▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Rukobia
ViiV Healthcare GmbH
Composition
Principes actifs
Fostemsavir (sous forme de trométhamine de fostemsavir).
Excipients
Noyau du comprimé: hydroxypropylcellulose, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Enrobage pelliculé: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimé à libération prolongée contenant 600 mg de fostemsavir (sous forme de trométhamine de fostemsavir).
Comprimé pelliculé de couleur beige, biconvexe et ovale pouvant présenter une légère odeur (semblable à du vinaigre) et portant l'inscription «SV 1V7» sur une face.
Indications/Possibilités d’emploi
Rukobia est indiqué en association avec un traitement de fond antirétroviral optimisé contre une infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) pour le traitement d'une infection par un VIH-1 multirésistant chez des patients adultes lourdement prétraités dont le traitement antiviral en cours est sans effet en raison de résistance et/ou ne peut être poursuivi à cause d'intolérances ou pour des raisons de sécurité (voir Propriétés/Effets/Efficacité clinique).
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie usuelle
Adultes
La posologie recommandée de Rukobia est de 1 comprimé de 600 mg à prendre par voie orale deux fois par jour avec ou sans nourriture.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie de Rukobia n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale et astreints à l'hémodialyse (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
Patients âgés
On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation du Rukobia chez les patients de 65 ans et plus. Toutefois, aucun élément n'indique que les patients âgés nécessitent une posologie différente de celle préconisée chez les patients adultes plus jeunes (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
Enfants et adolescents
Faute de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, l'utilisation de Rukobia chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
Mode d'administration
Rukobia peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les comprimés de Rukobia doivent être avalés en entier sans être croqués, broyés ou divisés.
Contre-indications
Rukobia est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au fostemsavir ou à l'un des excipients du médicament.
Rukobia est contre-indiqué en association avec des inducteurs puissants du CYP3A, lesquels incluent, sans s'y limiter, la carbamazépine, la phénytoïne (antiépileptique), le mitotane (antinéoplasique), l'enzalutamide (inhibiteur du récepteur des androgènes), la rifampicine (antimycobactérien) et le millepertuis (Hypericum perforatum, un médicament phytothérapeutique), et qui peuvent entraîner une perte de l'effet thérapeutique de Rukobia (voir Interactions).
Mises en garde et précautions
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PCP). Tout symptôme inflammatoire doit immédiatement être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à l'apparition des symptômes est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Allongement de l'intervalle QTc
Chez des sujets sains, une dose supra-thérapeutique de fostemsavir (2400 mg 2x par jour) a allongé significativement l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Pharmacodynamique). Rukobia doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, lorsqu'il est administré en même temps qu'un médicament comportant un risque connu d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes (p.ex. amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine ou sotalol) ou chez des patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante. L'utilisation de Rukobia doit être envisagée avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale et qui reçoivent en même temps des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Une association de ces facteurs peut en effet entraîner des augmentations de l'exposition au TMR. Le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse peut être plus élevé chez les patients âgés (voir Interactions, Pharmacocinétique, Effets indésirables).
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C
La surveillance des paramètres hépatiques chimiques et cliniques est recommandée chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Chez les patients VIH co-infectés par le virus de l'hépatite B qui commencent un traitement par Rukobia, une attention particulière est requise lors de l'instauration ou de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B (en tenant compte des directives thérapeutiques).
Infections opportunistes
Comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe sous Rukobia un risque d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
Transmission de l'infection
Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Interactions avec d'autres médicaments
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante avec des médicaments (sur ordonnance ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au temsavir (la partie active du fostemsavir), ou avec d'autres médicaments auxquels l'exposition pourrait être modifiée par le temsavir (voir Contre-indications et Interactions). Une exposition plus forte au temsavir peut accroître le risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir Mises en garde et précautions et Pharmacodynamique).
L'administration concomitante de fostemsavir et d'elbasvir/de grazoprévir est déconseillée, car de plus hautes concentrations de grazoprévir accroissent le risque d'élévations de l'ALAT (voir Interactions).
Des adaptations posologiques et/ou une titration posologique attentive sont recommandées avec certaines statines qui sont des substrats de l'OATP1B1/3 ou de la BCRP (rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine, simvastatine et fluvastatine) en cas de co-administration avec le fostemsavir (voir Interactions).
Lorsque le fostemsavir est co-administré avec des contraceptifs oraux, le temsavir a pour effet d'augmenter les concentrations d'éthinylestradiol. La prudence s'impose en particulier chez les patients présentant des facteurs supplémentaires de risque d'événements thromboemboliques. La posologie des traitements à base d'œstrogènes, parmi lesquels les contraceptifs oraux, ne doit pas dépasser 30 μg d'éthinylestradiol par jour chez les patients traités par fostemsavir (voir Interactions).
Interactions
Influence du fostemsavir sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et BCRP
Le temsavir a inhibé in vitro les polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3 (CI50 = 32 et 16 μM, respectivement). De plus, le temsavir et ses deux métabolites (BMS-646915 et BMS-930644) ont inhibé la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (CI50 = 12; 35 et 3,5 à 6,3 μM, respectivement). D'après ces données, le temsavir devrait augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1/3 ou de la BCRP.
Par conséquent, des adaptations posologiques et/ou une titration posologique attentive sont recommandées avec certaines statines.
Substrats du CYP3A4
Selon des données in vitro le BMS-930644 a inhibé le CYP3A4 à des valeurs de CI50 <10 μM. Dans les études cliniques, les concentrations circulantes de BMS-930644 sont cependant faibles [Cmax d'env. 458 ng/ml (~1 μM) à des doses de fostemsavir de 600 mg 2x par jour], ce qui rend improbable la survenue d'une interaction cliniquement significative.
La co-administration de fostemsavir et de substrats du CYP3A4 (p.ex. maraviroc) a produit une légère inhibition du CYP3A4, mais cette hausse de l'exposition n'est pas cliniquement significative.
Substrats des transporteurs MATE1/2 - K et OCT1/2
Des données in vitro ont montré une inhibition de la MATE (Multidrug And Toxin Extrusion Protein)1/2-K par le temsavir et ses deux métabolites (BMS-930644 et BMS-646915).
Le BMS-930644 a inhibé l'OCT1 à des CI50 <10 μM. Des interactions cliniquement significatives sont toutefois improbables.
Autres interactions
Au vu des données in vitro et des données cliniques sur les interactions médicamenteuses, on ne s'attend pas à des interactions significatives lorsque le fostemsavir est co-administré avec des substrats du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6) ou avec ceux des uridine-diphosphate-glucuronosyltransférases (p.ex. UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7), de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de multirésistance aux médicaments (MRP)2, de la pompe d'exportation de sel biliaire (BSEP), du polypeptide de co-transport du taurocholate de sodium (NTCP), des transporteurs d'anions organiques OAT1 et OAT3 et du transporteur de cations organiques OCT2. En outre, le temsavir n'a pas causé d'induction des enzymes CYP in vitro.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du temsavir
Le temsavir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais non de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Sa biotransformation en deux métabolites, le BMS-646915 et le BMS-930644, est médiée par des estérases non identifiées (36,1%) et par l'enzyme CYP3A4 (21,2%). L'exposition au temsavir peut être influencée par les modulateurs de l'activité du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP.
Administration concomitante contre-indiquée
Inducteurs puissants du CYP3A4
Une réduction significative des concentrations plasmatiques du temsavir a été observée lorsque le fostemsavir était administré en même temps que la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. La co-administration de fostemsavir avec d'autres inducteurs puissants du CYP3A peut également entraîner des réductions sensibles des concentrations plasmatiques de temsavir et pourrait entraîner une diminution de la réponse virologique (voir Contre-indications).
Administration concomitante déconseillée
Grazoprévir
Le temsavir peut élever les concentrations plasmatiques de grazoprévir à un niveau cliniquement significatif, une conséquence de l'inhibition de l'OATP1B1/3 par le temsavir (voir Mises en garde et précautions).
Autres interactions
Inducteurs modérés du CYP3A4
Une réduction des concentrations plasmatiques du temsavir a été observée lorsque le fostemsavir était administré en même temps que des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. rifabutine et étravirine). Des données cliniques limitées relatives à l'efficacité du temsavir co-administré avec l'étravirine semblent indiquer que la réponse virologique n'est pas affectée négativement.
On ne dispose pas de données concernant l'utilisation concomitante d'autres inducteurs modérés. C'est pourquoi, une influence de ceux-ci sur la réponse virologique ne peut être exclue. La nécessité d'une co-administration devra donc faire l'objet d'un examen attentif.
Médicaments allongeant l'intervalle QT
Le risque de torsade de pointes peut être augmenté par l'administration concomitante de Rukobia avec un médicament connu pour comporter un tel risque (voir Mises en garde et précautions). Utilisez Rukobia avec prudence si vous l'associez à des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes.
Inhibiteurs du CYP3A
D'après les résultats des études cliniques évaluant les interactions médicamenteuses avec le cobicistat et le ritonavir, le fostemsavir peut être administré en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la BCRP et/ou de la P-gp (p.ex. clarithromycine, itraconazole, posaconazole et voriconazole) sans adaptation posologique.
