AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Givlaari

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Givosiran (als Givosiran-Natrium)

Hilfsstoffe

Natriumhydroxid, Phosphorsäure, Wasser für Injektionszwecke. Enthält 11 mg Natrium pro ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Klare, farblose bis gelbe Lösung (pH ca. 7,0; Osmolalität: 275–295 mOsm/kg).

Jeder ml Lösung enthält Givosiran-Natrium, entsprechend 189 mg Givosiran. Jede Durchstechflasche enthält 189 mg Givosiran.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Givlaari ist indiziert für die Behandlung einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Behandlung einer Porphyrie hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Givlaari beträgt 2,5 mg/kg einmal monatlich, verabreicht als subkutane Injektion. Die Dosierung richtet sich nach dem tatsächlichen Körpergewicht.

Die dem Patienten zu verabreichende Menge (in mg) und das Volumen (in ml) sollten wie folgt berechnet werden:

Körpergewicht des Patienten (kg) × Dosis (2,5 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) des Arzneimittels.

Gesamtmenge (mg) geteilt durch die Konzentration der Durchstechflasche (189 mg/ml) = zu injizierendes Gesamtvolumen des Arzneimittels (ml).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Bei Patienten mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Transaminasen, bei denen eine Unterbrechung der Behandlung und eine darauf folgende Verbesserung der Transaminasespiegel stattgefunden hat, kann eine Wiederaufnahme der Dosierung mit 1,25 mg/kg einmal monatlich in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1× der oberen Normgrenze (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >1×ULN oder Bilirubin >1×ULN bis 1,5×ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerwiegender Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥15 bis <90 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Givlaari bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis verpasst wurde, muss diese so bald wie möglich verabreicht werden. Nach der Verabreichung einer verpassten Dosis sollte die Gabe in monatlichen Intervallen wieder aufgenommen werden.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Dieses Arzneimittel wird als gebrauchsfertige Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung zur Verfügung gestellt.

•Das benötigte Volumen von Givlaari wird anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis berechnet.

•Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml. Wenn die Dosis 1 ml übersteigt, wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt.

•Dosierungen, bei denen mehr als 1,5 ml benötigt werden, sollten als Mehrfachinjektionen verabreicht werden (die monatliche Gesamtdosis sollte gleichmässig auf mehrere Spritzen verteilt werden, sodass jede Injektion in etwa dasselbe Volumen enthält), um potenzielle Beschwerden an der Injektionsstelle aufgrund des Injektionsvolumens zu vermeiden.

•Dieses Arzneimittel sollte subkutan in den Bauch injiziert werden; als alternative Injektionsstellen kommen Oberschenkel oder Oberarm in Betracht.

•Bei nachfolgenden Injektionen oder Dosen wird ein Wechsel der Injektionsstelle empfohlen.

•Dieses Arzneimittel sollte nicht in Narbengewebe oder Hautareale verabreicht werden, die gerötet, entzündet oder geschwollen sind.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit AHP-Subtypen, ausgenommen der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP)

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit AHP-Subtypen, mit Ausnahme der AIP, (hereditäre Koproporphyrie (HCP), Porphyria variegata (PV) und ALA-Dehydratase-Mangel-Porphyrie (ADP)) liegen nur in begrenztem Umfang vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies sollte bei der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung bei diesen seltenen AHP-Subtypen berücksichtigt werden.

Anaphylaktische Reaktion

In klinischen Studien trat bei einem Patienten mit allergischem Asthma und Atopie in der Anamnese eine Anaphylaxie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie geachtet werden. Beim Auftreten einer Anaphylaxie muss die Verabreichung dieses Arzneimittels sofort abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Erhöhte Transaminasewerte

Bei mit Givosiran behandelten Patienten wurden erhöhte Transaminasewerte beobachtet. Diese traten vorwiegend 3 bis 5 Monate nach Beginn der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor Beginn der Behandlung sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Diese Tests sollten während der ersten 6 Behandlungsmonate monatlich erfolgen und danach je nach klinischer Indikation. Bei klinisch relevanten Transaminaseerhöhungen sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei einer anschliessenden Normalisierung der Transaminasespiegel kann nach einer Unterbrechung eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosis von 1,25 mg/kg erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zur niedrigeren Dosierung liegen jedoch nur begrenzte Daten in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit vor, insbesondere für Patienten, bei denen zuvor erhöhte Transaminasewerte beobachtet wurden. Es liegen keine Daten zur sequenziellen Steigerung der Dosis von 1,25 mg/kg auf 2,5 mg/kg nach einer Behandlungsunterbrechung aufgrund eines erhöhten Transaminasespiegels vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Auswirkungen auf die Nierenfunktion

