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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

TECARTUS^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Zusammensetzung

Wirkstoffe

TECARTUS (Brexucabtagen-Autoleucel) ist ein Gentherapeutikum, das aus autologen T-Zellen besteht, die ex vivo mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert wurden. Dieser kodiert einen Anti-CD19-chimären Antigenrezeptor (CAR), der ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, das mit den CD28- und CD3-zeta-kostimulatorischen Domänen verbunden ist.

Hilfsstoffe

Cryostor CS10 (DMSO; Dextran 40), Natriumchlorid, humanes Serumalbumin (Natriumchlorid, N-acetyl-DL-tryptophan, Caprylsäure, Wasser), 5% DMSO.

TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusion.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionsdispersion.

Eine klare bis opake, weisse bis rote Zelldispersion, die in einem Infusionsbeutel geliefert wird, der einzeln in einer Metallkassette verpackt ist.

Mantelzell-Lymphom

Jeder patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel enthält eine Dispersion von Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen in ca. 68 mL für eine Zieldosis von 2 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 × 10⁶ – 2,0 × 10⁶ Zellen/kg), mit maximal 2 × 10⁸ Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen.

Akute lymphoblastische Leukämie

Jeder patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel enthält eine Dispersion von Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen in ca. 68 mL für eine Zieldosis von 1 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht, mit maximal 1 × 10⁸ Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TECARTUS ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie.

Mantelzell-Lymphom

TECARTUS wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschliessen.

Akute lymphoblastische Leukämie

TECARTUS wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer B-Vorläuferzell-Leukämie (akute lymphoblastische Leukämie, ALL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien.

Dosierung/Anwendung

Die Gabe von TECARTUS muss in einem qualifizierten klinischen Behandlungszentrum durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen malignen Erkrankungen verfügt und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, geschult wurde, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und der Neurotoxizität mit unmittelbarem Zugang zu einer geeigneten Intensivstation. Für den Fall, dass ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auftritt, müssen vor der Infusion von TECARTUS mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Verfügung stehen. Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Register aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von TECARTUS besser zu verstehen.

TECARTUS wird als Einzel-Infusion verabreicht und ist nur zur autologen und intravenösen Anwendung bestimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Verfügbarkeit der Behandlung muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird. Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit TECARTUS behandelt werden kann (für Details siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Mantelzell-Lymphom

Dosierung

Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von TECARTUS mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 mL mit einer Zieldosis von 2 × 10⁶ CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 × 10⁶ – 2,0 × 10⁶ Zellen/kg), mit maximal 2 x 10⁸ CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg und mehr.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion) für MCL-Patienten

·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 500 mg/m² und Fludarabin 30 mg/m² besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor der Infusion von TECARTUS intravenös verabreicht werden. Vor der Einleitung der Chemotherapie zur Lymphodepletion werden eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL sowie eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µL empfohlen.

Akute lymphoblastische Leukämie

Dosierung

Eine Einzeldosis TECARTUS enthält eine Zielkonzentration von 1 × 10⁶ CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht oder maximal 1 × 10⁸ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg und mehr in ca. 68 mL Dispersion in einem Infusionsbeutel.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion) für ALL-Patienten

·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 900 mg/m² über einen Zeitraum von 60 Minuten besteht, sollte am 2. Tag vor der Infusion von TECARTUS intravenös verabreicht werden, und Fludarabin 25 mg/m² über einen Zeitraum von 30 Minuten sollte am 4., 3. und 2. Tag vor der Infusion von TECARTUS intravenös verabreicht werden.

Mantelzell-Lymphom und akute lymphoblastische Leukämie

Klinische Beurteilung vor der TECARTUS-Infusion

Bei bestimmten Hochrisikopatienten sollte die TECARTUS-Behandlung aufgeschoben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Prämedikation

·Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patienten orales Paracetamol 500-1000 mg und intravenöses oder orales Diphenhydramin 12,5-25 mg (oder Vergleichbares) ca. 1 Stunde vor der TECARTUS-Infusion erhalten.

·Die prophylaktische Anwendung systemischer Steroide wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Überwachung nach der Infusion

·Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion in einem qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen/ Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.

·Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden.

·Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums (maximal 2 Stunden Anfahrt) aufzuhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.

Ältere Patienten

Für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TECARTUS bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten, die seropositiv für das Hepatitis-B-Virus (HBV), und Hepatitis-C-Virus (HCV) oder das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) sind

Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von TECARTUS für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei dieser Patientengruppe bisher noch nicht bekannt.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

TECARTUS ist ausschliesslich zur autologen Anwendung mittels intravenöser Infusion vorgesehen.

TECARTUS darf nicht bestrahlt werden. Es darf KEIN Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.

Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Die Standard-Sicherheitsvorkehrungen zur Handhabung dieser Art von Arzneimitteln sind einzuhalten. Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise».

Medizinische Fachkräfte, die TECARTUS handhaben, müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.

Vorbereitung von TECARTUS

·Es ist zu verifizieren, dass die Identität (ID) des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf der TECARTUS-Metallkassette übereinstimmt.

