AIPS - Ricerca individuale

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Givlaari

Composizione

Principi attivi

Givosiran (come givosiran sodio).

Sostanze ausiliarie

Idrossido di sodio, acido fosforico, acqua per preparazioni iniettabili. Contiene 11 mg di sodio per mL.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile.

Soluzione trasparente, da incolore a gialla (pH: circa 7,0; osmolalità: 275 – 295 mOsm/kg).

Ogni mL di soluzione contiene givosiran sodio equivalente a 189 mg di givosiran. Ogni flaconcino contiene 189 mg di givosiran.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Givlaari è indicato per il trattamento della porfiria epatica acuta (Acute hepatic porphyria, AHP) in adulti e adolescenti di età pari e superiore a 12 anni.

Posologia/impiego

Iniziare la terapia sotto la supervisione di un professionista sanitario con esperienza nel trattamento della porfiria.

Posologia

La dose raccomandata di Givlaari è di 2,5 mg/kg una volta al mese, somministrata per iniezione sottocutanea. Il dosaggio si basa sul peso corporeo effettivo.

La dose (in mg) e il volume (in mL) per il paziente devono essere calcolati come segue:

Peso corporeo del paziente (kg) × dose (2,5 mg/kg) = quantità totale (mg) di medicinale da somministrare.

La quantità totale (mg) divisa per la concentrazione del flaconcino (189 mg/mL) = volume totale di medicinale (mL) da iniettare.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Nei pazienti con aumenti clinicamente significativi dei livelli delle transaminasi, per i quali è stata interrotta la somministrazione della dose con conseguente miglioramento del livello delle transaminasi, si potrebbe considerare di riprendere la dose a 1,25 mg/kg una volta al mese (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve [(bilirubina ≤1 × limite superiore di normalità (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) >1 × ULN o bilirubina da >1 × ULN a 1,5 × ULN)]. Givlaari non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa [velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da ≥15 a <90 mL/min/1,73 m²]. Givlaari non è stato studiato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale o in pazienti in dialisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età >65 anni (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età da ≥12 a <18 anni (vedere «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia di Givlaari nei bambini di età <12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose, il trattamento deve essere somministrato il prima possibile. Il dosaggio deve essere ripreso a intervalli mensili dopo la somministrazione della dose dimenticata.

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso sottocutaneo.

Questo medicinale è fornito come soluzione pronta per l’uso in un flaconcino monouso.

•Il volume richiesto di Givlaari deve essere calcolato in base alla dose raccomandata in relazione al peso corporeo.

•Il volume massimo accettabile per una singola iniezione è di 1,5 mL. Se la dose è maggiore di 1 mL, saranno necessari più flaconcini.

•Le dosi che richiedono più di 1,5 mL devono essere somministrate come più iniezioni (dose mensile totale divisa equamente tra le siringhe in modo che ogni siringa contenga circa lo stesso volume), per ridurre il possibile disagio nella sede di iniezione dovuto al volume dell’iniezione.

•Questo medicinale deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome; i siti d’iniezione alternativi includono la coscia e il braccio.

•Si raccomanda di alternare le sedi di iniezione per le successive iniezioni o dosi.

•Questo medicinale non deve essere somministrato nel tessuto cicatriziale o in aree arrossate, infiammate o gonfie.

Controindicazioni

Ipersensibilità grave (per esempio, anafilassi) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti con sottotipi di AHP diversi da porfiria acuta intermittente (AIP)

I dati sull’efficacia e sulla sicurezza in pazienti con sottotipi di AHP diversi da AIP (Acute intermittent porphyria) (coproporfiria ereditaria -HCP, porfiria variegata -VP, porfiria da deficit di ALA deidratasi - ADP) sono limitati (vedere «Proprietà/effetti»). Ciò deve essere preso in considerazione quando si valuta il rapporto beneficio/rischio individuale nei pazienti con questi rari sottotipi di AHP.

