AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

TECARTUS^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Principi attivi

TECARTUS (brexucabtagene autoleucel) è una terapia genica a base di cellule T autologhe geneticamente modificate ex vivo con un vettore retrovirale. Questo codifica un recettore chimerico per l'antigene (chimeric antigen receptor, CAR) anti-CD19, contenente un frammento variabile a catena singola dell'anticorpo anti-CD19 di origine murina (single chain variable fragment, scFv) legato ai domini costimolatori di CD28 e di CD3-zeta.

Sostanze ausiliarie

Cryostor CS10 (DMSO, destrano 40), cloruro di sodio, albumina sierica umana (cloruro di sodio, N-acetil-DL-triptofano, acido caprilico, acqua), DMSO al 5%.

TECARTUS contiene 300 mg di sodio per infusione.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Dispersione per infusione.

Dispersione cellulare da limpida a opaca, di colore da bianco a rosso, fornita in una sacca per infusione confezionata singolarmente in un contenitore metallico.

Linfoma a cellule mantellari

Ogni singola sacca per infusione, specifica per il paziente, contiene una dispersione di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 in circa 68 ml, per una dose target di 2 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 per kg di peso corporeo (intervallo: 1,0 × 10⁶ – 2,0 × 10⁶ cellule/kg), con un massimo di 2 × 10⁸ cellule T CAR-positive vitali anti-CD19.

Leucemia linfoblastica acuta

Ogni singola sacca per infusione, specifica per il paziente, contiene una dispersione di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 in circa 68 ml, per una dose target di 1 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 per kg di peso corporeo, con un massimo di 1 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive anti-CD19.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

TECARTUS è un trattamento immunoterapico a base di cellule T autologhe geneticamente modificate dirette contro l'antigene CD19.

Linfoma a cellule mantellari

TECARTUS viene utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (mantle cell lymphoma, MCL) recidivante o refrattario dopo due o più terapie sistemiche comprendenti un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton's tyrosine kinase, BTK).

Leucemia linfoblastica acuta

TECARTUS viene utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) a precursori di cellule B recidivante o refrattaria dopo due o più terapie sistemiche.

Posologia/Impiego

TECARTUS deve essere somministrato in una struttura clinica qualificata da un medico esperto nel trattamento di patologie ematologiche maligne e debitamente formato sulla somministrazione e sulla gestione di pazienti trattati con TECARTUS, nonché sul trattamento della sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) e della neurotossicità, con accesso diretto a un'adeguata unità di terapia intensiva. Nel caso in cui si manifesti una sindrome da rilascio di citochine (CRS), prima dell'infusione di TECARTUS devono essere disponibili almeno quattro dosi di tocilizumab. Per i pazienti è previsto l'inserimento in un registro e la partecipazione, nell'ambito del registro, a un follow-up per meglio comprendere la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di TECARTUS.

TECARTUS viene somministrato come infusione singola ed è destinato esclusivamente all'utilizzo autologo e per via endovenosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La disponibilità del trattamento deve essere confermata prima dell'inizio del regime di terapia di deplezione linfocitaria. In alcune circostanze è possibile che il paziente, nonostante la riuscita della leucaferesi, non possa sottoporsi al trattamento con TECARTUS (per i dettagli cfr. «Proprietà/effetti»).

Linfoma a cellule mantellari

Posologia

Una singola sacca per infusione di TECARTUS, specifica per il paziente, con una dispersione di cellule T CAR anti-CD19 in circa 68 ml con una dose target di 2 × 10⁶ cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo (intervallo: 1,0 × 10⁶ – 2,0 × 10⁶ cellule/kg), con un massimo di 2 x 10⁸ cellule T CAR-positive vitali per pazienti con peso corporeo pari o superiore a 100 kg.

Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) per pazienti con MCL

·Il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l'infusione di TECARTUS, dovrà essere somministrato per via endovenosa un regime di chemioterapia linfodepletiva costituito da 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina. Prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva si raccomanda una conta dei neutrofili assoluta (ANC) ≥1000/µl e una conta dei trombociti ≥75'000/µl.

Leucemia linfoblastica acuta

Posologia

Una singola dose di TECARTUS contiene una concentrazione target di 1 × 10⁶ cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo o un massimo di 1 × 10⁸ cellule T CAR-positive vitali per pazienti con peso corporeo pari o superiore a 100 kg in circa 68 ml di dispersione in una sacca per infusione.

Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) per i pazienti con ALL

·Il 2° giorno precedente l'infusione di TECARTUS, dovrà essere somministrato per via endovenosa un regime di chemioterapia linfodepletiva costituito da 900 mg/m² di ciclofosfamide nell'arco di 60 minuti e il 4°, 3° e 2° giorno precedente l'infusione di TECARTUS dovranno essere somministrati 25 mg/m² di fludarabina nell'arco di 30 minuti.

Linfoma a cellule mantellari e leucemia linfoblastica acuta

Valutazione clinica prima dell'infusione di TECARTUS

Il trattamento con TECARTUS deve essere rinviato in determinati pazienti ad alto rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pre-medicazione

·Per ridurre potenziali reazioni acute all'infusione, si raccomanda di somministrare ai pazienti 500-1000 mg di paracetamolo per via orale e 12,5-25 mg di difenidramina (o medicamento equivalente) per via endovenosa oppure orale circa un'ora prima dell'infusione di TECARTUS.

·L'uso profilattico di steroidi sistemici è sconsigliato (cfr. «Interazioni»).

Monitoraggio dopo l'infusione

·Nei primi 10 giorni dopo l'infusione, i pazienti devono essere monitorati in una struttura clinica qualificata per identificare i segni e sintomi di una potenziale sindrome da rilascio di citochine, di eventi neurologici e di altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all'infusione o alla comparsa dei primi segni o sintomi di sindrome da rilascio di citochine e/o eventi neurologici.

·Dopo i primi 10 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

·I pazienti devono essere istruiti a rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata (a una distanza massima di 2 ore) per almeno 4 settimane dopo l'infusione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili sufficienti dati su pazienti con disfunzione epatica per poter trarre conclusioni su tale popolazione.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili sufficienti dati su pazienti con disfunzione renale per poter trarre conclusioni su tale popolazione.

Pazienti anziani

Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di TECARTUS nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate. Non sono disponibili dati.

Pazienti sieropositivi al virus dell'epatite B (HBV), al virus dell'epatite C (HCV) o al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

Non esiste alcuna esperienza con la produzione di TECARTUS per i pazienti positivi al test per l'infezione da HIV, da HBV attiva o da HCV attiva. Pertanto il rapporto rischio/beneficio in questa popolazione di pazienti non è ancora noto.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

TECARTUS è destinato esclusivamente all'uso autologo mediante infusione endovenosa.

TECARTUS non deve essere irradiato. NON utilizzare un filtro per deplezione leucocitaria.

Misure precauzionali da osservare prima/durante la manipolazione o somministrazione del medicamento

Questo medicamento contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. Devono essere rispettate le disposizioni di sicurezza standard per manipolare questo tipo di medicamento. Cfr. «Altre indicazioni» per precauzioni particolari per lo smaltimento e ulteriori indicazioni per la manipolazione.

Gli operatori sanitari che manipolano TECARTUS devono adottare misure precauzionali appropriate (indossare guanti e occhiali protettivi) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Preparazione di TECARTUS

·Controllare che l'identità (ID) del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sul contenitore metallico di TECARTUS.