Während der Behandlung mit Givosiran wurde über erhöhte Serumkreatinin- und verringerte eGFR-Werte berichtet. In der placebokontrollierten Studie betrug der mediane Anstieg des Kreatinins in Monat 3 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl). Der Wert normalisierte oder stabilisierte sich bis Monat 6 bei einer fortgesetzten monatlichen Behandlung mit 2,5 mg/kg Givosiran.

Ein Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung wurde bei einigen Patienten mit bereits bestehender Nierenerkrankung festgestellt. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Kontrolle der Nierenfunktion während der Behandlung erforderlich.

Homocystein im Blut erhöht

Der Homocysteinspiegel im Blut kann bei Patienten mit AHP, Vitaminmangel oder einer chronischen Nierenerkrankung erhöht sein. Es wurde beobachtet, dass der Homocysteinspiegel im Blut während der Behandlung mit Givosiran im Vergleich zum Zeitpunkt vor der Behandlung anstieg (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die klinische Relevanz eines erhöhten Homocysteinspiegels im Blut während der Behandlung mit Givosiran ist nicht bekannt. Erhöhungen des Homocysteins wurden jedoch in der Vergangenheit mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert.

Es wird empfohlen, den Homocysteinspiegel im Blut vor der Einleitung der Behandlung mit Givosiran zu messen und während der Behandlung auf Veränderungen zu überwachen. Bei Patienten mit erhöhtem Homocysteinspiegel sollte eine Ergänzung mit Vitamin B6 in Erwägung gezogen werden.

Pankreatitis

Bei mit Givosiran behandelten Patienten wurden Fälle von akuter Pankreatitis berichtet.

Bei Anzeichen/Symptomen einer akuten Pankreatitis, einschließlich akuter Oberbauchschmerzen, klinisch signifikanter Erhöhung der Pankreasenzyme und/oder bildgebender Befunde einer akuten Bauchspeicheldrüsenentzündung, sollte bei Patienten, die mit Givosiran behandelt wurden, als mögliche Diagnose Pankreatitis in Betracht gezogen werden, um eine angemessene Behandlung sicherzustellen. In schweren Fällen sollte eine Unterbrechung und/oder ein Abbruch der Behandlung mit Givosiran in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

In einer klinischen Studie zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln führte Givosiran zu einer leicht bis mässig reduzierten Wirksamkeit bestimmter CYP450-Enzyme in der Leber, wodurch sich die Plasmaexposition erhöhte:

•CYP1A2: 1,3-facher Anstieg der C_max und 3,1-facher Anstieg des AUC_0–∞ von Koffein

•CYP2D6: 2,0-facher Anstieg der C_max und 2,4-facher Anstieg des AUC_0–∞ von Dextromethorphan

•CYP2C19: 1,1-facher Anstieg der C_max und 1,6-facher Anstieg des AUC_0–∞ von Omeprazol

•CYP3A4: 1,2-facher Anstieg der C_max und 1,5-facher Anstieg des AUC_0–∞ von Midazolam

•CYP2C9: keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Losartan

Während der Behandlung mit Givlaari ist Vorsicht bei der Verwendung von Arzneimitteln geboten, die Substrate von CYP1A2 oder CYP2D6 sind, da sich die therapeutische Wirkung dieser Arzneimittel erhöhen oder verlängern oder sich deren Nebenwirkungsprofil verändern kann. Bei Anwendung von CYP1A2- oder CYP2D6-Substraten sollte eine Dosisreduzierung gemäss der genehmigten Produktinformation in Erwägung gezogen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Givosiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Vorliegen einer maternalen Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Wird eine Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft in Betracht gezogen, sollten der erwartete gesundheitliche Nutzen für die Frau und die potenziellen Risiken für den Fötus berücksichtigt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Givosiran in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Givosiran in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Givlaari unterbrochen bzw. darauf verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten über die Auswirkung von Givosiran auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Givlaari hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei mit Givosiran behandelten Patienten sind Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Übelkeit (32,4 %), und Erschöpfung (22,5 %). Die zu einem Abbruch der Behandlung führenden Nebenwirkungen waren erhöhte Transaminasen (0,9 %) und anaphylaktische Reaktion (0,9 %).

