â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Rukobia
ViiV Healthcare GmbH
Composizione
Principi attivi
Fostemsavir (come fostemsavir trometamina).
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa: idrossipropilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Film di rivestimento: alcool polivinilico, biossido di titanio (E171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa a rilascio prolungato da 600 mg di fostemsavir (come fostemsavir trometamina).
Compressa rivestita con film di colore beige, biconvessa e ovale, può presentare un lieve odore (simile all'aceto) e ha impresso «SV 1V7» su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Rukobia, in associazione con una terapia antiretrovirale di base ottimizzata contro un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1), è indicato nel trattamento di un'infezione da HIV-1 multiresistente in adulti pesantemente pretrattati, il cui l'attuale regime antivirale, a causa di resistenze, fallisce e/o a causa di intolleranze o per ragioni di sicurezza non può essere portato avanti (cfr. Proprietà/effetti/Efficacia clinica).
Posologia/Impiego
Il trattamento va avviato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.
Posologia abituale
Adulti
La dose raccomandata di Rukobia corrisponde a una compressa da 600 mg, due volte al giorno per via orale, con o senza cibo.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. Farmacocinetica – Particolari gruppi di pazienti).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale e in dialisi, non sono necessari adeguamenti della dose di Rukobia (cfr. Farmacocinetica – Particolari gruppi di pazienti).
Pazienti anziani
Sull'uso di Rukobia nei pazienti a partire dai 65 anni, sono disponibili solo dati limitati. Tuttavia, non sono disponibili segni che indichino la necessità di un dosaggio diverso nei pazienti anziani rispetto agli adulti più giovani (cfr. Farmacocinetica – Particolari gruppi di pazienti).
Bambini e adolescenti
Rukobia non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.
Modo di somministrazione
Rukobia può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Le compresse di Rukobia vanno ingerite senza masticarle e non devono essere frantumate o divise.
Controindicazioni
Rukobia è controindicato nei pazienti con documentata ipersensibilità al fostemsavir o a uno degli altri componenti del preparato.
Rukobia è controindicato in associazione con induttori potenti del CYP3A, tra cui, ma non solo, carbamazepina, fenitoina (anticonvulsivante), mitotano (antineoplastico), enzalutamide (inibitore recettoriale degli androgeni), rifampicina (antimicobatterico) ed erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum, un medicamento vegetale), che possono causare una perdita dell'effetto terapeutico di Rukobia (cfr. Interazioni).
Avvertenze e misure precauzionali
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Nei pazienti con HIV e grave deficit immunitario, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale di associazione (ART), può comparire una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che causa gravi condizioni cliniche o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più entro le prime settimane o i primi mesi dopo l'inizio della ART. Esempi ne sono la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso denominata PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio va subito accertato e, se necessario, va avviato il trattamento. Sono stati riportati disturbi autoimmunitari (quali morbo di Basedow, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo alla comparsa dei sintomi è variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.
Prolungamento del QTc
In uno studio con partecipanti sani, una dose sovraterapeutica di fostemsavir (2400 mg due volte al giorno) ha prodotto un netto prolungamento dell'intervallo QTc all'elettrocardiogramma (cfr. Farmacodinamica). Si raccomanda cautela nell'uso di Rukobia nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT, quando co-somministrato con un medicamento parimenti noto per causare un prolungamento del QTc o una torsione di punta (Torsade de Pointes) (ad es. amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, chinidina o sotalolo), o nei pazienti con una malattia cardiaca preesistente rilevante. Si raccomanda cautela quando si prende in considerazione l'uso di Rukobia nei pazienti con riduzione della funzione epatica o renale, che ricevono anche inibitori forti del CYP3A4. Questi fattori, se associati, possono produrre un aumento dell'esposizione al TMR. I pazienti anziani possono essere più soggetti al prolungamento dell'intervallo QT indotto da medicamenti (cfr. Interazioni, Farmacocinetica, Effeti indesiderati).
Pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B o C
Nei pazienti che presentano una co-infezione da virus dell'epatite B e/o C, si raccomanda un monitoraggio dei parametri epatici clinico-chimici. È necessaria particolare cautela nell'avviare o nel continuare un trattamento efficace contro l'epatite B (osservando le linee guida per il trattamento), nel caso in cui nei pazienti HIV con una co-infezione da epatite B venga iniziata una terapia con Rukobia.
Infezioni opportunistiche
Come con qualsiasi altra terapia antiretrovirale, anche con Rukobia sussiste sempre il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di queste patologie associate all'HIV.
Trasmissione delle infezioni
I risultati degli studi osservazionali hanno dimostrato che non c'è rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la soppressione virale viene raggiunta e mantenuta. Tuttavia, il rischio di trasmissione sessuale dell'HIV non può essere escluso se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta.
Interazioni con altri medicamenti
Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di medicamenti (soggetti o non soggetti a prescrizione) che potrebbero influenzare l'esposizione al temsavir (il componente attivo del fostemsavir) o di altri medicamenti la cui esposizione potrebbe essere modificata dal temsavir (cfr. Controindicazioni e Interazioni). Una maggiore esposizione a temsavir può aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. Avvertenze e misure precauzionali e Farmacodinamica).
La somministrazione concomitante di fostemsavir ed elbasvir/grazoprevir non è raccomandata, perché l'aumento delle concentrazioni di grazoprevir aumenta il rischio di innalzamento della ALT (cfr. Interazioni).
Si raccomanda un aggiustamento e/o una cauta titolazione della dose, nella somministrazione concomitante di fostemsavir e determinate statine che sono substrati di OATP1B1/3 o BCRP (rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, simvastatina e fluvastatina) (cfr. Interazioni).
Nella somministrazione concomitante di fostemsavir e contraccettivi orali, il temsavir ha aumentato le concentrazioni di etinilestradiolo. Si raccomanda cautela soprattutto in presenza di ulteriori fattori di rischio di eventi tromboembolici. Le dosi delle terapie a base di estrogeni, compresi i contraccettivi orali, non devono superare i 30 μg di etinilestradiolo al giorno se si assume anche fostemsavir (cfr. Interazioni).
Interazioni
Effetti del fostemsavir sulla farmacocinetica di altri principi attivi
Substrati dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3 e BCRP
Temsavir ha inibito in vitro i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 (IC50 = risp. 32 e 16 μM). Inoltre, il temsavir e i suoi due metaboliti (BMS-646915 e BMS-930644) hanno inibito la proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP, breast cancer resistance protein) (IC50 = risp. 12, 35 e 3,5 - 6,3 μM). Sulla base di questi dati, si prevede che il temsavir possa aumentare l'esposizione dei medicamenti substrati di OATP1B1/3 o di BCRP.
Pertanto, per alcune statine, si raccomanda di modificare la dose e/o di effectuare un attento aggiustamento della dose.
Substrati del CYP3A4
Secondo i dati in vitro, BMS-930644 ha inibito il CYP3A4 con valori IC50 di <10 μM. Tuttavia, negli studi clinici, le concentrazioni di BMS-930644 sono basse [Cmax di circa 458 ng/ml (~1 μM) con fostemsavir 600 mg due volte al giorno], per cui un'interazione clinicamente rilevante è improbabile.
La somministrazione concomitante di fostemsavir e substrati del CYP3A4 (ad es. maraviroc) ha evidenziato una lieve inibizione del CYP3A4. Questo aumento dell'esposizione non è però clinicamente rilevante.
Substrati dei trasportatori MATE1/2 - K e OCT1/2
Secondo i dati in vitro, il temsavir e i suoi due metaboliti (BMS-930644 e BMS-646915) hanno inibito la proteina di estrusione multifarmaco e tossine (MATE)1/2-K.
BMS-930644 ha inibito OCT1 con valori IC50 di <10 μM. Sono però improbabili le interazioni clinicamente rilevanti.
Altre interazioni
Sulla base dei dati di interazione in vitro e clinici, la somministrazione concomitante di fostemsavir e substrati del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6), uridina difosfato glucuronosil transferasi (ad es. UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7), P-glicoproteina (P-gp), proteina multifarmaco resistente (MRP)2, pompa per l'esportazione di sali biliari (bile salt export pump, BSEP), polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (sodium taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP), trasportatori di anioni organici (OAT)1 e OAT3 e trasportatore di cationi organici OCT2, non dovrebbe causare interazioni rilevanti. Inoltre, il temsavir non ha indotto gli enzimi CYP in vitro.
Effetti di altri principi attivi sulla farmacocinetica del temsavir
Il temsavir è un substrato di P-gp e BCRP, ma non di OATP1B1 o OATP1B3. La sua biotrasformazione nei due metaboliti BMS-646915 e BMS-930644 è mediata da esterasi non identificate (36,1%) e dall'enzima CYP3A4 (21,2%). L'esposizione al temsavir può essere influenzata dai modulatori dell'attività di CYP3A4, P-gp e/o BCRP.
Uso concomitante controindicato
Forti induttori del CYP3A4
In seguito alla somministrazione concomitante di fostemsavir e il forte induttore CYP3A rifampicina, si è osservata una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di temsavir. Riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di temsavir potrebbero comparire anche con la somministrazione concomitante di fostemsavir e altri forti induttori del CYP3A, portando alla perdita della risposta virologica (cfr. Controindicazioni).