Le tableau 1 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Ce tableau indique le rapport entre les moyennes géométriques («geometric mean ratio», GMR) des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés, avec des intervalles de confiance (IC) à 90%. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sévères ou de perte d'efficacité.
Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments
Principe actif selon domaine thérapeutique (schéma posologique) | Effets sur la concentration du médicament GMR (IC à 90%) (mécanisme d'interaction possible) | Recommandation pour la co-administration |
Principes actifs antiviraux contre le VIH-1 |
Inhibiteurs d'entrée: maraviroc (MVC) (300 mg 2x par jour) | Temsavir Cmax 1,13 (0,962, 1,32) ASC 1,10 (0,993, 1,23) Cτ 0,901 (0,691, 1,17) | Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique. |
| MVC ASC 1,25 (1,08, 1,44) | |
| Cmax 1,01 (0,844, 1,20) Cτ 1,37 (1,26, 1,48) | |
Inhibiteur de l'intégrase: raltégravir (RAL) (400 mg 2x par jour) | Temsavir ↔* RAL ↔* | Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique. |
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse: | Temsavir ↓ | |
éfavirenz (EFV) | Cette interaction n'a pas été étudiée | |
| Effet attendu: réduction de l'exposition au temsavir (induction des enzymes du CYP3A) | L'éfavirenz devrait faire diminuer les concentrations plasmatiques de temsavir. Aucune adaptation posologique n'est recommandée, mais la nécessité d'une co-administration doit faire l'objet d'un examen attentif (voir Autres interactions/Inducteurs modérés du CYP3A4). |
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse: étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés (200 mg 2x par jour) | Temsavir ASC 0,502 (0,442, 0,571) Cmax 0,516 (0,454, 0,587) Cτ 0,483 (0,324, 0,720) (induction des enzymes du CYP3A) | L'étravirine a fait baisser la concentration plasmatique du temsavir. Cette baisse est sans signification clinique, les données étant limitées. Aucune adaptation posologique n'est recommandée. |
| ETR ASC 1,11 (1,05, 1,17) Cmax 1,11 (1,04, 1,19) Cτ 1,14 (1,08, 1,21) | |
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse: | Temsavir ↓ | |
névirapine (NVP) | Cette interaction n'a pas été étudiée Effet attendu: réduction de l'exposition au temsavir (induction des enzymes du CYP3A) | La névirapine devrait faire diminuer les concentrations plasmatiques de temsavir. Aucune adaptation posologique n'est recommandée, mais la nécessité d'une co-administration doit faire l'objet d'un examen attentif (voir Autres interactions/Inducteurs modérés du CYP3A4). |
Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse: ténofovir (TDF) (300 mg 1x par jour) | Temsavir ASC 1,00 (0,910,1,11) Cmax 0,986 (0,861, 1,13) Cτ 1,13 (0,773, 1,66) | Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique. |
| TDF ASC 1,19 (1,12, 1,25) Cmax 1,18 (1,12, 1,25) Cτ 1,28 (1,20, 1,38) (inhibition de la P-gp et/ou de la BCRP) | |
Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse: | TAF ↑ | Veuillez lire les informations professionnelles complètes concernant les adaptations posologiques des médicaments à base de TAF s'ils sont co-administrés. |
Ténofovir alafénamide (TAF) | Cette interaction n'a pas été étudiée |
| Effet attendu: Le temsavir devrait faire augmenter les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide |
| (inhibition de l'OATP1B1/3 et/ou de la BCRP) | |
Potentialisateur pharmacocinétique (booster): cobicistat (COBI) (150 mg 1x par jour) | Temsavir ASC 1,93 (1,75, 2,12) Cmax 1,71 (1,54, 1,90) Cτ 2,36 (2,03, 2,75) (inhibition des enzymes du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. |
Potentialisateur pharmacocinétique: ritonavir (100 mg 1x par jour) | Temsavir ASC 1,45 (1,29, 1,61) Cmax 1,53 (1,31, 1,79) Cτ 1,44 (1,00, 2,08) (inhibition des enzymes du CYP3A et de la P-gp) RTV ↔ | Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique. |
Inhibiteurs de protéase: atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV) (300 mg/100 mg 1x par jour) | Temsavir ASC 1,54 (1,44, 1,65) Cmax 1,68 (1,58, 1,79) Cτ 1,57 (1,28, 1,91) (inhibition des enzymes du CYP3A et de la P-gp) ATV ASC 1,09 (1,03, 1,15) Cmax 1,03 (0,963, 1,10) Cτ 1,19 (1,10, 1,30) RTV ASC 1,07 (1,03, 1,10) Cmax 1,02 (0,957, 1,09) Cτ 1,22 (1,12, 1,32) | Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique. |
Inhibiteurs de protéase: darunavir (DRV)/cobicistat (800 mg/150 mg 1x par jour) | Temsavir ASC 1,97 (1,78, 2,18) Cmax 1,79 (1,62, 1,98) Cτ 2,24 (1,75, 2,88) (inhibition des enzymes du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. |
Inhibiteurs de protéase: darunavir (DRV)/ ritonavir (600 mg/100 mg 2x par jour) | Temsavir ASC 1,63 (1,42, 1,88) Cmax 1,52 (1,28, 1,82) Cτ 1,88 (1,09, 3,22) (inhibition des enzymes du CYP3A et de la P-gp) DRV ASC 0,944 (0,894, 0,996) Cmax 0,983 (0,931, 1,04) Cτ 0,948 (0,865, 1,04) RTV ASC 1,15 (0,992, 1,33) Cmax 0,995 (0,856, 1,16) Cτ 1,19 (1,06, 1,35) | Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique s'il est co-administrés. |
Inhibiteurs de protéase: darunavir (DRV)/ ritonavir + étravirine (600 mg/100 mg/200 mg 2x par jour) | Temsavir ASC 1,34 (1,17, 1,53) Cmax 1,53 (1,32, 1,77) Cτ 1,33 (0,980, 1,81) Darunavir ASC 0,938 (0,888, 0,991) Cmax 0,954 (0,903, 1,01) Cτ 0,881 (0,769, 1,01) Ritonavir ASC 1,09 (0,979, 1,22) Cmax 1,14 (0,960, 1,35) Cτ 1,07 (0,972, 1,17) Étravirine ASC 1,28 (1,20, 1,36) Cmax 1,18 (1,10, 1,27) Cτ 1,28 (1,18, 1,39) | Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique s'il est co-administrés. |
Autres principes actifs |
Enzalutamide (inhibiteur du récepteur des androgènes) | Temsavir ↓ Pas d'études Effet attendu: réduction significative de l'exposition au temsavir, consécutive à une puissante induction du CYP3A (induction des enzymes du CYP3A) | L'utilisation concomitante de fostemsavir est contre-indiquée. |
Antiépileptiques: carbamazépine phénytoïne | Temsavir ↓ Pas d'études Effet attendu: réduction significative de l'exposition au temsavir, consécutive à une puissante induction du CYP3A (induction des enzymes du CYP3A) | L'utilisation concomitante de fostemsavir est contre-indiquée. |
Antinéoplasiques: mitotane | Temsavir ↓ Pas d'études Effet attendu: réduction significative de l'exposition au temsavir, consécutive à une puissante induction du CYP3A (induction des enzymes du CYP3A) | L'utilisation concomitante de fostemsavir est contre-indiquée. |
Buprénorphine/naloxone (8/2 à 24/6 mg 1x par jour) | Buprénorphine ASC 1,30 (1,17, 1,45) Cmax 1,24 (1,06, 1,46) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. |
| Norbuprénorphine ASC 1,39 (1,16, 1,67) Cmax 1,24 (1,03, 1,51) | |
Méthadone (40 – 120 mg 1x par jour) | Méthadone R-méthadone ASC 1,13 (1,07, 1,19) Cmax 1,15 (1,11, 1,20) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. |
| S-méthadone ASC 1,15 (1,09, 1,21) Cmax 1,15 (1,10, 1,19) | |
Antagonistes des récepteurs H2: famotidine (dose unique de 40 mg administrée 2 h avant le fostemsavir) | Temsavir ASC 1,04 (0,867, 1,25) Cmax 1,01 (0,845, 1,21) Cτ 0,903 (0,636, 1,28) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'association à des médicaments qui élèvent le pH gastrique. |
Contraceptifs oraux: éthinylestradiol (EE) (30 µg 1x par jour) | EE ASC 1,40 (1,29, 1,51) Cmax 1,39 (1,28, 1,51) (inhibition des enzymes du CYP et/ou de la BCRP) | Dans les traitements hormonaux comprenant de l'éthinylestradiol, la dose totale d'éthinylestradiol ne doit pas dépasser 30 μg par jour. La prudence s'impose en particulier chez des patients présentant des facteurs supplémentaires de risque d'événements thromboemboliques (voir Mises en garde et précautions). |
Acétate de noréthindrone (NE) (1,5 mg 1x par jour) | NE ASC 1,08 (1,03, 1,14) Cmax 1,08 (1,01, 1,16) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'acétate de NE. |
Rifabutine (300 mg 1x par jour) | Temsavir ASC 0,698 (0,642, 0,760) Cmax 0,732 (0,647, 0,829) Cτ 0,594 (0,461, 0,766) (induction des enzymes du CYP3A) | La rifabutine a fait baisser la concentration plasmatique du temsavir. Aucune adaptation posologique n'est recommandée, mais la nécessité d'une co-administration doit faire l'objet d'un examen attentif (voir Autres interactions/Inducteurs modérés du CYP3A4). |
Rifabutine + ritonavir (150 mg/100 mg 1x par jour) | Temsavir ASC 1,66 (1,52, 1,81) Cmax 1,50 (1,38, 1,64) Cτ 2,58 (1,95, 3,42) | Le ritonavir co-administré avec a rifabutine a augmenté la concentration plasmatique du temsavir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. |
Rifampicine (600 mg 1x par jour) | Temsavir ASC 0,181 (0,163, 0,200) Cmax 0,241 (0,208, 0,279) (induction des enzymes du CYP3A) | L'administration concomitante de fostemsavir et de rifampicine est contre-indiquée. |
