AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

TECARTUS^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composition

Principes actifs

TECARTUS (bréxucabtagène autoleucel) est une thérapie génique consistant de cellules T autologues qui ont été génétiquement modifiées ex vivo par un vecteur rétroviral. Ce dernier code un récepteur d'antigène chimérique (CAR) anti-CD19 comprenant un fragment variable à chaîne simple murin (scFv) anti-CD19 relié aux domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zêta.

Excipients

Cryostor CS10 (DMSO; dextran 40), chlorure de sodium, albumine sérique humaine (chlorure de sodium, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique, eau), 5% DMSO.

TECARTUS contient 300 mg de sodium par perfusion.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Dispersion pour perfusion.

Dispersion cellulaire claire à opaque, blanche à rouge, présentée dans une poche pour perfusion, qui est emballée individuellement dans une cassette métallique.

Lymphome à cellules du manteau

Chaque poche pour perfusion unique et spécifique à chaque patient contient une dispersion de cellules T viables CAR-positives, anti-CD19 dans environ 68 ml pour une dose cible de 2 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives, anti-CD19, par kg de poids corporel (intervalle 1,0 × 10⁶ – 2,0 × 10⁶ cellules/kg), avec au maximum 2 × 10⁸ cellules T viables CAR-positives, anti-CD19.

Leucémie aiguë lymphoblastique

Chaque poche de perfusion unique et spécifique à chaque patient contient une dispersion de cellules T viables CAR-positives, anti-CD19 dans environ 68 ml pour une dose cible de 1 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives, anti-CD19, par kg de poids corporel, avec au maximum 1 × 10⁸ cellules T viables CAR-positives, anti-CD19.

Indications/Possibilités d’emploi

TECARTUS est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigées contre le CD19.

Lymphome à cellules du manteau

TECARTUS est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique, dont un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de Bruton (BTK).

Leucémie aiguë lymphoblastique

TECARTUS est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules précurseurs B en rechute ou réfractaire (leucémie aiguë lymphoblastique, LAL) après au moins deux traitements systémiques.

Posologie/Mode d’emploi

L'administration de TECARTUS doit avoir lieu dans un établissement de santé qualifiée sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes et formé pour l'administration et la prise en charge de patients, traités par TECARTUS, y compris pour le traitement du syndrome de relargage des cytokines (CRS) et de la neurotoxicité et disposant d'un accès immédiat aux unités de soins intensifs appropriées. Il est indispensable de disposer d'au moins quatre doses de tocilizumab avant la perfusion de TECARTUS en cas de syndrome de relargage cytokinique (CRS). Les patients sont censés s'inscrire dans un registre et participer au suivi dans le cadre de ce registre afin de mieux comprendre la sécurité et l'efficacité à long terme de TECARTUS.

TECARTUS est administré sous forme de perfusion unique et exclusivement destiné à l'utilisation autologue et intraveineuse (voir «Mises en garde et précautions»).

La disponibilité de traitement doit être confirmée avant de commencer le schéma de traitement de thérapeutiques de lymphodéplétion. Dans certains cas, malgré la réussite de la leucaphérèse, un patient peut ne pas pouvoir être traité par TECARTUS (pour plus de détails voir «Propriétés/Effets»).

Lymphome à cellules du manteau

Posologie

Une poche pour perfusion de TECARTUS unique et spécifique à chaque patient contenant une dispersion de cellules CAR T anti-CD19 dans environ 68 ml pour une dose cible de 2 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives par kg de poids corporel (intervalle 1,0 × 10⁶ – 2,0 × 10⁶ cellules/kg), avec au maximum 2 × 10⁸ cellules T viables CAR-positives pour les patients ayant un poids corporel de 100 kg et plus.

Prétraitement (chimiothérapie lymphodéplétive) pour les patients atteints de LCM

·Un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive consistant en cyclophosphamide 500 mg/m² et fludarabine 30 mg/m² doit être administré par voie intraveineuse le 5^e, 4^e et 3^e jour avant la perfusion de TECARTUS. Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/μl et un nombre de plaquettes ≥75 000/μl sont recommandés avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.

Leucémie aiguë lymphoblastique

Posologie

Une dose unique de TECARTUS contient une concentration cible de 1 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives par kg de poids corporel ou au maximum 1 × 10⁸ cellules T viables CAR-positives pour les patients ayant un poids corporel de 100 kg et plus, dans environ 68 ml de dispersion dans une poche à perfusion.

Prétraitement (chimiothérapie lymphodéplétive) pour les patients atteints de LAL

·Un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive consistant de l'administration de cyclophosphamide 900 mg/m² sur une période de 60 minutes doit être administrée par voie intraveineuse le 2^e jour avant la perfusion de TECARTUS. De la fludarabine 25 mg/m² sur une période de 30 minutes doit être administré par voie intraveineuse les 4^e, 3^e et 2^e jours avant la perfusion de TECARTUS.

Lymphome à cellules du manteau et leucémie aiguë lymphoblastique

Évaluation clinique avant la perfusion de TECARTUS

Le traitement par TECARTUS doit être retardé chez certains groupes de patients à haut risque (voir «Mises en garde et précautions»).

Prémédication

·L'administration de 500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale et de 12,5-25 mg de diphénhydramine (ou équivalent) par voie intraveineuse ou orale environ 1 heure avant la perfusion de TECARTUS est recommandée afin de réduire au minimum le risque de réactions aiguës liées à la perfusion.

·L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif est déconseillée (voir «Interactions»).

Surveillance après la perfusion

·Les signes et symptômes d'un CRS potentiel, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans un établissement de santé qualifié. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques.

·Au terme des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.

·Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié (situé au maximum à 2 heures) pendant au moins 4 semaines après la perfusion.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance hépatique, permettant de tirer des conclusions pour cette population.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance rénale, permettant de tirer des conclusions pour cette population.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans ou plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de TECARTUS chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas encore été établie jusqu'ici. Aucune donnée n'est disponible.

Patients séropositifs au virus de l'hépatite B (VHB), au virus de l'hépatite C (VHC) ou au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

On ne dispose pas de données de fabrication de TECARTUS pour les patients ayant un test positif pour le VIH ou présentant une infection active par le VHB ou le VHC. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque n'a pas encore été établi dans cette population.

Mode d'administration

Administration intraveineuse.

TECARTUS est exclusivement destiné à une utilisation autologue par perfusion intraveineuse.

TECARTUS ne doit pas être irradié. NE PAS utiliser de filtre de réduction leucocytaire.

Précautions à prendre avant/pendant la manipulation ou avant/pendant l'administration du médicament

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les mesures habituelles de sécurité concernant la manipulation de ce type de médicament doivent être respectées. Pour les précautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation, voir «Remarques particulières».

Les professionnels de santé qui manipulent TECARTUS doivent donc prendre les mesures de précautions appropriées (porter des gants et des lunettes de protection), pour prévenir toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Préparation de TECARTUS

·Vérifier que l'identité (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la cassette métallique de TECARTUS.