Uso concomitante non raccomandato
Grazoprevir
Il temsavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di grazoprevir in misura clinicamente rilevante, a causa dell'inibizione di OATP1B1/3 da parte del temsavir (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Altre interazioni
Induttori moderati del CYP3A4
In seguito alla somministrazione concomitante di fostemsavir e induttori moderati CYP3A (ad es. rifabutina ed etravirina), si è osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di temsavir. I limitati dati clinici sull'efficacia nella somministrazione concomitante con etravirina suggeriscono che la risposta virologica non venga negativamente influenzata.
Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di altri induttori moderati, quindi non si può escludere un effetto sulla risposta virologica. Pertanto, va valutata la necessità dell'uso concomitante.
Medicamenti che prolungano l'intervallo QT
La somministrazione concomitante di Rukobia con un medicamento con rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes) può aumentare il rischio di torsione di punta (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). Usare Rukobia con cautela nella somministrazione concomitante con medicamenti con rischio noto di torsione di punta.
Inibitori del CYP3A
Sulla base dei risultati degli studi clinici di interazione clinica con cobicistat e ritonavir, il fostemsavir può essere somministrato in concomitanza con forti inibitori di CYP3A4, BCRP e/o P-gp (quali claritromicina, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo) senza aggiustamento della dose.
Nella tabella 1, si riportano delle interazioni selezionate con altri medicamenti. La tabella 1 fornisce la media geometrica («geometric mean ratio» (GMR)) delle variabili farmacocinetiche nell'assunzione con/senza medicamenti concomitanti, con intervalli di confidenza (IC) del 90%. Le raccomandazioni si basano sugli studi di interazione o sulle previsioni di interazione in ragione dell'attesa entità dell'interazione e/o del potenziale di eventi indesiderati seri o di perdita di efficacia.
Tabella 1: Interazioni con altri medicamenti
Principio attivo per area terapeutica (Schema di dosaggio) | Effetti sulla concentrazione del medicamento GMR (IC 90%) (Possibile meccanismo di interazione) | Raccomandazione per l'uso concomitante |
Principi attivi antivirali anti-HIV-1 |
Inibitori dell'entry: Maraviroc (MVC) (300 mg 2 volte al giorno) | Temsavir Cmax 1.13 (0.962, 1.32) AUC 1.10 (0.993, 1.23) Cτ 0.901 (0.691, 1.17) | Non sono necessari aggiustamenti della dose per nessuno dei medicamenti. |
| MVC AUC 1.25 (1.08, 1.44) | |
| Cmax 1.01 (0.844, 1.20) Cτ 1.37 (1.26, 1.48) | |
Inibitore dell'integrasi: Raltegravir (RAL) (400 mg 2 volte al giorno) | Temsavir ↔* RAL ↔* | Non sono necessari aggiustamenti della dose per nessuno dei medicamenti. |
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: | Temsavir ↓ | |
Efavirenz (EFV) | Questa interazione non è stata studiata | |
| Si prevede: riduzione dell'esposizione al temsavir (induzioni degli enzimi CYP3A) | Si prevede che l'efavirenz riduca le concentrazioni plasmatiche del temsavir. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose, ma si deve verificare la necessità dell'uso concomitante (cfr. Altre interazioni/Induttori moderati del CYP3A4) |
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: etravirina (ETR) senza inibitori della proteasi potenziati (200 mg 2 volte al giorno) | Temsavir AUC 0.502 (0.442, 0.571) Cmax 0.516 (0.454, 0.587) Cτ 0.483 (0.324, 0.720) (induzione degli enzimi CYP3A) | L'etravirina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di temsavir. A causa dei dati limitati, questa riduzione non è clinicamente rilevante. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose |
| ETR AUC 1.11 (1.05, 1.17) Cmax 1.11 (1.04, 1.19) Cτ 1.14 (1.08, 1.21) | |
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: | Temsavir ↓ | |
Nevirapina (NVP) | Questa interazione non è stata studiata Si prevede: riduzione dell'esposizione al temsavir (induzione degli enzimi CYP3A) | Si prevede che la nevirapina riduca le concentrazioni plasmatiche del temsavir. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose, ma si deve verificare la necessità dell'uso concomitante (cfr. Altre interazioni/Induttori moderati del CYP3A4). |
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa: Tenofovir (TDF) (300 mg una volta al giorno) | Temsavir AUC 1.00 (0.910, 1.11) Cmax 0.986 (0.861, 1.13) Cτ 1.13 (0.773, 1.66) | Non sono necessari aggiustamenti della dose per nessuno dei medicamenti. |
| TDF AUC 1.19 (1.12, 1.25) Cmax 1.18 (1.12, 1.25) Cτ 1.28 (1.20, 1.38) (inibizione di P-gp e/o BCRP) | |
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa: | TAF ↑ | Per gli aggiustamenti della dose, fare riferimento alle informazioni complete per la prescrizione dei medicamenti con TAF quando somministrati assieme. |
Tenofovir alafenamide (TAF) | Questa interazione non è stata studiata |
| Si prevede: il temsavir potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche del tenofovir alafenamide | |
| (inibizione di OATP1B1/3 e/o BCRP) | |
Potenziatore farmacocinetico (Booster): Cobicistat (COBI) (150 mg una volta al giorno) | Temsavir AUC 1.93 (1.75, 2.12) Cmax 1.71 (1.54, 1.90) Cτ 2.36 (2.03, 2.75) (inibizione di enzimi CYP3A, P-gp e/o BCRP) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
Potenziatore farmacocinetico: Ritonavir (100 mg una volta al giorno) | Temsavir AUC 1.45 (1.29, 1.61) Cmax 1.53 (1.31, 1.79) Cτ 1.44 (1.00, 2.08) (inibizione di enzimi CYP3A e P-gp) RTV ↔ | Non sono necessari aggiustamenti della dose per nessuno dei medicamenti. |
Inibitori della proteasi: Atazanavir (ATV)/Ritonavir (RTV) (300 mg/100 mg 1 volta al giorno) | Temsavir AUC 1.54 (1.44, 1.65) Cmax 1.68 (1.58, 1.79) Cτ 1.57 (1.28, 1.91) (inibizione di enzimi CYP3A e P-gp) ATV AUC 1.09 (1.03, 1.15) Cmax 1.03 (0.963, 1.10) Cτ 1.19 (1.10, 1.30) RTV AUC 1.07 (1.03, 1.10) Cmax 1.02 (0.957, 1.09) Cτ 1.22 (1.12, 1.32) | Non sono necessari aggiustamenti della dose per nessuno dei medicamenti. |
Inibitori della proteasi: Darunavir (DRV)/Cobicistat (800 mg/150 mg 1 volta al giorno) | Temsavir AUC 1.97 (1.78, 2.18) Cmax 1.79 (1.62, 1.98) Cτ 2.24 (1.75, 2.88) (inibizione di enzimi CYP3A, P-gp e/o BCRP) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
Inibitori della proteasi: Darunavir (DRV)/Ritonavir (600 mg/100 mg 2 volte al giorno) | Temsavir AUC 1.63 (1.42, 1.88) Cmax 1.52 (1.28, 1.82) Cτ 1.88 (1.09, 3.22) (inibizione di enzimi CYP3A e P-gp) DRV AUC 0.944 (0.894, 0.996) Cmax 0.983 (0.931, 1.04) Cτ 0.948 (0.865, 1.04) RTV AUC 1.15 (0.992, 1.33) Cmax 0.995 (0.856, 1.16) Cτ 1.19 (1.06, 1.35) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per nessuno dei medicamenti quando somministrati assieme. |
Inibitori della proteasi: Darunavir (DRV)/Ritonavir + Etravirina (600 mg/100 mg/200 mg 2 volte al giorno) | Temsavir AUC 1.34 (1.17, 1.53) Cmax 1.53 (1.32, 1.77) Cτ 1.33 (0.980, 1.81) Darunavir AUC 0.938 (0.888, 0.991) Cmax 0.954 (0.903, 1.01) Cτ 0.881 (0.769, 1.01) Ritonavir AUC 1.09 (0.979, 1.22) Cmax 1.14 (0.960, 1.35) Cτ 1.07 (0.972, 1.17) Etravirina AUC 1.28 (1.20, 1.36) Cmax 1.18 (1.10, 1.27) Cτ 1.28 (1.18, 1.39) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per nessuno dei medicamenti quando somministrati assieme. |
Altri principi attivi |
Inibitore dei recettori androgeni enzalutamide | Temsavir ↓ Non esaminato Si prevede: riduzione significativa dell'esposizione al temsavir causata da una forte induzione del CYP3A (induzione degli enzimi CYP3A) | L'uso concomitante di fostemsavir è controindicato |
Anticonvulsivanti: carbamazepina fenitoina | Temsavir ↓ Non esaminato Si prevede: riduzione significativa dell'esposizione al temsavir causata da una forte induzione del CYP3A (induzione degli enzimi CYP3A) | L'uso concomitante di fostemsavir è controindicato |
Antineoplastici: mitotano | Temsavir ↓ Non esaminato Si prevede: riduzione significativa dell'esposizione al temsavir causata da una forte induzione del CYP3A (induzione degli enzimi CYP3A) | L'uso concomitante di fostemsavir è controindicato |
Buprenorfina/naloxone (da 8/2 fino a 24/6 mg 1 volta al giorno) | Buprenorfina AUC 1.30 (1.17, 1.45) Cmax 1.24 (1.06, 1.46) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Norbuprenorfina AUC 1.39 (1.16, 1.67) Cmax 1.24 (1.03, 1.51) | |
Metadone (40 – 120 mg 1 volta al giorno) | Metadone R-metadone AUC 1.13 (1.07, 1.19) Cmax 1.15 (1.11, 1.20) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| S-metadone AUC 1.15 (1.09, 1.21) Cmax 1.15 (1.10, 1.19) | |
Antagonisti dei recettori H2: famotidina (40 mg dose singola, 2 h prima della somministrazione di fostemsavir) | Temsavir AUC 1.04 (0.867, 1.25) Cmax 1.01 (0.845, 1.21) Cτ 0.903 (0.636, 1.28) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in combinazione con medicamenti che aumentano il pH gastrico. |