·Der TECARTUS-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metallkassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

·Nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, ist der TECARTUS-Infusionsbeutel aus der Kassette zu nehmen.

·Es ist sicherzustellen, dass die Patienteninformationen auf dem Etikett der Metallkassette mit den Informationen auf dem Etikett des Beutels übereinstimmen.

·Vor dem Auftauen ist der Infusionsbeutel auf Unversehrtheit des Behälters zu untersuchen. Wenn der Beutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs einzuhalten (alternativ kann direkt Kontakt mit Kite aufgenommen werden).

·Der Infusionsbeutel ist in einen zweiten sterilen Beutel zu geben oder gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen zu handhaben.

·TECARTUS ist bei ca. 37°C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Beutelinhalt ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Beutelinhalt weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. TECARTUS darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.

·Nach dem Auftauen kann TECARTUS bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) aufbewahrt werden. Die TECARTUS-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach dem vollständigen Auftauen begonnen werden.

Verabreichung

·Nur zur einmaligen autologen Anwendung.

·Vor der Infusion und während der Überwachungsphase müssen Tocilizumab und Notfallausrüstung zur Verfügung stehen.

·Es darf kein Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.

·Für die Verabreichung von TECARTUS wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen.

·Die Identität des Patienten muss erneut verifiziert werden, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem TECARTUS-Produktbeutel abzugleichen.

·Die Schläuche sind vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro mL) vorzufüllen.

·Es ist der gesamte Inhalt des TECARTUS-Beutels innerhalb von 30 Minuten zu infundieren, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.

·Der Produktbeutel ist während der TECARTUS-Infusion sanft zu schütteln, um ein Verklumpen der Zellen zu vermeiden.

·Nachdem der gesamte Inhalt des Produktbeutels infundiert wurde, sind die Schläuche mit derselben Infusionsrate mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro mL) durchzuspülen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis appliziert wurde.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Kontraindikationen für eine Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rückverfolgbarkeit

Die Rückverfolgbarkeitsanforderungen von zellbasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien müssen gelten. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren aufbewahrt werden.

Allgemein

Die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen berücksichtigt werden.

Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten zu überwachen. Ärzte müssen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion oder bei ersten Anzeichen/Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion ist der Patient nach Ermessen des Arztes zu überwachen.

Fordern Sie den Patienten auf, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe (bis zu 2 Stunden Anfahrt) eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome eines CRS oder neurologische Nebenwirkungen auftreten. Eine Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der Nebenwirkung, in Erwägung zu ziehen. Der Patient muss auch darauf hingewiesen werden, dass, obwohl die meisten CRS-Fälle sowie die meisten neurologischen Symptome innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Infusion auftreten, unerwünschte Wirkungen jederzeit auftreten können und eventuell behandelt werden müssen.

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Aufgrund der Risiken, die mit der TECARTUS-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:

·Bestehende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens, oder Hypotonie), einschliesslich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind.

·Aktive unkontrollierte Infektion oder Entzündung.

·Aktive Graft-versus-host-disease (GvHD).

·Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des Lymphoms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung oder klinischer Verschlechterung führt, nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion

In manchen Fällen kann die Behandlung nach der Verabreichung des Chemotherapieschemas zur Lymphodepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, aufgeschoben wird, muss das Chemotherapieschema zur Lymphodepletion erneut verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Serologische Untersuchungen

Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von TECARTUS ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Spenden von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Mit TECARTUS behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe, Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es können allergische Reaktionen unter der TECARTUS-Infusion auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales Gentamicin in TECARTUS zurückzuführen sein.

Begleiterkrankungen

Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder einer Erkrankung des zentralen Nervensystems in der Anamnese oder mit Einschränkung der Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sowie Patienten mit Thrombozytopenie oder niedrigem Fibrinogenspiegel sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Zudem liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TECARTUS bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Organfunktion vor.

Aktive Lymphome des zentralen Nervensystems (ZNS)

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von TECARTUS bei Patienten mit aktiven ZNS-Lymphomen, definiert als mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Bei ALL wurden asymptomatische Patienten, die maximal eine ZNS-2-Erkrankung hatten (definiert als Anzahl der weissen Blutzellen < 5/µL in der Cerebrospinalflüssigkeit mit Vorhandensein von Lymphoblasten) und keine klinisch offensichtlichen neurologischen Veränderungen aufwiesen, mit TECARTUS behandelt; allerdings sind die Daten in dieser Population begrenzt. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von TECARTUS bei dieser Population bisher nicht bekannt.

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) aufgetreten. Im Zusammenhang mit TECARTUS wurde ein schweres CRS, das tödlich sein kann, beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms im Median 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie z.B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein CRS sollte nach Ermessen des Arztes basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und entsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS behandelt werden.

Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen Reaktion, einschliesslich aktiver Infektion, ausgeschlossen werden.

Behandlung des TECARTUS-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms

Stellen Sie vor der TECARTUS-Infusion sicher, dass für jeden Patienten mindestens 4 Dosen Tocilizumab, ein Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor-Blocker, verfügbar sind.

Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter TECARTUS aufgetreten sind, zu lindern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.