·La poche de perfusion de TECARTUS ne doit pas être retirée de la cassette métallique si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.

·Une fois que l'ID du patient a été confirmée, la poche de perfusion de TECARTUS doit être retirée de la cassette.

·Vérifier que les informations du patient qui figurent sur l'étiquette de la cassette métallique correspondent à l'étiquette de la poche.

·Avant la décongélation, la poche de perfusion doit être inspectée pour détecter toute atteinte à l'intégrité de celle-ci. Si la poche est abîmée, suivre les directives locales relatives au traitement des déchets des matières d'origine humaine (ou prendre directement contact avec Kite).

·La poche de perfusion doit être placée à l'intérieur d'une deuxième poche stérile ou manipulée selon les directives en vigueur localement.

·TECARTUS doit être décongelé à environ 37°C dans un bain-marie ou à sec, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace visible dans la poche de perfusion. Le contenu de la poche doit être mélangé délicatement pour disperser les amas de matériel cellulaire. Si des amas de cellules demeurent, continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche. Les petits amas de matériel cellulaire doivent être dispersés en les mélangeant manuellement délicatement. TECARTUS ne doit pas être lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion. La décongélation prend 3 à 5 minutes environ.

·Une fois décongelé, TECARTUS peut être conservé jusqu'à 3 heures à température ambiante (20°C à 25°C). Toutefois la perfusion de TECARTUS doit commencer dans les 30 minutes suivant la décongélation complète.

Administration

·Uniquement destiné à un usage autologue unique.

·Avant la perfusion et pendant la phase de surveillance, on doit disposer de tocilizumab et d'un équipement d'urgence.

·Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.

·Un accès veineux central est recommandé pour l'administration de TECARTUS.

·L'identité du patient doit à nouveau être vérifiée, afin de la comparer aux identifiants du patient figurant sur la poche de TECARTUS.

·Avant la perfusion rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol de sodium par ml).

·La totalité du contenu de la poche de TECARTUS doit être perfusée en 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique.

·La poche doit être délicatement agitée pendant la perfusion de TECARTUS pour éviter l'agglutination des cellules.

·Une fois que la totalité du contenu de la poche a été perfusée, la tubulure doit être rincée en gardant le même débit de perfusion, avec une solution physiologique de chlorure de sodium, à 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol de sodium par ml), pour garantir que la totalité de la dose a été administrée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Les contre-indications liées à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.

Mises en garde et précautions

Traçabilité

Les exigences de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du médicament ainsi que le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pour une durée de 30 ans.

Généralités

Les mises en garde et précautions liée à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.

Les signes et symptômes d'un potentiel CRS, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques. Au terme des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.

Recommandez aux patients de rester pendant au moins 4 semaines après la perfusion à proximité d'un établissement clinique qualifié (à 2 heures au maximum) et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de CRS ou de symptômes neurologiques à quelque moment que ce soit. Une surveillance des signes vitaux et des fonctions organiques doit être envisagée selon la sévérité de l'effet indésirable. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que, bien que la plupart des CRS et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, des effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement

Motifs entraînant le report du traitement

En raison des risques associés au traitement par TECARTUS, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes:

·Effets indésirables sévères non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.

·Inflammation ou infection active non contrôlée.

·Graft-versus host disease (GvHD) active.

·Développement d'une aggravation clinique importante du lymphome entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif ou une aggravation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.

Dans certains cas, le traitement peut être reporté après l'administration de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si la perfusion est retardée de plus de 2 semaines après que le patient a reçu la chimiothérapie il convient de lui administrer à nouveau la chimiothérapie lymphodéplétive (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dépistages sérologiques

Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer TECARTUS (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Don de sang, organes, tissus et cellules

Les patients traités par TECARTUS ne devraient pas faire de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour une greffe.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de TECARTUS. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présente dans TECARTUS.

Maladies concomitantes

Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou ayant des antécédents d'une maladie du système nerveux central ou présentant une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque amoindrie, ainsi que les patients atteints de thrombocytopénie ou présentant un faible taux de fibrinogène sont probablement susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière. En outre, il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de TECARTUS chez les patients présentant une dysfonction modérée ou sévère des fonctions organiques.

Lymphome actif du système nerveux central (SNC)

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de TECARTUS chez les patients atteints d'un lymphome actif du SNC défini par des métastases cérébrales confirmées par imagerie. Dans la LAL, des patients asymptomatiques qui étaient atteints, au maximum, de maladie SNC 2 (définie comme un nombre de globules blancs < 5/μl dans le liquide céphalorachidien avec présence de lymphoblastes) sans changement neurologique évident sur le plan clinique, ont été traités par TECARTUS; cependant, les données sont limitées dans cette population. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de TECARTUS dans cette population n'a pas été établi à ce jour.

Syndrome de relargage cytokinique

Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un syndrome de relargage cytokinique (CRS). Un CRS sévère, qui peut être fatal, a été observé avec TECARTUS, et le délai d'apparition médian était de 3 jours (intervalle: 1 à 13 jours) (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes de ces événements, comme p.ex. forte fièvre, hypotension, hypoxie, frissons, tachycardie et céphalées (voir «Effets indésirables»). Un CRS doit être pris en charge à la discrétion du médecin en fonction de l'état clinique du patient et conformément à l'algorithme de prise en charge du CRS décrit dans le Tableau 1.

Le diagnostic de CRS requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, y compris une infection active.

Prise en charge du syndrome de relargage cytokinique associé à TECARTUS

Avant la perfusion de TECARTUS, s'assurer qu'au moins 4 doses de tocilizumab, un inhibiteur des récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6), sont disponibles pour chaque patient.

Des algorithmes de traitements ont été développés, pour atténuer certains symptômes de CRS ressentis par les patients traités par TECARTUS. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab ou de tocilizumab associé à des corticoïdes (voir résumé dans le Tableau 1 ci-dessous). Les patients présentant un CRS de Grade 2 ou supérieur (p.ex. une hypotension ne répondant pas à un remplissage liquidien, ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un CRS sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de CRS sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement médical intensif de soutien.

Le CRS est notamment associé à des défaillances d'organes (par exemple foie, rein, cœur et poumon). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un CRS. Des taux de fibrinogène abaissés peuvent, en particulier en présence d'une thrombocytopénie, accroître le risque d'hémorragies. Les patients présentant des troubles médicalement significatifs de la fonction cardiaque doivent être traités selon les standards de médecine intensive et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées. Dans certains cas, un syndrome d'activation des macrophages (MAS) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) peuvent survenir dans le cadre d'un CRS.

Il convient de chercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) chez les patients atteints de CRS sévère ou d'un CRS ne répondant pas au traitement.

TECARTUS continue à se développer et persiste après l'administration du tocilizumab et des corticoïdes. Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge de CRS associé à TECARTUS.