Contraccettivi orali: etinilestradiolo (EE) (30 µg 1 volta al giorno) | EE AUC 1.40 (1.29, 1.51) Cmax 1.39 (1.28, 1.51) (inibizione di enzimi CYP e/o BCRP) | Per le terapie ormonali contenenti etinilestradiolo (EE), la dose totale giornaliera di etinilestradiolo non deve superare i 30 μg. |
Si raccomanda cautela soprattutto nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi di eventi tromboembolici (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). |
Noretisterone acetato (NE) (1.5 mg 1 volta al giorno) | NE AUC 1.08 (1.03, 1.14) Cmax 1.08 (1.01, 1.16) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per NE. |
Rifabutina (300 mg 1 volta al giorno) | Temsavir AUC 0.698 (0.642, 0.760) Cmax 0.732 (0.647, 0.829) Cτ 0.594 (0.461, 0.766) (induzione degli enzimi CYP3A) | La rifabutina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di temsavir. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose, ma si deve verificare la necessità dell'uso concomitante (cfr. Altre interazioni/Induttori moderati del CYP3A4). |
Rifabutina + ritonavir (150 mg/100 mg 1 volta al giorno) | Temsavir AUC 1.66 (1.52, 1.81) Cmax 1.50 (1.38, 1.64) Cτ 2.58 (1.95, 3.42) | Il ritonavir ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di temsavir quando somministrato assieme alla rifabutina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
Rifampicina (600 mg 1 volta al giorno) | Temsavir AUC 0.181 (0.163, 0.200) Cmax 0.241 (0.208, 0.279) (induzione degli enzimi CYP3A) | La somministrazione concomitante di fostemsavir e rifampicina è controindicata. |
Inibitori della HMG-CO-A reduttasi: Rosuvastatina (10 mg dose singola Atorvastatina Pitavastatina Fluvastatina Simvastatina | Rosuvastatina AUC 1.69 (1.44, 1.99) Cmax 1.78 (1.52, 2.09) (inibizione di OATP1B1/3 e/o BCRP) | Somministrazione della più bassa dose iniziale possibile di rosuvastatina con un attento monitoraggio degli effetti indesiderati associati alla statina. Sebbene non sia stato studiato, utilizzare la più bassa dose iniziale possibile di altre statine che sono substrati di OATP1B1/3 e/o BCRP con un attento monitoraggio per le reazioni indesiderate associate all'inibitore della HMG-CoA reduttasi. |
Pravastatina | Pravastatina ↔ | Anche se ciò non è stato studiato, non sono attesi aumenti clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di pravastatina, perché non è un substrato di BCRP. L'aggiustamento della dose non dovrebbe essere necessario. |
Antivirali ad azione diretta contro il virus dell'epatite C (DAA di HCV): elbasvir/grazoprevir | Grazoprevir ↑ Non esaminato. Si prevede: Il temsavir potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di grazoprevir a un livello clinicamente rilevante, a causa dell'inibizione di OATP1B1/3 da parte del temsavir | La somministrazione concomitante di fostemsavir ed elbasvir/grazoprevir non è raccomandata, perché l'aumento delle concentrazioni di grazoprevir aumenta il rischio di innalzamento della ALT. |
Sofosbuvir Ledipasvir Velpatasvir Voxilaprevir Ombitasvir Paritaprevir Dasabuvir Glecaprevir Pibrentasvir Daclatasvir | HCV DAA ↑ Non esaminato Temsavir potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri DAA di HCV. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo; Cmax= massima concentrazione misurata, Cτ = concentrazione alla fine dell'intervallo fra le dosi.
* = da confronti incrociati di studi con dati farmacocinetici storici.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sul fostemsavir nelle donne in gravidanza. Gli effetti del fostemsavir sulla gravidanza nella donna non sono noti.
Gli studi sugli animali non hanno evidenziato segni di un effetto del fostemsavir sullo sviluppo embrio-fetale a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (cfr. Dati preclinici).
Rukobia non va somministrato in gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.
Allattamento
Sulla base di studi sugli animali, ci si aspetta che il temsavir passi nel latte materno (cfr. Dati preclinici), sebbene ciò non sia stato dimostrato negli esseri umani.
Pertanto, se possibile, le donne non devono allattare durante il trattamento con Rukobia. Gli esperti sanitari raccomandano in generale che le donne HIV-positive non allattino i loro bambini, per evitare una trasmissione dell'HIV.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto del fostemsavir sulla fertilità nell'uomo o nella donna. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato, a dosi clinicamente rilevanti, segni di effetti del fostemsavir sulla fertilità maschile o femminile (cfr. Dati preclinici).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti del fostemsavir sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Rukobia può causare vertigini, mal di testa, sonnolenza e nausea. Per valutare la capacità del paziente di guidare un veicolo o di usare macchinari, si devono prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente e il profilo degli effetti collaterali di Rukobia.
Effetti indesiderati
Dati di studi clinici
In uno studio clinico controllato, complessivamente 620 persone con infezione da HIV-1 hanno ricevuto almeno una dose di fostemsavir.
La sicurezza e la tollerabilità del fostemsavir sono state valutate in uno studio di fase III parzialmente randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (BRIGHTE [205888]), su 371 pazienti adulti pesantemente pretrattati (cfr. Efficacia clinica). Nella coorte randomizzata, 272 partecipanti allo studio hanno ricevuto, come parte di una monoterapia funzionale di otto giorni, un trattamento in cieco con fostemsavir 600 mg due volte al giorno (n = 203) o placebo (n = 69) in aggiunta al loro attuale regime con fallimento virologico. Dopo il giorno 8, i pazienti randomizzati hanno ricevuto un trattamento in aperto con fostemsavir, 600 mg due volte al giorno, più una terapia di background ottimizzata. Nella coorte non randomizzata, 99 pazienti hanno ricevuto un trattamento in aperto con fostemsavir, 600 mg due volte al giorno, più una terapia di background ottimizzata dal giorno 1.
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio clinico di fase III in cui un totale di 370 pazienti ha ricevuto una dose di 600 mg di fostemsavir almeno due volte al giorno sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10'000), compresi i casi isolati riportati.
Per molte delle reazioni avverse al farmaco elencate, non è chiaro se siano causate dal fostemsavir o da altri medicamenti usati nel trattamento dell'infezione da HIV o dal processo patologico sottostante.
Tabella 2: Effetti indesiderati del fostemsavir
Sistema | Frequenza | Effetti indesiderati |
Disturbi del sistema immunitario | Comune | Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione1 (cfr. Avvertenze e misure precauzionali) |
Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea (13%) |
Comune | Capogiri, neuropatia periferica2, sonnolenza, disgeusia |
Patologie cardiache | Comune | Prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma3 (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). |
Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea (24%), nausea (18%), dolori addominali (12%)4, vomito (11%) |
Comune | Dispepsia |
Patologie epatobiliari | Comune | Aumento delle transaminasi5,6 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanea (10%)7 |
Comune | Prurito8 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Mialgia |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Stanchezza, astenia |
Esami diagnostici | Comune | Aumento della creatinina nel sangue6, aumento della creatina fosfochinasi (CPK) nel sangue6 |
1 Include la risposta infiammatoria da immunoricostituzione del SNC e la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione.
2 Include la neuropatia periferica e la neuropatia sensoriale periferica.
3 In base al numero di partecipanti allo studio che presentavano i criteri di QTc per l'interruzione del trattamento; tutti i casi riportati erano asintomatici.
4 Include disturbi addominali, dolori addominali e dolore addominale superiore.
5 Include aumenti di ALT, AST, enzimi epatici e transaminasi.
6 Gli aumenti asintomatici dei livelli di creatinina, di creatina fosfochinasi e degli enzimi epatici erano principalmente di grado 1 e 2 e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.
7 Include eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa ed eruzione cutanea vescicolare.
8 Include prurito e prurito generalizzato.
Alterazioni dei valori di laboratorio
Dopo il trattamento con fostemsavir, si sono osservati aumenti per lo più lievi o moderati della creatina fosfochinasi (CPK). Queste alterazioni erano raramente associate a disturbi muscoloscheletrici.
Aumenti della creatinina sierica clinicamente rilevanti sono comparsi soprattutto nei pazienti con fattori di rischio identificabili di riduzione della funzione renale, compresa anamnesi di malattia renale preesistente e/o medicamenti concomitanti noti per causare aumenti della creatinina. Finora non è stata stabilita alcuna associazione causale tra fostemsavir e aumento della creatinina sierica.