Reazione anafilattica

Negli studi clinici si è verificata anafilassi in un paziente con storia di asma allergica e atopia (vedere «Effetti indesiderati»). I segni e i sintomi dell’anafilassi devono essere monitorati. In caso di anafilassi, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di questo medicinale e devono essere messi in atto trattamenti medici appropriati.

Aumento delle transaminasi

Sono stati osservati aumenti delle transaminasi in pazienti trattati con givosiran. Gli aumenti delle transaminasi si sono verificati principalmente da 3 a 5 mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento si devono eseguire test della funzionalità epatica. Questi test devono essere ripetuti mensilmente durante i primi 6 mesi di trattamento e in seguito come indicato clinicamente. In caso di aumenti delle transaminasi significativi dal punto di vista clinico, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento. In caso di successivo miglioramento dei livelli delle transaminasi, dopo l’interruzione potrebbe essere presa in considerazione la ripresa del trattamento a una dose di 1,25 mg/kg (vedere «Posologia/impiego»). I dati sull’efficacia e sulla sicurezza della dose più bassa sono limitati, soprattutto in pazienti che hanno manifestato in precedenza aumenti delle transaminasi. Non sono disponibili dati sull’aumento sequenziale della dose da 1,25 mg/kg a 2,5 mg/kg dopo l’interruzione della dose a causa di livelli elevati delle transaminasi (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti sulla funzionalità renale

Durante il trattamento con givosiran sono stati riportati casi di aumento dei livelli sierici di creatinina e riduzione di eGFR. In uno studio controllato con placebo, l’aumento mediano della creatinina è stato di 6,5 µmol/L (0,07 mg/dL) al mese 3 e la condizione si è risolta o stabilizzata entro il mese 6, continuando il trattamento mensile con 2,5 mg/kg di givosiran.

In alcuni pazienti con malattia renale preesistente si è osservata una progressione della compromissione renale. In tali casi si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento.

Aumento dell’omocisteina nel sangue

I livelli ematici di omocisteina possono essere aumentati in pazienti affetti da AHP, carenza vitaminica o malattia renale cronica. Sono stati osservati aumenti dei livelli ematici di omocisteina durante il trattamento con Givosiran rispetto al periodo precedente il trattamento (cfr. Effetti indesiderati). La rilevanza clinica di un aumento dei livelli ematici di omocisteina durante il trattamento con Givosiran non è nota. Tuttavia, incrementi dell’omocisteaina sono stati precedentemente associati a un aumento del rischio di eventi tromboembolici.

Si raccomanda di determinare i livelli ematici di omocisteina prima di iniziare il trattamento con Givosiran e di monitorarli durante il trattamento per rilevare eventuali alterazioni. Nei pazienti con aumento dei livelli di omocisteina va presa in considerazione l’integrazione con vitamina B6.

Pancreatite

Nei pazienti trattati con givosiran sono stati riferiti casi di pancreatite acuta.

In caso di segni/sintomi di pancreatite acuta, inclusi dolore epigastrico acuto, aumento clinicamente significativo degli enzimi pancreatici e/o diagnostica per immagini che indica la presenza di pancreatite acuta, la diagnosi di pancreatite va presa in considerazione nei pazienti trattati con givosiran, per garantire un trattamento adeguato. Nei casi gravi, vanno prese in considerazione la sospensione e/o l’interruzione del trattamento con givosiran.