Tableau 1: Détermination du grade et recommandations de prise en charge du CRS

n. d./n. a. = non disponible/non applicable

(a) Lee et al 2014

(b) Voir le Tableau 2 pour le traitement des effets indésirables neurologiques

(c) Voir l'information professionnelle du tocilizumab pour de plus amples informations

Effets indésirables neurologiques

Des effets indésirables neurologiques sévères (encéphalopathie, état confusionnel ou délire, diminution du niveau de conscience, crises convulsives, aphasie), également appelés syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (immune effector cell-associated neurotoxcity syndrome (ICANS)), pouvant être fatals ou mettre en jeu le pronostic vital, ont été observés chez les patients traités par TECARTUS, dans un délai d'apparition médian de 7 jours (intervalle: 1 à 262 jours) (voir «Effets indésirables»). Des cas d'état de mal épileptique ont été observés sous TECARTUS. Chez les patients ayant des antécédents de troubles du SNC, tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par TECARTUS. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques/d'ICANS (Tableau 2).

Les patients présentant des toxicités neurologiques/d'ICANS de Grade 2 ou supérieur doivent être surveillés en continu par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls. Administrer un traitement médical intensif de soutien en cas de toxicités neurologiques/d'ICANS sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. En fonction de l'indication clinique, des anticonvulsivants non sédatifs peuvent être envisagés en cas d'effets indésirables de Grade supérieur ou égal à 2. Des algorithmes de traitement ont été développés pour prendre en charge les patients traités par TECARTUS afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2).

Tableau 2: Détermination du grade et recommandations de prise en charge des effets indésirables neurologiques/d'ICANS

Infections et neutropénie fébrile

Des infections sévères, pouvant engager le pronostic vital, ont été très fréquemment observées avec TECARTUS (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion de TECARTUS et être traités en conséquence. Un traitement prophylactique antibiotique doit être administré selon les recommandations locales.

Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de TECARTUS (voir «Effets indésirables»). Elle peut être concomitante avec un CRS. En cas de neutropénie fébrile, évaluer l'infection et prendre en charge avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.

Chez des patients immunosupprimés, des infections opportunistes à évolution létale et mettant en jeu le pronostic vital, y compris des infections fongiques disséminées et une réactivation virale (p.ex. VHH-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive) ont été rapportées. Chez les patients présentant des évènements neurologiques, il convient de prendre en compte de telles infections et de procéder aux évaluations diagnostiques adéquates.

Réactivation virale

Une réactivation virale, par exemple une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B et peut entraîner dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de TECARTUS et doivent être pris en charge conformément aux recommandations habituelles. Des cytopénies prolongées de Grade 3 ou supérieur, y compris thrombocytopénie, neutropénie et anémie, ont très fréquemment été observées après la perfusion de TECARTUS (voir «Effets indésirables»). L'hémogramme après la perfusion de TECARTUS doit être surveillé.

Hypogammaglobulinémie

Une aplasie des cellules B peut survenir chez les patients traités par TECARTUS, qui conduit à une hypogammaglobulinémie. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par TECARTUS (voir «Effets indésirables»). Une hypogammaglobulinémie prédispose les patients à avoir des infections. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par TECARTUS, et le patient doit être pris en charge en prenant des précautions contre les infections, en utilisant une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines en cas d'infections récurrentes. L'administration de substituts d'immunoglobulines doit s'effectuer conformément aux recommandations habituelles.

Vaccins vivants

La sécurité d'une immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par TECARTUS n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par TECARTUS et jusqu'à la restauration du système immunitaire après le traitement par TECARTUS.

Tumeurs malignes secondaires

Des tumeurs malignes secondaires peuvent se développer chez les patients traités par TECARTUS. Les tumeurs malignes secondaires, notamment les tumeurs malignes secondaires d’origine hématologique, doivent être surveillés au long de la vie. Si une tumeur maligne secondaire est détectée, contactez le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions pour le prélèvement d'échantillons du patient à des fins d'analyse.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de TECARTUS. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les évènements doivent être gérés conformément aux recommandations habituelles.

Greffe antérieure de cellules souches (GvHD)

Il n'est pas recommandé que les patients ayant subi une greffe allogénique de cellules souches et souffrant de GvHD active aiguë ou chronique reçoivent ce traitement en raison du risque potentiel de survenue d'une aggravation de la GvHD sous TECARTUS.

Traitement antérieur par anti-CD19

TECARTUS n'est pas recommandé chez les patients ayant présenté une rechute avec une maladie CD19-négative suite à un traitement antérieur par anti-CD19.

Excipients

TECARTUS contient 300 mg de sodium par perfusion, ce qui équivaut à 15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune étude d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée avec TECARTUS.

L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif peut altérer l'activité de TECARTUS. L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif n'est par conséquent pas recommandée avant la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il n'a pas été constaté que l'administration de corticoïdes selon les recommandations relatives à la gestion de la toxicité ait d'effet sur la croissance et la persistance des cellules CAR T.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être communiqué avant le début du traitement par TECARTUS.

Vous trouverez des informations concernant la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pour les patientes qui reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive dans les informations professionnelles.

Il n'existe aucune donnée suffisante concernant l'exposition pour établir des recommandations d'utilisation d'une contraception après le traitement par TECARTUS.

Grossesse

Il n'y a pas de donnée disponible concernant l'utilisation de TECARTUS chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité de la reproduction et du développement n'a été effectuée chez l'animal afin de déterminer si la prise chez une femme enceinte est susceptible de porter atteinte au fœtus. (voir «Données précliniques»).

On ignore si TECARTUS peut potentiellement être transmis au fœtus. Sur la base du mécanisme d'action, si elles passent la barrière placentaire, les cellules T transduites peuvent avoir un effet toxique sur le fœtus, y compris une lymphopénie en cellules B. Par conséquent, TECARTUS n'est pas recommandé chez les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives. Les femmes enceintes doivent être averties des risques potentiels pour le fœtus. Une grossesse après le traitement par TECARTUS doit être discutée avec le médecin traitant.

Un contrôle des taux d'immunoglobulines et des lymphocytes B chez les nouveau-nés de mères traitées par TECARTUS doit être envisagé.

Allaitement

On ignore si TECARTUS passe dans le lait maternel ou est transmis à l'enfant allaité. Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de TECARTUS sur la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n'ont pas été évalués dans des études effectuées chez l'animal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

TECARTUS a une influence notable sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

En raison du risque d'événements neurologiques, y compris une altération de l'état mental ou des convulsions, les patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines après la perfusion ou jusqu'à la disparition des effets indésirables neurologiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Lymphome à cellules du manteau

Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à TECARTUS dans ZUMA-2, une étude de phase 2 dans laquelle 82 patients atteints de LCM en rechute/réfractaire ont reçu une dose unique de cellules T viables CAR-positives (2 × 10⁶ ou 0,5 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg). La dose administrée recommandée est basée sur le poids corporel.

Des effets secondaires sévères sont survenus chez 56% des patients. Les effets secondaires sévères les plus fréquents étaient, entre autres, les infections (28%), l'encéphalopathie (26%) et le syndrome de relargage cytokinique (15%).