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase: Rosuvastatine (dose unique de 10 mg) Atorvastatine Pitavastatine Fluvastatine Simvastatine | Rosuvastatin AUC 1.69 (1.44, 1.99) Cmax 1.78 (1.52, 2.09) (inhibition de l'OATP1B1/3 et/ou de la BCRP) | Administrer la dose initiale la plus faible possible de rosuvastatine en surveillant attentivement les effets indésirables associés aux statines. Bien que non étudié, il convient d'initier les autres statines qui sont substrats de l'OATP1B1/3 et/ou de la BRCP par la posologie initiale la plus faible en surveillant avec précaution les effets indésirables associés aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. |
Pravastatine | Pravastatine ↔ | Bien qu'il n'y ait aucune étude à ce sujet, on ne s'attend pas à des hausses cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de pravastatine, vu que celle-ci n'est pas un substrat de la BCRP. Une adaptation posologique ne devrait pas être nécessaire. |
Antiviraux à action directe contre le virus de l'hépatite C (HCV DAA): elbasvir/grazoprévir | Grazoprévir ↑ Pas d'études. Effet attendu: le temsavir pourrait faire augmenter les concentrations plasmatiques de grazoprévir à un niveau cliniquement significatif, une conséquence de l'inhibition de l'OATP1B1/3 par le temsavir | L'administration concomitante de fostemsavir et d'elbasvir/grazoprévir n'est pas recommandée, car de plus hautes concentrations de grazoprévir accroissent le risque d'élévations de l'ALAT. |
Sofosbuvir Lédipasvir Velpatasvir Voxilaprévir Ombitasvir Paritaprévir Dasabuvir Glécaprévir Pibrentasvir Daclatasvir | HCV DAA ↑ Pas d'études Le temsavir pourrait faire augmenter les concentrations plasmatiques d'autres HCV DAA. | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. |
Abréviations: ↑ = hausse; ↓ = baisse; ↔ = pas de changement significatif; ASC = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps; Cmax= concentration maximale mesurée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle posologique.
* = obtenu par comparaisons inter-études avec des données pharmacocinétiques historiques.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur le fostemsavir n'a été réalisée chez des femmes enceintes. Les effets du fostemsavir sur la grossesse chez la femme sont inconnus.
Des études expérimentales chez l'animal n'ont mis en évidence aucune influence d'une exposition cliniquement pertinente au fostemsavir sur le développement embryonnaire et fœtal (voir Données précliniques).
Rukobia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Bien que cela ne soit pas démontré chez l'être humain, des études expérimentales chez l'animal laissent supposer que le temsavir passe dans le lait maternel (voir Données précliniques).
Les femmes doivent donc si possible s'abstenir d'allaiter durant le traitement par Rukobia.
De manière générale, les experts de santé recommandent que les femmes infectées par le VIH renoncent dans la mesure du possible à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur les effets du fostemsavir sur la fertilité masculine ou féminine. Des études expérimentales chez l'animal n'ont mis en évidence aucune influence du fostemsavir à des doses cliniquement pertinentes sur la fertilité masculine ou féminine (voir Données précliniques).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence du fostemsavir sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Rukobia peut provoquer des vertiges, des céphalées, une somnolence et des nausées. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Rukobia doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Effets indésirables
Données issues d'études cliniques
Au total 620 personnes infectées par le VIH-1 ont reçu au moins une dose de fostemsavir dans le cadre d'une étude clinique contrôlée.
La sécurité et la tolérance du fostemsavir ont été examinées dans une étude de phase III partiellement randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (BRIGHTE [205888]), menée chez 371 patients adultes lourdement prétraités (voir Efficacité clinique). Dans la cohorte randomisée, 272 participants ont reçu soit le fostemsavir en aveugle, à raison de 600 mg deux fois par jour (n = 203), soit un placebo (n = 69), en plus de leur traitement en cours sans effet, pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Après 8 jours, les patients randomisés ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir deux fois par jour en association à un traitement de fond optimisé. Dans la cohorte non-randomisée, 99 patients ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir deux fois par jour en association à un traitement de fond optimisé à partir du jour 1.
Les effets indésirables (EI) observés dans l'étude clinique de phase III, au cours de laquelle 370 patients au total ont reçu au moins deux fois par jour une dose de 600 mg de fostemsavir, sont indiqués ci-dessous par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), y compris les cas isolés rapportés.
Pour un grand nombre de ces effets indésirables médicamenteux, on ignore s'ils sont liés au fostemsavir ou aux nombreux autres médicaments utilisés dans le traitement de l'infection à VIH ou s'ils peuvent être attribués au processus pathologique sous-jacent.
Tableau 2: Effets indésirables du fostemsavir
Système | Fréquence | Effets indésirables |
Affections du système immunitaire | Fréquents | Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire1 (voir Mises en garde et précautions) |
Affections psychiatriques | Fréquents | Insomnie |
Affections du système nerveux | Très fréquents | Céphalées (13%) |
Fréquents | Sensation de vertige, neuropathie périphérique2, somnolence, dysgueusie |
Affections cardiaques | Fréquents | Allongement de l'intervalle QT dans l'électrocardiogramme3 (voir Mises en garde et précautions) |
Affections gastro-intestinales | Très fréquents | Diarrhée (24%), nausées (18%), douleurs abdominales (12%)4, vomissements (11%) |
Fréquents | Dyspepsie |
Affections hépatobiliaires | Fréquents | Élévation des transaminases5,6 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquents | Éruption cutanée (10%)7 |
Fréquents | Prurit8 |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Fréquents | Myalgie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquents | Fatigue, asthénie |
Investigations | Fréquents | Élévation de la créatinine sanguine6, élévation de la
créatine phosphokinase (CPK) sanguine6 |
1 Comprend la réponse inflammatoire de restauration immunitaire du SNC et le syndrome inflammatoire de restauration immunitaire.
2 Comprend la neuropathie périphérique et la neuropathie sensorielle périphérique.
3 S'explique par le nombre de participants qui remplissaient les critères QTc d'une interruption du traitement; tous les cas annoncés étaient asymptomatiques.
4 Comprend la gêne abdominale, la douleur abdominale et la douleur abdominale supérieure.
5 Comprend les élévations de l'ALAT, de l'ASAT, des enzymes hépatiques et des transaminases.
6 Les élévations asymptomatiques des valeurs de créatinine et de créatine phosphokinase et des enzymes hépatiques étaient pour la plupart de grade 1 et 2 et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement.
7 Comprend les éruptions cutanées, les éruptions érythémateuses, les éruptions généralisées, les éruptions maculaires, les éruptions maculo-papuleuses, les éruptions papulaires, les éruptions prurigineuses et les éruptions vésiculaires.
8 Comprend le prurit et le prurit généralisé.
Anomalies biologiques
Des cas d'élévation, le plus souvent légère ou modérée, de la créatine phosphokinase (CPK) ont été observés après un traitement par fostemsavir. Ces modifications étaient rarement associées à des troubles musculosquelettiques.
L'élévation cliniquement significative de la créatinine sérique a principalement concerné des patients présentant des facteurs de risque identifiables d'atteinte de la fonction rénale, notamment des antécédents médicaux de maladie rénale et/ou des traitements concomitants connus pour provoquer une élévation de la créatinine. Aucun lien de causalité entre le fostemsavir et l'élévation de la créatinine sérique n'a été démontré jusqu'à présent.
Une élévation de la bilirubine directe (conjuguée) a été constatée après le traitement par fostemsavir. Les cas cliniquement significatifs étaient rares et leur interprétation était faussée par la survenue d'événements comorbides graves intercurrents non liés à l'administration du médicament de l'étude (p.ex. sepsis, cholangiocarcinome ou autres complications liées à la concomitance d'une hépatite virale). Dans les autres cas rapportés, l'élévation de la bilirubine directe (sans signe clinique d'ictère) était généralement transitoire, ne s'accompagnait pas d'une élévation des transaminases hépatiques et avait été résolue malgré la poursuite du traitement par fostemsavir.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Signes et symptômes
Les expériences que l'on possède concernant le surdosage de fostemsavir sont encore limitées.