Aumenti della bilirubina diretta (coniugata) sono stati osservati a seguito del trattamento con fostemsavir. Casi di rilevanza clinica erano rari e sono stati confusi dalla presenza di eventi patologici concomitanti gravi non correlati alla somministrazione dei medicinali di studio (ad esempio sepsi, colangiocarcinoma o altre complicanze dovute alla co-infezione con epatite virale). Nei restanti rapporti, innalzamenti della bilirubina diretta (senza ittero clinico) sono stati per lo più transitori, sono comparsi senza aumenti delle transaminasi epatiche e si sono risolti con il proseguimento di fostemsavir.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Sono disponibili attualmente limitate esperienze sul sovradosaggio di fostemsavir.
Trattamento
Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di fostemsavir. Dopo un sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto adeguato e, se necessario, essere opportunamente monitorato. Siccome il temsavir presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, probabilmente non è possibile rimuoverlo dall'organismo in misura significativa per mezzo della dialisi.
Le ulteriori procedure devono basarsi sulle necessità cliniche oppure sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica, se presente.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J05AX29
Meccanismo d'azione
Il fostemsavir è un profarmaco senza attività biochimica o antivirale significativa, che viene convertito in vivo nel componente attivo temsavir per idrolisi (scissione) di un gruppo fosfonooximetilico. Il temsavir si lega direttamente alla sub-unità gp120 della glicoproteina gp160 del rivestimento esterno (envelope) dell'HIV-1 e inibisce selettivamente l'interazione tra il virus e i recettori delle cellule CD4. Ciò impedisce l'adesione e la successiva entrata del virus nelle cellule ospiti. Il temsavir ha inibito il legame del CD4 solubile alla glicoproteina gp120 immobilizzata in superficie, con valori di IC50 compresi tra 14 e 30 nM in un dosaggio immunoenzimatico (Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA).
Farmacodinamica
Azione antivirale in coltura cellulare
Il temsavir ha mostrato un'attività antivirale contro i ceppi di laboratorio di HIV-1 sottotipo B CCR5-tropici (n=3; intervallo EC50: 0,4 - 1,7 nM), CXCR4-tropici (N=5; intervallo EC: 0,7 fino a > 2000 nM) o con tropismo duplice/misto (n=1; EC50 58 nM).
Un totale di 103 isolati clinici sono stati testati per la suscettibilità al temsavir. Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state usate come cellule ospiti. Questi virus includevano diversi sottotipi del gruppo M. Inoltre, due virus del gruppo O e un HIV-2 sono stati testati per la suscettibilità al temsavir. La coorte includeva prevalentemente virus CCR5-tropici, ma anche alcuni ceppi CXCR4-tropici e a tropismo duplice. Per la maggior parte dei sottotipi, il temsavir ha mostrato un'attività variabile, con intervalli EC50 per il sottotipo A (n=13) da 0,38 a >2'000 nM, il sottotipo B (n=47) da 0,01 a >2'000 nM, il sottotipo B' (n=3) da 4,2 a >2'000 nM, il sottotipo C (n=17) da <91 a >5'000 nM, il sottotipo D (n=6) da <0.46 a >2'000 nM, il sottotipo F (n=2) da 11,9 a >2'000 nM, il sottotipo CRF01_AE (n=9) da ≥1'814 a >2'000 nM e il sottotipo G (n=3) da 33,6 a >2'000 nM.
Tuttavia, i due virus del gruppo O testati e il singolo virus HIV-2 non hanno mostrato alcuna sensibilità al temsavir, mentre tutti e nove i virus del sottotipo CRF01_AE testati hanno mostrato una sensibilità significativamente ridotta al temsavir alla più alta concentrazione testata.
Finora, 1337 isolati sono stati analizzati utilizzando il PhenoSense Entry Assay. Essi comprendono i virus di tutti i partecipanti agli studi di fase IIa (206267), fase IIb (205889) e fase III (205888), nonché altri campioni di plasma di pazienti infetti. Di questi campioni, un totale di 881 erano di sottotipo B, 156 di sottotipo C, 43 di sottotipo A, 17 di sottotipo A1, 48 di sottotipo F1, 29 di sottotipo BF1 e 19 di sottotipo BF di pazienti infetti. Degli altri cinque campioni del sottotipo CRF01_AE, quattro presentavano valori di IC50 superiori alla concentrazione più alta dei saggi utilizzati (risp. 100 nM e 5000 nM), mentre un campione ha registrato un valore IC50 di ~222,9 nM.
CRF_01_AE è classificato come avente una ridotta suscettibilità intrinseca al temsavir sulla base dei dati disponibili e della presenza di polimorfismi nelle posizioni S375H e M475I (vedi sotto).
I singoli sottotipi hanno mostrato una suscettibilità variabile al temsavir, con una vasta gamma di valori IC50 da 0,018 nM a > 5000 nM. I valori di IC50 determinati per il sottotipo B del virus variavano da bassi valori pM a > 5000 nM. Gli altri sottotipi hanno registrato gamme simili. La media geometrica dei valori IC50 variava da 1,15 nM per il sottotipo di virus B a 34,91 nM per il sottotipo BF1.
Attività antivirale contro il sottotipo AE
All'interno del gruppo M dell'HIV-1, il temsavir ha mostrato un'attività antivirale notevolmente ridotta verso gli isolati del sottotipo AE. La genotipizzazione dei virus del sottotipo AE ha identificato polimorfismi in posizioni aminoacidiche S375H e M475I nel dominio gp120, che sono stati associati a una ridotta sensibilità al fostemsavir.
Il sottotipo AE è un sottotipo predominante nel Sud-Est asiatico e non si trova frequentemente altrove. Allo screening, due pazienti della coorte randomizzata presentavano il virus del sottotipo AE. Un paziente (EC50 fold-change > 4747 volte e sostituzioni gp120 nelle posizioni S375H e M475I al basale) non ha presentato alcuna risposta al fostemsavir al giorno 8. Il secondo paziente (EC50 fold-change 298 volte e sostituzione gp120 in posizione S375N al basale) ha ricevuto placebo durante la monoterapia funzionale. Entrambi i pazienti presentavano un HIV RNA di < 40 copie/ml alla settimana 96 mentre ricevevano fostemsavir + OBT, che includeva il dolutegravir.
Attività antivirale in associazione con altri principi attivi antivirali
Nessun medicamento con attività anti-HIV intrinseca si è comportato da antagonista al temsavir (sono stati effettuati test in vitro per l'associazione con abacavir, didanosina, zalcitabina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir disoproxil fumarato, zidovudina, efavirenz, nevirapina, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtide, maraviroc, ibalizumab, delavirdina, rilpivirina, darunavir, dolutegravir e raltegravir). Inoltre, i principi attivi antivirali senza attività intrinseca contro l'HIV (entecavir, ribavirina) non hanno alcun effetto riconoscibile sull'efficacia del temsavir.
Resistenza in vitro
Varianti di HIV-1 con una minore suscettibilità al temsavir sono state selezionate in colture cellulari dopo il passaggio dei virus NL4-3, LAI e BaL in una linea cellulare T. I seguenti sostituzioni di aminoacidi presenti nella glicoproteina gp120 che hanno ridotto la suscettibilità sono stati identificati e comprendono L116P/Q, A204D, M426L, M434I e M475I (le sostituzioni S375I/N sono state identificate sulla base di dati in vivo per un attachment-inhibitor correlato).
I virus ricombinanti con singole sostituzioni sono stati incorporati nel background virale HIV-LAI e i ricombinanti risultanti sono stati esaminati per la resistenza al temsavir. (Tabella 3)
Tabella 3: Fenotipi di virus LAI ricombinanti contenenti sostituzioni clinicamente rilevanti della gp120.
Sostituzioni | Fold-change vs wild type della EC50 |
Wild type | 1 |
S375H | 48 |
S375I | 17 |
S375M | 47 |
S375N | 1 |
S375T | 1 |
S375V | 5,5 |
S375Y | > 10000 |
M426L | 81 |
M426V | 3,3 |
M434I | 11 |
M434T | 15 |
M475I | 4,8 |
M475L | 17 |
M475V | 9.5 |
Altre due sostituzioni di aminoacidi, L116P e A204D, situate distalmente alla tasca di legame del recettore CD4 della glicoproteina gp120, hanno conferito un alto grado di resistenza al temsavir (riduzione > 340 volte) nel background LAI. Tuttavia, i due aminoacidi vengono rigorosamente conservati nei geni dell'involucro e questi polimorfismi specifici non sono stati osservati in queste posizioni durante il trattamento con fostemsavir negli studi clinici.
Temsavir ha mantenuto la sua attività contro i virus CD4-indipendenti ottenuti in laboratorio.
Resistenza crociata
Non sono presenti segni di resistenza crociata ad altri antiretrovirali.
Il temsavir ha mantenuto l'attività wild type contro i virus resistenti a tenofovir, abacavir, zidovudina, lamivudina, rilpivirina, atazanavir, darunavir e raltegravir e i virus resistenti all'enfuvirtide hanno mantenuto la suscettibilità al temsavir.
Sia l'inibitore post-attachment mirato ai CD4+ ibalizumab sia l'inibitore pre-attachment mirato alla gp120 fostemsavir sviluppano mutazioni associate alla resistenza nel dominio gp120. Negli isolati clinici, cinque dei sette virus con resistenza all'ibalizumab hanno mantenuto la sensibilità al temsavir, mentre gli altri due virus hanno mostrato una sensibilità ridotta sia al temsavir (riduzione della sensibilità >1400 volte) sia all'ibalizumab.