Les effets indésirables les plus importants et survenant le plus fréquemment étaient le CRS (91%), les infections (55%) et l'encéphalopathie (51%).

Des effets secondaires de Grade 3 ou supérieur sont survenus chez 67% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents étaient, entre autres, les infections (34%) et l'encéphalopathie (24%).

Les effets indésirables hématologiques de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents étaient, entre autres, la neutropénie (99%), la leucopénie (98%), la lymphopénie (96%), la thrombocytopénie (65%) et l'anémie (56%).

Leucémie aiguë lymphoblastique

Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à TECARTUS dans ZUMA-3, une étude de phase 1/2 dans laquelle au total 100 patients atteints de LAL à cellules précurseurs B en rechute/réfractaire ont été traités par une dose unique de cellules T viables CAR-positives (0,5 × 10⁶, 1 × 10⁶ ou 2 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg). La dose administrée recommandée était basée sur le poids corporel.

Les effets secondaires les plus importants et les plus fréquents étaient le CRS (91%), l'encéphalopathie (57%) et des infections (41%).

Des effets secondaires graves sont survenus chez 70% des patients. Les effets secondaires graves les plus fréquents, incluaient entre autres, le CRS (25%), des infections (22%) et l'encéphalopathie (21%).

Des effets secondaires de grade 3 ou supérieur ont été signalés chez 76% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou supérieur les plus fréquents incluaient des infections (27%), le CRS (25%) et l'encéphalopathie (22%).

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 182 patients au total dans deux études cliniques pivots multicentriques, qui ont reçu TECARTUS dans le cadre des études ZUMA-2 (n = 82) et ZUMA-3 (n = 100). Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.

Infections et infestations:

Très fréquents: infections par agent pathogène non spécifié (34%), infections bactériennes (16%), infections fongiques (10%), infections virales (10%).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquents: leucopénie^a (99%), neutropénie^a (98%), lymphopénie^a (97%), thrombocytopénie^a (79%), anémie^a (69%), neutropénie fébrile^a (12%).

Fréquents: coagulopathie.

Affections du système immunitaire:

Très fréquents: syndrome de relargage cytokinique^b (91%), hypogammaglobulinémie (12%).

Fréquents: hypersensibilité, lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Très fréquents: hypophosphatémie^a (41%), appétit diminué (23%), hypomagnésémie (20%), hyperglycémie^a (17%).

Fréquents: hypoalbuminémie^a, déshydratation.

Affections psychiatriques:

Très fréquents: délire (19%), anxiété (15%), insomnie (15%).

Affections du système nerveux:

Très fréquents: encéphalopathie (54%), tremblements (32%), céphalées (27%), aphasie (21%), sensation vertigineuse (14%), neuropathie (10%).

Fréquents: convulsions, ataxie, pression intracrânienne augmentée.

Occasionnels: état de mal épileptique.

Affections cardiaques:

Très fréquents: tachycardie (19%), bradycardie (12%).

Fréquents: arythmies non ventriculaires.

Affections vasculaires:

Très fréquents: hypotension (21%), hypertension (15%), hémorragie (12%).

Fréquents: thrombose.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très fréquents: toux (25%), dyspnée (15%), épanchement pleural (13%), hypoxie (11%).

Fréquents: insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents: nausée (29%), diarrhée (26%), constipation (25%), douleur abdominale (25%), vomissement (16%), douleur buccale (14%).

Fréquents: bouche sèche, dysphagie.

Affections hépatobiliaires:

Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée^a (24%), acide urique sanguin augmenté^a (23%), hypocalcémie^a* (20%), aspartate aminotransférase augmentée^a (20%), hyponatrémie^a (18%), bilirubine directe augmentée^a (14%), hypokaliémie^a (13%).

Fréquents: bilirubine augmentée^a.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très fréquents: rash (21%), trouble cutané (18%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Très fréquents: douleurs musculosquelettiques (35%), dysfonction motrice (29%).

Affections du rein et des voies urinaires:

Très fréquents: insuffisance rénale (11%).

Fréquents: débit urinaire diminué.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents: œdème (35%), fatigue (34%), fièvre (29%), douleurs (23%), frissons (12%).

Affections oculaires:

Fréquents: troubles visuels.

^a Fréquence basée sur les résultats de laboratoire de Grade 3 ou supérieur.

^b Voir la rubrique «Description de certains effets indésirables».

Description de certains effets secondaires observés dans les études ZUMA-2 et ZUMA-3

Syndrome de relargage cytokinique

Un CRS est survenu chez 91% des patients. Vingt pour cent (20%) des patients ont présenté un CRS de Grade 3 ou supérieur (sévère ou mettant en jeu le pronostic vital). Le délai médian de survenue était de 3 jours (intervalle: 1 à 13 jours) et la durée médiane était de 9 jours (intervalle: 1 à 63 jours). Nonante-sept pour cent (97%) des patients ont eu une résolution de leur CRS.

Chez les patients chez lesquels est survenu un CRS, les signes ou symptômes les plus fréquemment associés au CRS étaient la fièvre (94%), l'hypotension (64%), l'hypoxie (32%), les frissons (31%), la tachycardie (27%), la tachycardie sinusale (23%), les céphalées (22%), la fatigue (16%) et la nausée (13%). Les effets indésirables sévères pouvant être associés au CRS incluent hypotension, fièvre, hypoxie, tachycardie, dyspnée et tachycardie sinusale. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».

En outre, des effets indésirables sévères observés avec des traitements similaires peuvent survenir avec le traitement par TECARTUS: lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages, insuffisance cardiaque, arythmies cardiaques (y compris tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires).

Évènements neurologiques et effets indésirables

Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 69% des patients. Trente-deux (32%) des patients ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital). La durée médiane jusqu'à la survenue était de 7 jours (intervalle: 1 à 262 jours). Pour 113 des 125 patients, les événements neurologiques se sont résolus avec une durée médiane de 12 jours (intervalle: 1 à 708 jours). Trois patients présentaient des événements neurologiques en cours au moment du décès, dont un patient pour lequel une encéphalopathie grave a été rapportée et un autre patient pour lequel un état confusionnel grave a été rapporté. Les autres événements neurologiques non résolus étaient de Grade 2. Nonante-quatre pour cent (94%) de tous les patients traités ont présenté le premier CRS ou événement neurologique dans les 7 premiers jours suivant la perfusion de TECARTUS.

Les effets indésirables neurologiques les plus fréquents étaient: tremblements (32%), encéphalopathie (27%), céphalées (27%), état confusionnel (27%), aphasie (21%), délire (19%), sensation vertigineuse (14%), et agitation (11%). Des effets indésirables sévères, dont l'encéphalopathie (15%), une aphasie (6%), un état confusionnel (5%) et des convulsions, y compris état de mal épileptique (2%), ont été rapportés chez les patients traités par TECARTUS. Des cas graves d'œdème cérébral pouvant avoir une issue fatale sont survenus chez les patients traités par TECARTUS. Des cas graves de faiblesse musculaire évoquant une atteinte de la moelle épinière, ainsi que de myélite et syndromes paralytiques ont également été observés chez des patients traités par TECARTUS et/ou des médicaments similaires. En ce qui concerne des recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».