·La sacca per infusione contenente TECARTUS non deve essere rimossa dal contenitore metallico se le informazioni sull'etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato.

·Una volta confermata l'identità del paziente, rimuovere la sacca per infusione di TECARTUS dal contenitore metallico.

·Controllare che le informazioni del paziente sull'etichetta del contenitore metallico corrispondano alle informazioni riportate sull'etichetta della sacca.

·La sacca per infusione deve essere ispezionata per rilevare eventuali danni all'integrità del contenitore prima dello scongelamento. Se la sacca risulta danneggiata, seguire le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti di materiale di origine umana (oppure contattare direttamente Kite).

·La sacca per infusione deve essere posizionata in una seconda sacca sterile o manipolata secondo quanto previsto dalle linee guida locali.

·TECARTUS deve essere scongelato a circa 37°C in un bagno ad acqua o con un metodo di scongelamento a secco, fino a far scomparire qualsiasi traccia visibile di ghiaccio nella sacca per infusione. Il contenuto della sacca deve essere miscelato delicatamente per rimuovere eventuali aggregati di materiale cellulare. Se nella sacca sono ancora visibili aggregati di cellule, continuare a miscelarne delicatamente il contenuto. I piccoli aggregati di materiale cellulare dovrebbero disperdersi se il contenuto della sacca viene miscelato manualmente con delicatezza. TECARTUS non deve essere sottoposto a lavaggio, centrifugazione e/o ri-sospensione in un altro liquido prima dell'infusione. Lo scongelamento dovrebbe richiedere circa 3-5 minuti.

·Una volta scongelato, TECARTUS può essere conservato a temperatura ambiente (20°C-25°C) per un massimo di 3 ore. L'infusione di TECARTUS dovrebbe essere tuttavia iniziata entro 30 minuti dal completo scongelamento.

Somministrazione

·Solo per uso autologo una sola volta.

·Prima dell'infusione e durante la fase di monitoraggio del paziente devono essere disponibili dosi di tocilizumab e dispositivi di emergenza.

·Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.

·Si raccomanda di somministrare TECARTUS mediante accesso venoso centrale.

·Verificare nuovamente che l'identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca di TECARTUS.

·Pre-riempire le linee infusionali con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol di sodio per ml) prima dell'infusione.

·L'intero contenuto della sacca di TECARTUS deve essere infuso nell'arco di 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.

·La sacca deve essere miscelata delicatamente durante l'infusione di TECARTUS per evitare la formazione di aggregati di cellule.

·Terminata l'infusione dell'intero contenuto della sacca, le linee infusionali devono essere lavate con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol di sodio per ml) alla stessa velocità di infusione, completando la somministrazione dell'intera dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Devono essere osservate le controindicazioni per la chemioterapia linfodepletiva.

Avvertenze e misure precauzionali

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicamenti per terapie innovative a base di cellule. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del medicamento, la denominazione del lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.

Informazioni generali

Devono essere considerate le avvertenze e le misure precauzionali per la chemioterapia linfodepletiva.

Nei primi 10 giorni dopo l'infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare i segni e sintomi di una potenziale sindrome da rilascio di citochine, di eventi neurologici e di altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all'infusione o alla comparsa dei primi segni o sintomi di sindrome da rilascio di citochine e/o eventi neurologici. Dopo i primi 10 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

Il paziente deve essere invitato a rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l'infusione (a una distanza massima di 2 ore) e a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di sindrome da rilascio di citochine o effetti indesiderati neurologici. Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità dell'effetto indesiderato. Il paziente deve essere anche avvisato del fatto che, benché la maggior parte dei casi di CRS e la maggior parte dei sintomi neurologici si manifestino entro le prime 4 settimane successive all'infusione, gli effetti indesiderati possono presentarsi in qualsiasi momento e richiedere eventualmente un trattamento.

Motivi per un rinvio del trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con TECARTUS, l'infusione deve essere rinviata se il paziente presenta una delle seguenti condizioni:

·Effetti indesiderati gravi non risolti (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), inclusi quelli derivanti da chemioterapie precedenti.

·Infezione o infiammazione attiva non controllata.

·Malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GVHD) attiva.

·Peggioramento clinicamente significativo del linfoma, che causa una disfunzione organica significativa dal punto di vista medico o un peggioramento clinico, dopo una chemioterapia linfodepletiva.

In alcuni casi, il trattamento può essere rinviato dopo la somministrazione del regime di chemioterapia linfodepletiva. Se l'infusione viene ritardata per più di 2 settimane dopo che al paziente è stata somministrata la chemioterapia linfodepletiva, il regime di chemioterapia linfodepletiva deve essere somministrato nuovamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Esami sierologici

È necessario eseguire il test di screening per HBV, HCV e HIV prima di prelevare le cellule per la produzione di TECARTUS (cfr. «Posologia/impiego»).

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con TECARTUS non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto.

Reazioni di ipersensibilità

Con l'infusione di TECARTUS possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa l'anafilassi, possono essere dovute alla presenza di dimetilsolfossido (DMSO) o di gentamicina residua in TECARTUS.

Malattie concomitanti

I pazienti con patologie del sistema nervoso centrale (SNC) attive o con anamnesi di patologia del sistema nervoso centrale o che presentano una riduzione della funzionalità di reni, fegato, polmoni o cuore, come pure i pazienti con trombocitopenia o bassi livelli di fibrinogeno, sono probabilmente maggiormente esposti alle conseguenze degli effetti indesiderati descritti di seguito e necessitano di particolare attenzione. Inoltre, non esiste alcuna esperienza clinica riguardo all'impiego di TECARTUS in pazienti con riduzione moderata o grave delle funzioni organiche.

Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) attivo

Non esiste alcuna esperienza sull'uso di TECARTUS in pazienti con linfoma del SNC attivo, definito come metastasi cerebrali confermate mediante diagnostica per immagini. In ALL, i pazienti asintomatici che presentavano un massimo di malattia del SNC-2 (definita come conta dei globuli bianchi < 5/μl nel liquido cerebrospinale con presenza di linfoblasti) e senza cambiamenti neurologici clinicamente evidenti sono stati trattati con TECARTUS; tuttavia, i dati in questa popolazione sono limitati. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di TECARTUS in questa popolazione di pazienti non è ancora noto.

Sindrome da rilascio di citochine

Quasi tutti i pazienti sviluppano una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado variabile. Casi di CRS severa, anche potenzialmente mortali, sono stati osservati con TECARTUS, con un periodo mediano di insorgenza dei sintomi di 3 giorni (intervallo: da 1 a 13 giorni) (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati con attenzione per identificare i segni e i sintomi di tali eventi, come ad es. febbre alta, ipotensione, ipossia, brividi, tachicardia e cefalea (cfr. «Effetti indesiderati»). La CRS dovrebbe essere gestita a discrezione del medico in base alla presentazione clinica del paziente e secondo l'algoritmo di trattamento per la CRS riportato nella Tabella 1.

La diagnosi di una CRS richiede l'esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni attive.

Trattamento della sindrome da rilascio di citochine associata a TECARTUS

Prima dell'infusione di TECARTUS, accertarsi che per ogni paziente siano disponibili almeno 4 dosi di tocilizumab, un inibitore del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6).

Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS, manifestatisi nei pazienti trattati con TECARTUS. Questi comprendono l'uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi (cfr. riassunto nella Tabella 1 di seguito). I pazienti con una CRS di grado 2 o superiore (ad es. ipotensione non responsiva all'infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) dovrebbero essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano una CRS severa, si dovrebbe considerare l'esecuzione di un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, si raccomanda di considerare una terapia di supporto in un'unità di terapia intensiva.

È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d'organo terminale (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento di malattie d'organo concomitanti. Bassi livelli di fibrinogeno possono incrementare il rischio di sanguinamento, in particolare in presenza di trombocitopenia. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere trattati secondo gli standard di terapia intensiva e devono essere considerate misure quali l'esecuzione di un'ecocardiografia. In alcuni casi, la CRS può comportare anche sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome, MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH).

Nei pazienti con CRS severa o non responsiva alla terapia, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (HLH/MAS).

TECARTUS continua a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (tumor necrosis factor, TNF) sono sconsigliati per il trattamento della CRS associata a TECARTUS.

Tabella 1: Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento

N/D / N/A = non disponibile/non applicabile

(a) Lee et al 2014

(b) Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione degli effetti indesiderati neurologici

(c) Consultare l'informazione professionale di tocilizumab per ulteriori dettagli

Effetti indesiderati neurologici

Nei pazienti trattati con TECARTUS, sono stati osservati effetti indesiderati neurologici severi (encefalopatia, stati confusionali o delirium, riduzione del livello di coscienza, crisi convulsive, afasia), note anche come sindrome da neuro-tossicità associata a cellule effetrici immunitarie (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, (ICANS)) potenzialmente mortali o letali. Questi eventi hanno avuto un tempo mediano di insorgenza di 7 giorni (intervallo: da 1 a 262 giorni) (cfr. «Effetti indesiderati»). Con TECARTUS sono stati osservati casi di stato epilettico. I pazienti con anamnesi di patologie del SNC, quali crisi epilettiche o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con TECARTUS sono stati osservati casi gravi di edema cerebrale con possibile esito fatale. I pazienti devono essere monitorati per identificare segni e sintomi di effetti indesiderati neurologici/ICANS (Tabella 2).

I pazienti che manifestano tossicità neurologiche/ICANS di grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologiche/ICANS gravi o potenzialmente letali. Considerare la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti non sedativi secondo le indicazioni cliniche in caso di effetti indesiderati di grado 2 o superiore. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento degli effetti indesiderati neurologici sperimentati dai pazienti trattati con TECARTUS. Questi comprendono l'uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di effetti indesiderati neurologici di entità moderata, severa o potenzialmente letale (cfr. riassunto nella Tabella 2).

Tabella 2: Valutazione della gravità degli effetti indesiderati neurologici/ICANS e indicazioni di trattamento

Infezioni e neutropenia febbrile

La comparsa di infezioni gravi, potenzialmente mortali, nei pazienti trattati con TECARTUS è stata osservata molto comunemente (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l'infusione di TECARTUS e devono ricevere un trattamento adeguato. Gli antibiotici devono essere somministrati come profilassi secondo le linee guida standard della struttura.

Dopo l'infusione di TECARTUS in alcuni pazienti è stata osservata neutropenia febbrile (cfr. «Effetti indesiderati»), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si deve eseguire una valutazione dell'infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d'azione, infusione di liquidi ed altre terapie mediche di supporto indicate.

In pazienti immunosoppressi sono state riportate infezioni opportunistiche potenzialmente letali e con esito fatale, incluse infezioni fungine disseminate e riattivazione virale (ad es. HHV-6 e leucoencefalopatia multifocale progressiva). Nei pazienti con reazioni avverse neurologiche dovrebbe essere considerata la possibilità di tali infezioni e dovrebbero essere eseguiti accertamenti diagnostici adeguati.

Riattivazione virale

In pazienti trattati con farmaci diretti contro le cellule B può manifestarsi una riattivazione virale, ad es. la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.

Citopenie prolungate

In seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all'infusione di TECARTUS, i pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane, che dovrebbero essere trattate secondo le linee guida standard. Dopo l'infusione di TECARTUS sono stati molto comuni i casi di citopenie prolungate di grado 3 o superiore, incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia (cfr. «Effetti indesiderati»). Monitorare il conteggio delle cellule ematiche del paziente dopo l'infusione di TECARTUS.

Ipogammaglobulinemia

In pazienti trattati con TECARTUS può insorgere un'aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L'ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con TECARTUS (cfr. «Effetti indesiderati»). L'ipogammaglobulinemia predispone i pazienti a infezioni. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con TECARTUS dovrebbero essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline in caso di infezioni ricorrenti. La somministrazione di terapia sostitutiva con immunoglobuline dovrebbe seguire le linee guida standard.

Vaccini vivi

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con TECARTUS non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi è sconsigliata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con TECARTUS e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con TECARTUS.

Tumori maligni secondari

I pazienti trattati con TECARTUS possono sviluppare tumori maligni secondari. È necessario un monitoraggio per tutta la vita per rilevare l'eventuale presenza di tumori maligni secondari, sopratutto tumori maligni secondari di origine ematologica. In caso di tumori maligni secondari, contattare l'azienda per ottenere indicazioni per il prelievo di campioni del paziente da sottoporre ad analisi.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell'infusione di TECARTUS, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida standard.

Precedente trapianto di cellule staminali (GvHD)

Il trattamento è sconsigliato nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali e affetti da GvHD attiva acuta o cronica, poiché durante il trattamento con TECARTUS potrebbe manifestarsi un peggioramento della GvHD.

Trattamento precedente con terapia con anti-CD19

TECARTUS è sconsigliato in pazienti che abbiano sviluppato una malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.

Sostanze ausiliarie

TECARTUS contiene 300 mg di sodio per infusione equivalente al 15% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici o farmacodinamici d'interazione con TECARTUS.

L'uso profilattico di corticosteroidi sistemici può interferire con l'attività di TECARTUS. L'uso profilattico di corticosteroidi sistemici prima dell'infusione è quindi sconsigliato (cfr. «Posologia/impiego»).

Non è stato dimostrato che la somministrazione di corticosteroidi secondo le linee guida per il trattamento di tossicità influisca sulla diffusione e sulla persistenza delle cellule T CAR.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Occorre verificare l'eventuale stato di gravidanza delle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con TECARTUS.

Vedere l'informazione professionale della rispettiva chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per le pazienti che si sottopongono a una chemioterapia linfodepletiva.

Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con TECARTUS.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di TECARTUS in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi su animali sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo con TECARTUS per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»).

Non è noto se TECARTUS possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d'azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule T trasdotte possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l'uso di TECARTUS è sconsigliato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. La possibilità di una gravidanza dopo la terapia con TECARTUS dovrebbe essere discussa con il medico curante.

Nei neonati di madri trattate con TECARTUS si dovrebbe considerare un controllo dei livelli di immunoglobuline e cellule B.

Allattamento

Non è noto se TECARTUS passi nel latte materno o venga trasferito al lattante. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all'effetto di TECARTUS sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

TECARTUS ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di usare macchine.

A causa della potenziale comparsa di eventi neurologici, incluse alterazioni dello stato di coscienza o crisi convulsive, i pazienti dovrebbero evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall'infusione o fino alla risoluzione degli effetti indesiderati neurologici.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Linfoma a cellule mantellari

I dati di sicurezza descritti in questa rubrica riflettono l'esposizione a TECARTUS nello ZUMA-2, uno studio di fase 2 in cui complessivamente 82 pazienti con MCL recidivante/refrattario sono stati trattati con una dose singola di cellule T CAR-positive vitali (2 × 10⁶ o 0,5 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg). La dose raccomandata somministrata si basava sul peso corporeo.

