â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Leqvio®
Novartis Pharma Schweiz AG
Composizione
Principi attivi
Inclisiran (sotto forma di inclisiran sodico).
Sostanze ausiliarie
Acqua per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per la regolazione del pH), acido fosforico 85% (per la regolazione del pH).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile in siringa preriempita (iniezione).
La soluzione è trasparente, da incolore a leggermente giallastra, ed è essenzialmente priva di particelle.
Ciascun ml contiene inclisiran sodico, equivalente a 189 mg di inclisiran.
Ciascuna siringa preriempita contiene 1.5 ml di soluzione con 284 mg di inclisiran (equivalenti a 300 mg di inclisiran sodico).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Ipercolesterolemia e dislipidemia mista
Leqvio è indicato per l'uso negli adulti affetti da ipercolesterolemia (inclusa ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista in associazione ad una dieta:
·in combinazione con una dose massima tollerata di statine con o senza ulteriori terapie ipolipemizzanti nei pazienti che necessitano di un'ulteriore riduzione del colesterolo LDL (dall'ingl. «Low Density Lipoprotein Cholesterin», LDL-C), oppure
·in monoterapia o in combinazione con altre terapie ipolipemizzanti nei pazienti intolleranti alle statine o per i quali il loro utilizzo è controindicato.
L'effetto di Leqvio sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è ancora stato stabilito.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Ipercolesterolemia e dislipidemia mista
La dose raccomandata di Leqvio è di 284 mg, somministrati come singola iniezione sottocutanea all'inizio del trattamento, dopo 3 mesi e successivamente ogni 6 mesi.
Trattamento dimenticato
Se l'assunzione di un trattamento programmato viene dimenticata per un periodo inferiore a 3 mesi, occorre somministrare Leqvio e proseguire il trattamento secondo il piano terapeutico originale del paziente.
Se l'assunzione di un trattamento programmato viene dimenticata per un periodo superiore a 3 mesi, occorre avviare un trattamento con un nuovo piano terapeutico. Leqvio deve essere somministrato all'inizio del trattamento, quindi dopo 3 mesi e poi ogni 6 mesi.
Passaggio di trattamento da anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9
Leqvio può essere somministrato immediatamente dopo l'ultimo trattamento con un anticorpo monoclonale inibitore di PCSK9. Per mantenere l'abbassamento dell'LDL-C, si raccomanda di somministrare Leqvio entro 2 settimane dall'ultimo trattamento con un anticorpo monoclonale inibitore di PCSK9.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato. Non sono disponibili dati sui pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, il trattamento con Leqvio non è consigliato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (classe C secondo Child-Pugh).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato o grave così come nei pazienti affetti da patologia renale allo stadio terminale (cfr. «Farmacocinetica»). Sono disponibili solo esperienze limitate con Leqvio nei pazienti con disturbo della funzionalità renale grave. In questi pazienti, Leqvio deve essere utilizzato con cautela.
Pazienti anziani
Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti anziani (≥65 anni).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Leqvio in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.
Modo di somministrazione
Uso sottocutaneo.
Leqvio è destinato all'uso come iniezione sottocutanea nell'addome; sedi di iniezione alternative sono la parte superiore del braccio o la coscia. Il medicamento non deve essere iniettato in aree di pelle interessate da patologie cutanee attive o lesioni quali ad es. ustioni solari, esantemi della cute, infiammazioni o infezioni cutanee.
Ciascuna dose da 284 mg deve essere somministrata con una siringa preriempita singola. Ciascuna siringa preriempita è esclusivamente monouso.
La somministrazione di Leqvio deve essere effettuata da personale sanitario.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Disturbi della funzionalità renale
L'effetto dell'emodialisi sulla farmacocinetica di inclisiran non è stato studiato. Poiché inclisiran viene eliminato per via renale, non deve essere effettuata alcuna emodialisi nelle 72 ore successive alla somministrazione di Leqvio.
Disturbi della funzionalità epatica
I pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) non sono stati studiati (cfr. «Farmacocinetica»).
Contenuto di sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».
Interazioni
Inclisiran non è un substrato dei trasportatori di medicamento comuni, e, nonostante l'assenza di studi in vitro in merito, non si prevede sia un substrato del citocromo P450. Inclisiran non è un inibitore o induttore degli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5) o dei trasportatori di medicamento comuni (inclusi OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, OATP1B1, OATP1B3 o P-gp). Pertanto, non si prevede che Leqvio causi interazioni clinicamente significative con altri medicamenti.
Sulla base dei dati limitati disponibili non si prevede alcuna interazione clinicamente rilevante con atorvastatina, rosuvastatina o altre statine.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Finora, l'esperienza sull'impiego di inclisiran nelle donne in gravidanza è assente o limitata. Negli studi sperimentali condotti sugli animali non sono stati rilevati segni diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Leqvio non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con inclisiran.