Des cas d'ICANS, y compris l'état de mal épileptique, ont été observés dans le cadre d'une toxicité neurologique.

Les effets indésirables neurologiques sévères observés avec des traitements similaires et qui peuvent survenir avec la prise de TECARTUS étaient entre autres la diminution du niveau de conscience et l'agitation.

Neutropénie fébrile et infections

Une neutropénie fébrile a été observée chez 12% des patients après la perfusion de TECARTUS. Des infections sont survenues chez 48% des 182 patients traités par TECARTUS dans les études ZUMA-2 et ZUMA-3. Des infections de Grade 3 ou supérieur (sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatales) sont survenues chez 31% des patients, notamment des infections à agent pathogène non spécifié, des infections bactériennes, des infections fongiques et virales sont survenues chez 23%, 8%, 2% et 4%, respectivement, des patients. En ce qui concerne des recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».

Cytopénies prolongées

Les cytopénies sont très fréquentes après une chimiothérapie lymphodéplétive préalable et un traitement par TECARTUS.

Des cytopénies prolongées (qui duraient jusqu'au jour 30 ou au-delà ou survenaient le jour 30 ou plus tard) de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 48% des patients, notamment une neutropénie (34%), une thrombocytopénie (27%) et une anémie (15%). Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 12% des patients. Une hypogammaglobulinémie de Grade 3 ou supérieur est survenue chez 1% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».

Immunogénicité

L'immunogénicité de TECARTUS a été évaluée au moyen d'un test d'immunoadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19. À ce jour, aucune immunogénicité induite par anticorps anti-cellules T CAR CD19 n'a été observée chez les patients atteints de LCM. Dans un test de screening effectué initialement, 17 patients dans ZUMA-2 ont été testés positifs pour des anticorps à un moment ou un autre. Un test orthogonal cellulaire de confirmation a toutefois montré que les 17 patients dans ZUMA-2 étaient tous négatifs pour les anticorps à tous les moments examinés. Sur la base d'un test de screening initial, 16 patients dans ZUMA-3 ont été positifs pour des anticorps à un moment ou un autre. Parmi les patients disposant d'échantillons évaluables pour des tests de confirmation, deux patients ont été confirmés positifs pour des anticorps après le traitement. L'un de ces deux patients avait un taux d'anticorps positif confirmé au mois 6. Le second patient avait un taux d'anticorps positif confirmé au jour 28 et au mois 3 du traitement renouvelé. Rien n'indique que la cinétique de l'expansion, de la fonction des cellules T CAR et de la persistance initiales de TECARTUS ou la sécurité ou l'efficacité de TECARTUS ait été affectée chez ces patients.

Experiences après l'autorisation de mise sur le marché

Les effets indésirables signalés après l'autorisation de mise sur le marché comprennent des reactions liées à la perfusion (IRR).

Autres effets indésirables sévères

Les effets indésirables sévères observés avec des traitements similaires et pouvant survenir lors d'un traitement par TECARTUS étaient entre autres: thrombose veineuse profonde, embolie (y compris embolie pulmonaire), crampes musculaires, syncope et perte de poids.

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune donnée concernant les signes de surdosage avec TECARTUS.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XL06.

Mécanisme d'action

TECARTUS, une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées dirigées contre le CD19, se lie aux cellules cancéreuses et aux cellules B normales exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, les domaines de co-stimulation CD28 et les domaines de signalisation CD3-zéta activent la cascade de signalisation qui conduit dans les cellules T, à l'activation, la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à l'apoptose et à la nécrose des cellules cibles exprimant le CD19.

Pharmacodynamique

Aussi bien dans l'étude ZUMA-2 que dans ZUMA-3, après la perfusion de TECARTUS, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimiokines telles qu'IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interféron-gamma (IFN-γ) et le récepteur alpha à l'IL-2 ont été analysés. Un pic d'élévation a généralement été observé dans les 8 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.

En raison de l'effet on-target, off-tumour de TECARTUS, une aplasie de cellules B peut survenir sur un certain intervalle après le traitement. Parmi les 25 patients atteints de LCM, pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude dans l'analyse de suivi à 24 mois et qui présentaient des réponses persistantes, 80% avaient des cellules B détectables, tandis que l'aplasie de cellules B observée au début chez 20% des patients a été attribuée à des traitements antérieurs. Après le traitement par TECARTUS, la proportion de patients présentant une réponse persistante et des cellules B détectables a diminué jusqu'à atteindre 39,1% des patients évaluables, chez lesquels des cellules B ont été détectées au mois 3. Les cellules B ont été détectées dans 15% des cas au mois 6 et 41,7% au mois 12. Au mois 24, 53,3% des patients évaluables ayant une réponse persistante avaient des cellules B détectables.

Parmi les 49 patients atteints de LAL, pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude et qui présentaient une réponse persistante, 96% avaient des cellules B détectables, tandis que l'aplasie de la lignée lymphoïde B observée chez 4% des patients était attribuée à des traitements antérieurs. Après le traitement par TECARTUS, la proportion de patients présentant une réponse persistante et des cellules B détectables a diminué jusqu'à atteindre 25% des patients évaluables, chez lesquels des cellules B ont été détectées au jour 28. Les cellules B ont pu être détectées chez 62,5% au mois 3, chez 93% au mois 6, chez 100% au mois 12 et chez 80% au mois 15. Au mois 18, 100% des patients évaluables ayant une réponse persistante avaient des cellules B détectables.

Efficacité clinique

LCM réfractaire ou en rechute: ZUMA-2

L'efficacité de TECARTUS chez des patients adultes atteints de LCM réfractaire ou en rechute, qui avaient déjà reçu une chimiothérapie à base d'anthracycline ou de bendamustine, un anticorps anti-CD20, et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi) (ibrutinib ou acalabrutinib) a été étudiée dans un essai de phase 2 multicentrique, mono-bras, en ouvert. Les patients éligibles avaient une progression de la maladie après le dernier protocole ou étaient réfractaires au traitement le plus récent. Les patients qui présentaient des infections actives ou graves, qui avaient reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), qui présentaient des cellules malignes détectables dans le liquide céphalorachidien ou des métastases cérébrales, ainsi que les patients qui présentaient des antécédents d'un lymphome du système nerveux central ou d'autres maladies du SNC étaient exclus. En outre, les patients présentant une créatinine sérique > 1,5 mg/dl, une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50% ou une saturation en oxygène à l'air ambiant inférieure à 92%, ainsi que des maladies auto-immunes nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus. Dans ZUMA-2, 74 patients au total ont été inclus (c'est-à-dire ont eu une leucaphérèse) et 68 de ces patients (modified intent to treat (mITT) analyse set) ont été traités par TECARTUS. Trois patients n'ont pas reçu TECARTUS en raison d'échecs de fabrication. Deux autres patients n'ont pas été traités à cause d'une progression (fatale) de la maladie après la leucaphérèse. Un patient n'a pas été traité par TECARTUS après avoir reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, en raison d'une fibrillation auriculaire active persistant. La population totale d'analyse (Full Analysis Set, FAS) était définie comme l'ensemble des patients qui avaient eu une leucaphérèse. Un résumé des caractéristiques à l'inclusion des patients est présenté dans le Tableau 3.