Traitement
On ne dispose d'aucun traitement spécifique en cas de surdosage de fostemsavir. Après un surdosage, le patient doit recevoir le traitement de soutien approprié à son cas et être surveillé en conséquence si nécessaire. Le temsavir présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit éliminé de manière significative par dialyse.
La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.
Propriétés/Effets
Code ATC
J05AX29
Mécanisme d'action
Le fostemsavir est une prodrogue sans activité biochimique ou antivirale significative, qui est convertie en sa partie active, le temsavir, par hydrolyse (clivage) d'un groupe phosphonooxyméthyl in vivo. Le temsavir se lie directement à la sous-unité gp120 de la glycoprotéine gp160 à la surface du VIH-1 et inhibe de façon sélective l'interaction entre le virus et les récepteurs cellulaires CD4, empêchant ainsi le virus de se fixer sur les cellules hôtes puis d'y entrer. Dans un essai immuno-enzymatique (Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA), le temsavir a inhibé la liaison de CD4 soluble à la glycoprotéine gp120 immobilisée sur une surface, avec des CI50 situées entre 14 et 30 nM.
Pharmacodynamique
Activité antivirale en cultures cellulaires
Le temsavir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire suivantes du VIH-1 de sous-type B: à tropisme CCR5 (n=3; CE50 0,4 à 1,7 nM), à tropisme CXCR4 (n=5; CE50 0,7 à > 2000 nM) et à tropisme dual/mixte (n=1; CE50 58 nM).
Au total, 103 isolats cliniques ont été testés pour leur sensibilité au temsavir. Le test utilisait des cellules mononucléées de sang périphérique (PBMC) comme cellules-hôtes. Ces virus comprenaient plusieurs sous-types du groupe M. En outre, deux virus du groupe O et un VIH-2 ont été testés quant à leur sensibilité au temsavir. La cohorte comprenait en majorité des virus à tropisme CCR5, mais aussi quelques souches à tropisme CXCR4 et dual. Le temsavir a montré une activité différente vis-à-vis de la plupart des sous-types, avec des CE50 allant de 0,38 à >2000 nM pour le sous-type A (n=13), de 0,01 à >2000 nM pour le sous-type B (n=47), de 4,2 à >2000 nM pour le sous-type B' (n=3), de <91 à >5000 nM pour le sous-type C (n=17), de <0,46 à >2000 nM pour le sous-type D (n=6), de 11,9 à >2000 nM pour le sous-type F (n=2), de ≥1814 à >2000 nM pour le sous-type CRF01_AE (n=9) et de 33,6 à >2000 nM pour le sous-type G (n=3).
Les deux virus examinés du groupe O et le seul virus VIH-2 n'ont en revanche montré aucune sensibilité au temsavir, tandis que tous les neuf virus examinés du sous-type CRF01_AE ont montré une sensibilité au temsavir significativement diminuée aux plus hautes concentrations testées.
À ce jour, 1337 isolats ont été examinés avec le test PhenoSense Entry. Ceux-ci comprenaient des virus de tous les participants aux études de phase IIa (206267), de phase IIb (205889) et de phase III (205888), ainsi que des échantillons de plasma d'autres patients infectés. De ces échantillons, 881 correspondaient au sous-type B, 156 au sous-type C, 43 au sous-type A, 17 au sous-type A1, 48 au sous-type F1, 29 au sous-type BF1 et 19 au sous-type BF de patients infectés. Sur les cinq autres échantillons du sous-type CRF01_AE, quatre présentaient des CI50 supérieures à la concentration la plus élevée des essais utilisés (100 nM et 5000 nM, respectivement), tandis qu'un échantillon présentait une CI50 de ~222,9 nM.
CRF_01_AE est classé comme ayant une sensibilité réduite intrinsèque au temsavir sur la base des données disponibles et de la présence de polymorphismes aux positions S375H et M475I (voir ci-dessous).
Les différents sous-types ont montré une sensibilité variable au temsavir, avec des CI50 s'étendant sur une large plage de valeurs de 0,018 nM à >5000 nM. Les CI50 déterminées pour le virus de sous-type B allaient de faibles valeurs de l'ordre de la pM à plus de >5000 nM. Les autres sous-types présentaient des plages de valeurs similaires. La moyenne géométrique des valeurs de CI50 se situait entre 1,15 nM pour le virus de sous-type B et 34,91 nM pour le virus de sous-type BF1.
Activité antivirale contre le sous-type AE
Dans le groupe M du VIH-1, le temsavir a montré une activité antivirale considérablement réduite contre les isolats de sous-type AE. Le génotypage des virus de sous-type AE a permis d'identifier des polymorphismes d'acides aminés aux positions S375H et M475I dans la gp120, qui ont été associés à une sensibilité réduite au fostemsavir.
Le sous-type AE est un sous-type prédominant en Asie du Sud-Est, mais qui n'est pas trouvé fréquemment ailleurs. Deux sujets de la cohorte randomisée avaient le virus de sous-type AE au moment de la sélection. Un sujet (fold change CE50 de >4747 fois et substitutions de la gp120 en position S375H et M475I à l'inclusion) n'a pas répondu au fostemsavir au jour 8. Le deuxième sujet (fold change CE50 de 298 fois et substitution par la gp120 en position S375N à l'inclusion) a reçu un placebo pendant la monothérapie fonctionnelle. Les deux sujets avaient un ARN VIH <40 copies/ml à la semaine 96 tout en recevant le fostemsavir plus un TFO qui comprenait le dolutégravir.
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le temsavir (des tests in vitro ont été réalisées sur les associations avec les principes actifs suivants: abacavir, didanosine, zalcitabine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil fumarate, zidovudine, éfavirenz, névirapine, amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtide, maraviroc, ibalizumab, delavirdine, rilpivirine, darunavir, dolutégravir et raltégravir). En outre, les antiviraux sans activité anti-VIH inhérente (entécavir, ribavirine) n'ont pas d'effet manifeste sur l'activité du temsavir.
Résistance in vitro
Des variants du VIH-1 moins sensibles au temsavir ont été sélectionnés en cultures cellulaires après passage en série de virus NL4–3, LAI et BaL dans une lignée de cellules T. Les substitutions d'acides aminés dans la glycoprotéine gp120 qui réduisaient la sensibilité au temsavir ont été identifiées et incluaient L116P/Q, A204D, M426L, M434I et M475I (les substitutions S375I/N ont été identifiées sur la base de données obtenues in vivo pour un inhibiteur de l'attachement apparenté).
Des substitutions uniques ont été introduites dans un génome viral VIH-LAI et les virus recombinants ainsi créés ont été testés pour leur résistance au temsavir (Tableau 3).
Tableau 3: Phénotypes de virus recombinants de LAI contenant des substitutions gp120 cliniquement pertinentes
Substitutions | Fold change par rapport au type sauvage CE50 |
Type sauvage | 1 |
S375H | 48 |
S375I | 17 |
S375M | 47 |
S375N | 1 |
S375T | 1 |
S375V | 5,5 |
S375Y | > 10000 |
M426L | 81 |
M426V | 3,3 |
M434I | 11 |
M434T | 15 |
M475I | 4,8 |
M475L | 17 |
M475V | 9,5 |
Deux autres substitutions d'acides aminés, L116P et A204D, en position distale par rapport à la poche de liaison au récepteur CD4 de la glycoprotéine gp120, ont conféré aux LAI recombinants une forte résistance au temsavir (réduction d'un facteur >340). Les deux acides aminés sont cependant strictement conservés dans les gènes d'enveloppe connus en clinique et ces polymorphismes spécifiques n'ont pas été observés dans ces positions durant le traitement par fostemsavir dans les études cliniques.
Le temsavir est resté actif contre des virus indépendants du CD4 provenant de laboratoires.
Résistance croisée
Il n'y a pas de preuve de résistance croisée aux représentants d'autres classes d'antirétroviraux.
Le temsavir a conservé son activité de type sauvage contre les virus résistants aux INTI ténofovir, abacavir, zidovudine et lamivudine, aux INNTI rilpivirine et éfavirenz, aux IP atazanavir et darunavir ou à l'ITBI raltégravir.
De plus, des INTI (abacavir, ténofovir), des INNTI (rilpivirine, éfavirenz), des IP (atazanavir, darunavir) et l'ITBI raltégravir ont conservé leur activité contre des mutants dirigés ayant une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L + M475I).
Le temsavir était actif contre les virus résistants à l'enfuvirtide. Certains virus à tropisme CCR5 résistants au maraviroc ont montré une sensibilité réduite au temsavir, mais il n'y avait pas de corrélation absolue entre la résistance au maraviroc et la sensibilité réduite au temsavir. Le maraviroc et l'enfuvirtide ont conservé leur activité contre les enveloppes cliniques ayant une sensibilité réduite au temsavir et contenant les substitutions S375H, M426L ou M426L + M475I.