Allattamento
Non è noto se inclisiran passi nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili provenienti da studi condotti sugli animali hanno mostrato che inclisiran viene escreto nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Non è possibile escludere un rischio per il neonato/lattante.
Occorre pertanto decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/sospendere la terapia con Leqvio, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio terapeutico per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di inclisiran sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali condotti sugli animali, a livelli di esposizione nettamente superiori a quelli dei pazienti partecipanti agli studi clinici, non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Leqvio non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di partecipare al traffico e sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In base ai dati di sicurezza dei tre studi registrativi di fase III controllati con placebo, i pazienti del gruppo inclisiran e quelli del gruppo placebo hanno riportato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) con un'incidenza simile. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento era di entità lieve e non era correlata a inclisiran o al placebo. Negli studi registrativi, i singoli eventi collaterali associati a inclisiran erano eventi indesiderati in sede di iniezione (8.2%).
Gli effetti collaterali associati a inclisiran, riportati nella tabella seguente, derivano dalle relative segnalazioni di tre studi registrativi che hanno visto la partecipazione di 3655 pazienti con patologie cardiovascolari aterosclerotiche (dall'ingl. «atherosclerotic cardiovascular disease», ASCVD), rischi simili (equivalenti di rischio ASCVD) o ipercolesterolemia familiare, i quali sono stati trattati con statine alla massima dose tollerata in associazione a inclisiran o placebo, inclusi 1833 pazienti che hanno ricevuto inclisiran e 1822 pazienti che hanno ricevuto placebo fino a 18 mesi (durata media del trattamento con inclisiran di 526 giorni).
Gli effetti collaterali sono riportati secondo la classificazione sistemica organica. Le classi di frequenza si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: eventi indesiderati in sede di iniezione.1
1Cfr. la sezione «Descrizione di effetti collaterali selezionati».
Descrizione di effetti collaterali selezionati
Eventi indesiderati in sede di iniezione
Gli eventi indesiderati in sede di iniezione si sono verificati rispettivamente nell'8.2% e nell'1.8% dei pazienti trattati con inclisiran e placebo negli studi registrativi. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati in sede di iniezione durante la terapia con inclisiran e con placebo era pari allo 0.2% e allo 0.0%, rispettivamente. Tutti questi eventi si presentavano con entità da lieve a moderata, erano transitori e si sono completamente risolti senza conseguenze. Gli eventi indesiderati in sede di iniezione più comuni che si sono verificati nei pazienti trattati con inclisiran erano reazioni in sede di iniezione (3.1%), dolore in sede di iniezione (2.2%), eritema in sede di iniezione (1.6%) ed esantema della cute in sede di iniezione (0.7%).
Gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Dei 1833 pazienti trattati con Leqvio negli studi registrativi, 981 (54%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 239 (13%) avevano un'età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze sostanziali in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti più anziani e quelli più giovani.
Immunogenicità
Negli studi registrativi, sono stati analizzati i campioni di 1830 pazienti per gli anticorpi anti-inclisiran. La positività al test è stata confermata nell'1.8% (33/1830) dei pazienti prima dell'inizio dello studio e nel 4.9% (90/1830) dei pazienti durante i 18 mesi di trattamento con Leqvio. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di efficacia clinica, sicurezza o profilo farmacodinamico di Leqvio nei pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-inclisiran.
Valori di laboratorio
Negli studi clinici di fase III, nei pazienti che ricevevano inclisiran sono stati riscontrati aumenti più frequenti delle transaminasi epatiche sieriche compresi tra > 1 volta il limite superiore della norma (ULN) e ≤3 volte l'ULN (ALT: 19.7% e AST: 17.2%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (ALT: 13.6% e AST: 11.1%). Questi aumenti non superavano la soglia clinicamente rilevante di 3 volte il limite superiore della norma, erano asintomatici e non erano associati a effetti collaterali o altri segni di disturbo della funzionalità epatica.
Notifica di effetti collaterali sospetti
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati osservati eventi indesiderati clinicamente rilevanti in volontari sani che hanno ricevuto inclisiran a livelli di dosaggio fino a tre volte la dose terapeutica.
Trattamento
Non esiste un trattamento specifico per la posologia eccessiva di Leqvio. In caso di posologia eccessiva, occorre sottoporre il paziente ad un trattamento sintomatico e intraprendere le misure di supporto del caso.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C10AX16
Meccanismo d'azione
Inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante interferente breve a doppio filamento chiamato siRNA (dall'ingl. «small interfering ribonucleid acid»), coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) per facilitare l'uptake da parte delle cellule epatiche (epatociti). Negli epatociti, inclisiran utilizza il meccanismo di interferenza dell'RNA e dirige la degradazione catalitica dell'RNA messaggero (mRNA) per la proproteina convertasi subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9). Ciò incrementa il riciclo del recettore dell'LDL-C e la rispettiva espressione sulla superficie degli epatociti, comportando un aumento dell'uptake dell'LDL-C e una riduzione dei livelli di LDL-C nel sangue.