Alcuni virus CCR5-tropici resistenti al maraviroc hanno mostrato una ridotta suscettibilità al temsavir.
Inoltre, maraviroc, ibalizumab ed enfuvirtide hanno mantenuto l'attività contro i mutanti sito specifici con ridotta suscettibilità a temsavir o contro l'envelope virale con ridotta sensibilità a temsavir al basale e contenevano sostituzioni S375H, M426L, o M426L più M475I.
Risposta virologica per genotipo e fenotipo nello studio BRIGHTE
I risultati dello studio di fase III BRIGHTE (205888) in pazienti adulti che hanno fallito più linee terapeutiche hanno mostrato che la risposta virologica al giorno 8 e in momenti temporali successivi (settimane 24, 48 e 96) nella coorte randomizzata non è stata complessivamente predetta in maniera affidabile, a causa del fold-change dell'IC50 di temsavir al basale o della presenza di una sostituzione significativa di gp160, come descritto di seguito.
Un FC dell'IC50 del temsavir di oltre 100 volte era associato a una variazione mediana nell'HIV-1 RNA tra i giorni 1 e 8 di <0,5 log10 copie/ml. Inoltre, la presenza al basale di sostituzioni predefinite di gp160, identificate come potenzialmente importanti nel determinare la suscettibilità fenotipica al temsavir (S375H/I/M/N/T, M426L/P, M434I/K e M475I) era associata a un calo inferiore dell'HIV-1 RNA (Tabella 4). Nonostante l'elevato FC dell'IC50 al basale o la presenza delle sostituzioni predefinite di gp160, i pazienti hanno raggiunto una risposta di >0,5 log10 copie/ml al giorno 8 (Tabelle 4 e 5). Infatti, 8 dei 21 (38%) pazienti con un FC dell'IC50 >100 volte hanno ottenuto una risposta di >0,5 log10 copie/ml al giorno 8, e 7 dei 21 (33%) pazienti hanno presentato una diminuzione della carica virale di >1 log10 copie/ml. I pazienti senza sostituzioni gp160 predefinite al basale hanno raggiunto una variazione mediana dell'HIV-1 RNA di -1,032 log10 copie/ml al giorno 8, rispetto a una variazione della carica virale di -0,652 log10 copie/ml nei partecipanti allo studio con sostituzioni gp160 predefinite. Le sostituzioni di gp160 presenti al basale che erano più frequentemente associate a una risposta di <0,5 log10 copie/ml al giorno 8 sono S375H/M, M426L e M475I.
Tabella 4: Risposta virologica al giorno 8 (coorte randomizzata) per la presenza di sostituzioni gp160 al basale (popolazione ITT-E)
| n | Coorte Randomizzata FTR 600 mg BID (N=203)a |
Variazione dell'HIV-1 RNA dal giorno 1 al giorno 8 |
diminuzione >0,5 log10
n (%) | Log10 mediana |
Nessuna sostituzione gp160 predefinita nelle posizioni interessate | 103 | 79 (77) | -1.032 |
Sostituzioni gp160 predefinite (S375H/I/M/N/T, M426L, M434I, M475I)b | 85 | 48 (56) | -0.652 |
S375H/I/M/N/T
S375H
S375I
S375M
S375N
S375Yc | 61
1
4
5
21
2 | 38 (62)
0
3 (75)
1 (20)
13 (62)
1 (50) | -0.820
0.473
-0.928
-0.317
-0.735
-0.546 |
M426L | 22 | 10 (45) | -0.364 |
M434I | 9 | 5 (56) | -1.043 |
M475I | 1 | 0 | 0.473 |
Più di 1 sostituzione gp160 predefinita presente | 8 | 5 (63) | -1.175 |
a 188 dei 203 partecipanti randomizzati presentavano risultati valutabili per ciascuno dei seguenti criteri: sequenziamento gp160 al basale, HIV-1 RNA al giorno 1, HIV-1 RNA al giorno 8.
b Non si sono osservate sostituzioni M426P o M434K al basale.
c SS375Y non era incluso nell'elenco delle sostituzioni predefinite per l'analisi nello studio di fase III, sebbene sia stato successivamente identificato come un nuovo polimorfismo e abbia dimostrato di ridurre notevolmente in vitro la sensibilità al temsavir in un involucro LAI.
Tabella 5: Categoria di risposta virologica al giorno 8 (coorte randomizzata) per fenotipo al basale (popolazione ITT-E)
Fold Change della IC50 del fostemsavir al basale | n | Coorte randomizzata FTR 600 mg BID (N=203)a |
Variazione dell'HIV-1 RNA dal giorno 1 al giorno 8 |
diminuzione >0,5 log10
n (%) | Log10 mediana |
Valori di FC della IC50 non riportati | 7 | 5 (71) | -1.324 |
0 – 1 | 95 | 71 (75) | -1.053 |
>1 – 10 | 52 | 36 (69) | -0.893 |
>10 – 100 | 20 | 11 (55) | -0.625 |
>100 - 1,000 | 10 | 4 (40) | -0.179 |
>1,000 | 11 | 4 (36) | -0.317 |
a 195 dei 203 partecipanti randomizzati presentavano risultati valutabili per ciascuno dei seguenti criteri: sequenziamento gp160 al e HIV-1 RNA al giorno 1 e HIV-1 RNA al giorno 8.
In associazione con una terapia di background ottimizzata, l'aumento di fold-change dell'IC50 del temsavir al basale o la presenza di sostituzioni gp160 predefinite fino alla settimana 96 non hanno influenzato la durata della risposta (HIV-1 RNA <40 copie/ml). Questi risultati indicano che la risposta al fostemsavir, determinata da fattori virologici al basale, è altamente dipendente dal contesto.
La percentuale di pazienti in cui nella coorte randomizzata fino all'analisi della settimana 96 è comparso un fallimento virologico è stata del 25% (69/272). Nel complesso, nella coorte randomizzata, il 50% (26/52) dei virus dei pazienti valutabili con fallimento virologico ha sviluppato sostituzioni genotipiche gp120 legate al trattamento in 4 siti chiave (S375, M426, M434 e M475).
Negli isolati da pazienti randomizzati valutabili con sostituzioni gp120 avvenute nelle posizioni 375, 426, 434 o 475 (n = 26), la mediana del fold-change dell'EC50 del temsavir al momento del fallimento è stata di 1755 volte rispetto a 3 volte per gli isolati senza sostituzioni gp120 comparse in queste posizioni (n = 26).
Dei 25 pazienti valutabili nella coorte randomizzata con fallimento virologico e sostituzioni gp120 S375N, M426L e (con una frequenza più bassa) S375H/M, M434I e M475I, l'88% (22/25) ha presentato un rapporto FC dell'IC50 > 3 volte del temsavir (il rapporto FC è il FC dell'IC50 del temsavir in trattamento rispetto al basale e il rapporto FC >3 volte è al di fuori della normale variabilità osservata nel PhenoSense Entry Assay).
Nella coorte randomizzata, un totale di 21/69 (30%) isolati virali da pazienti con fallimento virologico ha mostrato una resistenza genotipica o fenotipica ad almeno un medicamento dell'OBT allo screening, e il 48% (31/64) dei fallimenti virologici con dati post-basale ha mostrato una resistenza emergente ad almeno un medicamento dell'OBT.
Nella coorte non randomizzata, si è osservato un fallimento virologico nel 51% (50/99) fino alla settimana 96.
Mentre la percentuale di virus con sostituzioni associate a resistenza nella gp120 allo screening era simile tra i pazienti nelle coorti randomizzata e non randomizzata, la percentuale di isolati virali con sostituzioni associate a resistenza nella gp120 emergenti al momento del fallimento era maggiore tra i pazienti non randomizzati (75% vs. 50%). La mediana di fold change (FC) della EC50 del temsavir al fallimento negli isolati di pazienti valutabili non randomizzati con sostituzioni emergenti nelle posizioni 375, 426, 434 o 475 (n = 33) è stata di 4'216 volte rispetto a 402 volte per gli isolati senza sostituzioni in queste posizioni (n = 11).
Dei 32 fallimenti virologici valutabili nella coorte non randomizzata con sostituzioni emergenti S375N e M426L e (meno frequentemente) S375H/M, M434I e M475I, il 91% (29/32) presentava un rapporto di fold change della IC50 del temsavir > 3 volte.
Nella coorte non randomizzata, un totale di 45/50 (90%) virus da pazienti con fallimento virologico ha mostrato una resistenza genotipica o fenotipica ad almeno un medicamento dell'OBT allo screening, e il 55% (27/49) dei fallimenti virologici con dati post-basale ha mostrato una resistenza emergente ad almeno un medicamento dell'OBT.