L'ibalizumab, inhibiteur post-attachement dirigé contre les CD4+, et le fostemsavir, inhibiteur pré-attachement dirigé contre la gp120 développent tous deux une sensibilité réduite pour la gp120.
Le temsavir était actif contre plusieurs virus résistants à l'ibalizumab. L'ibalizumab a conservé son activité contre des mutants dirigés ayant une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L + M475I). Dans l'étude BRIGHTE, la gp120 E202 du VIH-1 a été identifiée comme une substitution rare liée au traitement qui peut réduire la sensibilité au temsavir et, selon le contexte de séquence de l'enveloppe, peut également réduire la sensibilité à l'ibalizumab.
Réponse virologique par génotype et phénotype dans BRIGHTE
Les résultats de l'étude de phase III (BRIGHTE [205888]) chez des patients adultes lourdement prétraités ont montré que le fold change CI50 du temsavir à l'inclusion ou la présence d'une substitution significative dans la gp160 ne permettaient pas de prédire de manière fiable la réponse virologique au jour 8 et ultérieurement (à 24, 48 et 96 semaines) dans l'ensemble de la cohorte randomisée, comme décrit ci-après.
Un FC CI50 du temsavir de plus de 100 fois était associé à une modification médiane de <0,5 log10 copies/ml du taux d'ARN du VIH-1 entre les jours 1 et 8. De plus, la présence à l'inclusion de substitutions prédéfinies dans la gp160 (S375H/I/M/N/T, M426L/P, M434I/K et M475I), qui ont été identifiées comme potentiellement importantes pour la détermination de la sensibilité phénotypique vis-à-vis du temsavir, était associée à un recul plus faible du taux d'ARN du VIH-1 (tableau 4). En dépit du FC CI50 plus élevé à l'inclusion ou de la présence de substitutions prédéfinies dans la gp160, les patients ont pu atteindre une réponse de >0,5 log10 copies/ml au jour 8 (tableaux 4 et 5). Effectivement, 8 patients sur 21 (38%) ayant un FC CI50 >100 fois ont atteint une réponse de >0,5 log10 copies/ml au jour 8, et 7 patients sur 21 (33%) ont vu leur charge virale reculer de >1 log10 copies/ml. Les patients sans substitutions prédéfinies dans la gp160 à l'inclusion ont atteint une modification médiane du taux d'ARN du VIH-1 de -1,032 log10 copies/ml au jour 8; pour comparaison, la modification de la charge virale était de -0,652 log10 copies/ml chez les sujets porteurs de substitutions prédéfinies dans la gp160. Les substitutions dans la gp160 présentes à l'inclusion les plus fréquemment associées à une réponse de <0,5 log10 copies/ml au jour 8 étaient les substitutions S375H/M, M426L et M475I.
Tableau 4: Réponse virologique au jour 8 (cohorte randomisée) par présence de substitution gp-160 à l'inclusion (population ITT-E)
| n | Cohorte randomisée FTR
600 mg 2x par jour
(N=203)a |
Variation du taux d'ARN du VIH-1 du jour 1 au jour 8 |
Diminution de >0,5 log10
n (%) | Log10 médian |
Pas de substitutions prédéfinies en des positions intéressantes dans la gp160 | 103 | 79 (77) | -1,032 |
Substitutions prédéfinies dans la gp160 (S375H/I/M/N/T, M426L, M434I, M475I)b | 85 | 48 (56) | -0,652 |
S375H/I/M/N/T
S375H
S375I
S375M
S375N
S375Yc | 61
1
4
5
21
2 | 38 (62)
0
3 (75)
1 (20)
13 (62)
1 (50) | -0,820
0,473
-0,928
-0,317
-0,735
-0,546 |
M426L | 22 | 10 (45) | -0,364 |
M434I | 9 | 5 (56) | -1,043 |
M475I | 1 | 0 | 0,473 |
Présence de plus de 1 substitution prédéfinie dans la gp160 | 8 | 5 (63) | -1,175 |
a 188 sur 203 participants randomisés avaient des résultats évaluables pour chacun des critères suivants: séquençage de la gp160 à l'inclusion, ARN du VIH-1 au jour 1, ARN du VIH-1 au jour 8.
b Aucune substitution M426P ou M434K n'a été observée à l'inclusion.
c Le S375Y n'a pas été inclus dans la liste des substitutions prédéfinies pour l'analyse dans l'étude de phase III, bien qu'il ait été identifié par la suite comme un nouveau polymorphisme et qu'il ait été démontré qu'il diminue substantiellement la sensibilité au temsavir dans une enveloppe de virus LAI in vitro.
Tableau 5: Catégorie de réponse virologique au jour 8 (cohorte randomisée) par phénotype à l'inclusion (population ITT-E)
Catégorie du fold change de la CI50 du temsavir à l'inclusion | n | Cohorte randomisée FTR
600 mg 2x par jour (N=203)a |
Variation du taux d'ARN du VIH-1 du jour 1 au jour 8 |
Diminution de >0,5 log10
n (%) | Log10 médian |
FC CI50 non rapportée | 7 | 5 (71) | -1,324 |
0 - 1 | 95 | 71 (75) | -1,053 |
>1 – 10 | 52 | 36 (69) | -0,893 |
>10 – 100 | 20 | 11 (55) | -0,625 |
>100 - 1000 | 10 | 4 (40) | -0,179 |
>1000 | 11 | 4 (36) | -0,317 |
a 195 sur 203 participants randomisés avaient des résultats évaluables pour chacun des critères suivants: séquençage de la gp160 à l'inclusion, ARN du VIH-1 au jour 1 et ARN du VIH-1 au jour 8.
En association avec un traitement de fond optimisé, l'élévation du FC de la CI50 du temsavir à l'inclusion ou la présence de substitutions prédéfinies dans la gp160 n'ont eu, jusqu'à la semaine 96, aucun impact sur la durée de la réponse au traitement (ARN du VIH-1<40 copies/ml).
Le pourcentage des patients ayant connu un échec virologique au cours de l'analyse à 96 semaines était de 25% (69/272) dans la cohorte randomisée. Dans l'ensemble, 50% (26/52) des virus des patients évaluables en échec virologique dans la cohorte randomisée présentaient des substitutions génotypiques émergentes de la gp120 sur 4 sites clés (S375, M426, M434, et M475).
La variation médiane (FC) de la CE50 du temsavir en cas d'échec, dans les isolats des patients randomisés évaluables présentant des substitutions émergentes de la gp120 aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n = 26), était de 1755 fois, alors qu'elle était de 3 fois dans des isolats ne présentant pas de substitutions émergentes de la gp120 à ces positions (n = 26).
De ces 25 patients évaluables dans la cohorte randomisée avec un échec virologique et des substitutions émergentes de la gp120 S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 88% (22/25) avaient un fold change (FC) ratio de la CI50 du temsavir >3 fois (le FC ratio est le FC de la CI50 du temsavir sous traitement par rapport à l'inclusion, et ce FC ratio >3 fois se situe en dehors de la variabilité ordinairement observée dans les tests PhenoSense Entry).
Au total, 21/69 (30%) des isolats de virus des patients en échec virologique dans la cohorte randomisée avaient des résistances génotypiques ou phénotypiques à au moins un médicament du TFO à la sélection. Dans 48% (31/64) des échecs virologiques ayant des données post-inclusion, les isolats du virus avaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Dans la cohorte non-randomisée, des échecs virologiques ont été observés dans 51% (50/99) des cas jusqu'à la semaine 96. Alors que la proportion de virus présentant des substitutions dans la gp120 associées à une résistance était similaire à la sélection entre les patients des cohortes randomisée et non-randomisée, la proportion d'isolats de virus présentant des substitutions émergentes de la gp120 associées à la résistance au moment de l'échec était plus élevée chez les patients non-randomisés (75% vs 50%). La variation médiane (FC) de la CE50 du temsavir au moment de l'échec dans les isolats de sujets évaluables non-randomisés avec des substitutions émergentes aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n = 33) était de 4216 fois, contre 402 fois pour les isolats sans substitutions à ces positions (n = 11).
Sur les 32 échecs virologiques évaluables dans la cohorte non-randomisée avec les substitutions émergentes S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 91% (29/32) présentaient un FC ratio de la CI50 du temsavir >3 fois. Dans l'ensemble, 45/50 (90%) des virus des patients présentant un échec virologique dans la cohorte non-randomisée présentaient une résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament du TFO à la sélection. Dans 55% (27/49) des échecs virologiques avec données post-inclusion, les isolats de virus présentaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude TQT randomisée, contrôlée par placebo et traitement actif, en double aveugle et cross over, 60 sujets sains ont reçu dans un ordre aléatoire des doses orales de placebo, de fostemsavir 1200 mg 1x par jour, de fostemsavir 2400 mg 2x par jour et de moxifloxacine 400 mg (contrôle actif). Le fostemsavir administré à raison de 1200 mg 1x par jour n'a pas eu d'effet clinique significatif sur l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale de QTc ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion, corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF), était de 4,3 (6,3) millisecondes (sous le seuil d'intérêt clinique de 10 millisecondes). Cependant, le fostemsavir administré à raison de 2400 mg 2x par jour pendant 7 jours était associé à un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, car la variation moyenne maximale ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion de l'intervalle QTcF était de 11,2 (13,3) millisecondes. L'administration de 600 mg de fostemsavir 2x par jour à l'état d'équilibre a généré une Cmax moyenne située à un niveau environ 4,2 fois inférieur à la concentration de temsavir censée prolonger l'intervalle QTcF de 10 millisecondes (voir Mises en garde et précautions).
