; 84,6%) et une CR/sCR de 40% (IC à 95%: 19,1%; 63,9%).

Chez les 208 patients ayant été randomisés pour recevoir le traitement par CARVYKTI, le délai médian jusqu'à l'aggravation des symptômes du myélome multiple a été retardé (23,7 mois) comparé aux 211 patients ayant été randomisés pour recevoir le traitement standard (18,9 mois). Ceci a été mesuré à l'aide du questionnaire MySIm-Q (Multiple Myeloma Symptom and Impact Questionnaire).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) de CARVYKTI a été étudiée dans l'étude MMY2001 chez 97 patients adultes atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ayant reçu une seule perfusion de CARVYKTI à une dose médiane de 0,71 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs viables/kg (intervalle: 0,51 × 10⁶ à 0,95 × 10⁶ cellules/kg).

Après une seule perfusion de CARVYKTI, on a observé une phase d'expansion initiale, suivie d'une diminution d'abord rapide, puis plus lente. Il existe toutefois une grande variabilité entre patients.

Tableau 8: paramètres pharmacocinétiques de CARVYKTI chez les patients atteints de myélome multiple

Après l'expansion des cellules dans CARVYKTI, une phase de concentrations persistantes a été observée chez tous les patients. Au moment de l'analyse (n = 65), il a fallu une durée médiane d'environ 100 jours (fourchette: 28-365 jours) après la perfusion pour que la concentration du transgène CAR dans le sang périphérique revienne à la concentration initiale avant l'administration de la dose. La pharmacocinétique de CARVYKTI a également été étudiée dans l'étude MMY3002 chez 176 patients adultes présentant un myélome multiple réfractaire au lénalidomide et a été, dans l'ensemble, conforme aux résultats de l'étude MMY2001.

CARVYKTI a été détectable dans la moelle osseuse, ce qui indique une distribution de CARVYKTI de la circulation sanguine vers la moelle osseuse. Comme dans la circulation sanguine, la concentration du transgène dans la moelle osseuse a diminué avec le temps et a présenté une grande variabilité entre patients.

Certains patients ont eu besoin de tocilizumab, de corticostéroïdes et d'anakinra pour traiter un SLC. L'expansion des cellules dans CARVYKTI se poursuit après l'administration de tocilizumab. Dans l'étude MMY2001, chez les patients traités par tocilizumab (n = 68), les valeurs de C_max et d'ASC_J0-28 des cellules de CARVYKTI ont été respectivement supérieures de 81% et 72% à celles observées chez les patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n = 29). Chez les patients sous traitement par corticostéroïdes (n = 28), les valeurs de C_max et d'ASC_J0-28 ont été respectivement supérieures de 75% et 112% à celles observées chez les patients (n = 69) ne recevant pas de corticostéroïdes. De plus, chez les patients traités par anakinra (n = 20), les valeurs de C_max et d'ASC_J0-28 ont été respectivement supérieures de 41% et 72% à celles observées chez les patients n'ayant pas reçu d'anakinra (n = 77). Les résultats concernant le tocilizumab et les corticostéroïdes dans l'étude MMY3002 ont été conformes à ceux de l'étude MMY2001.

Absorption

ND

Distribution

ND

Métabolisme

ND

Élimination

ND

Cinétique pour certains groupes de patients

L'âge (fourchette: 27 à 78 ans), y compris patients < 65 ans (n = 215; 64,8%) , de 65-75 ans (n = 105; 31,6%) et > 75 ans (n = 12; 3,6%) n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de CARVYKTI (C_max et AUC_J0-28).

Le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique n'ont pas non plus eu d'influence sur la pharmacocinétique de CARVYKTI (C_max et ASC_J0-28).

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude de CARVYKTI chez des patients atteints de troubles de la fonction hépatique n'a été réalisée. Chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique [(bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5 fois la LSN)] et chez les patients présentant une fonction hépatique normale, des valeurs similaires ont été obtenues pour la C_max et l'ASC_J0-28 pour CARVYKTI.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude de CARVYKTI chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale n'a été réalisée. Les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [CRCL] < 90 ml/min), un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min ≤ CRCL < 60 ml/min) et une fonction rénale normale (CRCL ≥90 ml/min) ont présenté des valeurs similaires pour la C_max et l'ASC_J0-28 de CARVYKTI.

Données précliniques

L'évaluation non clinique de la sécurité de CARVYKTI a confirmé la spécificité ciblée des lymphocytes T de CARVYKTI pour le BCMA.

Carcinogénicité

Aucune étude de génotoxicité ni de carcinogénicité n'a été réalisée.

Le risque de mutagenèse par insertion survenant lors de la production de ciltacabtagène autoleucel après transduction de lymphocytes T humains autologues avec un vecteur lentiviral (LV) intégratif a été étudié par évaluation du schéma d'intégration du vecteur dans CARVYKTI avant la perfusion. Cette analyse des sites d'insertion génomiques a été réalisée avec les produits CARVYKTI de 7 patients et de 3 volontaires sains. Il n'y a eu aucune indication d'une intégration préférentielle à proximité de gènes importants.

Le potentiel de prolifération accrue des lymphocytes T de CARVYKTI a été évalué dans un essai in vitro pour la croissance indépendante des cytokines. En l'absence d'IL-2 (qui régule la croissance et favorise la survie des lymphocytes T), l'intégration du LV dans le génome des lymphocytes T primaires pendant la transduction n'a pas entraîné de croissance incontrôlée indépendante des cytokines des lymphocytes T de CARVYKTI

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement de CARVYKTI n'a été réalisée sur des animaux.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver et transporter à une température ≤ -120°C dans la phase vapeur de l'azote liquide, p.ex. dans un récipient de stockage à très basse température.

Conserver dans l'emballage d'origine qui contient la cassette de protection avec la poche de perfusion.

Après décongélation, le produit doit être utilisé immédiatement et la perfusion doit être effectuée et terminée dans les 2,5 heures à température ambiante (20°C à 25°C). Le produit décongelé ne doit pas être agité, et ne doit pas être recongelé ni placé au réfrigérateur.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ne pas irradier, car cela peut entraîner l'inactivation du produit.

À l'intérieur de l'établissement de traitement, CARVYKTI doit être transporté dans des récipients fermés, incassables et étanches.

CARVYKTI contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées avec un vecteur lentiviral incapable de se répliquer. Le médicament non utilisé et tous les matériaux ayant été en contact avec CARVYKTI (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés conformément aux mesures de précaution générales et à la réglementation locale en vigueur afin d'éviter la transmission potentielle de maladies infectieuses.

Numéro d’autorisation

67956 (Swissmedic)

Présentation

Poches de perfusion en éthylène-acétate de vinyle (EVA) avec une tubulure d'entrée scellée et deux connecteurs, contenant 30 ou 70 ml de dispersion cellulaire [A].

Chaque poche de perfusion est emballée individuellement dans une cryocassette en aluminium.

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug

Mise à jour de l’information

Octobre 2024