CRS ist bekanntermassen mit Endorgan-Dysfunktion (z.B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert. Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender Organpathologien auftreten. Niedrige Fibrinogenwerte können, insbesondere beim Vorliegen einer Thrombozytopenie, das Blutungsrisiko erhöhen. Patienten mit medizinisch signifikanter Funktionsstörung des Herzens sollten nach Standards der Intensivpflege behandelt werden, und es sind Massnahmen wie eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen. In manchen Fällen kann im Zusammenhang mit einem CRS ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) auftreten.

Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen.

TECARTUS persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit TECARTUS assoziierten CRS empfohlen.

Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS

n. v./n. z.=nicht verfügbar/nicht zutreffend

(a) Lee et al 2014

(b) Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2

(c) Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab

Neurologische unerwünschte Wirkungen

Bei mit TECARTUS behandelten Patienten wurden schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie), auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)) beobachtet, die tödlich oder lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 7 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle von Status epilepticus sind unter TECARTUS beobachtet worden. Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, sind auch schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptomen unerwünschter neurologischer Wirkungen/ICANS überwacht werden (Tabelle 2).

Patienten mit neurologischen Toxizitäten/ICANS vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten/ICANS ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden. Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei unerwünschten Wirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit TECARTUS behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mässige, schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2).

Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen/ICANS

Infektionen und febrile Neutropenie

Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen können, wurden sehr häufig im Zusammenhang mit TECARTUS beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sind vor, während und nach der TECARTUS-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Antibiotika sind prophylaktisch gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden.

Nach der TECARTUS-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Beurteilung der Infektion durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen einzuleiten.

Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende opportunistische Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen und Virusreaktivierung (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische Abklärungen durchgeführt werden.

Virusreaktivierung

Eine Virusreaktivierung, z.B. Reaktivierung des Heptitis-B-Virus (HBV), kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, und kann zu einer fulminanten Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion und der TECARTUS-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln und diese sollten gemäss den Standardleitlinien behandelt werden. Nach der TECARTUS-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Blutbild des Patienten ist nach der TECARTUS-Infusion zu überwachen.

Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit TECARTUS behandelten Patienten sehr häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hypogammaglobulinämie prädisponiert die Patienten für Infektionen. Die Immunglobulinspiegel sollten nach der Behandlung mit TECARTUS überwacht und mit Infektionsschutzmassnahmen, Antibiotikaprophylaxe und Immunglobulinersatz bei wiederkehrenden Infektionen gehandhabt werden. Die Verabreichung von Immunglobulinersatz sollte nach Standardrichtlinien erfolgen.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der TECARTUS-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der TECARTUS-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit TECARTUS nicht empfohlen.

Sekundäre Malignome

Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Es ist eine lebenslange Überwachung auf sekundäre Malignome, vor allem auf sekundäre Malignome mit hämatologischem Ursprung, durchzuführen. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, ist das Unternehmen zu kontaktieren, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.

Tumorlysesyndrom (TLS)

TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der TECARTUS-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäss Standardleitlinien behandelt werden.

Vorherige Stammzelltransplantation (GvHD)

Es wird nicht empfohlen, dass Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und an einer aktiven akuten oder chronischen GvHD leiden, die Behandlung erhalten, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter TECARTUS eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann.

Frühere Anti-CD19-Therapie

TECARTUS wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.

Hilfsstoffe

TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit TECARTUS durchgeführt.

Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann die Aktivität von TECARTUS beeinflussen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide vor der Infusion wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Gabe von Kortikosteroiden gemäss den Leitlinien zur Behandlung von Toxizitäten die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen beeinflusst.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen muss vor Beginn der TECARTUS-Therapie ermittelt werden.

Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten, können Sie der Fachinformationen für die jeweilige Chemotherapie zur Lymphodepletion entnehmen.

Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung nach einer Behandlung mit TECARTUS auszusprechen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von TECARTUS bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit TECARTUS durchgeführt, um zu beurteilen, ob es bei Gabe an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob TECARTUS potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus können die transduzierten T-Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Toxizität führen, einschliesslich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird TECARTUS für schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine empfängnisverhütenden Massnahmen anwenden, nicht empfohlen. Schwangere Frauen sind über die potenziellen Risiken für den Fötus aufzuklären. Eine Schwangerschaft nach der Therapie mit TECARTUS sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Bei Neugeborenen von Müttern, die mit TECARTUS behandelt wurden, sollte eine Kontrolle der Immunglobulinspiegel und B-Zellen erwogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TECARTUS in die Muttermilch übergeht bzw. an das gestillte Kind weitergegeben wird. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.

Fertilität

Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von TECARTUS auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

TECARTUS hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen oder Krampfanfälle, sollten Patienten mindestens 8 Wochen nach der Infusion oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mantelzell-Lymphom

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-2, einer Phase-2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (2 x 10⁶ oder 0,5 × 10⁶ Anti-CD19 CAR T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 56% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Infektionen (28%), Enzephalopathie (26%) und Zytokin-Freisetzungssyndrom (15%).

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (91%), Infektionen (55%) und Enzephalopathie (51%).

Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 67% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (34%) und Enzephalopathie (24%).

Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Neutropenie (99%), Leukopenie (98%), Lymphopenie (96%), Thrombozytopenie (65%) und Anämie (56%).

Akute lymphoblastische Leukämie

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-3, einer Phase-1/2-Studie, in der insgesamt 100 Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Zell-ALL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (0,5 × 10⁶, 1 × 10⁶ oder 2 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (91%), Enzephalopathie (57%) und Infektionen (41%).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 70% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem CRS (25%), Infektionen (22%) und Enzephalopathie (21%).

Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 76% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (27%), CRS (25%) und Enzephalopathie (22%).

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei insgesamt 182 Patienten in zwei multizentrischen pivotalen Studien festgestellt, die TECARTUS im Rahmen von ZUMA-2 (n = 82) und ZUMA-3 (n = 100) erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (34%), bakterielle Infektionen (16%), Pilzinfektionen (10%), Virusinfektionen (10%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Leukopenie^a (99%), Neutropenie^a (98%), Lymphopenie^a (97%), Thrombozytopenie^a (79%), Anämie^a (69%), Febrile Neutropenie^a (12%).

Häufig: Koagulopathie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndrom^b (91%), Hypogammaglobulinämie (12%).

Häufig: Überempfindlichkeit, hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Hypophosphatämie^a (41%), verminderter Appetit (23%), Hypomagnesiämie (20%), Hyperglykämie^a (17%).

Häufig: Hypoalbuminämie^a, Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr häufig: Delirium (19%), Angst (15%), Schlaflosigkeit (15%).

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Enzephalopathie (54%), Tremor (32%), Kopfschmerzen (27%), Aphasie (21%), Schwindelgefühl (14%), Neuropathie (10%).

Häufig: Krampfanfälle, Ataxie, erhöhter interkranieller Druck.

Gelegentlich: Status epilepticus.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: Tachykardie (19%), Bradykardie (12%).

Häufig: Nicht-ventrikuläre Arrhythmien.

Gefässerkrankungen:

Sehr häufig: Hypotonie (21%), Hypertonie (15%), Blutung (12%).

Häufig: Thrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr häufig: Husten (25%), Dyspnoe (15%), Pleuraerguss (13%), Hypoxie (11%).

Häufig: Respiratorische Insuffizienz, Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit (29%), Diarrhoe (26%), Obstipation (25%), Abdominalschmerz (25%), Erbrechen (16%), Mundschmerzen (14%).

Häufig: Mundtrockenheit, Dysphagie.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöht^a (24%), Harnsäure im Blut erhöht^a (23%), Hypokalzämie^a* (20%), Aspartataminotransferase erhöht^a (20%), Hyponatriämie^a (18%), direktes Bilirubin erhöht^a (14%), Hypokaliämie^a (13%).

Häufig: Bilirubin erhöht^a.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Sehr häufig: Ausschlag (21%), Hauterkrankung (18%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35%), Motorische Funktionsstörung (29%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr häufig: Niereninsuffizienz (11%)

Häufig: Urinausscheidung vermindert.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Ödem (35%), Ermüdung (34%), Fieber (29%), Schmerzen (23%), Schüttelfrost (12%).

Augenerkrankungen:

Häufig: Sehverschlechterung.

^a Häufigkeit basierend auf Laborbefunden vom Grad 3 oder höher.

^b Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus ZUMA-2 und ZUMA-3

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Ein CRS trat bei 91% der Patienten auf. Bei 20% der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 13 Tage) und die mediane Dauer betrug 9 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage). 97% der Patienten erholten sich vom CRS.

Bei den Patienten, bei denen ein CSR auftrat, waren die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS Fieber (94%), Hypotonie (64%), Hypoxie (32%), Schüttelfrost (31%), Tachykardie (27%), Sinustachykardie (23%), Kopfschmerzen (22%), Müdigkeit (16%) und Übelkeit (13%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schlossen Hypotonie, Fieber, Hypoxie, Tachykardie, Dyspnoe und Sinustachykardie ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Zudem gab es schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die mit ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die mit der TECARTUS-Behandlung auftreten können: hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen (einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen).

Neurologische Ereignisse und unerwünschte Wirkungen

Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 69% der Patienten auf. Bei 32% der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 113 von 125 Patienten wieder ab, mit einer medianen Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 bis 708 Tage). Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes andauernde neurologische Ereignisse, darunter ein Patient, bei dem eine schwerwiegende Enzephalopathie berichtet wurde und ein anderer Patient, bei dem ein schwerer Verwirrungszustand berichtet wurde. Die verbleibenden bestehenden neurologischen Ereignisse waren von Grad 2. Bei 94% aller behandelten Patienten trat das erste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.