Efficacité clinique
Les informations sur l'efficacité du fostemsavir chez les patients adultes infectés par le VIH et lourdement prétraités reposent sur les données de l'étude internationale de phase III, partiellement randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo BRIGHTE (205888).
L'étude BRIGHTE a été menée auprès de 371 patients infectés par le VIH-1, lourdement prétraités et présentant une résistance multi-classe. Tous les patients devaient avoir une charge virale d'au moins 400 copies/ml et ≤2 classes d'antirétroviraux restant à l'inclusion du fait d'une résistance, intolérance, contre-indication ou autres problèmes de sécurité. Lors de la sélection, les patients de la cohorte randomisée avaient un, ou au maximum deux antirétroviraux pleinement actifs et disponibles pouvant être associés dans le cadre d'un traitement de fond efficace. Dans la cohorte randomisée, 272 patients ont reçu soit le fostemsavir en aveugle à raison de 600 mg 2x par jour (n = 203), soit un placebo (n = 69), en plus de leur traitement en cours sans effet, pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Après 8 jours, les patients randomisés ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir 2x par jour en association à un traitement de fond optimisé choisi par le médecin-investigateur responsable. La cohorte randomisée fournit les preuves principales de l'efficacité de fostemsavir.
Dans la cohorte non-randomisée, 99 patients pour lesquels aucun antirétroviral pleinement actif approuvé n'était disponible lors de la sélection ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir 2x par jour et un traitement de fond optimisé à partir du Jour 1. Le protocole autorisait l'inclusion d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux dans la composition du traitement de fond optimisé dans la cohorte non-randomisée.
Tableau 6: Résumé des caractéristiques démographiques et de base dans l'étude BRIGHTE – population ITT-E
| Cohorte randomisée
(N=272) | Cohorte non randomisée
(N=99) | TOTAL
(N=371) |
Sexe, n (%) |
masculin | 200 (74) | 89 (90) | 289 (78) |
Âge (ansa) |
Médiane | 48,0 | 50,0 | 49,0 |
≥65, n (%) | 10 (4) | 2 (2) | 12 (3) |
Origine ethnique, n (%) |
Caucasiens | 185 (68) | 74 (75) | 259 (70) |
ARN VIH-1 à l'inclusion (log10 copies/ml) |
Médiane | 4,7 | 4,3 | 4,6 |
Taux de CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) |
Médiane | 99,5 | 41,0 | 80,0 |
Taux de CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3), n(%) |
<20 | 72 (26) | 40 (40) | 112 (30) |
<200 | 199 (72) | 79 (79) | 278 (75) |
Antécédents de SIDA, n (%)b |
Oui | 231 (85) | 89 (90) | 320 (86) |
Nombre d'années de traitement pour l'infection par le VIH, n (%) |
>15 | 182 (67) | 80 (81) | 262 (71) |
Nombre de traitements ARV antérieurs (y compris le traitement actuel en échec) n (%) |
5 ou plus | 226 (83) | 90 (91) | 316 (85) |
Nombre d'agents pleinement actifs dans le TFO initial, n (%) |
0 | 16 (6) | 80 (81) | 96 (26) |
1 | 142 (52) | 19 (19)c | 161 (43) |
2 | 114 (42) | 0 | 114 (31) |
Nombre de cas avec antécédents de co-infection par l'hépatite B et/ou C |
n (%) | 21 (8) | 8 (9) | 29 (8) |
a L'âge est calculé lorsque la date de naissance complète n'est pas fournie.
b Antécédents de SIDA = Oui si un sujet a un taux de CD4+ <200 cellules/mm3 au nadir ou si la réponse à la question «Le sujet a-t-il le SIDA?» sur les antécédents médicaux sur le CRF est Oui.
c N=15 (15%) ont reçu de l'ibalizumab, qui était un agent expérimental au début de l'étude BRIGHTE
L'analyse du critère d'évaluation principal, reposant sur la diminution moyenne ajustée du taux d'ARN VIH-1 entre le jour 1 et le jour 8 dans la cohorte randomisée, a démontré la supériorité du fostemsavir par rapport au placebo (diminution de 0,79 vs 0,17 log10 respectivement; p <0,0001, population en intention de traiter exposée [ITT-E]) (tableau 7).
Tableau 7: Variation du taux d''ARN VIH-1 (log10 copies/ml) du jour 1 au jour 8 (cohorte randomisée) dans l'étude BRIGHTE – population ITT-E
Traitement randomisé | n | Moyenne ajustéea (IC à 95%) | Différenceb (IC à 95 %) | Valeur pc |
Placebo | 69 | -0,166 (-0,326; -0,007) | - | - |
Fostemsavir 600 mg deux fois par jour | 201d | -0,791 (-0,885; -0,698) | -0,625 (-0,810; -0,441) | <0,0001 |
a Moyenne ajustée en fonction du taux d'ARN VIH-1 en log10 au jour 1.
b Différence: fostemsavir – placebo.
c Variation moyenne de la charge virale par rapport à l'inclusion (fostemsavir = placebo). Remarque: valeur p = 0,2082 d'après le test d'égalité de variances de Levene.
d Deux patients (tous deux dans le bras fostemsavir) dont on ne connaissait pas les taux d'ARN VIH-1 au jour 1 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
Au jour 8, 65% (131/203) et 46% (93/203) des patients du groupe fostemsavir présentaient une diminution de leur charge virale par rapport à l'inclusion > 0,5 log10 copies/ml et > 1 log10 copies/ml, respectivement, par rapport à 19% (13/69) et 10% (7/69) des patients, respectivement, dans le groupe traité par placebo.
L'analyse en sous-groupes a montré que les patients de la cohorte randomisée traités par fostemsavir et qui avaient un taux d'ARN VIH-1>1 000 copies/ml à l'inclusion ont atteint une diminution médiane de leur charge virale de 0,86 log10 copies/ml au jour 8, par rapport à 0,20 log10 copies/ml chez les patients traités en aveugle par placebo. Les participants présentant initialement un taux d'ARN VIH-1 ≤1000 copies/ml ont atteint une diminution médiane de la charge virale de 0,22 log10 copies/ml au jour 8, contre une hausse médiane de 0,10 log10 copies/ml chez les participants traités en aveugle par un placebo.
Les résultats virologiques de l'analyse Snapshot de la population ITT-E à 24, 48 et 96 semaines dans l'étude BRIGHTE (y compris les résultats d'après d'importantes covariables initiales) pour la cohorte randomisée figurent au tableau 7.
Ceux-ci montrent une variabilité considérable pour les antirétroviraux contenus dans le TFO. La plupart des participants (84%) ont reçu le dolutégravir dans le cadre de leur TFO, la moitié environ (51% au total) recevant également le darunavir avec le ritonavir ou le cobicistat.