Il 56% dei pazienti ha riportato effetti collaterali gravi. Gli effetti collaterali gravi più comuni sono stati, tra gli altri, infezioni (28%), encefalopatia (26%) e sindrome da rilascio di citochine (15%).

Gli effetti indesiderati più significativi e più comuni sono stati CRS (91%), infezioni (55%) ed encefalopatia (51%).

Il 67% dei pazienti ha riportato effetti collaterali di grado 3 o superiore. I più comuni effetti indesiderati di grado 3 o superiore non ematologici sono stati, tra gli altri, infezioni (34%) ed encefalopatia (24%).

I più comuni effetti indesiderati di grado 3 o superiore ematologici sono stati, tra gli altri, neutropenia (99%), leucopenia (98%), linfopenia (96%), trombocitopenia (65%) e anemia (56%).

Leucemia linfoblastica acuta

I dati di sicurezza descritti in questa rubrica riflettono l'esposizione a TECARTUS nello ZUMA-3, uno studio di fase 1/2, in cui complessivamente 100 pazienti con ALL a precursori di cellule B recidivante/refrattaria sono stati trattati con una dose singola di cellule T CAR-positive vitali (0,5 × 10⁶, 1 × 10⁶ o 2 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg). La dose raccomandata somministrata era basata sul peso corporeo.

Gli effetti collaterali più significativi e più comuni sono stati CRS (91%), encefalopatia (57%) e infezioni (41%).

Il 70% dei pazienti ha riportato effetti collaterali gravi. Gli effetti collaterali gravi più comuni includevano CRS (25%), infezioni (22%) ed encefalopatia (21%).

Il 76% dei pazienti ha riportato effetti collaterali di grado 3 o superiore. Gli effetti collaterali non ematologici di grado 3 o superiore più comuni includevano infezioni (27%), CRS (25%) ed encefalopatia (22%).

Sintesi degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati descritti in questa rubrica sono stati rilevati complessivamente in 182 pazienti trattati con TECARTUS in due studi clinici cardine multicentrici, ZUMA-2 (n = 82) e ZUMA-3 (n = 100). Tali effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni:

Molto comune: infezioni causate da agenti patogeni non specificati (34%), infezioni batteriche (16%), infezioni micotiche (10%), infezioni virali (10%).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto comune: leucopenia^a (99%), neutropenia^a (98%), linfopenia^a (97%), trombocitopenia^a (79%), anemia^a (69%), neutropenia febbrile^a (12%).

Comune: coagulopatia.

Disturbi del sistema immunitario:

Molto comune: sindrome da rilascio di citochine^b (91%), ipogammaglobulinemia (12%).

Comune: ipersensibilità, linfoistiocitosi emofagocitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune: ipofosfatemia^a (41%), appetito ridotto (23%), ipomagnesiemia (20%), iperglicemia (17%).

Comune: ipoalbuminemia^a, disidratazione.

Disturbi psichiatrici:

Molto comune: delirio (19%), ansia (15%), insonnia (15%).

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: encefalopatia (54%), tremore (32%), cefalea (27%), afasia (21%), capogiro (14%), neuropatia (10%).

Comune: crisi convulsive, atassia, aumento della pressione intracranica.

Non comune: stato epilettico.

Patologie cardiache:

Molto comune: tachicardia (19%), bradicardia (12%).

Comune: aritmie non ventricolari.

Patologie vascolari:

Molto comune: ipotensione (21%), ipertensione (15%), emorragia (12%).

Comune: trombosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Molto comune: tosse (25%), dispnea (15%), versamento pleurico (13%), ipossia (11%).

Comune: insufficienza respiratoria, edema polmonare.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: nausea (29%), diarrea (26%), stipsi (25%), dolore addominale (25%), vomito (16%), dolore orale (14%).

Comune: bocca secca, disfagia.

Patologie epatobiliari:

Molto comune: alanina aminotransferasi aumentata^a (24%), acido urico ematico aumentato^a (23%), ipocalcemia^a* (20%), aspartato aminotransferasi aumentata^a (20%), iponatriemia^a (18%), bilirubina diretta aumentata^a (14%), ipopotassiemia^a (13%).

Comune: bilirubina aumentata^a.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comune: eruzione cutanea (21%), malattia della pelle (18%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comune: dolore muscoloscheletrico (35%), disfunzione motoria (29%).

Patologie renali e urinarie:

Molto comune: insufficienza renale (11%).

Comune: diuresi diminuita.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: edema (35%), stanchezza (34%), febbre (29%), dolore (23%), brividi (12%).

Patologie dell'occhio:

Comune: compromissione della visione.

^a Frequenza basata su risultati di laboratorio di grado 3 o superiore.

^b Cfr. rubrica «Descrizione di alcuni effetti collaterali».

Descrizione di alcuni effetti collaterali da ZUMA-2 e ZUMA-3

Sindrome da rilascio di citochine

Una CRS si è verificata nel 91% dei pazienti, il 20% dei quali ha riportato una CRS di grado 3 o superiore (severa o potenzialmente letale). Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3 giorni (intervallo: da 1 a 13 giorni) e la durata mediana è stata di 9 giorni (intervallo: da 1 a 63 giorni). Il 97% dei pazienti è guarito dalla CRS.

Nei pazienti che hanno riportato CRS, i segni o sintomi più frequenti associati alla CRS sono stati febbre (94%), ipotensione (64%), ipossia (32%), brividi (31%), tachicardia (27%), tachicardia sinusale (23%), cefalea (22%), stanchezza (16%) e nausea (13%). Gli effetti indesiderati gravi che possono essere associati alla CRS includevano ipotensione, febbre, ipossia, tachicardia, dispnea e tachicardia sinusale. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Vi erano inoltre effetti indesiderati gravi osservati con trattamenti simili e che possono manifestarsi con il trattamento con TECARTUS: linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica, insufficienza cardiaca, aritmie cardiache (incluse tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari).

Eventi ed effetti indesiderati neurologici

Effetti indesiderati neurologici si sono verificati nel 69% dei pazienti, il 32% dei quali ha riportato effetti indesiderati di grado 3 o superiore (severi o potenzialmente letali). Il tempo mediano di insorgenza è stato di 7 giorni (intervallo: da 1 a 262 giorni). Gli eventi neurologici si sono risolti in 113 dei 125 pazienti, con una durata mediana di 12 giorni (intervallo: da 1 a 708 giorni). Tre pazienti avevano eventi neurologici in atto al momento del decesso, tra cui un paziente che aveva riportato encefalopatia grave e un altro paziente con stato confusionale grave. I restanti eventi neurologici non risolti erano di grado 2. Nel 94% di tutti i pazienti trattati la prima CRS o il primo evento neurologico si è manifestato entro i primi 7 giorni dall'infusione di TECARTUS.

Gli effetti indesiderati neurologici più frequenti sono stati tremore (32%), encefalopatia (27%), cefalea (27%), stato confusionale (27%), afasia (21%), delirio (19%), capogiro (14%) e agitazione (11%). Nei pazienti cui è stato somministrato TECARTUS sono stati osservati effetti indesiderati gravi, tra cui encefalopatia (15%), afasia (6%), stato confusionale (5%) e crisi convulsive, compreso lo stato epilettico (2%). Nei pazienti trattati con TECARTUS si sono verificati casi gravi di edema cerebrale con decorso potenzialmente letale. Nei pazienti trattati con TECARTUS e/o con medicamenti simili sono stati osservati anche casi gravi di debolezza muscolare, indicativi di un coinvolgimento del midollo spinale, incluse mielite e sindromi paralitiche. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

In associazione alla tossicità neurologica sono stati osservati ICANS, compreso lo status epilettico.