Effetti sull'elettrocardiogramma
In uno studio cross-over sul TQT, randomizzato, controllato con placebo e principio attivo, in doppio cieco, 60 partecipanti sani sono stati trattati per via orale con placebo, fostemsavir 1'200 mg una volta al giorno, fostemsavir 2'400 mg due volte al giorno e moxifloxacina 400 mg (controllo attivo) in sequenza randomizzata. Il fostemsavir, somministrato come 1'200 mg una volta al giorno, non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc, perché al tempo medio massimo corrispondente (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% a due code) la variazione del QTc dal basale aggiustato con il placebo in base al metodo di correzione di Fridericia (QTcF) è stato di 4,3 (6,3) millisecondi (quindi al di sotto della soglia clinicamente rilevante di 10 millisecondi). Tuttavia, il fostemsavir somministrato come 2'400 mg due volte al giorno per 7 giorni, è stato associato a un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc, perché il tempo medio massimo corrispondente (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% a due code) per un cambiamento dal basale aggiustato con il placebo nell'intervallo QTcF è stato di 11,2 (13,3) millisecondi. La somministrazione di fostemsavir 600 mg due volte al giorno all'equilibrio ha prodotto una Cmax media di temsavir di circa 4,2 volte inferiore alla concentrazione di temsavir prevista per aumentare l'intervallo QTcF di 10 millisecondi (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Efficacia clinica
L'efficacia del fostemsavir nei pazienti adulti con infezione da HIV, che hanno fallito più linee terapeutiche, è basata sui dati di uno studio di Fase III, parzialmente randomizzato, internazionale, in doppio cieco, controllato con placebo BRIGHTE (205888), condotto in 371 pazienti che avevano fallito più linee terapeutiche, con infezione da HIV-1 e resistenza a molte classi di antiretrovirali.
Tutti i pazienti dovevano presentare una carica virale di almeno 400 copie/ml e ≤2 classi di antiretrovirali rimanenti al basale, a causa di resistenza, intolleranza, controindicazioni o altri problemi di sicurezza. Allo screening, i pazienti della coorte randomizzata avevano almeno uno, ma non più di due medicamenti antiretrovirali completamente efficaci e disponibili, che potevano essere combinati come parte di un efficace regime di background. Nella coorte randomizzata, 272 pazienti hanno ricevuto, come parte di una monoterapia funzionale di otto giorni, un trattamento in cieco con fostemsavir 600 mg due volte al giorno (n = 203) o placebo (n = 69) in aggiunta al loro attuale regime con fallimento virologico. Dopo il giorno 8, i pazienti randomizzati hanno ricevuto un trattamento in aperto con fostemsavir, 600 mg due volte al giorno, + una terapia di background ottimizzata, stabilita dallo sperimentatore principale. La coorte randomizzata fornisce la principale documentazione dell'efficacia del fostemsavir.
All'interno della coorte non randomizzata, 99 pazienti senza alcun agente antiretrovirale approvato completamente attivo disponibile allo screening, sono stati trattati con fostemsavir in aperto, 600 mg due volte al giorno + terapia di background ottimizzata dal giorno 1 in poi. Nella coorte non randomizzata, era consentito l'uso di uno o più preparati in fase di sperimentazione come componenti della terapia di background ottimizzata.
Tabella 6: Sintesi delle caratteristiche demografiche e basali nello studio BRIGHTE – popolazione ITT-E
| Coorte randomizzata
(N=272) | Coorte non randomizzata
(N=99) | TOTALE
(N=371) |
Genere, n (%) |
Maschio | 200 (74) | 89 (90) | 289 (78) |
Età (annia) |
Mediana | 48.0 | 50.0 | 49.0 |
≥65, n (%) | 10 (4) | 2 (2) | 12 (3) |
Etnia, n (%) |
Caucasica | 185 (68) | 74 (75) | 259 (70) |
HIV-1 RNA (log10 copie/ml) basale |
Mediana | 4.7 | 4.3 | 4.6 |
CD4+ (cell./mm3) basale |
Mediana | 99.5 | 41.0 | 80.0 |
CD4+ (cell./mm3) basale, n (%) |
<20 | 72 (26) | 40 (40) | 112 (30) |
<200 | 199 (72) | 79 (79) | 278 (75) |
Storia di AIDS, n (%)b |
Sì | 231 (85) | 89 (90) | 320 (86) |
Numero di anni di trattamento per l'infezione da HIV, n (%) |
>15 | 182 (67) | 80 (81) | 262 (71) |
Numero di regimi ART precedenti (incluso il corrente regime in fallimento) n (%) |
5 o più | 226 (83) | 90 (91) | 316 (85) |
Numero di agenti completamente attivi nel loro OBT al basale n (%) |
0 | 16 (6) | 80 (81) | 96 (26) |
1 | 142 (52) | 19 (19)c | 161 (43) |
2 | 114 (42) | 0 | 114 (31) |
Numero con storia di co-infezione da epatite B e/o C |
n (%) | 21 (8) | 8 (9) | 29 (8) |
a L'età viene imputata quando non viene fornita la data di nascita completa.
b Storia di AIDS = Sì se un soggetto ha una conta Nadir di CD4+ <200 cellule/mm3, o se la risposta a «Il partecipante ha l'AIDS?» nella storia anamnestica è Sì.
c N=15 (15%) hanno ricevuto ibalizumab, che era un agente in fase di sperimentazione all'inizio dello studio BRIGHTE
L'analisi dell'endpoint primario, basata sulla diminuzione media corretta dell'HIV-1 RNA dal giorno 1 al giorno 8 nella coorte randomizzata, ha dimostrato la superiorità del fostemsavir rispetto al placebo (0,79 vs. 0,17 log10 di diminuzione; p<0,0001, popolazione Intent To Treat-Exposed [ITT-E]) (Tabella 7).
Tabella 7: Log10 HIV-1 RNA plasmatico (copie/ml) variazione dal giorno 1 al giorno 8 (coorte randomizzata) nello studio BRIGHTE – Popolazione ITT-E
Trattamento randomizzato | n | Media aggiustataa (IC 95%) | Differenzab (IC 95%) | Valore pc |
Placebo | 69 | -0,166 (-0,326; -0,007) | - | - |
Fostemsavir 600 mg due volte al giorno | 201d | -0,791 (-0,885; -0,698) | -0,625 (-0,810; -0,441) | <0,0001 |
a Media aggiustata dal giorno 1 log10 HIV-1 RNA.
b Differenza: Fostemsavir – Placebo.
c Valore medio della variazione della carica virale dal basale (Fostemsavir = Placebo). Nota: valore di p dal test di omogeneità di Levene della varianza 0.2082.
d Due partecipanti (entrambi nel braccio fostemsavir) senza valori di HIV-1 RNA al giorno 1 non sono stati inclusi nell'analisi.
Al giorno 8, il 65% (131/203) e il 46% (93/203) dei partecipanti ha avuto una riduzione della carica virale dal basale rispettivamente > 0,5 log10 copie/ml e >1 log10 copie /ml, nel gruppo fostemsavir, rispetto al 19% (13/69) e al 10% (7/69) dei pazienti nel gruppo placebo.
Dall'analisi dei sottogruppi, i pazienti randomizzati trattati con fostemsavir del gruppo con HIV-1 RNA >1000 copie/ml al basale hanno ottenuto una riduzione mediana della carica virale di 0,86 log10 copie/ml al giorno 8, rispetto a 0,20 log10 copie/ml dei pazienti trattati con placebo in cieco. I partecipanti con HIV-1 RNA al basale ≤1.000 copie/ml hanno ottenuto una diminuzione media della carica virale di 0,22 log10 copie/ml al giorno 8, rispetto a un aumento medio di 0,10 log10 copie/ml nei partecipanti trattati con placebo in cieco.
Gli esiti virologici della Snapshot Analysis della popolazione ITT-E alle settimane 24, 48 e 96 dello studio BRIGHTE (inclusi i risultati secondo importanti covariate al basale) sono riportati nella tabella 8.
C'è stata una notevole variabilità nei principi attivi antiretrovirali inclusi nei regimi OBT. La maggior parte dei partecipanti (84%) ha ricevuto dolutegravir come componente dell'OBT, di cui circa la metà (51% in totale) ha ricevuto anche darunavir + ritonavir o cobicistat.