Tableau 8: Résultats virologiques (ARN VIH-1<40 copies/ml) aux semaines 24, 48 et 96 avec fostemsavir (600 mg deux fois par jour) plus traitement de fond optimisé (cohorte randomisée) dans l'essai BRIGHTE (population ITT-E, algorithme Snapshot)
| Fostemsavir 600 mg deux fois par jour |
Semaine 24
(N=272) | Semaine 48
(N=272) | Semaine 96
(N=272) |
ARN du VIH-1<40 copies/ml | 53% | 54% | 60% |
ARN du VIH-1 ≥40 copies/ml | 40% | 38% | 30% |
Données non inférieures à 40 copies/ml dans la période d'examen | 32% | 26% | 12% |
Arrêt pour cause de manque d'efficacité | <1% | 2% | 4% |
Arrêt pour d'autres raisons en l'absence de suppression | 1% | 3% | 6% |
Modification du traitement ARV | 6% | 7% | 8% |
Pas de données virologiques | 7% | 8% | 10% |
Raisons | | | |
Arrêt de l'étude/du traitement pour cause d'EI ou de décès | 4% | 5% | 6% |
Arrêt de l'étude/du traitement pour d'autres raisons | 2% | 3% | 3% |
Pas de données pour la période de l'analyse, mais poursuite de la participation à l'étude | 1% | <1% | 2% |
ARN du VIH-1<40 copies/ml selon les covariables initiales n/N (%) |
Charge virale plasmatique initiale (copies/ml) | | | |
<100'000 | 116 / 192 (60%) | 118 / 192 (61%) | 124 / 192 (65%) |
≥100'000 | 28 / 80 (35%) | 28 / 80 (35%) | 39 / 80 (49%) |
Taux initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3) | | | |
<20 | 23 / 72 (32%) | 25 / 72 (35%) | 33 / 72 (46%) |
20 à < 50 | 12 / 25 (48%) | 12 / 25 (48%) | 14 / 25 (56%) |
50 à < 200 | 59 / 102 (58%) | 59 / 102 (58%) | 62 / 102 (61%) |
≥200 | 50 / 73 (68%) | 50 / 73 (68%) | 54 / 73 (74%) |
Nombre de classes d'antirétroviraux (ARV) pleinement actifs et disponibles dans le TFO initial | | | |
0* | 5 / 16 (31%) | 5 / 16 (31%) | 3 / 16 (19%) |
1 | 80 / 142 (56%) | 82 / 142 (58%) | 92 / 142 (65%) |
2 | 59 / 114 (52%) | 59 / 114 (52%) | 68 / 114 (60%) |
Utilisation du DTG et du DRV** en tant que composantes du TFO | | | |
DTG et DRV | 68/117 (58%) | 60/117 (51%) | 75/117 (64%) |
avec DTG, sans DRV | 61/112 (54%) | 67/112 (60%) | 71/112 (63%) |
sans DTG, avec DRV | 5/17 (29%) | 8/17 (47%) | 8/17 (47%) |
sans DTG ni DRV | 10/26 (38%) | 11/26 (42%) | 9/26 (35%) |
Sexe | | | |
masculin | 104 / 200 (52%) | 102 / 200 (51%) | 118 / 200 (59%) |
féminin | 40 / 72 (56%) | 44 / 72 (61%) | 45 / 72 (63%) |
Origine ethnique | | | |
Caucasiens | 90 / 185 (49%) | 92 / 185 (50%) | 103 / 185 (56%) |
Noirs ou Afro-américains/autres | 54 / 87 (62%) | 54 / 87 (62%) | 60 / 87 (69%) |
Âge (ans) | | | |
<50 | 81 / 162 (50%) | 81 / 162 (50%) | 96 / 162 (59%) |
≥50 | 63 / 110 (57%) | 65 / 110 (59%) | 67 / 110 (61%) |
N = nombre de participants dans la cohorte randomisée.
TFO = traitement de fond optimisé.
DTG = dolutégravir, DRV = darunavir
* Comprend les patients qui n'ont jamais commencé de TFO, qui ont été affectés par erreur à la cohorte randomisée ou qui avaient au moins un agent ARV actif disponible lors de la sélection mais ne l'utilisaient pas dans le cadre du TFO initial.
** Le darunavir a été co-administré avec le ritonavir ou le cobicistat.
Dans la cohorte randomisée, une charge virale de <200 copies d'ARN VIH-1/ml a été atteinte chez 68%, 69% et 64% des patients à 24, 48 et 96 semaines, respectivement. Lors de ces points d'évaluation, la proportion de patients dont la charge virale était <400 copies d'ARN VIH-1/ml était respectivement de 75%, 70% et 64% (population ITT-E, algorithme Snapshot).
Les variations moyennes du taux de lymphocytes T CD4+ par rapport à l'inclusion ont continué à augmenter avec le temps (90 cellules/mm3 à 24 semaines, 139 cellules/mm3 à 48 semaines et 205 cellules/mm3 à 96 semaines). D'après les résultats de l'analyse en sous-groupes, les patients ayant les taux les plus faibles de lymphocytes T CD4+ à l'inclusion (<20 cellules/mm3) avaient une augmentation semblable du taux de CD4+ au fil du temps comparé aux patients qui avaient un taux de lymphocytes T CD4+ plus élevé à l'inclusion (>50, >100, >200 cellules/mm3).
Dans la cohorte non-randomisée (participants pour lesquels aucun ARV pleinement actif approuvé n'était disponible lors de la sélection), une charge virale de <40 copies d'ARN VIH-1/ml a été atteinte chez 37%, 38% et 37% des sujets à 24, 48 et 96 semaines, respectivement. Lors de ces points d'évaluation, la proportion de patients dont la charge virale était <200 copies d'ARN VIH-1/ml était respectivement de 42%, 43% et 39%, et celle de patients dont la charge virale était <400 copies d'ARN VIH-1/ml était respectivement de 44%, 44% et 40% (population ITT-E, algorithme Snapshot).
Les changements moyens du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur à l'inclusion ont augmenté avec le temps: 41 cellules/mm3 à 24 semaines, 64 cellules/mm3 à 48 semaines et 119 cellules/mm3 à 96 semaines.
Pharmacocinétique
Entre les patients sains et les patients infectés par le VIH, les propriétés pharmacocinétiques du temsavir après administration de fostemsavir sont comparables. Dans toutes les études de phase I chez des sujets sains, la variabilité interindividuelle (% du CV) se situait entre 22% et 50% pour la Cmax et l'ASC du temsavir plasmatique et entre 50% et 127% pour la Cτ . Cette variabilité était d'une ampleur comparable chez les patients infectés par le VIH (le % du CV de la Cmax et de l'ASC du temsavir plasmatique se situait entre 20,5% et 63% et celui de la Cτ entre 20% et 165%). La variabilité interindividuelle de la clairance orale et du volume central oral de distribution estimée à partir de l'analyse pharmacocinétique d'une population de sujets sains de certaines études de phase I et de patients infectés par le VIH-1 était respectivement de 43% et 48%.
Absorption
Le fostemsavir est une prodrogue dotée d'une bonne solubilité qui est métabolisée en temsavir par la phosphatase alcaline à la surface luminale de l'intestin grêle. Les concentrations plasmatiques de fostemsavir se situaient pour la plupart (98-99%) sous le seuil de détection après administration orale. Le métabolite actif temsavir est rapidement absorbé et atteint des pics de concentration plasmatique après une période médiane (Tmax) de deux heures après l'administration (à jeun).
La biodisponibilité absolue du temsavir était de 26,9% après administration orale d'une dose unique de 600 mg de fostemsavir.
Après administration orale, l'exposition au temsavir plasmatique (Cmax et ASC) a augmenté dans une mesure légèrement disproportionnée par rapport à la dose dans la plage comprise entre 600 mg et 1800 mg de fostemsavir. Le temsavir est absorbé au niveau de l'intestin grêle et du cæcum/du côlon ascendant proximal.
Le tableau 9 indique les paramètres pharmacocinétiques après administration de doses orales multiples de 600 mg de fostemsavir 2x par jour chez des adultes sains et des patients adultes infectés par le VIH-1 lourdement prétraités.
Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques du temsavir après plusieurs administrations orales de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour
Moyenne du paramètre (% du CV) | Sujets sainsa | Patients infectés par le VIH-1 lourdement prétraitésb |
Cmax (µg/ml) | 1,64 (45) | 1,77 (39,9) |
ASC (µg h/ml) | 9,70 (42) | 12,90 (46,4) |
C12 (µg/ml) | 0,312 (45) | 0,478 (81,5) |
a Avec un repas standard.
b Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population avec ou sans prise de nourriture, en association avec d'autres agents antirétroviraux. CV = coefficient de variation.
Influence de la prise d'aliments
La biodisponibilité (ASC) du temsavir n'a pas été influencée par un repas standard (d'env. 423 kcal et contenant 36% de graisses), mais a augmenté de 81% à la prise d'un repas riche en graisses (env. 985 kcal, 60% de graisses). Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Indépendamment de la teneur en calories et en matières grasses, la prise de nourriture n'avait pas d'influence sur la Cmax plasmatique du temsavir.
Distribution
D'après des données obtenues in vivo, le temsavir se lie dans une proportion de 82-88% aux protéines plasmatiques humaines. L'albumine sérique humaine est la protéine qui contribue le plus à la liaison du temsavir aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du temsavir à l'état d'équilibre (Vee) après administration par voie intraveineuse est estimé à 29,5 l. Le rapport sang/plasma de la Cmax totale radiomarquée au carbone était d'environ 0,74, une valeur indicative d'une association minimale du temsavir ou de ses métabolites aux érythrocytes.
Métabolisme
Le temsavir subit un métabolisme extensif, ce qui se traduit dans le fait que seule 3% de la dose administrée est retrouvée sous forme de temsavir non modifié dans les urines ou les selles humaines.
In vivo, le temsavir est principalement métabolisé par l'hydrolyse des estérases en BMS-646915 et d'autres métabolites secondaires (36,1% de la dose administrée) et accessoirement par des voies oxydatives induites par le CYP3A4 en BMS-930644 et d'autres métabolites secondaires (21,2% de la dose administrée). D'autres voies métaboliques ne faisant pas intervenir le CYP3A4 contribuent à l'élimination de 7,2% de la dose administrée. La glucuronidation est une voie métabolique mineure (<1% de la dose administrée).