Gli effetti indesiderati neurologici gravi osservati con trattamenti simili e che possono verificarsi con il trattamento con TECARTUS comprendono anche: stato di coscienza depresso e irrequietezza.

Neutropenia febbrile e infezioni

Neutropenia febbrile è stata osservata nel 12% dei pazienti dopo l'infusione di TECARTUS. Il 48% dei 182 dei pazienti trattati con TECARTUS negli studi ZUMA-2 e ZUMA-3 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 31% dei pazienti, tra queste infezioni da agenti patogeni non specificati, batteri, funghi e virus sono state riportate rispettivamente nel 23%, 8%, 2% e 4% dei pazienti. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Citopenie prolungate

Le citopenie sono molto comuni dopo una precedente chemioterapia linfodepletiva e la terapia con TECARTUS.

Il 48% dei pazienti ha riportato citopenie prolungate di grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 e oltre o con insorgenza al giorno 30 o successivamente), che includevano neutropenia (34%), trombocitopenia (27%), e anemia (15%). Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul trattamento.

Ipogammaglobulinemia

Il 12% dei pazienti ha sviluppato ipogammaglobulinemia. Ipogammaglobulinemia di grado 3 o superiore si è verifica nell'1% dei pazienti. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul trattamento.

Immunogenicità

L'immunogenicità di TECARTUS è stata valutata utilizzando un test immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l'anticorpo originario del CAR anti-CD19. Finora, non è stata osservata alcuna immunogenicità mediata dagli anticorpi alle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti con MCL. In un test di screening iniziale, 17 pazienti dello ZUMA-2 sono risultati positivi agli anticorpi a tutti i test effettuati. Tuttavia, un saggio ortogonale di conferma basato su cellule ha dimostrato che tutti i 17 pazienti dello ZUMA-2 sono risultati negativi agli anticorpi in tutti i punti temporali esaminati. In un test di screening iniziale, 16 pazienti dello ZUMA-3 sono risultati positivi agli anticorpi a tutti i punti temporali esaminati. Tra i pazienti con campioni valutabili per il saggio di conferma, due si sono confermati positivi agli anticorpi dopo il trattamento. Uno dei due pazienti aveva un risultato anticorpale positivo confermato al mese 6. Il secondo paziente aveva un risultato anticorpale positivo confermato al giorno 28 e al mese 3 di ritrattamento. Non vi sono elementi per ritenere che ciò abbia influenzato la cinetica dell'espansione iniziale, la funzione delle cellule CAR T e la persistenza di TECARTUS, o la sicurezza o l'efficacia di TECARTUS in tali pazienti.

Esperienza dopo l'omologazione al mercato

Gli effetti indesiderati segnalati dopo l'omologazione al mercato includono reazioni correlate all'infusione (IRR).

Altri effetti indesiderati gravi

Gli effetti indesiderati gravi osservati con trattamenti simili e che possono verificarsi con il trattamento con TECARTUS comprendono: trombosi venosa profonda, embolia (inclusa embolia polmonare), crampi muscolari, sincopi e calo ponderale.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con TECARTUS.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XL06.

Meccanismo d'azione

TECARTUS, un'immunoterapia con cellule T autologhe geneticamente modificate dirette contro il CD19, si lega alle cellule tumorali che esprimono l'antigene CD19 e alle normali cellule B. A seguito del riconoscimento delle cellule target che esprimono l'antigene CD19 da parte delle cellule T CAR anti-CD19, i domini co-stimolatori CD28 e CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l'attivazione delle cellule T, la proliferazione, l'acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di chemochine e citochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce la morte delle cellule che esprimono l'antigene CD19.

Farmacodinamica

In ZUMA-2 e ZUMA-3, terminata l'infusione di TECARTUS, le risposte farmacodinamiche sono state valutate in un periodo di 4 settimane, misurando l'aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui le interleuchine (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferone gamma (IFN-γ) e recettore dell'IL-2 alfa. Il picco nell'aumento di tali valori è stato registrato in genere nei primi 8 giorni successivi all'infusione, i livelli esaminati sono tornati al valore basale nell'arco di 28 giorni.

A causa dell'effetto on-target, off-tumor di TECARTUS, dopo il trattamento può verificarsi un periodo transitorio di aplasia delle cellule B. Su 25 pazienti con MCL con esami valutabili al basale all'analisi di follow-up a 24 mesi e con risposta mantenuta, nel 80% è stato possibile rilevare cellule B, mentre nel 20% dei pazienti l'aplasia delle cellule B osservata è stata attribuita a terapie pregresse. Dopo il trattamento con TECARTUS, la percentuale di pazienti con risposta mantenuta e cellule B rilevabili è diminuita al 39,1% dei pazienti valutabili, nei quali cellule B erano rilevabili a 3 mesi. Nel 15% le cellule B erano rilevabili a 6 mesi e nel 41,7% a 12 mesi. A 24 mesi, nel 53,3% dei pazienti valutabili con risposta mantenuta erano rilevabili cellule B.

Su 49 pazienti con ALL con esami valutabili al basale e con risposta mantenuta, nel 96% è stato possibile rilevare cellule B, mentre nel 4% dei pazienti l'aplasia delle cellule B osservata era attribuibile a terapie precedenti. Dopo il trattamento con TECARTUS, la percentuale di pazienti con risposta mantenuta e cellule B rilevabili è diminuita al 25% dei pazienti valutabili, nei quali le cellule B sono state rilevate al giorno 28. Nel 62,5% le cellule B sono state rilevate a 3 mesi, nel 93% a 6 mesi, nel 100% a 12 mesi e nel 80% a 15 mesi. A 18 mesi, nel 100% dei pazienti valutabili con risposta mantenuta erano rilevabili cellule B.

Efficacia clinica

MCL recidivante o refrattario: ZUMA-2

L'efficacia di TECARTUS è stata valutata in uno studio multicentrico di fase 2, in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti adulti con MCL recidivante o refrattario trattati precedentemente con chemioterapia contenente antracicline o bendamustine, con un anticorpo anti-CD20 e un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTKi) (ibrutinib o acalabrutinib). I pazienti eleggibili mostravano una progressione della malattia dopo l'ultimo regime di trattamento o erano refrattari all'ultimo trattamento somministrato. Sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio i pazienti con infezioni attive o gravi, con precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), con cellule tumorali rilevabili nel liquido cerebrospinale o metastasi cerebrali, nonché i pazienti con storia di linfoma del sistema nervoso centrale o altre patologie del SNC. Sono stati esclusi inoltre i pazienti con creatinina sierica > 1,5 mg/dl, frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50% o saturazione dell'ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologie autoimmuni che richiedevano un'immunosoppressione sistemica. Dello ZUMA-2, in totale sono stati arruolati 74 pazienti (ossia, sono stati sottoposti a leucaferesi) e 68 di questi pazienti (set di analisi basato sull'intenzione al trattamento modificata (modified intent to treat, mITT)) sono stati trattati con TECARTUS. Tre pazienti non hanno ricevuto TECARTUS a causa di insuccesso nel processo di produzione. Altri due pazienti non sono stati trattati a causa di una progressione della malattia (decesso) dopo la leucaferesi. Un paziente non è stato trattato con TECARTUS dopo aver ricevuto la chemioterapia linfodepletiva a causa di una fibrillazione atriale attiva persistente. Il set di analisi completo (Full Analysis Set, FAS) è stato definito come percentuale di tutti i pazienti che sono stati sottoposti alla leucaferesi. Un riepilogo delle caratteristiche basali dei pazienti è riportato nella Tabella 3.