Altri componenti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per mL, per cui è essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni

In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco, givosiran ha determinato una riduzione da debole a moderata dell’attività di alcuni enzimi epatici di CYP450, aumentando di conseguenza le esposizioni plasmatiche:

•CYP1A2: aumento di 1,3-volte della C_max e di 3,1-volte dell’AUC_0–∞ della caffeina

•CYP2D6: aumento di 2,0-volte della C_max e di 2,4-volte dell’AUC_0–∞ del destrometorfano

•CYP2C19: aumento di 1,1-volte della C_max e di 1,6-volte dell’AUC_0–∞ dell’omeprazolo

•CYP3A4: aumento di 1,2-volte della C_max e di 1,5-volte dell’AUC_0–∞ del midazolam

•CYP2C9: nessun effetto sull’esposizione di losartan

Si raccomanda di prestare attenzione in caso di assunzione di medicinali che sono substrati di CYP1A2 o CYP2D6 durante il trattamento con Givlaari, perché questo medicinale può aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico o alterare i loro profili di eventi avversi. Valutare la possibilità di ridurre la dose dei substrati di CYP1A2 o CYP2D6 in base all’etichettatura approvata del prodotto.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di givosiran in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva in presenza di tossicità materna (vedere «Dati preclinici»). L’uso di questo medicinale potrebbe essere preso in considerazione durante la gravidanza valutando il beneficio clinico atteso per la donna e i possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se givosiran sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di givosiran nel latte (vedere «Dati preclinici»). Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Givlaari tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di givosiran sulla fertilità nell’uomo. In studi sugli animali non  è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Givlaari non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente e che sono state segnalate in pazienti trattati con givosiran sono reazioni in sede di iniezione (ISR) (36%), nausea (32,4%) e affaticamento (22,5%). Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state livelli elevati delle transaminasi (0,9%) e reazione anafilattica (0,9%).

Gli effetti indesiderati sono presentati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza (numero di pazienti in cui è prevista una reazione) nelle seguenti categorie: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10000, <1/1000); «molto raro» (<1/10 000).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Ipersensibilità.

Non comune: Reazioni anafilattica.

Esami diagnostici

Comune: Aumento dell’omocisteina nel sangue.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (32,4 %).

Comune: Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: Aumento delle transaminasi (11,7 %).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Eruzione cutanea (include prurito, eczema, eritema, eruzione cutanea, esantema pruriginoso, orticaria) (15,3 %).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Velocità di filtrazione glomerulare ridotta (include aumento della creatinina sierica, velocità di filtrazione glomerulare ridotta, malattia renale cronica (eGFR ridotta), compromissione renale) (12,6%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Reazioni in sede di iniezione (36 %), affaticamento (22,5 %).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Test di funzionalità epatica

Nello studio controllato con placebo 7 pazienti (14,6%) trattati con givosiran e un paziente (2,2%) trattato con placebo hanno manifestato un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) pari a più di 3 volte l’ULN. In 5 pazienti trattati con givosiran l’aumento dei livelli delle transaminasi si è risolto continuando il dosaggio a 2,5 mg/kg. Secondo il protocollo, un paziente (affetto da porfiria variegata) con livelli di ALT pari a più di 8 volte l’ULN ha interrotto il trattamento e un paziente con livelli di ALT pari a più di 5 volte l’ULN ha sospeso il trattamento e ripreso il dosaggio a 1,25 mg/kg. Gli aumenti di ALT in entrambi i pazienti si sono risolti.

Reazioni in sede di iniezione

In studi clinici controllati con placebo e in aperto sono state segnalate reazioni in sede di iniezione nel 36% dei pazienti, che generalmente sono state di severità lieve o moderata, per la maggior parte transitorie e si sono risolte senza trattamento. I sintomi segnalati più comunemente sono stati eritema, dolore e prurito. Le reazioni in sede di iniezione si sono verificate nel 7,8% delle iniezioni e non hanno provocato l’interruzione del trattamento. Tre pazienti (2,7%) hanno manifestato una singola ricorrenza transitoria dell’eritema in una precedente sede di iniezione con la somministrazione della dose successiva.