Le BMS-646915 (produit par hydrolyse) et le BMS-930644 (produit par N-désalkylation) sont les principaux métabolites dans le plasma.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale du temsavir est d'environ 11 heures. La clairance plasmatique du temsavir après administration intraveineuse était de 17,9 l/h et la clairance apparente (CL/F) après administration orale s'élevait à 66,4 l/h.
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de 14C-fostemsavir dans la cadre d'une étude de bilan massique chez l'être humain, la radioactivité a été retrouvée, principalement sous forme de métabolites, à raison 51% dans les urines et de 33% dans les selles. La clairance biliaire comptait pour 5% de la dose radioactive en raison des limites posées à la collecte de bile (trois à huit heures post-administration) dans le cadre de cette étude. Cela indique que l'excrétion biliaire ne représente qu'une faible partie de l'élimination par voie fécale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les effets de l'insuffisance hépatique sur l'exposition au temsavir après une seule dose de 600 mg de fostemsavir ont été évalués dans le cadre d'une étude menée en ouvert chez 30 patients adultes présentant une fonction hépatique normale (n=12) ou une insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh A, n=6), modérée (score Child-Pugh B, n=6) ou sévère (score Child-Pugh C, n=6). L'exposition au temsavir total et non lié augmentait avec le degré de sévérité de l'insuffisance hépatique selon la classification Child-Pugh. Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les valeurs d'ASC du temsavir non lié sont augmentées d'un facteur 1,3, 1,6 et 2,2, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. La fraction libre du temsavir plasmatique était plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (23%) que chez ceux ayant une fonction hépatique normale (18%) ou une insuffisance hépatique légère (20%) ou modérée (18%).
Troubles de la fonction rénale
Les effets d'une insuffisance rénale sur l'exposition au temsavir après administration d'une dose unique de 600 mg de fostemsavir ont été examinés dans une étude ouverte incluant 30 sujets adultes ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale avec astreinte à l'hémodialyse (n=6 par groupe). La fonction rénale était classée comme suit sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, en ml/min/1,73 m2): 60 ≤DFGe ≤89 (légère), 30 ≤DFGe <60 (modérée), DFGe <30 (sévère et IRCT (insuffisance rénale chronique terminale) sous hémodialyse). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, les valeurs d'ASC du temsavir non lié sont augmentées d'un facteur 1,66, 1,12, 1,15 et 1,32, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère et terminale sous dialyse (IRCT). La fraction libre du temsavir plasmatique était plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (19%) que chez ceux ayant une fonction rénale normale (12%) ou une insuffisance rénale légère (12%), modérée (13%) ou terminale (16%). Le fostemsavir peut être administré aux patients atteints d'IRCT sans tenir compte de l'heure de l'hémodialyse, vu que l'élimination du temsavir par hémodialyse s'est avérée assez lente. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 12,3% de la dose administrée. Une hémodialyse initiée 4 heures après l'administration de temsavir était associée à une élévation moyenne de 46% de la Cmax du temsavir plasmatique total et à une réduction moyenne de l'ASC de 11% par rapport à la pharmacocinétique sans hémodialyse.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population à partir des données de patients adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence significative de l'âge sur l'exposition au temsavir. On ne dispose que de données pharmacocinétiques limitées sur le temsavir chez les sujets de plus de 65 ans. Sur les 764 sujets inclus dans l'analyse, 11 (1,4%) étaient âgés de ≥65 ans. Le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse peut être plus élevé chez les patients âgés (voir Mises en garde et précautions).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du temsavir n'a pas été évaluée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au temsavir. Sur les 764 sujets inclus dans l'analyse, 216 (28%) étaient des femmes.
Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au temsavir. Sur les 764 personnes incluses dans l'analyse, 490 (64%) étaient caucasiennes, 177 (23%) noires/afro-américaines, 5 (1%) étaient asiatiques et 92 (12%) d'une autre origine ethnique.
Infection concomitante avec le virus de l'hépatite B ou C
On ne dispose que de données pharmacocinétiques limitées sur le temsavir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Sur les 364 sujets pour lesquels on disposait de données pharmacocinétiques sur le temsavir dans l'étude de phase III, 29 (8%) étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C.
Données précliniques
Toxicité en cas d'administration répétée
Le fostemsavir a été évalué dans des études de toxicité avec administrations répétées chez des rats (jusqu'à 26 semaines) et chez des chiens (jusqu'à 39 semaines). Chez le rat, des effets ont été observés au niveau des surrénales (angiectasie, augmentation de la taille et du poids des glandes), des testicules (dégénérescence de l'épithélium séminifère, diminution de la mobilité des spermatozoïdes et altérations morphologiques spermatiques) et des reins (diminution du pH des urines, dilatation des tubules rénaux, augmentation du poids des reins et du volume urinaire), et ce pour une exposition systémique ≥70 fois supérieure à l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC à une dose de 600 mg 2x par jour (DRH). Chez le chien, une toxicité hépatique a été observée (dépôts de pigment biliaire canaliculaire hépatique et dépôts du pigment lipofuscine dans les cellules de Kupffer) à une exposition systémique ≥6 fois supérieure à l'exposition humaine à la DRH.
Mutagénicité
Ni le fostemsavir, ni le temsavir n'ont eu d'effet mutagène ou clastogène in vitro dans des études effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ni in vivo dans le test du micronoyau chez le rat.
Carcinogénicité
Des études à long terme n'ont pas montré d'effet carcinogène du fostemsavir après administration par sonde gastrique chez la souris (sur 26 semaines) et le rat (sur 100 semaines). Les multiplicateurs d'exposition systémique (basés sur la DRH) chez la souris variaient de 1,6 à 17,4 chez les mâles à des doses de 25 à 200 mg/kg/jour, et de 2,9 à 36,7 chez les femelles à des doses de 30 à 300 mg/kg/jour. Chez le rat, les multiplicateurs d'exposition systémique (basés sur la DRH) variaient de 4,1 à 17,1 chez les mâles à des doses de 5 à 20 mg/kg/jour, et de 11,3 à 107 chez les femelles à des doses de 10 à 100 mg/kg/jour.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
Le fostemsavir n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité du rat à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez les mâles et 600 mg/kg/jour chez les femelles (équivalant à >95 fois la DRH sur la base de l'ASC). Les effets chez les rats mâles incluaient des anomalies pathologiques macroscopiques et microscopiques dose-dépendantes au niveau des testicules et de l'épididyme, une diminution du poids de la prostate/des vésicules séminales et une plus faible densité séminale (à des doses équivalentes à >70 fois la DRH) avec une mobilité amoindrie et une anomalie plus prononcée des spermatozoïdes). Chez le rat mâle, le NOAEL pour la toxicité reproductive est de 10 mg/kg/jour (soit 7 fois l'exposition humaine à la DRH).
Développement embryonnaire et fœtal
Aucun effet indésirable sur la gestation, la mise bas, le développement fœtal ou les phases initiales du développement juvénile n'a été constaté après administration orale de fostemsavir à des rates gravides à des doses de 600 mg/kg/jour pendant la phase d'organogénèse et à des doses orales de 300 mg/kg/jour (>90 fois l'exposition humaine à la DRH) pendant toute la durée de la gestation et de l'allaitement. L'administration orale de fostemsavir à des rates gravides a cependant causé des anomalies (bec-de-lièvre, yeux ouverts, atrophie du museau, microstomie, malposition de la bouche/du maxillaire et saillie de la langue) et une insuffisance pondérale des fœtus liées à la toxicité pour la mère (perte de poids et réduction de la prise de nourriture) à des doses de 1000 mg/kg/jour (>180 fois l'exposition humaine à la DRH).
Après administration orale répétée de fostemsavir à des lapines gravides pendant la phase d'organogénèse à des doses de 50 mg/kg/jour (24 fois l'exposition humaine à la DRH), aucun effet indésirable n'a été constaté au niveau de la survie embryonnaire et du poids fœtal. Des faibles poids fœtaux et des pertes d'embryons ont été enregistrées après administration de doses de >50 fois l'exposition humaine à la DRH.
L'administration orale de fostemsavir à des lapines gravides à des doses à partir de 250 mg/kg/jour (100 fois l'exposition humaine à la DRH) a causé une toxicité maternelle sévère (mort, perte d'appétit, perte de poids), tandis que des doses de 100 mg/kg/jour ont augmenté la mortalité embryonnaire liée à la toxicité maternelle (perte d'appétit passagère et prise de poids diminuée).
Dans une étude de distribution chez les rates gravides, la radioactivité issue du fostemsavir (c-à-d. présente sous forme de temsavir et/ou de ses métabolites) traversait le placenta et était distribuée dans le lait et les tissus fœtaux.
Développement prénatal et postnatal
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l'exposition à des doses de 300 mg/kg/jour (correspondant à 95 fois l'exposition plasmatique humaine à la DRH sur la base de l'ASC) pendant la période d'allaitement, du 7e au 14e jour après la naissance, était associée à une réduction de la survie néonatale.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67854 (Swissmedic)
Présentation
Rukobia: 60 comprimés pelliculés (A)
Titulaire de l’autorisation
ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee
Mise à jour de l’information
Juin 2024