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.

Untersuchungen

Häufig: Homocystein im Blut erhöht

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (32,4 %).

Häufig: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhte Transaminasewerte (11,7 %).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (einschliesslich Pruritus, Ekzem, Erythem, Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria) (15,3 %).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate (einschliesslich erhöhter Blutkreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, chronische Nierenerkrankung (verringerte eGFR), Nierenfunktionsstörung) (12,6 %).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Erschöpfung (22,5 %).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leberfunktionstests

In der placebokontrollierten Studie zeigten 7 (14,6 %) der mit Givosiran behandelten Patienten und einer (2,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Bei 5 mit Givosiran behandelten Patienten normalisierte sich die Transaminaseerhöhung bei fortlaufender Behandlung mit 2,5 mg/kg. Gemäss Prüfplan brach ein Patient (mit Porphyria variegata) mit einem ALT-Wert über dem 8-Fachen der ULN die Behandlung ab und ein Patient mit einem ALT-Wert über dem 5-Fachen der ULN unterbrach die Behandlung und setzte sie mit einer Dosis von 1,25 mg/kg wieder fort. Die ALT-Erhöhungen beider Patienten normalisierten sich wieder.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurden bei 36 % der Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle mit in der Regel leichtem oder mittlerem Schweregrad gemeldet, die meist vorübergehend waren und ohne Behandlung wieder abheilten. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren unter anderem Erythem, Schmerzen und Juckreiz. Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 7,8 % der Injektionen auf und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung. Drei Patienten (2,7 %) zeigten an einer früheren Injektionsstelle einzelne, vorübergehende Recall-Reaktionen in Form eines Erythems bei einer nachfolgenden Dosisverabreichung.

Immunogenität

In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelte 1 von 111 Patienten mit AHP (0,9 %) während der Behandlung mit Givosiran therapiebedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die ADA-Titer waren niedrig und traten nur vorübergehend auf, ohne nachgewiesene Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, die Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil des Arzneimittels.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung gemeldet. Bei einer Überdosierung empfiehlt es sich, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AX16

Wirkungsmechanismus

Givosiran ist eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering Ribonucleic Acid; siRNA), die den Abbau von Aminolävulinsäure-Synthase-1(ALAS1)-Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) in den Leberzellen durch RNA-Interferenz bewirkt, wodurch es zu einer Verringerung von induzierter ALAS1-mRNA in der Leber in Richtung Normwert kommt. Dies führt zu geringeren Blutspiegeln der neurotoxischen Zwischenprodukte Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG), den wichtigsten kausalen Faktoren für Attacken und andere Erkrankungsmanifestationen der AHP.

Pharmakodynamik

In der placebokontrollierten Studie an Patienten mit AHP, die einmal monatlich 2,5 mg/kg Givosiran erhielten (ENVISION), wurde 14 Tage nach der ersten Dosis eine mediane Reduktion von 83,7 % ALA bzw. 75,1 % PBG im Urin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Die maximale Reduktion der ALA- und PBG-Werte wurde etwa in Monat 3 mit einer medianen Reduktion von 93,8 % bei ALA und von 94,5 % bei PBG im Vergleich zur Baseline erreicht. Bei der weiteren Verabreichung einmal pro Monat blieben die Werte konstant.

Die beobachteten Daten und Modellierungen zeigten, dass die Gabe von 2,5 mg/kg Givosiran einmal monatlich zu einer stärkeren Reduktion und geringeren Schwankungen der ALA-Werte führten als Dosierungen von weniger als 2,5 mg/kg oder Verabreichungen alle 3 Monate.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Givosiran wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multinationalen Studie (ENVISION) untersucht.