Tabella 3: Riepilogo delle caratteristiche basali per ZUMA-2

Auto-SCT: trapianto autologo di cellule staminali; IHC: immunoistochimica; max: massimo; MCL: linfoma a cellule mantellari; min: minimo.

TECARTUS è stato somministrato ai pazienti come infusione singola a una dose target di 2 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg (dose massima consentita: 2 × 10⁸ cellule) dopo un regime chemioterapico di linfodeplezione che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima del trattamento con TECARTUS. Per controllare il carico della malattia era consentita una chemioterapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva.

Per i pazienti trattati con TECARTUS, il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del medicamento è stato di 13 giorni (intervallo: da 9 a 20 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l'infusione di TECARTUS è stato di 27 giorni (intervallo: da 19 a 74 giorni, salvo un caso particolare di 134 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg. Tutti i pazienti hanno ricevuto l'infusione di TECARTUS al giorno 0 e sono stati ricoverati in ospedale per almeno 7 giorni.

La misura di esito primaria dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), determinato da un comitato di revisione indipendente sulla base dei criteri di Lugano del 2014. Le misure di esito secondarie includevano la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza globale (overall survival, OS), la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) e la gravità degli eventi avversi.

Per l'analisi primaria è stato definito un set di analisi a priori che comprendeva i primi 60 pazienti trattati con TECARTUS, la cui risposta è stata valutata 6 mesi dopo la valutazione della malattia alla settimana 4 dopo l'infusione di TECARTUS. In questo set di analisi di 60 pazienti l'ORR è stato pari al 93% mentre il tasso di remissione completa (complete remission, CR) è stato pari al 67%. L'ORR è stato significativamente superiore rispetto al tasso del 25% del controllo storico predefinito con un livello di significatività a una coda dello 0,025 (p < 0,0001).

In un'analisi descrittiva di efficacia ad hoc aggiornata (tempo di follow-up mediano di 25,5 mesi (intervallo: da 1,21 a 49,6 mesi), nei 68 pazienti (mITT) che avevano ricevuto un'infusione singola di TECARTUS l'ORR è stato pari al 91%, con un tasso di CR del 68%. La DOR mediana è stata di 24,8 mesi con un tempo di follow-up mediano di 23,1 mesi (IC al 95%: da 22,6 a 35,9 mesi), mentre la OS mediana dopo un tempo follow-up mediano di 25,5 mesi (intervallo: da 1,2 a 49,6 mesi) non è stata raggiunta.

Nell'analisi di follow-up a 24 mesi aggiornata (tempo di follow-up mediano di 35,6 mesi (intervallo: da 25,9 a 56,3 mesi)) dell'efficacia, nei 68 pazienti (mITT) che hanno ricevuto TECARTUS, l'ORR è stato pari al 91%, con un tasso di CR del 68%. Nel FAS, l'ORR è stato pari al 84%, con un tasso di CR del 62%. L'analisi di follow-up a 24 mesi ha evidenziato che per i 46 pazienti con CR, la DOR mediana di Kaplan-Meier (KM) è stata di 46,7 mesi (IC al 95%: 24,8 mesi, n.v.). Tra tutti i pazienti rispondenti con la prima risposta obiettiva (CR o PR), l'analisi di follow-up a 24 mesi ha fornito una DOR mediana di KM (misurata dalla data della prima risposta obiettiva alla data della progressione della malattia o del decesso) di 28,2 mesi (IC al 95%: da 13,5 a 47,1 mesi). Lo stimatore di KM della percentuale di tutti i pazienti rispondenti con risposta ancora mantenuta a 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi dalla prima risposta è stato rispettivamente del 64,6%, del 57,6% e del 57,6%.

I risultati del FAS che emergono da entrambe l'analisi ad hoc e dall'analisi di follow-up a 24 mesi sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Riepilogo dei risultati di efficacia per ZUMA-2

Data di cut-off dei dati dell'analisi ad hoc (analisi di follow-up a 18 mesi dopo la prima reazione) = 31 dicembre 2020, data di cut-off dei dati dell'analisi di follow-up a 24 mesi = 24 luglio 2021

IC: intervallo di confidenza; CR: remissione completa; FAS: set di analisi completo; n.v.: non valutabile; n.r.: non raggiunto; OS: sopravvivenza globale; PR: remissione parziale.

^a. Dei 74 pazienti arruolati (ossia sottoposti a leucaferesi), 69 hanno ricevuto la chemioterapia preliminare e 68 pazienti hanno ricevuto TECARTUS.

^b. Tra tutti i pazienti responder. La DOR è misurata dalla data della prima risposta obiettiva alla data della progressione o del decesso.

^c. Il segno + indica un valore censurato.

^d. Alla data di cut-off dei dati. Le percentuali sono calcolate utilizzando come denominatore il numero totale di pazienti nel set di analisi.

^e. Il tempo effettivo di follow-up dopo l'infusione di TECARTUS è calcolato come il tempo intercorrente tra la prima dose di TECARTUS e, rispettivamente, la data del decesso del paziente o l'ultima data in cui è noto che il paziente è ancora in vita (data del decesso del paziente o data in cui è noto che il paziente è ancora in vita – data del trattamento con TECARTUS +1)/ (365, 25/12).

In un'analisi di follow-up a 36 mesi aggiornata, la sopravvivenza globale mediana si è attestata a 46,4 mesi (IC al 95%: da 24,9 a 58,7 mesi) nella popolazione mITT e a 44,2 mesi (IC al 95%: da 24,6 a 50,2 mesi) nel FAS.

ALL a precursori di cellule B recidivante o refrattaria: ZUMA-3

L'efficacia e la sicurezza di TECARTUS in pazienti adulti con ALL a precursori di cellule B r/r sono state valutate nel corso di uno studio multicentrico di fase 2, in aperto. La ALL è stata definita recidivante o refrattaria in base a uno dei seguenti criteri: refrattaria primitiva, prima recidiva dopo una remissione di durata ≤12 mesi; recidivante o refrattaria dopo una terapia di seconda linea o successiva; recidivante o refrattaria dopo trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) (purché il trapianto fosse avvenuto ≥100 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non fossero stati utilizzati/assunti medicamenti immunosoppressivi ≤4 settimane prima dell'arruolamento nello studio). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infezioni attive o gravi, malattia del trapianto contro l'ospite attiva e storia di qualunque patologia del SNC. Sono stati inclusi pazienti con malattia del SNC-2 senza alterazioni neurologiche clinicamente evidenti. Nella fase 2 dello studio ZUMA-3 sono stati arruolati (ossia sottoposti a leucaferesi) 71 pazienti e 55 pazienti sono stati trattati con TECARTUS. A sei pazienti non è stato possibile somministrare TECARTUS a causa di un errore nel processo di produzione. Altri otto pazienti non sono stati trattati, principalmente a causa di effetti indesiderati dopo la leucaferesi. Due pazienti sottoposti a leucaferesi e che avevano ricevuto la chemioterapia linfodepletiva non sono stati trattati con TECARTUS: un paziente ha sviluppato batteriemia e febbre neutropenica e l'altro non soddisfaceva i criteri per l'eleggibilità dopo la chemioterapia linfodepletiva. Dei 55 pazienti trattati con TECARTUS, 45 hanno ricevuto TECARTUS dopo due o più terapie sistemiche. Il set FAS ha incluso tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi, mentre il set di analisi basata sull'intenzione al trattamento modificata (intent-to-treat modificata, mITT) includeva tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi e trattati con TECARTUS dopo due o più terapie sistemiche nella fase 2. Questo set di analisi mITT è specifico per la Svizzera e adattato all'indicazione svizzera per ALL. Un riepilogo delle caratteristiche basali dei pazienti è riportato nella Tabella 5.