Immunogenicità

In studi controllati con placebo e in aperto, durante il trattamento con givosiran 1 paziente su 111 con AHP (0,9%) ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) emergenti dal trattamento. I titoli di ADA erano bassi e transitori senza evidenza di un effetto sui profili di efficacia clinica, sicurezza, farmacocinetica o farmacodinamica del medicinale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di iniziare un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/effetti

Codice ATC

A16AX16

Meccanismo d’azione

Givosiran è un acido ribonucleico interferente breve a doppio filamento (siRNA) che provoca la degradazione dell’acido ribonucleico messaggero (mRNA) dell’acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1) negli epatociti mediante interferenza con l’RNA, causando una riduzione dell’mRNA di ALAS1 epatico indotto verso livelli normali. Ciò porta a livelli più bassi dei prodotti intermedi neurotossici circolanti [acido aminolevulinico (ALA) e porfobilinogeno (PBG)], che rappresentano le principali cause di attacchi e altre manifestazioni dell’AHP.

Farmacodinamica

Nello studio controllato con placebo (ENVISION) in pazienti con AHP che ricevevano givosiran 2,5 mg/kg una volta al mese, 14 giorni dopo la prima dose si sono osservate riduzioni mediane rispetto al basale di ALA e PBG urinari rispettivamente dell’83,7% e del 75,1%. Le riduzioni massime dei livelli di ALA e PBG sono state raggiunte circa al mese 3 con riduzioni mediane rispetto al basale del 93,8% per ALA e del 94,5% per PBG, e si sono mantenute tali con la ripetizione della somministrazione una volta al mese.

I dati osservati e il modellamento mostrano che il dosaggio una volta al mese con 2,5 mg/kg di givosiran ha portato a una maggior riduzione e a una minor fluttuazione dei livelli di ALA rispetto alle dosi inferiori a 2,5 mg/kg o al dosaggio una volta ogni 3 mesi.

Efficacia clinica

L’efficacia di givosiran è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multinazionale (ENVISION).

ENVISION

Un totale di 94 pazienti con AHP [89 pazienti con porfiria acuta intermittente (AIP), 2 pazienti con porfiria variegata (VP), 1 paziente con coproporfiria ereditaria (HCP) e 2 pazienti con nessuna mutazione identificata in un gene correlato alla porfiria] sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 a ricevere iniezioni sottocutanee una volta al mese di givosiran 2,5 mg/kg o placebo durante il periodo in doppio cieco della durata di 6 mesi. I pazienti randomizzati a givosiran includevano 46 pazienti con AIP, 1 paziente con VP e 1 paziente con HCP. In questo studio i criteri di inclusione comprendevano un minimo di 2 attacchi di porfiria che richiedevano ricovero ospedaliero, visita medica urgente o somministrazione endovenosa (EV) di emina a domicilio nei 6 mesi precedenti la partecipazione allo studio. Durante lo studio era consentito l’uso di emina per il trattamento degli attacchi acuti di porfiria. L’età mediana dei pazienti nello studio ENVISION era di 37,5 anni (intervallo 19 – 65 anni); l’89,4% dei pazienti era di sesso femminile e il 77,7% era caucasico. I bracci di trattamento erano bilanciati per la frequenza storica annualizzata di attacchi di porfiria (frequenza mediana globale al basale di 8 all’anno), la profilassi pregressa con emina, l’uso di medicinali oppiacei e le misure dei sintomi cronici riferiti dal paziente tra gli attacchi.

La misura principale di efficacia era la frequenza annualizzata di attacchi (annualised attack rate, AAR) degli attacchi compositi di porfiria durante il periodo in doppio cieco di 6 mesi ed era formata da tre componenti: attacchi che richiedono ricovero ospedaliero, visita medica urgente o somministrazione EV di emina a domicilio. La misura composita di efficacia è stata valutata come endpoint primario in pazienti con AIP e come endpoint secondario nella popolazione globale di pazienti con AHP. Il trattamento con questo medicinale ha portato a una significativa riduzione dell’AAR degli attacchi compositi di porfiria del 74% in pazienti con AIP rispetto al placebo (Tabella 1). Nei pazienti con AHP si sono osservati risultati comparabili con una riduzione del 73%. Risultati coerenti si sono osservati per ciascuno dei 3 componenti dell’endpoint di attacchi compositi di porfiria.