ENVISION

Insgesamt 94 Patienten mit AHP (89 Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie (AIP), 2 Patienten mit Porphyria variegata (PV), 1 Patient mit hereditärer Koproporphyrie (HCP) und 2 Patienten ohne identifizierte Mutation in einem Porphyrie-Gen) wurden 1:1 randomisiert und erhielten während der 6-monatigen Doppelblind-Phase einmal monatlich subkutane Injektionen mit Givosiran 2,5 mg/kg oder Placebo. Unter den für Givosiran randomisierten Patienten befanden sich 46 Patienten mit AIP, 1 Patient mit PV und 1 Patient mit HCP. Als Einschlusskriterium für diese Studie galt das Auftreten von mindestens 2 Porphyrie-Attacken in den 6 Monaten vor Studienteilnahme, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder die intravenöse (i.v.) Gabe von Hämin zu Hause notwendig machten. Während der Studie war die Anwendung von Hämin zur Behandlung akuter Porphyrie-Attacken erlaubt. Das mediane Alter der Patienten in der ENVISION-Studie betrug 37,5 Jahre (Bereich von 19 bis 65 Jahren); 89,4 % der Patienten waren weiblich und 77,7 % waren weiss. Die Behandlungsarme waren im Hinblick auf die annualisierte Porphyrie-Attackenrate bezüglich der Anamnese (mediane Gesamt-Baseline-Rate: 8 pro Jahr), der vorherigen Hämin-Prophylaxe, der Anwendung von Opioid-Arzneimitteln und der Patienteneinschätzung der chronischen Symptome zwischen den Attacken ausgeglichen.

Das wichtigste Mass für die Wirksamkeit war die annualisierte Attackenrate (AAR; annualised attack rate) der kombinierten Porphyrie-Attacken während der 6-monatigen Doppelblind-Phase und bestand aus 3 Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Verabreichung zu Hause erforderten. Dieses kombinierte Wirksamkeitsmass wurde als primärer Endpunkt bei Patienten mit AIP und als sekundärer Endpunkt in der Gesamtpopulation der AHP-Patienten bewertet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel führte bei Patienten mit AIP zu einer signifikanten Verringerung der AAR der kombinierten Porphyrie-Attacken von 74 % im Vergleich zum Placebo (Tabelle 1). Vergleichbare Ergebnisse konnten bei Patienten mit AHP beobachtet werden, bei denen die AAR um 73 % zurückging. Übereinstimmende Ergebnisse wurden für alle drei Einzelkomponenten des kombinierten Endpunkts „kombinierte Porphyrie-Attacken“ beobachtet.

Die über einen Zeitraum von 6 Monaten beobachteten Ergebnisse blieben bis einschliesslich Monat 12 bestehen, mit einer medianen AAR (Q1, Q3) von 0,0 (0,0; 3,5) bei Patienten, mit fortgesetzter Gabe des Arzneimittels während der offenen Verlängerungsphase.

Givosiran verringerte bei Patienten mit AHP im Vergleich zum Placebo die Porphyrie-Attacken in allen vordefinierten Untergruppen, einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Region, Baseline-Body-Mass-Index (BMI), vorheriger Anwendung der Hämin-Prophylaxe, Attackenrate in der Anamnese, früherer chronischer Opioid-Anwendung in der attackenfreien Phase und dem Auftreten früherer chronischer Symptome ausserhalb Attacken.

Weitere Endpunkte der klinischen Wirksamkeit wurden bei AIP-Patienten untersucht und in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1:  Ergebnisse für die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit AIP während der 6-monatigen Doppelblind-Phase der ENVISION-Studie

AAR, Annualised Attack Rate (annualisierte Attackenrate); AIP, Acute Intermittent Porphyria (akute intermittierende Porphyrie); KI, Konfidenzintervall; Q1, Quartil 1; Q3, Quartil 3; LS, Least Square (Kleinste-Quadrate-Mittelwert); PCS, Physical Component Summary (Zusammenfassung der physischen Komponenten); SF-12, aus 12 Fragen bestehende Kurzform des Gesundheitsfragebogens

^a Die kombinierten Porphyrie-Attacken umfassen drei Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Gabe zu Hause erfordern.

^b Basierend auf einem negativen binomialen Regressionsmodell. Ein Ratenverhältnis <1 stellt ein positives Ergebnis für Givosiran dar.

^c Die Patienten nahmen auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 eine tägliche Selbsteinschätzung ihrer schlimmsten Schmerzen vor. Eine niedrige Bewertung bedeutet weniger Symptome. Der Median der Behandlungsdifferenz und das KI wurden anhand der Hodges-Lehmann-Methode berechnet; der p-Wert basiert auf dem Wilcoxon-Rangsummentest, der nachträglich durchgeführt wurde, nachdem die Daten eine signifikante Abweichung von der Normalverteilung aufwiesen.

^d Ein höherer Wert bedeutet eine höhere gesundheitsbezogene Lebensqualität; analysiert mit der MMRM-Methode (mixed-effect model repeated measures method). Der Endpunkt wurde nicht formell auf statistische Signifikanz getestet; ein nominaler P-Wert wurde berichtet.