Tabella 8: Outcome virologici (HIV-1 RNA <40 copie/ml) alle settimane 24, 48 e 96 con fostemsavir (600 mg due volte al giorno) + terapia di background ottimizzata (coorte randomizzata) nello studio BRIGHTE (popolazione ITT-E, algoritmo Snapshot)
| Fostemsavir 600 mg due volte al giorno |
Settimana 24 (N = 272) | Settimana 48 (N = 272) | Settimana 96 (N = 272) |
HIV-1 RNA < 40 copie/ml | 53% | 54% | 60% |
HIV-1 RNA ≥40 copie/ml | 40% | 38% | 30% |
Dati nella finestra temporale di analisi non <40 copie/ml | 32% | 26% | 12% |
Interruzione per mancanza di efficacia | <1% | 2% | 4% |
Interruzione per altre ragioni mentre non in soppressione | 1% | 3% | 6% |
Cambiamento nel regime ART | 6% | 7% | 8% |
Nessun dato virologico | 7% | 8% | 10% |
Motivazioni | | | |
Interruzione dello studio/del trattamento a causa di AE o morte | 4% | 5% | 6% |
Interruzione dello studio/del trattamento per altre ragioni | 2% | 3% | 3% |
Dati mancanti nella finestra temporale di analisi, ma partecipazione continua | 1% | <1% | 2% |
HIV-1 RNA <40 copie/ml dalle covariate al basale n/N (%) |
Carica virale plasmatica al basale(copie/ml) | | | |
<100'000 | 116 / 192 (60%) | 118 / 192 (61%) | 124 / 192 (65%) |
≥100'000 | 28 / 80 (35%) | 28 / 80 (35%) | 39 / 80 (49%) |
Numero di CD4+ al basale (cell./mm3) | | | |
<20 | 23 / 72 (32%) | 25 / 72 (35%) | 33 / 72 (46%) |
20 a < 50 | 12 / 25 (48%) | 12 / 25 (48%) | 14 / 25 (56%) |
50 a < 200 | 59 / 102 (58%) | 59 / 102 (58%) | 62 / 102 (61%) |
≥200 | 50 / 73 (68%) | 50 / 73 (68%) | 54 / 73 (74%) |
Numero di classi di antiretrovirali (ARV) completamente attive e disponibili nell'OBT iniziale | | | |
0* | 5 / 16 (31%) | 5 / 16 (31%) | 3 / 16 (19%) |
1 | 80 / 142 (56%) | 82 / 142 (58%) | 92 / 142 (65%) |
2 | 59 / 114 (52%) | 59 / 114 (52%) | 68 / 114 (60%) |
Uso di DTG e DRV** come componenti della OBT | | | |
DTG e DRV | 68/117 (58%) | 60/117 (51%) | 75/117 (64%) |
con DTG, senza DRV | 61/112 (54%) | 67/112 (60%) | 71/112 (63%) |
senza DTG, con DRV | 5/17 (29%) | 8/17 (47%) | 8/17 (47%) |
senza DTG o DRV | 10/26 (38%) | 11/26 (42%) | 9/26 (35%) |
Genere | | | |
Maschio | 104 / 200 (52%) | 102 / 200 (51%) | 118 / 200 (59%) |
Femmina | 40 / 72 (56%) | 44 / 72 (61%) | 45 / 72 (63%) |
Etnia | | | |
Caucasica | 90 / 185 (49%) | 92 / 185 (50%) | 103 / 185 (56%) |
Africana o afro-americana/Altre | 54 / 87 (62%) | 54 / 87 (62%) | 60 / 87 (69%) |
Età (anni) | | | |
<50 | 81 / 162 (50%) | 81 / 162 (50%) | 96 / 162 (59%) |
≥50 | 63 / 110 (57%) | 65 / 110 (59%) | 67 / 110 (61%) |
N = Numero di partecipanti nella coorte randomizzata
OBT = Terapia di background ottimizzata (Optimised Background Therapy).
DTG = Dolutegravir, DRV = Darunavir
* Include i pazienti che non hanno mai iniziato l'OBT, che sono stati erroneamente assegnati alla coorte randomizzata o che avevano uno o più principi attivi antiretrovirali disponibili allo screening, ma che non li hanno usati come parte dell'OBT iniziale.
** Il darunavir è stato somministrato assieme al ritonavir o al cobicistat.
Nella coorte randomizzata, la carica virale <200 copie di HIV-1 RNA/ml è stata raggiunta nel 68%, 69% e 64% dei pazienti, rispettivamente alle settimane 24, 48 e 96. A questi momenti temporali, la percentuale dei pazienti con carica virale <400 copie di HIV-1 RNA/ml era rispettivamente del 75%, 70% e 64% (ITT-E, algoritmo Snapshot).
Le variazioni medie nella conta delle cellule T CD4+ dal basale hanno continuato ad aumentare nel tempo (90 cell./mm3 alla settimana 24, 139 cell./mm3 alla settimana 48 e 205 cell./mm3 alla settimana 96). Sulla base di un'analisi dei sottogruppi nella coorte randomizzata, i pazienti con la più bassa conta di cellule T CD4+ (<20 cell./mm3) al basale hanno avuto un aumento simile nella conta dei CD4+ nel tempo, rispetto ai pazienti con una conta di cellule T CD4+ maggiore al basale (>50, >100, >200 cell/mm3).
Nella coorte non randomizzata (partecipanti senza principi antiretrovirali pienamente attivi e approvati disponibili allo Screening), la percentuale dei partecipanti con HIV-1 RNA <40 copie/ml è stata del 37%, 38% e 37%, rispettivamente alle settimane 24, 48 e 96. A questi momenti temporali, la percentuale dei partecipanti con HIV-1 RNA <200 copie/ml era del 42%, 43% e 39%, e la percentuale dei partecipanti con HIV-1 RNA <400 copie/ml era rispettivamente del 44%, 44% e 40% (ITT-E, algoritmo Snapshot).
Le variazioni medie nella conta delle cellule T CD4+ dal basale sono aumentate nel tempo: 41 cellule/mm3 alla settimana 24, 64 cellule/mm3 alla settimana 48 e 119 cellule/mm3 alla settimana 96.
Farmacocinetica
La farmacocinetica del temsavir dopo somministrazione di fostemsavir è simile nei partecipanti sani e in quelli con infezione da HIV-1. In tutti gli studi di fase I su volontari sani, la variabilità interindividuale (%CV) della Cmax plasmatica e dell'AUC del temsavir variava dal 22% al 50% e per la Cτ dal 50% al 127%. Nei partecipanti con infezione da HIV-1, la variabilità è stata simile (la %CV della Cmax plasmatica e della AUC del temsavir variava dal 20,5% al 63% e quella della Cτ dal 20% al 165%). La variabilità interindividuale della clearance orale e del volume di distribuzione stimato dall'analisi farmacocinetica di popolazione dei partecipanti sani degli studi di Fase I selezionati e dei pazienti con infezione da HIV-1 era rispettivamente del 43% e del 48%.
Assorbimento
Il fostemsavir è un profarmaco ben solubile che viene metabolizzato in temsavir dalla fosfatasi alcalina nell'epitelio luminale dell'intestino tenue. Dopo somministrazione orale, la maggior parte (98-99%) delle concentrazioni plasmatiche di temsavir si trova al di sotto dei limiti di rilevabilità. Il metabolita attivo, temsavir, viene rapidamente assorbito e raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche dopo un tempo mediano (Tmax) di due ore dopo la somministrazione (a digiuno).
La biodisponibilità assoluta del temsavir, dopo somministrazione orale di una singola dose da 600 mg di fostemsavir, è stata del 26,9%.
Dopo somministrazione orale, l'esposizione plasmatica al temsavir (Cmax e AUC) è aumentata in modo lievemente sproporzionato rispetto alla dose, nell'intervallo di dosaggio tra 600 mg e 1800 mg di fostemsavir. Temsavir viene assorbito attraverso l'intestino tenue e il cieco/colon ascendente prossimale.
Nella tabella 9, sono riportati i parametri farmacocinetici dopo dosi multiple orali di fostemsavir 600 mg due volte al giorno in adulti sani e adulti con infezione da HIV-1 che avevano fallito più linee terapeutiche.
Tabella 9: Parametri farmacocinetici del temsavir dopo somministrazione orale multipla due volte al giorno di 600 mg di fostemsavir
Valore medio del parametro (CV%) | Partecipanti sania | Pazienti con HIV-1 e fallimento di molte linee terapeuticheb |
Cmax (µg/ml) | 1,64 (45) | 1,77 (39,9) |
AUC (µg h/ml) | 9,70 (42) | 12,90 (46,4) |
C12 (µg/ml) | 0,312 (45) | 0,478 (81,5) |
a Con un pasto standard.
b Basato su analisi farmacocinetiche di popolazione con o senza cibo, in associazione con altri medicamenti antiretrovirali. CV = Coefficiente di variazione.
Effetto del cibo
La biodisponibilità del temsavir (AUC) non è stata influenzata da un pasto standard (circa 423 kcal, 36% di grassi), ma è aumentata dell'81% con un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 985 kcal, 60% di grassi). Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. Indipendentemente dalle calorie e dal contenuto di grassi, il cibo non ha avuto alcun impatto sulla Cmax plasmatica del temsavir.
Distribuzione
Sulla base dei dati in vivo, il temsavir si lega per circa l'82-88% alle proteine plasmatiche umane. L'albumina sierica umana è il principale responsabile del legame del temsavir con le proteine plasmatiche nell'uomo. Il volume di distribuzione del temsavir all'equilibrio (Vss) dopo somministrazione endovenosa è stimato di 29,5 l. Il rapporto sangue/plasma della Cmax del radiocarbonio totale era di circa 0,74, indicando un'associazione minima del temsavir o dei suoi metaboliti con i globuli rossi.
Metabolismo
Il temsavir viene ampiamente metabolizzato, il che si riflette nel fatto che solo il 3% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine o nelle feci umane.
In vivo, il temsavir viene metabolizzato principalmente mediante idrolisi dalle esterasi in BMS-646915 e altri metaboliti secondari (36,1% della dose somministrata) e secondariamente, attraverso il CYP3A4, ossidato in BMS-930644 e altri metaboliti secondari (21,2% della dose somministrata). Altre vie metaboliche non dipendenti dal CYP3A4 contribuiscono all'eliminazione del 7,2% della dose somministrata. La glucuronidazione è una via metabolica minore (<1% della dose somministrata).
I metaboliti principali nel plasma sono BMS-646915 (un prodotto dell'idrolisi) e BMS-930644 (un prodotto della N-dealchilazione).
Eliminazione
L'emivita terminale del temsavir è di circa 11 ore. La clearance plasmatica del temsavir dopo somministrazione endovenosa è stata di 17,9 l/ora e la clearance apparente (CL/F) dopo somministrazione orale è stata di 66,4 l/ora.