Tabella 5: Riepilogo delle caratteristiche basali di ZUMA-3

Auto-SCT: trapianto autologo di cellule staminali; max: massimo; min: minimo

^# Questo set di analisi mITT è specifico per la Svizzera e adattato all'indicazione svizzera per ALL.

Dopo la chemioterapia linfodepletiva, TECARTUS è stato somministrato ai pazienti come infusione endovenosa singola a una dose target di 1 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg (dose massima consentita: 1 × 10⁸ cellule). Il regime di chemioterapia linfodepletiva prevedeva la somministrazione endovenosa di 900 mg/m² di ciclofosfamide nell'arco di 60 minuti il 2° giorno prima dell'infusione di TECARTUS e di 25 mg/m² di fludarabina nell'arco di 30 minuti il 4°, il 3° e il 2° giorno prima dell'infusione di TECARTUS. Dei 45 pazienti che hanno ricevuto TECARTUS dopo due o più terapie sistemiche, 41 avevano ricevuto la terapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva per controllare il carico della malattia.

Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il consegnamento del medicamento è stato di 16 giorni (intervallo: da 11 a 42 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l'infusione di TECARTUS è stato di 29 giorni (intervallo: da 20 a 60 giorni). La dose mediana è stata di 1,0 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg. Tutti i pazienti hanno ricevuto l'infusione di TECARTUS il giorno 0 e sono stati ricoverati in ospedale fino almeno al giorno 7.

La misura di esito primaria era il tasso di remissione completa globale (Overall Complete Remission, OCR) (remissione completa [CR] + remissione completa con recupero ematologico incompleto [Incomplete Hematologic Recovery, CRi]) nei pazienti trattati con TECARTUS, determinato da una revisione indipendente. Nei 45 pazienti trattati (mITT), che avevano ricevuto TECARTUS dopo due o più terapie sistemiche, il tasso di OCR è stato del 66,7%, con un tasso di CR del 51,1% (Tabella 6), che era significativamente superiore rispetto al tasso del 40% del controllo predefinito. Nei 30 pazienti, che avevano ottenuto una CR o una CRi, il tempo alla risposta mediano è stato di 1,1 mesi (intervallo: da 0,85 a 2,99 mesi). Tra tutti i sottogruppi valutabili, i tassi di OCR erano generalmente coerenti con il tasso di OCR osservato per tutti i pazienti, compresi i pazienti precedentemente trattati con blinatomumab (63%; IC al 95%: 41,0; 81,0), inotuzumab (67%; IC al 95%: 35,0; 90,0); allo-SCT (68%; IC al 95%: 45,0; 86,0), pazienti Ph⁺ (77%; IC al 95%: 46,0; 95,0), pazienti con malattia primaria refrattaria (71%; IC al 95%: 42,0; 92,0) e pazienti che hanno avuto una prima recidiva con prima remissione ≤12 mesi (64%; IC al 95%: 31,0; 89,0).

Tutti i pazienti trattati avevano un potenziale follow-up per ≥30 mesi, con un tempo di follow-up mediano effettivo di 20,5 mesi (IC al 95%: 7,5; 34,7 mesi) e un tempo di follow-up mediano per l'OS di 35,5 mesi (IC al 95%: 31,0; 36,5).

Tabella 6: Riepilogo dei risultati di efficacia per la fase 2 di ZUMA-3

IC: intervallo di confidenza; CR: remissione completa; n.v.: non valutabile; OS: sopravvivenza globale; «+» significa censura

^a. Dei 71 pazienti arruolati (ossia sottoposti a leucaferesi), 57 hanno ricevuto la chemioterapia di preparazione e 45 hanno ricevuto TECARTUS dopo due o più terapie sistemiche.

^b. La durata della remissione è stata definita solo per i soggetti che hanno raggiunto una OCR; pertanto i risultati dell'analisi della popolazione FAS e mITT erano identici.

^# Questo set di analisi mITT è specifico per la Svizzera e adattato all'indicazione svizzera per ALL.

SCHOLAR-3

È stato condotto uno studio retrospettivo di coorte abbinato con pazienti adulti con B-ALL r/r con campioni provenienti da studi clinici storici per fornire una conferma del tasso di risposta di controllo prespecificato del 40% e un contesto storico per l'interpretazione dei risultati dello ZUMA-3. L'analisi ha incluso pazienti con B-ALL r/r, abbinati ai pazienti arruolati nello ZUMA-3. Sono state valutate la risposta e la sopravvivenza dopo il trattamento secondo lo standard di cura disponibile. Il tasso di OCR è stato del 35% [IC al 95% (15,4; 59,2)] nei pazienti non precedentemente trattati con blinatomumab o inotuzumab rispetto all'85% [IC al 95% (62,1; 96,8)] nei pazienti abbinati dello ZUMA-3. La OS mediana nei pazienti trattati con lo standard di cura è stata di 5,49 mesi [IC al 95% (3,32; 9,23)) per la popolazione complessiva. Il confronto della OS tra i pazienti abbinati dello ZUMA-3 e i pazienti del controllo storico ha mostrato un beneficio statisticamente significativo per i pazienti trattati nello ZUMA-3 (mOS 25,43 mesi rispetto a 5,49; HR 0,32; p <0,0001).

Farmacocinetica

Assorbimento

Linfoma a cellule mantellari

Nello ZUMA-2, dopo l'infusione di TECARTUS a una dose di 2 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg, si è evidenziata inizialmente una rapida espansione delle cellule T CAR anti-CD19, seguita da una diminuzione a livelli vicini ai valori basali dopo 3 mesi. Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 7-15 giorni dall'infusione di TECARTUS.

Nei pazienti con MCL, il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato alla risposta obiettiva (CR o PR).

I picchi mediani di cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti rispetto ai pazienti non rispondenti sono stati pari rispettivamente a 97,52 cellule/μl (intervallo: da 0,24 a 2589,47 cellule/μl; n=62), e a 0,39 cellule/μl (intervallo: da 0,16 a 22,02 cellule/μl, n=5; test dei ranghi con segno di Wilcoxon p=0,0020). L'AUC0-28 mediana nei pazienti con risposta obiettiva è stata pari a 1386,28 cellule/μl•giorni (intervallo: da 3,83 a 2,77E+04 cellule/μl•giorni; n=62), rispetto a 5,51 cellule/μl•giorni nei pazienti non rispondenti (intervallo: da 1,81 a 293,86 cellule/μl•giorni, test dei ranghi con segno di Wilcoxon p=0,0013; n=5). Il T_max mediano è stato di 15 giorni per i pazienti rispondenti e non rispondenti.