I risultati osservati durante 6 mesi si sono mantenuti fino al mese 12, con una AAR mediana (Q1, Q3) di 0,0 (0,0; 3,5) osservata per pazienti che hanno continuato il dosaggio con il medicinale durante il periodo di estensione in aperto.

Givosiran ha ridotto gli attacchi di porfiria rispetto al placebo in pazienti con AHP in tutti i tre sottogruppi prespecificati, inclusi età, sesso, razza, regione geografica, indice di massa corporea (BMI) al basale, uso profilattico pregresso di emina, frequenza storica di attacchi, uso cronico pregresso di oppiacei in assenza di attacchi e presenza di sintomi cronici pregressi in assenza di attacchi.

Nei pazienti con AIP sono stati studiati ulteriori endpoint di efficacia clinica, che sono stati riepilogati nella Tabella 1.

Tabella 1:  Risultati di efficacia clinica in pazienti con AIP durante il periodo in doppio cieco della durata di 6 mesi dello studio ENVISION

AAR, frequenza annualizzata di attacchi; AIP, porfiria acuta intermittente; IC, intervallo di confidenza; Q1, quartile 1; Q3, quartile 3; LS, minimi quadrati; PCS, riepilogo componenti fisiche; SF-12, breve questionario sulla salute a 12 voci

^a Gli attacchi compositi di porfiria comprendono tre componenti: attacchi che richiedono ricovero ospedaliero, visita medica urgente o somministrazione EV di emina a domicilio.

^b Basato sul modello di regressione binomiale negativo. Un rapporto di frequenze <1 rappresenta un esito favorevole per givosiran.

^c I pazienti hanno fornito un’autovalutazione giornaliera del proprio dolore peggiore in base a una scala di classificazione numerica (NRS) da 0 a 10. Un punteggio più basso indica meno sintomi. La mediana della differenza dei trattamenti e l’IC sono stati stimati con il metodo Hodges-Lehmann; il p-value è stato basato sul Wilcoxon rank sum test, eseguito successivamente, dopo che i dati avevano mostrato una deviazione significativa dalla distribuzione normale.

^d Un punteggio più alto indica una miglior qualità della vita in termini di salute, analizzata usando il metodo del modello a effetto misto con misure ripetute (MMRM). L’endpoint non è stato testato formalmente per la significatività statistica; è stato riportato un p-value nominale.

Oltre al maggior miglioramento rispetto al basale del punteggio PCS di SF-12 rispetto ai pazienti trattati con placebo al mese 6, si è osservata anche un’evidenza costante  di effetto a favore di questo medicinale per il dolore corporeo, il ruolo fisico e i domini funzionali sociali ma non per la salute generale, il funzionamento fisico, il ruolo emotivo, la vitalità e i domini di salute mentale (Figura 1).

Figura 1:  Cambiamento al mese 6 rispetto al basale nei punteggi dei domini di SF-12 in pazienti con AIP

AIP, porfiria acuta intermittente; IC, intervallo di confidenza; Givo, givosiran; Pbo, placebo; LS, minimi quadrati; MCS, riepilogo della componente mentale; PCS, riepilogo della componente fisica; SF-12, breve questionario sulla salute a 12 voci, versione 2.

In una valutazione globale dei pazienti (Patient Global Impression of Change – PGIC) una percentuale più ampia di pazienti con AIP trattati con givosiran (61,1%) rispetto a quella trattata con placebo (20%) ha classificato il proprio stato generale come “migliorato moltissimo” o “molto migliorato” dall’inizio dello studio.