Die häufigsten neurologischen unerwünschten Wirkungen waren Tremor (32%), Enzephalopathie (27%), Kopfschmerzen (27%), Verwirrtheitszustand (27%), Aphasie (21%), Delirium (19%), Schwindelgefühl (14%) und Agitation (11%). Bei Patienten, denen TECARTUS verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (15%), Aphasie (6%), Verwirrtheitszustand (5%) und Krampfanfall einschliesslich Status epilepticus (2%) berichtet. Schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, sind bei Patienten aufgetreten, die mit TECARTUS behandelt wurden. Bei Patienten, die mit TECARTUS und/oder ähnlichen Arzneimitteln behandelt wurden, wurden auch schwerwiegende Fälle von Muskelschwäche, die auf eine Beteiligung des Rückenmarks hindeuten, einschliesslich Myelitis und Lähmungssyndromen, beobachtet. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

ICANS, einschliesslich Status epilepticus wurde im Zusammenhang mit neurologischer Toxizität beobachtet.

Zu den schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei der TECARTUS-Behandlung auftreten können, gehören zudem: depressiver Bewusstseinszustand und Unruhe.

Febrile Neutropenie und Infektionen

Febrile Neutropenie wurde bei 12% der Patienten nach Infusion von TECARTUS beobachtet. Infektionen traten bei 48% der 182 in ZUMA-2 und ZUMA-3 mit TECARTUS behandelten Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 31% der Patienten auf, darunter nicht spezifizierte Erreger, bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen bei jeweils 23%, 8%, 2% bzw. 4% der Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Länger anhaltende Zytopenien

Zytopenien treten nach einer vorherigen Chemotherapie zur Lymphodepletion und der TECARTUS-Therapie sehr häufig auf.

Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus andauernde oder an Tag 30 oder später einsetzende) Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 48% der Patienten auf, darunter Neutropenie (34%), Thrombozytopenie (27%) und Anämie (15%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Hypogammaglobulinämie

Eine Hypogammaglobulinämie trat bei 12% der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren Grades trat bei 1% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Immunogenität

Die Immunogenität von TECARTUS wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis dato wurde keine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörper vermittelte Immunogenität bei MCL-Patienten beobachtet. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten in ZUMA-2 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Ein konfirmatorischer orthogonaler zellbasierter Assay zur Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten in ZUMA-2 zu allen untersuchten Zeitpunkten negativ auf Antikörper waren. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 16 Patienten in ZUMA-3 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Unter den Patienten mit beurteilbaren Proben für konfirmatorische Tests wurden zwei Patienten nach der Behandlung positiv auf Antikörper getestet. Einer der zwei Patienten hatte in Monat 6 ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Der zweite Patient hatte an Tag 28 und in Monat 3 der erneuten Behandlung ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von TECARTUS oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von TECARTUS bei diesen Patienten beeinflusst wurden.

Erfahrung nach der Marktzulassung

Zu den nach der Marktzulassung gemeldeten unerwünschten Wirkungen gehören infusionsbedingte Reaktionen (IRR).

Andere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei einer TECARTUS-Behandlung auftreten können, gehören: tiefe Venenthrombose, Embolie (einschliesslich Lungenembolie), Muskelkrämpfe, Synkopen und Gewichtsabnahme.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Überdosierung mit TECARTUS vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XL06.

Wirkungsmechanismus

TECARTUS, eine gegen CD19 gerichtete genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierende Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Absterben der CD19 exprimierenden Zellen.

Pharmakodynamik

Sowohl in ZUMA-2 als auch in ZUMA-3 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der TECARTUS-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, Interferon-gamma (IFN-γ) und IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Tage nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.

Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von TECARTUS kann es nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum zu einer B-Zell-Aplasie kommen. Von 25 Patienten mit MCL, welche beurteilbare Proben bei Baseline bei der 24-Monats Folgeanalyse hatten, und mit anhaltendem Ansprechen, hatten 80% nachweisbare B-Zellen, während bei 20% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 39,1% der beurteilbaren Patienten, bei denen im Monat 3 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 15% konnten B-Zellen im Monat 6 und bei 41,7% im Monat 12 nachgewiesen werden. Im Monat 24 lagen bei 53,3% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen vor.

Von 49 Patienten mit ALL, bei denen beurteilbare Proben bei Baseline vorlagen und die ein anhaltendes Ansprechen zeigten, hatten 96% nachweisbare B-Zellen, während bei 4% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 25% der beurteilbaren Patienten, bei denen an Tag 28 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 62,5% konnten B-Zellen im Monat 3, bei 93% im Monat 6, bei 100% im Monat 12 und bei 80% im Monat 15 nachgewiesen werden. Im Monat 18 hatten 100% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen.

Klinische Wirksamkeit

Rezidiviertes oder refraktäres MCL: ZUMA-2

Die Wirksamkeit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) (Ibrutinib oder Acalabrutinib) erhalten hatten, wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten zeigten eine Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der zuletzt verabreichten Behandlung. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), im Liquor nachweisbaren Krebszellen oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems oder anderen ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zudem wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dL, kardialer Auswurffraktion von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% sowie Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ausgeschlossen. In ZUMA-2 wurden insgesamt 74 Patienten eingeschlossen (d.h. der Leukapherese unterzogen) und 68 dieser Patienten (modified intent to treat, mITT Analyse Set) wurden mit TECARTUS behandelt. Drei Patienten erhielten kein TECARTUS, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patienten wurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphodepletion aufgrund eines anhaltenden aktiven Vorhofflimmerns nicht mit TECARTUS behandelt. Das vollständige Analyseset (Full Analysis Set, FAS) wurde definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale für ZUMA-2

Auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; IHC: Immunohistochemie; Max: Maximum; MCL: Mantelzell-Lymphom; Min: Minimum.