Neben der deutlicheren Verbesserung des SF-12 PCS Scores gegenüber der Baseline im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten in Monat 6 gab es konsistente Wirksamkeitsbelege für dieses Arzneimittel, in den Bereichen körperliche Schmerzen, körperliche Rollenfunktion und soziale Funktionsfähigkeit. Dies galt jedoch nicht für die Bereiche allgemeine Gesundheitswahrnehmung, körperliche Funktionsfähigkeit, emotionale Rollenfunktion, Vitalität und psychisches Wohlbefinden (Abbildung 1).

Abbildung 1:  Veränderung der Bewertungen der SF-12-Bereiche von der Baseline bis Monat 6 bei Patienten mit AIP

AIP, Acute Intermittent Porphyria (akute intermittierende Porphyrie); KI, Konfidenzintervall; Givo, Givosiran; Pbo, Placebo; LS, Least Square (kleinste Quadrate); MCS, Mental Component Summary (Zusammenfassung der psychischen Komponenten); PCS, Physical Component Summary (Zusammenfassung der körperlichen Komponenten); SF-12, Version 2 der aus 12 Fragen bestehenden Kurzform des Gesundheitsfragebogens.

In einer Gesamteinschätzung durch die Patienten (Patient Global Impression of Change – PGIC) bewertete ein grösserer Anteil der Patienten mit AIP, die mit Givosiran (61,1 %) behandelt wurden ihren Gesamtstatus seit Studienbeginn als „sehr viel besser“ oder „viel besser“ als die mit Placebo behandelten Patienten (20 %).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Swissmedic hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von AHP anerkannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der subkutanen Gabe wird Givosiran schnell resorbiert, mit einem Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (t_max) nach 0,5 bis 2 Stunden. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlich lagen die maximalen Plasmakonzentrationen von Givosiran im Steady-State (C_max) und die Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt der Dosierung bis zu 24 Stunden nach der Dosierung (AUC₂₄) bei 321 ±163 ng/ml bzw. 4130 ±1780 ng·h/ml und die entsprechenden Werte für den aktiven Metaboliten bei 123 ±79,0 ng/ml bzw. 1930 ±1210 ng·h/ml.

Distribution

Givosiran ist im bei Menschen beobachteten Konzentrationsbereich mit einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlich zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen der Population im Steady-State (V_d/F) für Givosiran und für den aktiven Metaboliten betrug 10,4 l. Givosiran und sein aktiver Metabolit verteilen sich nach der subkutanen Verabreichung vorrangig auf die Leber.

Metabolismus

Givosiran wird von Nukleasen zu Oligonukleotiden kürzerer Länge verstoffwechselt. Der aktive Metabolit AS(N-1)3’ Givosiran (mit gleicher Wirksamkeit wie Givosiran) war bei der einmal monatlich verabreichten Dosis von 2,5 mg/kg ein Hauptmetabolit im Plasma mit einer Exposition von 45 % (AUC_0–24) im Verhältnis zu Givosiran. In-vitro-Studien zeigen, dass Givosiran keiner Verstoffwechslung durch CYP450-Enzyme unterliegt.

Elimination

Givosiran und sein aktiver Metabolit werden primär durch Verstoffwechslung mit einer geschätzten terminalen Halbwertszeit von ca. 5 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Der Schätzer der scheinbaren Plasma-Clearance der Population lag bei 36,6 l/h für Givosiran und bei 23,4 l/h für AS(N-1)3’ Givosiran. Nach der subkutanen Gabe wurden bis zu 14 % bzw. 13 % der verabreichten Givosiran-Dosis als Givosiran bzw. als sein aktiver Metabolit über einen Zeitraum von 24 Stunden im Urin nachgewiesen. Die renale Clearance betrug 1,22 bis 9,19 l/h bei Givosiran und 1,40 bis 12,34 l/h beim aktiven Metaboliten.