Tableau 3: Résumé des caractéristiques à l'inclusion pour ZUMA-2

GCS autologue, greffe autologue de cellules souches; IHC, immunohistochimie; max, maximum; LCM, lymphome à cellules du manteau; min, minimum.

TECARTUS a été administré aux patients en une perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 2 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée: 2 × 10⁸ cellules) après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide 500 mg/m² par voie intraveineuse et fludarabine 30 mg/m² par voie intraveineuse, administrées les 5^e, 4^e et 3^e jours avant le traitement par TECARTUS. Une chimiothérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive était autorisée pour contrôler la maladie.

Pour les patients traités par TECARTUS, le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle: 9 à 20 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de TECARTUS était de 27 jours (intervalle: 19 à 74 jours, à l'exception d'un cas particulier de 134 jours). La dose médiane était de 2,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de TECARTUS le jour 0 et sont restés à l'hôpital pendant au moins 7 jours.

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) déterminé selon les critères de Lugano de 2014 par un comité d'évaluation indépendant. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie globale (Overall Survival, OS), la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS), et la sévérité des effets indésirables.

Pour l'analyse principale, une population d'analyse a été définie a priori et comprenait les 60 premiers patients traités par TECARTUS qui ont fait l'objet d'une évaluation de leur réponse 6 mois après l'évaluation de la maladie à la semaine 4 après la perfusion de TECARTUS. Dans cette population de 60 patients, l'ORR était de 93% avec un taux de rémission complète (Complete Remission, CR) de 67%. L'ORR était significativement plus élevé que le taux de contrôle historique prédéfini de 25% à un seuil de signification unilatéral de 0,025 (p < 0,0001).

Dans une analyse descriptive actualisée de l'efficacité ad hoc (suivi médian de 25,5 mois (intervalle: 1,21 à 49,6 mois), chez les 68 patients (mITT) ayant reçu une perfusion unique de TECARTUS, l'ORR était de 91% avec un taux de CR de 68%. La DOR médiane était de 24,8 mois avec un suivi médian de 23,1 mois (IC 95%: 22,6 à 35,9 mois), et la survie globale médiane n'a pas été atteinte après un suivi médian de 25,5 mois (intervalle: 1,2 à 49,6 mois).

Dans l'analyse actualisée de suivi sur 24 mois (suivi médian de 35,6 mois (intervalle: 25,9 à 56,3 mois)) de l'efficacité, l'ORR était de 91% avec un taux de CR de 68% chez les 68 patients (mITT) ayant reçu TECARTUS. Dans le FAS, l'ORR était de 84% avec un taux de CR de 62%. L'analyse sur 24 mois a montré une DOR médiane de Kaplan-Meier (KM) de 46,7 mois (IC à 95%: 24,8 mois, n.e) pour les 46 patients qui avaient atteint une CR. Parmi tous les répondeurs ayant une première réponse objective (CR ou PR) l'analyse de suivi sur 24 mois a révélé une DOR médiane de KM (mesurée de la date de la première réponse objective à la date de la progression de la maladie ou du décès) de 28,2 mois (IC à 95%: 13,5 à 47,1 mois). L'estimation de KM de la proportion de tous les répondeurs dont la réponse au mois 12, au mois 18 et au mois 24 persistait encore à partir de la première réponse s'élevait à 64,6%, 57,6% et 57,6%, respectivement.

Les résultats de la FAS, aussi bien de l'analyse ad-hoc que de l'analyse de suivi sur 24 mois sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Résume des résultats d'efficacité pour ZUMA-2

Date de clôture de l'analyse ad-hoc (analyse de suivi sur 18 mois après la première réaction) = 31 décembre 2020, date de clôture de l'analyse de suivi sur 24 mois = 24 juillet 2021.

IC: intervalle de confiance; CR: rémission complète; FAS: population totale d'analyse; n.e: non estimable; NR: non atteint; OS: survie globale; PR: rémission partielle.

^a. Sur les 74 patients inclus (c'est-à-dire qui ont eu une leucaphérèse), 69 patients ont reçu une chimiothérapie préliminaire et 68 patients ont reçu TECARTUS.

^b. Parmi tous les répondeurs. La DOR est mesurée à partir de la date de la première réponse objective, jusqu'à la date de progression ou du décès.

^c. Un signe + indique une valeur censurée.

^d. À la date de clôture des données. Les pourcentages sont calculés en prenant en compte le nombre total de patients dans la population de l'analyse comme dénominateur.

^e. Le durée du suivi réel après la perfusion de TECARTUS est calculé comme le temps à partir de la première dose de TECARTUS jusqu'à la date du décès ou la dernière date connue à laquelle le patient était encore vivant (date de décès ou dernière date connue à laquelle le patient était encore vivant – date de traitement par TECARTUS+ 1)/(365, 25/12)

Dans une analyse actualisée de suivi sur 36 mois, la survie globale médiane de la population mITT était de 46,4 mois (IC à 95%: 24,9 à 58,7 mois) et dans la FAS de 44,2 mois (IC à 95%: 24,6 à 50,2 mois).

LAL à cellules précurseurs B en rechute ou réfractaire: ZUMA-3

Un essai de phase 2 multicentrique, en ouvert, a évalué l'efficacité et la sécurité de TECARTUS chez des patients adultes atteints de LAL à précurseurs B r/r. La définition de réfractaire ou en rechute était l'une des suivantes: réfractaire primaire; première rechute après une rémission durant ≤12 mois; réfractaire ou en rechute après un traitement de seconde ligne ou plus; réfractaire ou en rechute après une greffe allogénique de cellules souches (allo-GCS) (à condition que la transplantation ait eu lieu ≥100 jours avant l'inclusion dans l'étude et qu'aucun médicament immunosuppresseur n'ait été pris/utilisé ≤4 semaines avant l'inclusion dans l'étude). L'étude a exclu les patients qui présentaient des infections actives ou graves, une réaction du greffon contre l'hôte active et des antécédents de troubles du SNC. Les patients présentant une maladie SNC 2 sans changements neurologiques cliniquement détectables étaient éligibles. Dans la phase 2 de ZUMA-3, 71 patients au total ont été inclus (c.-à-d. ont eu une leucaphérèse) et 55 patients ont été traités par TECARTUS. Six patients n'ont pas reçu TECARTUS en raison d'échecs de fabrication. Huit autres patients n'ont pas été traités, principalement en raison d'effets indésirables après la leucaphérèse. Deux patients ayant eu une leucaphérèse et reçu une chimiothérapie lymphodéplétive n'ont pas été traités par TECARTUS; l'un des patients présentait une bactériémie et une fièvre neutropénique, tandis que l'autre patient ne répondait pas aux critères d'éligibilité après la chimiothérapie lymphodéplétive. Parmi les 55 patients traités par TECARTUS, 45 patients ont reçu TECARTUS après au moins deux traitements systémiques. La FAS incluait tous les patients ayant eu une leucaphérèse et la population en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait tous les patients qui, dans la phase 2, ont eu une leucaphérèse et ont été traités par TECARTUS après au moins deux traitements systémiques. Cette population d'analyse ITTm est spécifique de la Suisse et en accord avec l'indication LAL en Suisse. Un résumé des caractéristiques de la population à l'inclusion est présenté dans le Tableau 5.