TECARTUS wurde den Patienten als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2 × 10⁸ Zellen) im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m² intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m² intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion mit diesen beiden Substanzen erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit TECARTUS. Eine Bridging-Therapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.

Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines Sonderfalls von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die sekundären Endpunkte beinhalteten die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse.

Für die primäre Analyse wurde ein Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit TECARTUS behandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der TECARTUS-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit 60 Patienten betrug die ORR 93% bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR) von 67%. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von 25%, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001).

Bei einer aktualisierten deskriptiven Ad-hoc-Wirksamkeitsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,21 bis 49,6 Monate) lag bei den 68 Patienten (mITT), die eine einzige Infusion von TECARTUS erhielten, die ORR bei 91% mit einer CR-Rate von 68%. Die mediane DOR betrug 24,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,1 Monaten (95% KI: 22,6 bis 35,9 Monate), und das mediane OS wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,2 bis 49,6 Monate) nicht erreicht.

Bei der aktualisierten 24-Monats-Folgeanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 35,6 Monate (Spanne: 25,9 bis 56,3 Monate)) zur Wirksamkeit lag, bei den 68 Patienten (mITT), die TECARTUS erhielten, die ORR bei 91% mit einer CR-Rate von 68%. Beim FAS betrug die ORR 84% mit einer CR-Rate von 62%. Die 24-Monats-Analyse zeigte, dass für die 46 Patienten, die ein CR erreichten, die mediane Kaplan-Meier (KM) DOR bei 46,7 Monaten lag (95% KI: 24,8 Monate, n.a). Unter allen Respondern mit erstem objektiven Ansprechen (CR oder PR) ergab die 24-Monats Folgeanalyse eine mediane KM DOR (gemessen vom Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes) von 28,2 Monaten (95% KI: 13,5 bis 47,1 Monate). Die KM-Schätzer des Anteils von allen Respondern, deren Ansprechen im Monat 12, Monat 18 und Monat 24 ab dem ersten Ansprechen noch anhielt, betrug 64,6%, 57,6% bzw. 57,6%.

Die FAS-Ergebnisse sowohl aus der Ad-hoc-Analyse als auch aus der 24-Monats-Folgeanalyse werden in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-2

Datenstichtag der Ad-hoc-Analyse (18-Monats-Folgeanalyse nach erster Reaktion) = 31Dez2020, Datenstichtag der 24-Monats-Folgeanalyse = 24Jul2021

KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; FAS: Vollständiges Analyseset; n.a.: nicht abschätzbar; NR: nicht erreicht; OS: Gesamtüberleben; PR: partielle Remission.

^a. Von den 74 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 68 Patienten erhielten TECARTUS.

^b. Bei allen ansprechenden Patienten. Die DOR wird vom Zeitpunkt des ersten objektiven Ansprechens bis zu Zeitpunkt der Progression oder des Todes gemessen.

^c. Ein + Zeichen weist auf einen zensierten Wert hin.

^d. Bei Data-Cutoff. Prozentuale Angaben wurden anhand der Gesamtanzahl von Patienten im Analyseset als Nenner berechnet.

^e. Die tatsächliche Nachbeobachtunszeit nach der TECARTUS-Infusion wird berechnet als die Zeit ab der ersten Dosis TECARTUS bis zum Datum des Todes bzw. dem letzten bekannten Datum, an dem der Patient noch lebte (Sterbedatum oder letztes bekanntes Datum, an dem der Patient noch lebte – TECARTUS-Behandlunsdatum +1)/(365, 25/12).

Bei einer aktualisierten 36-Monats Folgeanalyse betrug das mediane Gesamtüberleben der mITT Population 46,4 Monate (95% KI: 24,9 bis 58,7 Monate) und im FAS 44,2 Monate (95% KI: 24,6 bis 50,2 Monate).

Rezidivierte oder refraktäre B-Vorläuferzell-ALL: ZUMA-3

In einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mir r/r B-Vorläuferzell-ALL untersucht. Rezidiviert oder refraktär war definiert als eines der Folgenden: primär refraktär; erstes Rezidiv nach einer Remission, die ≤12 Monate dauerte; rezidiviert oder refraktär nach Zweitlinien- oder höherer Therapie; rezidiviert oder refraktär nach allogener Stammzelltransplantation (Allo-SZT) (vorausgesetzt, die Transplantation erfolgte ≥100 Tage vor der Aufnahme in die Studie und ≤4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden keine Immunsuppressiva angewendet/eingenommen). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, aktiver Graft-vs-Host-Reaktion und beliebigen ZNS-Erkrankungen in der Anamnese. Patienten mit ZNS-2-Erkrankung ohne klinisch erkennbaren neurologischen Veränderungen wurden aufgenommen. In Phase 2 von ZUMA-3 wurden insgesamt 71 Patienten aufgenommen (d.h. leukapherisiert), und 55 Patienten wurden mit TECARTUS behandelt. Sechs Patienten erhielten TECARTUS aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht. Acht andere Patienten wurden nicht behandelt, hauptsächlich aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen nach der Leukapherese. Zwei Patienten, die der Leukapherese unterzogen wurden und eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhielten, wurden nicht mit TECARTUS behandelt; bei einem Patienten traten Bakteriämie und neutropenisches Fieber auf, und der andere Patient erfüllte nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion die Eignungskriterien nicht. Von den 55 mit TECARTUS behandelten Patienten, haben 45 Patienten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten. Das FAS umfasste alle Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, und das modifizierte Intent-to-treat (mITT)-Analyseset umfasste alle Patienten, die in Phase 2 leukapherisiert und mit TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien behandelt wurden. Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt. Eine Zusammenfassung der Patientenmerkmale bei Baseline ist in Tabelle 5 enthalten.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale von ZUMA-3

Auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; max: Maximum; min: Minimum

^# Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt.

Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion wurde den Patienten TECARTUS als intravenöse Einzelinfusion mit einer Zieldosis von 1 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Höchstdosis: 1 × 10⁸ Zellen) verabreicht. Das Schema zur Lymphodepletion bestand aus Cyclophosphamid 900 mg/m² intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten am 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion und Fludarabin 25 mg/m² intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten am 4., 3. und 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion. Von den 45 behandelten Patienten, die TECARUTS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten haben, erhielten 41 zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion eine Bridging-Therapie, um die Krankheitslast zur kontrollieren.

Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 16 Tage (Spanne: 11 bis 42 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 29 Tage (Spanne: 20 bis 60 Tage). Die mediane Dosis betrug 1,0 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.

Der primäre Endpunkt war die Rate der allgemeinen vollständigen Remission (Overall Complete Remission, OCR) (vollständige Remission [CR] + vollständige Remission und unvollständige hämatologische Erholung [Incomplete Hematologic Recovery, CRi]) bei mit TECARTUS behandelten Patienten, ermittelt anhand einer unabhängigen Prüfung. Bei den 45 behandelten Patienten (mITT), die TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhielten, betrug die OCR-Rate 66,7%, mit einer CR-Rate von 51,1% (Tabelle 6), was signifikant höher war als die vorab festgelegte Kontrollrate von 40%. Bei den 30 Patienten, die eine CR oder CRi erreichten, betrug die mediane Dauer bis zum Ansprechen 1,1 Monate (Spanne: 0,85 bis 2,99 Monate). Unter allen beurteilbaren Subgruppen standen die OCR-Raten im Allgemeinen mit der für alle Patienten beobachteten OCR-Rate im Einklang, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Blinatomumab (63%; 95% KI: 41,0; 81,0), Inotuzumab (67%; 95% KI: 35,0; 90,0); Allo-SZT (68%; 95% KI: 45,0; 86,0) behandelt wurden, Patienten, die Ph⁺ waren (77%; 95% KI: 46,0; 95,0), Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung (71%; 95% KI: 42,0; 92,0) und Patienten, die ein erstes Rezidiv mit einer ersten Remission ≤12 Monate hatten (64%; 95% KI: 31,0; 89,0).

Alle behandelten Patienten hatten eine potentielle Nachbeobachtungszeit von ≥30 Monaten, mit einer tatsächlichen medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten (95% KI: 7,5; 34,7 Monate) und einer medianen Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das OS von 35,5 Monaten (95% KI: 31,0; 36,5).

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-3

KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; n.a.: nicht abschätzbar; OS: Gesamtüberleben; «+» bedeuted Zensierung

^a. Von den 71 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 57 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 45 Patienten erhielten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien.

^b. Die Dauer der Remission wurde nur für Patienten definiert, die eine OCR erreichten; daher waren die Ergebnisse der Analyse im FAS und in der mITT-Population identisch.

^# Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt.

SCHOLAR-3

Es wurde eine retrospektive abgeglichene Kohorten-Studie mit erwachsenen Patienten mit r/r B-ALL mit Stichproben aus historischen klinischen Studien durchgeführt, um eine Bestätigung der vorab festgelegten Kontroll-Ansprechrate von 40% und historischen Kontext für die Interpretation der Ergebnisse von ZUMA-3 zu liefern. Die Analyse umfasste Patienten mit r/r B-ALL, die mit den in ZUMA-3 aufgenommenen Patienten abgeglichen wurden. Es wurden das Ansprechen und das Überleben nach der Behandlung gemäss der verfügbaren Standardbehandlung untersucht. Die OCR-Rate betrug 35% [95% KI (15,4; 59,2)] bei Patienten, die zuvor nicht mit Blinatomumab oder Inotuzumab behandelten wurden, verglichen mit 85% [95% KI (62,1; 96,8)] bei den abgeglichenen ZUMA-3-Patienten. Das mediane OS bei mit der Standardbehandlung behandelten Patienten betrug für die Gesamtpopulation 5,49 Monate [95% KI (3,32; 9,23)]. Der Vergleich des OS zwischen den abgeglichenen Patienten aus ZUMA-3 und historischen Kontrollpatienten zeigte einen statistisch signifikanten Nutzen für die in ZUMA-3 behandelten Patienten (mOS 25,43 Monate vs. 5,49; HR 0,32; p < 0,0001).