Alcuni pazienti hanno richiesto tocilizumab e corticosteroidi per il trattamento di CRS e tossicità neurologiche/ICANS. Rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto questi medicamenti (n=18), i pazienti che avevano ricevuto solo tocilizumab (n=10) presentavano valori di cellule T CAR anti-CD19 del 230% e del 250% più elevati, mentre i pazienti che avevano ricevuto tocilizumab e corticosteroidi (n=38) presentavano valori di cellule T CAR anti-CD19 del 577% e del 454% più elevati, secondo misurazione in base a C_max e AUC_giorno 0-₂₈.

Leucemia linfoblastica acuta

Nello ZUMA-3 (fase 2), dopo l'infusione di TECARTUS a una dose target di 1 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg, le cellule T CAR anti-CD19 hanno mostrato una espansione iniziale rapida, seguita da una diminuzione a livelli vicini al valore basale dopo 3 mesi. Il tempo mediano al raggiungimento del picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 rientrava nei primi 15 giorni dopo l'infusione di TECARTUS.

Nei pazienti con ALL, il picco mediano di cellule T CAR anti-CD19 nel periodo successivo alla migliore risposta globale, secondo una revisione indipendente, è stato di 38,35 cellule/µl (intervallo: da 1,31 a 1533,40 cellule/µl; n=36) nei pazienti che avevano avuto una remissione completa globale (CR+CRi) e di 0,49 cellule/µl (intervallo: da 0,00 a 183,50 cellule/µl; n=14) nei pazienti senza remissione completa globale. La AUC_giorno 0-₂₈ mediana nei pazienti che avevano avuto una remissione completa (CR+CRi) è stata di 424,03 cellule/µl•giorno (intervallo: da 14,12 a 19390,42 cellule/µl•giorno; n=36) rispetto a 4,12 cellule/µl•giorno nei pazienti senza remissione completa (intervallo: da 0,00 a 642,25 cellule/µl•giorno; n=14).

Distribuzione

Non sono disponibili dati.

Metabolismo

Non sono disponibili dati.

Eliminazione

TECARTUS è costituito da cellule T autologhe umane. I metaboliti previsti sono i tipici prodotti di degradazione cellulare risultanti da normali meccanismi di clearance cellulare. Si prevede pertanto che le cellule T CAR infuse vengano degradate nel corso del tempo. Le conte delle cellule T CAR anti-CD19 TECARTUS sono rientrate pressoché al valore basale entro 3 mesi nello ZUMA-2 (intervallo: da < limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantitation, LLOQ) a 10,86 cellule/μl) e nello ZUMA-3 (intervallo: da 0,00 a 1,73 cellule/μl). Nello ZUMA-2, il 100% (30 su 30) dei pazienti valutabili con risposta mantenuta aveva CAR rilevabili a 3 mesi, l'88% (28 su 32) dei pazienti aveva CAR rilevabili a 6 mesi, l'85% (11 su 13) dei pazienti aveva CAR rilevabili a 12 mesi e il 56% (5 su 9) dei pazienti aveva CAR rilevabili a 24 mesi. Nello ZUMA-3, il 52% (16 su 31) dei pazienti valutabili aveva CAR rilevabili a 3 mesi, il 21% (6 su 28) dei pazienti aveva CAR rilevabili a 6 mesi, il 10% (2 su 21) dei pazienti aveva CAR rilevabili a 12 mesi e lo 0% (0 su 13) dei pazienti aveva CAR rilevabili a 18 mesi. Non è stata osservata alcuna espansione secondaria delle cellule T CAR al di fuori della finestra di espansione di picco.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

I valori mediani di picco delle cellule T CAR anti-CD19 sono stati di 74,08 cellule/μl nei pazienti con MCL di età ≥65 anni (n=39) e di 112,45 cellule/μl nei pazienti con MCL di età < 65 anni (n=28). I valori mediani dell'AUC delle cellule T CAR anti-CD19 sono stati di 876,48 cellule/μl•giorno nei pazienti con MCL di età ≥65 anni e di 1640,21 cellule/μl•giorno nei pazienti con MCL di età < 65 anni.

I valori mediani del picco di cellule T CAR anti-CD19 sono stati 34,8 cellule/μl nei pazienti con ALL di età ≥65 anni (n=8) e 17,4 cellule/μl nei pazienti con ALL di età < 65 anni (n=47). I valori mediani dell'AUC delle cellule T CAR anti-CD19 sono stati di 425,0 cellule/μl nei pazienti con ALL di età ≥65 anni e di 137,7 cellule/μl nei pazienti con ALL di età < 65 anni.

Nei pazienti con MCL e ALL, il sesso non ha avuto effetti significativi sulla AUCgiorno 0-28 né sulla C_max di TECARTUS.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state condotte indagini con TECARTUS in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono state condotte indagini con TECARTUS in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Dati preclinici

TECARTUS contiene cellule T umane geneticamente modificate; pertanto non esistono test in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodotto umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicamenti.

Genotossicità

Non sono stati effettuati studi sulla genotossicità di TECARTUS.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità di TECARTUS.

Tossicità per la riproduzione

Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di TECARTUS su fertilità, riproduzione e sviluppo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può miscelare questo medicamento con altri medicamenti.

Stabilità

TECARTUS è stabile per 1 anno se conservato congelato in azoto liquido in fase gassosa (≤ -150°C).

La stabilità di TECARTUS a temperatura ambiente (20°C-25°C) dopo lo scongelamento è pari a un massimo di 3 ore. L'infusione di TECARTUS dovrebbe tuttavia iniziare entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e il tempo totale di infusione non dovrebbe superare i 30 minuti. Una volta scongelato, il medicamento non deve essere ricongelato.

TECARTUS non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

TECARTUS deve essere conservato in azoto liquido in fase gassosa (≤ -150°C) e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire la disponibilità di cellule autologhe vive e vitali per la somministrazione.

Per indicazioni sulle condizioni di conservazione dopo lo scongelamento, cfr. «Stabilità».

Precauzioni particolari per lo smaltimento e ulteriori indicazioni per la manipolazione

L'irradiazione può causare l'inattivazione del medicamento.

Precauzioni particolari da adottare per il trasporto e lo smaltimento del medicamento

All'interno della struttura, TECARTUS deve essere trasportato in contenitori chiusi, a prova di rottura ed ermetici.

TECARTUS contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. Per il medicamento non utilizzato o i rifiuti da esso derivanti è necessario osservare le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti di materiale di origine umana. Tutti i materiali che sono entrati in contatto con TECARTUS (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti secondo le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana.

L'esposizione accidentale a TECARTUS deve essere evitata. In caso di esposizione accidentale, è necessario osservare le linee guida locali relative alla gestione dei materiali di origine umana, che possono includere il lavaggio della cute contaminata e la rimozione degli indumenti contaminati. Le superfici di lavoro e i materiali che sono entrati potenzialmente in contatto con TECARTUS devono essere decontaminati con un disinfettante appropriato.

Numero dell'omologazione

67884 (Swissmedic)

Confezioni

TECARTUS, dispersione per infusione con un massimo di 2 × 10⁸ cellule/68 ml [A]

TECARTUS è fornito in una sacca per crioconservazione in etilene vinil acetato, con aggiunta di un tubo sigillato e due sistemi di infusione port spike.

Ciascuna sacca per crioconservazione è confezionata singolarmente in un contenitore di metallo per la spedizione.

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Aprile 2024