Tableau 5: Résumé des caractéristiques à l'inclusion de ZUMA-3

Allo-GSC: greffe allogénique de cellules souches; max: maximum; min: minimum

^# Cette population d'analyse ITTm est spécifique de la Suisse et en accord avec l'indication LAL en Suisse.

Après la chimiothérapie lymphodéplétive, TECARTUS a été administré aux patients sous forme de perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 1 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée: 1 × 10⁸ cellules). Le protocole lymphodéplétif a consisté en 900 mg/m² de cyclophosphamide par voie intraveineuse sur une période de 60 minutes le 2^e jour avant la perfusion de TECARTUS et en 25 mg/m² de fludarabine par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes les 4^e, 3^e et 2^e jours avant la perfusion de TECARTUS. Sur les 45 patients qui avaient reçu TECARTUS après au moins deux traitements systémiques, 41 ont reçu une thérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive, pour contrôler la maladie.

Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du médicament était de 16 jours (intervalle: 11 à 42 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de TECARTUS était de 29 jours (intervalle: 20 à 60 jours). La dose médiane était de 1,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de TECARTUS le jour 0 et sont restés à l'hôpital pendant au moins 7 jours.

Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète globale (Overall Complete Remission, OCR) (rémission complète [CR] + rémission complète avec récupération hématologique incomplète [Incomplete Hematologic Recovery, CRi]) chez les patients traités par TECARTUS, déterminé par un examen indépendant. Chez les 45 patients traités (ITTm), qui avaient reçu TECARTUS après au moins deux traitements systémiques, le taux d'OCR était de 66,7%, avec un taux de CR de 51,1% (Tableau 6), qui était significativement supérieur au taux de contrôle prédéfini de 40%. Parmi les 30 patients qui avaient atteint une CR ou une CRi, le délai médian jusqu'à la réponse était de 1,1 mois (intervalle: 0,85 à 2,99 mois). Dans tous les sous-groupes évaluables, les taux d'OCR étaient globalement en accord avec les taux d'OCR observés pour tous les patients, y compris les patients qui avaient été traités au préalable par blinatumomab (63%; IC à 95%: 41,0; 81,0), inotuzumab (67%; IC à 95%: 35,0; 90,0); Allo-GSC (68%; IC à 95%: 45,0; 86,0), les patients qui étaient Ph⁺ (77%; IC à 95%: 46,0; 95,0), les patients à maladie réfractaire primaire (71%; IC à 95%: 42,0; 92,0) et les patients qui avaient eu une première rechute avec une première rémission à ≤12 mois (64%; IC à 95%: 31,0; 89,0).

Tous les patients traités ont eu un suivi potentiel de ≥30 mois, avec une durée de suivi médiane réelle de 20,5 mois (IC à 95%: 7,5; 34,7 mois) et une durée médiane de suivi pour l'OS de 35,5 mois (IC à 95%: 31,0; 36,5).

Tableau 6: Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de ZUMA-3

IC: intervalle de confiance; CR: rémission complète; n.e.: non évaluable; OS: survie globale; «+» censure notable

^a. Parmi les 71 patients inclus (c.-à-d. ayant eu une leucaphérèse), 57 patients ont reçu la chimiothérapie préparatrice et 45 patients ont reçu TECARTUS après au moins deux traitements systémiques.

^b. La durée de la rémission n'a été définie que pour les patients qui avaient atteint une OCR; les résultats de l'analyse dans la population FAS et dans la population ITTm étaient donc identiques.

^# Cette population d'analyse ITTm est spécifique de la Suisse et en accord avec l'indication LAL en Suisse.

SCHOLAR-3

Une étude rétrospective comparée de cohortes avec des patients adultes atteints de LAL-B r/r a été menée avec des échantillons provenant d'études cliniques antécédentes, afin de fournir une confirmation du taux de réponse témoin de 40% déterminé précédemment et un contexte historique pour l'interprétation des résultats de ZUMA-3. L'analyse incluait des patients atteints de LAL-B r/r, qui ont été comparés avec les patients inclus dans ZUMA-3. La réponse et la survie après le traitement selon le traitement standard ont été examinées. Le taux d'OCR était de 35% [IC à 95% (15,4; 59,2)] chez les patients qui n'avaient pas été traités précédemment par le blinatumomab ou l'inotuzumab, en comparaison de 85% [IC à 95% (62,1; 96,8)] chez les patients de ZUMA-3 comparés. L'OS médiane chez les patients traités par le traitement standard de la population totale était de 5,49 mois [IC à 95% (3,32; 9,23)]. La comparaison de l'OS entre les patients comparés de ZUMA-3 et les patients témoins historiques a montré un bénéfice statistiquement significatif pour les patients traités dans ZUMA-3 (mOS 25,43 mois vs 5,49; HR 0,32; p < 0,0001).

Pharmacocinétique

Absorption

Lymphome à cellules du manteau

Après la perfusion de TECARTUS de 2 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg dans ZUMA-2, les cellules CAR T anti-CD19 ont présenté une expansion initiale rapide, suivie d'une diminution jusqu'à des valeurs proches des valeurs initiales après 3 mois. Les pics des cellules CAR T anti-CD19 survenaient dans les 7 à 15 premiers jours après la perfusion de TECARTUS.

Chez les patients atteints de LCM, le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (CR ou PR).

Les pics médians de cellules CAR-T anti-CD19 chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs était respectivement de 97,52 cellules/μl (intervalle: 0,24 à 2589,47 cellules/μl; n=62), et de 0,39 cellules/μl (intervalle: 0,16 à 22,02 cellules/μl, n=5; test de la somme des rangs de Wilcoxon p=0,0020). L'ASC_0-28 médiane était de 1'386,28 cellules/μl•jour chez les patients présentant une réponse objective (intervalle: 3,83 à 2,77E+04 cellules/μl•jour; n=62) contre 5,51 cellules/μl•jour chez les non-répondants (intervalle: 1,81 à 293,86 cellules/μl•jour; test de la somme des rangs de Wilcoxon p=0,0013; n=5). Le T_max médian était de 15 jours aussi bien chez les répondeurs que chez les non-répondeurs.

Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de neurotoxicités/d'ICANS. Par rapport aux patients n'ayant pas reçu ces médicaments, (n=18), les patients qui n'avaient reçu que le tocilizumab (n=10), présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 230% et 250% et les patients ayant reçu le tocilizumab et les corticostéroïdes (n = 38), présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 577% et 454% conformément au dosage selon C_max et ASC_jour 0-₂₈.