Pharmakokinetik

Absorption

Mantelzell-Lymphom

Nach der TECARTUS Infusion von 2 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-2 zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.

Bei Patienten mit MCL stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut im Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR).

Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte bei Respondern vs. Non-Respondern betrugen jeweils 97,52 Zellen/μL (Bereich: 0,24 bis 2589,47 Zellen/μL; n=62), und 0,39 Zellen/μL (Bereich: 0,16 bis 22,02 Zellen/μL, n=5; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0020). Die mediane AUC0-28 betrug bei Patienten mit einem objektiven Ansprechen 1386,28 Zellen/μL•Tage (Bereich: 3,83 bis 2,77E+04 Zellen/μL•Tage; n=62) vs. 5,51 Zellen/μL•Tage bei Non-Respondern (Bereich: 1,81 bis 293,86 Zellen/μL•Tage; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0013; n=5). Die mediane T_max betrug sowohl bei Respondern als auch bei Non-Respondern 15 Tage.

Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten/ICANS waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten (n=38), hatten um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach C_max und AUC_Tag 0-₂₈.

Akute lymphoblastische Leukämie

Nach der Infusion einer TECARTUS-Zieldosis von 1 × 10⁶ Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-3 (Phase 2) zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen wurden im Median innerhalb der ersten 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion erreicht.

Unter Patienten mit ALL betrugen die medianen Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Zeitverlauf nach dem besten Gesamtansprechen gemäss unabhängiger Prüfung 38,35 Zellen/µL (Spanne: 1,31 bis 1533,40 Zellen/µL; n=36) bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, und 0,49 Zellen/µL (Spanne: 0,00 bis 183,50 Zellen/µl; n=14) bei Patienten ohne allgemeine vollständige Remission. Die mediane AUC_{Tag 0-28} bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, betrug 424,03 Zellen/µL•Tage (Spanne: 14,12 bis 19390,42 Zellen/µL•Tage; n=36) vs. 4,12 Zellen/µl•Tage bei Patienten ohne vollständige Remission (Spanne: 0,00 bis 642,25 Zellen/µL•Tage; n=14).

Distribution

Es liegen keine Daten vor.

Metabolismus

Es liegen keine Daten vor.

Elimination

TECARTUS besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau in ZUMA-2 (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μL) und ZUMA-3 (Bereich: 0,00 bis 1,73 Zellen/μL). In ZUMA-2 hatten 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. In ZUMA-3 hatten 52% (16 von 31) der evaluierbaren Patienten nachweisbare CAR im Monat 3, 21% (6 von 28) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 10% (2 von 21) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monate 12 und 0% (0 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 18. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=39) und 112,45 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 1640,21 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.

Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 34,8 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=8) und 17,4 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=47). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 425,0 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 137,7 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.

Bei MCL- und ALL-Patienten hatte das Geschlecht keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 und die C_max von TECARTUS.

Leberfunktionsstörungen

Untersuchungen zu TECARTUS bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Untersuchungen zu TECARTUS bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

TECARTUS enthält genetisch modifizierte humane T-Zellen; daher existieren keine repräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die den toxikologischen Eigenschaften des humanen Produkts präzise Rechnung tragen können. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien in der Arzneimittel-Entwicklung durchgeführt.

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zur Genotoxizität mit TECARTUS durchgeführt.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität mit TECARTUS durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen von TECARTUS auf die Fertilität, Fortpflanzung und Entwicklung durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

TECARTUS ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt wird.

Nach dem Auftauen ist TECARTUS bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) stabil. Die TECARTUS-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht erneut eingefroren werden.

TECARTUS darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

TECARTUS muss in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt werden und muss gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass teilungsfähige, lebende autologe Zellen für die Verabreichung an den Patienten verfügbar sind.

Für Hinweise zu den Lagerungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.

Für den Transport und die Beseitigung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmassnahmen

Innerhalb der Einrichtung muss TECARTUS in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.

TECARTUS enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu beachten. Alle Materialien, die mit TECARTUS in Berührung gekommen sind (feste und flüssige Abfallmaterialien), sind entsprechend den lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu handhaben und zu beseitigen.

Eine versehentliche Exposition gegenüber TECARTUS muss vermieden werden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Materialien humanen Ursprungs zu beachten. Dazu gehören u.a. das Waschen des kontaminierten Hautbereichs und das Entfernen der kontaminierten Kleidung. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise in Berührung mit TECARTUS gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

Zulassungsnummer

67884 (Swissmedic)

Packungen

TECARTUS, eine Infusionsdispersion mit maximal 2 × 10⁸ Zellen/68 mL [A]

TECARTUS wird in einem Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung mit einem versiegelten zusätzlichen Schlauch und zwei Spike-Port-Adaptern geliefert.

Es wird jeweils ein Beutel für die Kryolagerung einzeln in einer Versandkassette aus Metall verpackt.

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

April 2024