Pazienti pediatrici

Swissmedic ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con questo medicinale in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’AHP (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica» per informazioni sull’uso pediatrico).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, givosiran viene assorbito rapidamente con un tempo alla concentrazione plasmatica massima (t_max) da 0,5 a 2 ore. Alla dose di 2,5 mg/kg una volta al mese le concentrazioni plasmatiche di picco allo steady state di givosiran (C_max) e l’area sotto la curva dal momento del dosaggio fino a 24 ore dopo il dosaggio (AUC₂₄) erano rispettivamente di 321 ±163 ng/mL e 4130 ±1780 ng h/mL,  mentre i valori corrispondenti per il metabolita attivo erano rispettivamente di 123 ±79,0 ng/mL e 1930 ±1210 ng h/mL.

Distribuzione

Più del 90% di givosiran è legato alle proteine plasmatiche nell’intervallo di concentrazioni osservate nell’uomo con la dose di 2,5 mg/kg una volta al mese. La stima di popolazione per il volume di distribuzione apparente allo steady state (V_d/F) per givosiran e il metabolita attivo era di 10,4 L. Dopo la dose sottocutanea, givosiran e il suo metabolita attivo sono presenti principalmente nel fegato.

Metabolismo

Givosiran è metabolizzato dalle nucleasi in oligonucleotidi di minor lunghezza. Il metabolita attivo AS(N-1)3’ givosiran (con potenza equivalente a givosiran) si è dimostrato il principale metabolita plasmatico con un’esposizione del 45% (AUC_0–24) per givosiran alla dose di 2,5 mg/kg una volta al mese. Studi in vitro indicano che givosiran non viene metabolizzato dagli enzimi del CYP450.

Eliminazione

Givosiran e il suo metabolita attivo sono eliminati dal plasma principalmente con il metabolismo con un’emivita terminale stimata di circa 5 ore. La stima di popolazione per la clearance plasmatica apparente era di 36,6 L/h per givosiran e di 23,4 L/h per AS(N-1)3’ givosiran. Dopo il dosaggio sottocutaneo, fino al 14% e al 13% della dose di givosiran somministrata è stato recuperato nell’urina, rispettivamente sotto forma di givosiran e del suo metabolita attivo, in un periodo di 24 ore. La clearance renale variava da 1,22 a 9,19 L/h per givosiran e da 1,40 a 12,34 L/h per il metabolita attivo.

Linearità/non linearità

Givosiran e il suo metabolita attivo hanno mostrato una farmacocinetica lineare nel plasma per l’intervallo di dose da 0,35 a 2,5 mg/kg. A dosi superiori a 2,5 mg/kg, l’esposizione plasmatica è cresciuta leggermente di più rispetto a una crescita proporzionale alladose. Givosiran ha mostrato una farmacocinetica tempo-indipendente con dosaggio cronico al regime di dose raccomandata di 2,5 mg/kg una volta al mese. Non si è osservato accumulo plasmatico di givosiran o del metabolita attivo dopo ripetuti dosaggi una volta al mese.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Le concentrazioni plasmatiche di givosiran non riflettono l’estensione o la durata dell’attività farmacodinamica. Poiché Givosiran è una terapia mirata al fegato, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente a causa della captazione da parte del fegato. Nel fegato, givosiran mostra una lunga emivita che porta a una durata prolungata dell’effetto farmacodinamico mantenuto per l’intervallo di dosaggio mensile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Pazienti adulti con compromissione epatica lieve (bilirubina ≤1 × ULN e AST >1 × ULN o bilirubina da >1 × ULN a 1,5 × ULN) hanno presentato un’esposizione plasmatica di givosiran e del suo metabolita attivo comparabile a quella di pazienti con funzionalità epatica nella norma, oltre a una farmacodinamica simile (riduzione percentuale di ALA e PBG urinari). Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