Leucémie aiguë lymphoblastique

Après la perfusion d'une dose cible de TECARTUS de 1 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg dans ZUMA-3 (phase 2), les cellules CAR T anti-CD19 ont présenté une expansion initiale rapide, suivie d'une diminution jusqu'à des valeurs proches des valeurs initiales après 3 mois. Le délai médian jusqu'aux pics des cellules CAR T anti-CD19 se situait dans les 15 premiers jours suivant la perfusion de TECARTUS.

Parmi les patients atteints de LAL, les pics médians de concentration de cellules CAR T anti-CD19 au cours du temps après la meilleure réponse globale selon un examen indépendant étaient de 38,35 cellules/µl (intervalle: 1,31 à 1533,40 cellules/µl; n=36) chez les patients qui ont eu une rémission complète générale (CR+CRi), et de 0,49 cellule/µl (intervalle: 0,00 à 183,50 cellules/µl; n=14) chez les patients sans rémission complète générale. L'ASC_{jour 0-28} médiane chez les patients qui ont eu une rémission complète générale (CR+CRi) était de 424,03 cellules/µl•jours (intervalle: 14,12 à 19390,42 cellules/µl•jours; n=36) vs 4,12 cellules/µl•jours chez les patients sans rémission complète (intervalle: 0,00 à 642,25 cellules/µl•jours; n=14).

Distribution

Aucune donnée n'est disponible.

Métabolisme

Aucune donnée n'est disponible.

Élimination

TECARTUS est constitué de cellules T humaines autologues, on s'attend à ce que les produits de leur métabolisme soient des produits de dégradation cellulaires typiques, résultant de mécanismes de destruction cellulaire normaux. Il est donc prévu que les cellules CAR T perfusées se détruisent au fil du temps. Le nombre de cellules CAR-T anti-CD19 TECARTUS a chuté presque au plus bas niveau jusqu'à 3 mois dans ZUMA-2 (intervalle: < LLOQ jusqu'à 10,86 cellules/μl) et ZUMA-3 (intervalle: 0,00 jusqu'à 1,73 cellule/µl). Dans ZUMA-2, 100% (30 sur 30) des patients évaluables présentant une réponse persistante avaient un CAR détectable au mois 3, 88% (28 sur 32) au mois 6, 85% (11 sur 13) au mois 12 et 56% (5 sur 9) au mois 24. Dans ZUMA-3, 52% (16 sur 31) des patients évaluables présentaient des cellules CAR détectables au mois 3, 21% (6 sur 28) des patients présentaient des cellules CAR détectables au mois 6, 10% (2 sur 21) des patients présentaient des cellules CAR détectables au mois 12 et 0% (0 sur 13) des patients présentaient des cellules CAR détectables au mois 18. Aucune expansion secondaire des cellules T CAR en dehors de la fenêtre d'expansion maximale n'a été observée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Les pics médians des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang étaient de 74,08 cellules/μl chez les patients atteints de LCM âgés de ≥65 ans (n=39) et de 112,45 cellules/μl chez les patients atteints de LCM de < 65 ans (n=28). Les valeurs médianes d'ASC des cellules CAR T anti-CD19 étaient de 876,48 cellules/μl•jour chez les patients atteints de LCM de ≥65 ans et de 1640,21 cellules/μl•jour chez les patients atteints de LCM de < 65 ans.

Les pics médians des cellules CAR T anti-CD19 étaient de 34,8 cellules/μl chez les patients atteints de LAL âgés de ≥65 ans (n=8) et de 17,4 cellules/μl chez les patients atteints de LAL âgés de < 65 ans (n=47). Les valeurs médianes de l'ASC des cellules CAR T anti-CD19 étaient de 425,0 cellules/μl chez les patients atteints de LAL âgés de ≥65 ans et de 137,7 cellules/μl chez les patients atteints de LAL âgés de < 65 ans.

Chez les patients atteints de LCM et LAL, le sexe n'avait aucun effet significatif sur l'ASC_jour 0-₂₈ ni sur la C_max de TECARTUS.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude sur TECARTUS n'a été effectuée chez des patients ayant des troubles de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude sur TECARTUS n'a été effectuée chez des patients ayant des troubles de la fonction rénale.

Données précliniques

TECARTUS contient des cellules T humaines génétiquement modifiées, qui réagissent particulièrement au CD19 d'origine humaine; par conséquent il n'existe pas de test représentatif in vitro, de modèles ex vivo ou de modèles in vivo, permettant d'analyser rigoureusement les caractéristiques toxicologiques de ce produit d'origine humaine. De ce fait, au cours du développement du médicament, aucune étude toxicologique traditionnelle n'a été réalisée.

Génotoxicité

Aucune étude de la génotoxicité avec TECARTUS.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec TECARTUS.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de TECARTUS sur la fertilité, la reproduction et le développement.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

TECARTUS est stable pendant 1 an quand il est conservé congelé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150°C).

TECARTUS est stable à température ambiante (20°C à 25°C) jusqu'à 3 heures après décongélation. La perfusion de TECARTUS devrait commencer dans les 30 minutes suivant la fin de la décongélation complète et la durée totale de la perfusion de TECARTUS ne devrait pas dépasser 30 minutes. Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.

TECARTUS ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

TECARTUS doit être conservé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150°C) et doit rester congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt pour le traitement, afin de garantir que des cellules autologues viables, capables de division cellulaire, soient disponibles pour l'administration au patient.

Pour des recommandations sur les conditions de stockage après décongélation du médicament, voir «Stabilité».

Précautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation

Une irradiation pourrait entraîner l'inactivation du médicament.

Des précautions doivent être prises pour le transport et l'élimination de ce médicament

TECARTUS doit être transporté au sein de l'établissement dans des récipients fermés, incassables et étanches.

TECARTUS contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Suivre les lignes directrices locales relatives au traitement des déchets des matières d'origine humaine pour les médicaments non utilisés ou les déchets. Les matériels ayant été en contact avec TECARTUS (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés conformément aux lignes directrices locales relatives au traitement des déchets des matières d'origine humaine.

Une exposition accidentelle à TECARTUS doit être évitée. Les lignes directrices locales relatives au traitement des matières d'origine humaine doivent être suivies en cas d'exposition accidentelle, ce qui peut inclure le lavage de la peau contaminée et l'élimination des vêtements contaminés. Les surfaces de travail et le matériel qui ont potentiellement été en contact avec TECARTUS doivent être décontaminés au moyen d'un désinfectant approprié.

Numéro d’autorisation

67884 (Swissmedic)

Présentation

TECARTUS, une dispersion pour perfusion contenant 2 × 10⁸ cellules/68 ml au maximum [A]

TECARTUS est livré en poche de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle avec un tube supplémentaire scellé et deux adaptateurs Spike-Port.

Chaque poche de cryoconservation est emballée individuellement dans une cassette de transport métallique.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Avril 2024