Linearität/Nicht Linearität

Givosiran und sein aktiver Metabolit wiesen im Dosisbereich von 0,35 bis 2,5 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik im Plasma auf. Bei einer Dosierung über 2,5 mg/kg stieg die Plasmaexposition leicht überproportional zur Dosis an. Bei der Langzeitanwendung wies Givosiran im empfohlenen Dosierungsschema von 2,5 mg/kg einmal monatlich eine zeitunabhängige Pharmakokinetik auf. Es gab keine Akkumulation von Givosiran oder des aktiven Metaboliten im Plasma nach der wiederholten einmal monatlichen Gabe.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Plasmakonzentrationen von Givosiran lassen keine Rückschlüsse auf den Umfang oder die Dauer der pharmakodynamischen Aktivität zu. Da Givosiran eine gezielte Lebertherapie darstellt, nehmen die Konzentrationen im Plasma aufgrund der Aufnahme in die Leber schnell ab. In der Leber weist Givosiran eine lange Halbwertszeit auf, durch die es zu einer Verlängerung und Aufrechterhaltung der pharmakodynamischen Wirkung während des monatlichen Dosierungsintervalls kommt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Erwachsene Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1×ULN und AST >1×ULN oder Bilirubin >1×ULN bis 1,5×ULN) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Leberfunktion auf. Untersuchungen bei Patienten mit mässiger bis schwerwiegender Leberfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 bis <90 ml/min/1,73 m²), mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m²) oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 bis <30 ml/min/1,73 m²) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) auf. Untersuchungen bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder bei Dialysepatienten liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Untersuchungen bei Patienten > 65 Jahren fanden nicht statt. Das Alter stellte in der Pharmakokinetik von Givosiran keine signifikante Kovariable dar.

Kinder und Jugendliche

Die verfügbaren Daten legen nahe, dass das Körpergewicht im Gegensatz zum Alter einen signifikanten kovariablen Einflussfaktor in der Pharmakokinetik von Givosiran darstellt. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg wird bei Jugendlichen ab 12 Jahren eine ähnliche Exposition erwartet wie bei Erwachsenen mit demselben Körpergewicht.

Geschlecht und ethnische Herkunft

In klinischen Studien ergaben sich keine Unterschiede in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Givosiran aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Herkunft.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In den an Ratten und Affen durchgeführten Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwies sich die Ratte als die empfindlichste Spezies gegenüber Givosiran-bedingten Wirkungen, wobei die Leber sowohl bei Ratten als auch bei Affen als primäres Zielorgan der Toxizität identifiziert wurde. Bei langfristiger, wöchentlicher Verabreichung von Givosiran an Ratten und Affen in Dosen, die zu dem 3,5- bzw. 26,3-Fachen der Exposition verglichen mit der Exposition von Patienten bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis führten, traten keine schädlichen Ereignisse auf.

Genotoxizität / Karzinogenität

Givosiran zeigte weder in vitro noch in vivo ein genotoxisches Potenzial.

Karzinogenitätsstudien wurden an Tg-rasH2-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. Die Untersuchung von Givosiran in einer 26-Wochen-Karzinogenitätsstudie an Tg-rasH2-Mäusen ergab bei Dosierungen bis zu 1500 mg/kg/Monat keine Hinweise auf eine Karzinogenität. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neoplastische Effekte beobachtet, die auf eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen bei männlichen Tieren bei einer Dosis von 100 mg/kg/Monat (dem 42-Fachen der Plasmakonzentration, die, basierend auf der AUC, bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen (MRHD) erreicht wird) begrenzt waren. Zudem wurden proliferative präneoplastische Läsionen in der Leber von weiblichen Tieren bei Dosen von 50 mg/kg/Monat beobachtet (dem 15-Fachen der Plasmakonzentration, die, basierend auf der AUC, bei der MRHD erreicht wird). Die Bedeutung dieses Ergebnisses für die beabsichtigte Zielpopulation ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt. Givosiran zeigte eine ausgeprägte maternale Toxizität bei Kaninchen (einschliesslich einem mittleren Verlust des maternalen Körpergewichtes) und führte zu einer erhöhten Anzahl von postimplantären Verlusten aufgrund einer höheren Anzahl von Frühresorptionen und einer geringen Inzidenz von Skelettvariationen. Diese Befunde werden als indirekter Effekt infolge der maternalen Toxizität angesehen. Bei Ratten, die eine maternal toxische Dosis von ca. dem 9-Fachen der normalisierten maximal empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.

In einer postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten gab es keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen.

Nach Gabe von Givosiran wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Arzneimittel unverzüglich zu verbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur für die einmalige Anwendung vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67895 (Swissmedic)

Packungen

Jede Packung enthält eine Glasdurchstechflasche (mit einem Fluoropolymer-beschichteten Gummi-Verschluss und einer Flip-off-Versiegelung aus Aluminium) mit 1 ml Injektionslösung. (B)

Zulassungsinhaberin

Alnylam Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

August 2024