Pazienti adulti con compromissione renale lieve (eGFR da ≥60 a <90 mL/min/1,73 m²), moderata (eGFR da ≥30 a <60 mL/min/1,73 m²) o severa (eGFR da ≥15 a <30 mL/min/1,73 m²) hanno presentato un’esposizione plasmatica di givosiran e del suo metabolita attivo comparabile a quella di pazienti con funzionalità renale nella norma (eGFR ≥ a 90 mL/min/1,73 m²), oltre a una farmacodinamica simile (riduzione percentuale di ALA e PBG urinari). Non sono stati condotti studi in pazienti con malattia renaleallo stadio terminale o in pazienti in dialisi (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi in pazienti di età >65 anni. L’età non era una covariata significativa nell’analisi farmacocinetica di givosiran.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili suggeriscono che il peso corporeo, al contrario dell’età, era una covariata significativa nell’analisi farmacocinetica di givosiran. Alla dose di 2,5 mg/kg, per gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni si prevede un’esposizione simile a quella degli adulti con lo stesso peso.

Genere e razza

In studi clinici non si è osservata alcuna differenza nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di givosiran in base al genere o alla razza.

Dati preclinici

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. In studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti e scimmie, è emerso che il ratto è la specie più sensibile agli effetti correlati a givosiran e che il fegato è il principale organo bersaglio di tossicità sia nei ratti sia nelle scimmie. Nei ratti e nelle scimmie non è stato riscontrato alcun esito negativo associato alla somministrazione cronica settimanale di givosiran a dosi che raggiungevano esposizioni maggiori rispettivamente di 3,5 volte e di 26,3 volte quelle raggiunte in pazienti che ricevevano la dose raccomandata massima per l’uomo.

Genotossicità / cancerogenicità

Givosiran non ha mostrato un potenziale genotossico in vitro e in vivo.

Sono stati condotti studi di carcinogenicità in topi Tg-rasH2 e ratti Sprague Dawley. La valutazione di

givosiran in uno studio di carcinogenicità di 26 settimane in topi Tg-rasH2 non ha mostrato evidenze

di carcinogenicità a dosi fino a 1 500 mg/kg/mese. Lo studio di carcinogenicità della durata di 2 anni

condotto sui ratti ha prodotto effetti neoplastici limitati a un aumento dell’incidenza di adenomi

epatocellulari negli esemplari maschi alla dose di 100 mg/kg/mese (42 volte i livelli di esposizione

plasmatica raggiunti alla dose umana massima raccomandata (maximum recommended human dose,

MRHD), basata sulla AUC). Inoltre, negli esemplari femmine sono state osservate lesioni neoplastiche proliferative nel fegato a dosi di 50 mg/kg/mese (15 volte i livelli di esposizione plasmatica ottenuti alla MRHD, basata sulla AUC). L’importanza di questi risultati per la popolazione target è sconosciuta.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi di sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli durante l’organogenesi. Givosiran ha mostrato una marcata tossicità materna nei conigli (inclusa perdita del peso corporeo medio materno) con un conseguente aumento di perdite post-impianto a causa di maggiori riassorbimenti precoci e una bassa incidenza di variazioni scheletriche. Questi risultati sono considerati un effetto indiretto e secondario alla tossicità materna. Non si sono osservati effetti avversi sullo sviluppo in ratti che ricevevano la dose con tossicità materna pari a circa 9 volte la dose massima normalizzata raccomandata per l’uomo.

In uno studio sullo sviluppo post natale nei ratti, non si è osservato alcun effetto sulla crescita e sullo sviluppo della progenie.

Non si sono osservati effetti avversi sulla fertilità di ratti femmine e maschi ai quali era stato somministrato givosiran.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Una volta aperto il flaconcino, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare il flaconcino nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicinale è esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell’omologazione

67895 (Swissmedic).

Confezioni

Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro (con tappo in gomma rivestito in fluoropolimero e sigillatura a strappo in alluminio) con 1 mL di soluzione iniettabile.

Titolare dell’omologazione

Alnylam Switzerland GmbH, Zugo.

Stato dell’informazione

Agosto 2024