Dopo somministrazione orale di una singola dose di 300 mg di fostemsavir marcato con 14C in uno studio sull'equilibrio di massa umano, il 51% e il 33% della radioattività è stato rinvenuto rispettivamente nelle urine e nelle feci. Sulla base della limitata raccolta di bile in questo studio (da 3 a 8 ore dopo la somministrazione), la clearance biliare ha rappresentato il 5% della dose radioattiva, suggerendo che una piccola frazione escreta con le feci deriva dall'escrezione biliare.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
L'effetto dei disturbi della funzionalità epatica sull'esposizione al temsavir dopo una singola dose di 600 mg di fostemsavir è stato esaminato in uno studio in aperto in 30 partecipanti adulti con funzione epatica normale (n=12), con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Score A, n=6), moderata (Child-Pugh Score B, n=6) e severa (Child-Pugh Score C, n=6). L'esposizione totale al temsavir non legato è aumentata con l'aumentare della severità della disfunzione epatica secondo la classificazione di Child-Pugh. Rispetto ai partecipanti con funzione epatica normale, i livelli di AUC del temsavir non legato sono aumentati di 1,3, 1,6 e 2,2 volte, rispettivamente nei partecipanti con disfunzione epatica lieve, moderata e grave. La frazione libera di temsavir nel plasma era più elevata nei partecipanti con disfunzione epatica grave (23%), rispetto ai partecipanti con funzione epatica normale (18%), con compromissione lieve (20%) o con compromissione moderata (18%).
Disfunzioni renali
Gli effetti dell'insufficienza renale sull'esposizione al temsavir dopo una singola dose di 600 mg di fostemsavir è stato esaminato in uno studio in aperto in 30 soggetti adulti con funzione renale normale, con compromissione renale lieve, moderata e severa, e in soggetti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) e in emodialisi (n=6 per ciascun gruppo). La classificazione della funzione renale era basata sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, in ml/min/1,73 m2), come segue: 60 ≤eGFR ≤89 (lieve), 30 ≤eGFR <60 (moderata), eGFR <30 (grave, ed ESRD che richiede emodialisi). Rispetto ai partecipanti con funzione renale normale, i valori di AUC del temsavir non legato sono aumentati di 1,66 volte, 1,12 volte e 1,15 volte, rispettivamente nei partecipanti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, e di 1,32 volte nei soggetti con malattia renale in stadio terminale (ESRD) in dialisi. La frazione libera di temsavir nel plasma era più elevata nei partecipanti con insufficienza renale grave (19%), rispetto ai partecipanti con funzione renale normale (12%), con insufficienza renale lieve (12%) o moderata (13%) ed ESRD (16%). Il fostemsavir può essere somministrato in pazienti con ESRD senza considerare il tempo di emodialisi, perché il temsavir non è stato rimosso rapidamente dall'organismo con l'emodialisi. Durante la seduta di emodialisi di 4 ore, è stato eliminato circa il 12,3% della dose somministrata. Un'emodialisi iniziata 4 ore dopo la somministrazione di temsavir è stata associata a un aumento medio del 46% della Cmax plasmatica totale di temsavir e a una diminuzione media dell'11% dell'AUC rispetto alla farmacocinetica senza emodialisi.
Pazienti anziani
L'analisi farmacocinetica di popolazione per il temsavir, utilizzando i dati negli adulti con HIV-1, non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti dell'età sull'esposizione al temsavir. Nelle persone dai 65 anni di età, sono disponibili dati farmacocinetici limitati sul temsavir. Dei 764 partecipanti inclusi nell'analisi, 11 (1,4%) avevano un'età ≥65 anni. I pazienti anziani possono essere più soggetti al prolungamento dell'intervallo QT indotto da medicamenti (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica del temsavir nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è stata esaminata.
Genere
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del genere sull'esposizione al temsavir. Dei 764 partecipanti inclusi nell'analisi, 216 (28%) erano di sesso femminile.
Etnia
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell'etnia sull'esposizione al temsavir. Delle 764 persone incluse nell'analisi, 490 (64%) erano di etnia caucasica, 177 (23%) africana/afro-americana, 5 (1%) asiatica e 92 (12%) appartenevano ad altre etnie.
Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C
Sono disponibili dati farmacocinetici limitati sul temsavir per i pazienti con co-infezione da epatite B e/o epatite C. Dei 364 partecipanti per i quali erano disponibili i dati farmacocinetici del temsavir nello studio di fase III, 29 (8%) erano coinfettati con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C.
Dati preclinici
Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)
Il fostemsavir è stato studiato in studi di tossicità a dosi ripetute sul ratto (fino a 26 settimane) e sul cane (fino a 39 settimane). Nel ratto, si sono osservati effetti sulla ghiandola surrenale (angiectasia, aumento delle dimensioni e del peso della ghiandola), sui testicoli (degenerazione dell'epitelio dei tubuli seminiferi, riduzione della motilità degli spermatozoi e alterazioni morfologiche degli spermatozoi) e sui reni (riduzione del pH urinario, dilatazione tubulare renale, aumento del peso renale e del volume delle urine) con un'esposizione sistemica ≥70 volte basata sull'AUC, rispetto all'esposizione clinica umana alla dose di 600 mg due volte al giorno (MRHD)). Nel cane, si è osservata tossicità epatica (deposizione di pigmento biliare nei canalicoli epatici e di lipofuscina nelle cellule di Kupffer) a un'esposizione sistemica ≥6 volte rispetto a quella umana alla MRHD.
Mutagenicità
Il fostemsavir e il temsavir si sono dimostrati non mutageni né clastogeni in vitro, in batteri e colture di cellule di mammifero, e in vivo, nel test del micronucleo nel ratto.
Cancerogenicità
Il fostemsavir non è risultato cancerogeno in studi a lungo termine con somministrazione orale mediante sonda gastrica nel topo (dopo 26 settimane di somministrazione) e nel ratto (dopo 100 settimane di somministrazione). I moltiplicatori di esposizione sistemica (basati sulla MRHD) nel topo variavano da 1,6 a 17,4 nei maschi, in base a dosi da 25 a 200 mg/kg/giorno e da 2,9 a 36,7 nelle femmine, in base a dosi da 30 a 300 mg/kg/giorno. Nel ratto, i moltiplicatori di esposizione sistemica (basati sulla MRHD) variavano da 4,1 a 17,1 nei maschi, in base a dosi da 5 a 20 mg/kg/giorno e da 11,3 a 107 nelle femmine, in base a dosi da 10 a 100 mg/kg/giorno.
Tossicità per la riproduzione
Fertilità
Il fostemsavir non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità nei ratti, quando somministrato a dosi orali fino a 300 mg/kg/giorno nei maschi e fino a 600 mg/kg/giorno nelle femmine (equivalente, in base alla AUC, a 95 volte la MRHD). Gli effetti nel ratto maschio includevano alterazioni patologiche macroscopiche e microscopiche dose-dipendenti a carico dei testicoli e degli epididimi, riduzione del peso della prostata e delle vescicole seminali e minore densità degli spermatozoi (con >70 volte la MRHD) con minore motilità e maggiore anormalità degli spermatozoi). Nel ratto maschio, il NOAEL per la riproduzione è di 10 mg/kg/giorno (7 volte l'esposizione umana alla MRHD).
Sviluppo embriofetale
Non si sono osservati effetti indesiderati su gravidanza, parto, sviluppo fetale e sviluppo precoce dei giovani animali, in seguito alla somministrazione orale di fostemsavir in ratte gravide durante la fase di organogenesi, a dosi di 600 mg/kg/giorno e durante tutta la gravidanza e il periodo di allattamento a dosi orali di 300 mg/kg/giorno (>90 volte l'esposizione umana alla MRHD). Tuttavia, la somministrazione orale di fostemsavir in ratte gravide ha prodotto anomalie fetali (palatoschisi, occhi aperti, muso accorciato, microstomia, malposizione della bocca/mascella e lingua sporgente) e perdita di peso fetale in presenza di tossicità materna (riduzione del peso corporeo e ridotta assunzione di cibo), a dosi di 1000 mg/kg/giorno (>180 volte l'esposizione umana alla MRHD).
Dopo somministrazione orale di fostemsavir in coniglie gravide durante la fase di organogenesi a dosi di 50 mg/kg/giorno (24 volte l'esposizione umana alla MRHD), non si sono osservati effetti indesiderati riguardanti la sopravvivenza embrionale e il peso fetale. A dosi > 50 volte l'esposizione umana alla MRHD, si sono osservati pesi fetali più bassi e perdite embrionali.
La somministrazione orale di fostemsavir a partire da 250 mg/kg/giorno (100 volte l'esposizione umana alla MRHD) in coniglie gravide ha prodotto una grave tossicità materna (casi di morte, inappetenza, perdita di peso corporeo), mentre a 100 mg/kg/giorno si è osservata una maggiore morte embrionale in presenza di tossicità materna (inappetenza transitoria e riduzione dell'aumento di peso).
In uno studio sulla distribuzione in ratte gravide, la radioattività prodotta dal fostemsavir (cioè temsavir e/o metaboliti derivati dal temsavir) è risultata essere placentare e rilevabile nel latte e nei tessuti fetali.
Sviluppo pre e postnatale
In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nel ratto, l'esposizione durante il periodo di allattamento a una dose di 300 mg/kg/giorno (che, sulla base dell'AUC, è 95 volte l'esposizione plasmatica umana alla MRHD) dal 7° al 14° giorno post-partum è stata associata a una ridotta sopravvivenza neonatale.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
67854 (Swissmedic)
Confezioni
Rukobia: 60 compresse rivestite con film (A)
Titolare dell’omologazione
ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee
Stato dell'informazione
Luglio 2023