Farmacodinamica
Dopo una singola somministrazione sottocutanea di 284 mg di Leqvio, si è verificata una riduzione dell'LDL-C nei 14 giorni successivi alla somministrazione. Una riduzione media del 49–51% dell'LDL-C è stata osservata da 30 a 60 giorni dopo la somministrazione. Al giorno 180, i livelli di LDL-C presentavano ancora una riduzione pari a circa il 53%.
Negli studi di fase III, dopo quattro somministrazioni di Leqvio nei giorni 1, 90, 270 e 450, i pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia mista presentavano una riduzione dei valori di LDL-C, colesterolo totale, Apo-B, non-HDL-C e Lp(a).
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio in triplo crossover, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con comparatore attivo (moxifloxacina), 48 partecipanti sani hanno ricevuto un trattamento sottocutaneo con 852 mg di inclisiran (equivalenti a tre volte la dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc né alcun aumento di qualsiasi altro parametro dell'ECG con la dose sovraterapeutica di inclisiran.
Efficacia clinica
Efficacia clinica in caso di ipercolesterolemia e dislipidemia mista
Negli studi clinici e in alcune pubblicazioni, la dose di 284 mg di inclisiran è equivalente a (o indicata come) 300 mg di inclisiran sale sodico.
L'efficacia di inclisiran è stata valutata in tre studi di fase III condotti su pazienti con patologie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD) (malattia coronarica, disturbo cerebrovascolare o arteriopatia occlusiva periferica), equivalenti di rischio ASCVD (diabete mellito di tipo 2, ipercolesterolemia familiare o rischio di evento cardiovascolare a 10 anni di almeno il 20% secondo il punteggio di rischio di Framingham o un punteggio di rischio equivalente) e/o ipercolesterolemia familiare (FH). I pazienti assumevano la massima dose tollerata di una statina, associata o meno ad altre terapie ipolipemizzanti, e richiedevano un'ulteriore riduzione di LDL-C. Circa il 17% dei pazienti era intollerante alle statine. I pazienti hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di 284 mg di Leqvio o placebo nei giorni 1, 90, 270 e 450. I pazienti sono stati sottoposti a follow-up fino al giorno 540.
Nell'analisi aggregata di fase III, inclisiran somministrato per via sottocutanea ha ottenuto una riduzione dell'LDL-C tra il 50% e il 55% (Figura 1) già al giorno 90, che si è mantenuta durante la terapia a lungo termine. La riduzione massima dell'LDL-C è stata raggiunta al giorno 150 in seguito ad una seconda somministrazione. Un aumento lieve, ma statisticamente significativo, delle riduzioni di LDL-C fino al 65% è stato associato a valori basali più bassi di LDL-C (circa < 2 mmol/l [77 mg/dl]), valori basali più alti di PCSK9 e dosaggi o intensità maggiori delle statine.
La riduzione dei livelli di LDL-C è stata osservata in tutti i sottogruppi, tra cui quelli per età, colore della pelle, genere, area geografica, indice di massa corporea, rischio in base al Programma nazionale statunitense di educazione sul colesterolo NCEP (dall'ingl. «National Cholesterol Education Program»), stato attuale di fumatore, fattori di rischio di cardiopatie coronariche (CHD) al basale, storia familiare di CHD precoce, stato di tolleranza al glucosio (ad es. diabete mellito di tipo 2, sindrome metabolica o nessuno dei due), ipertensione e valore dei trigliceridi al basale.
Inclisiran ha inoltre ridotto i valori di Non-HDL-C, Apo-B, colesterolo totale e Lp(a) nei pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia mista. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei valori di HDL-C e trigliceridi.
Figura 1: Variazione percentuale media dell'LDL-C rispetto al basale nei pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia mista, trattati con Leqvio, in confronto al placebo (analisi aggregata)
ASCVD ed equivalenti di rischio ASCVD
Sui pazienti con ASCVD ed equivalenti di rischio ASCVD sono stati effettuati due studi (ORION-10 e ORION-11). I pazienti ricevevano la massima dose tollerata di una statina, associata o meno ad altre terapie ipolipemizzanti, come ad es. ezetimib, e richiedevano un'ulteriore riduzione dei livelli di LDL-C. I pazienti hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di 284 mg di Leqvio o placebo nei giorni 1, 90, 270 e 450. Gli endpoint co-primari in ciascuno studio erano la variazione percentuale dell'LDL-C dal basale al giorno 510 rispetto al placebo e la variazione percentuale aggiustata per il tempo dell'LDL-C rispetto al basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 per stimare l'effetto integrato sui livelli di LDL-C nel corso del tempo. I principali endpoint secondari erano la variazione assoluta dell'LDL-C rispetto al basale al giorno 510, la variazione assoluta aggiustata per il tempo dell'LDL-C rispetto al basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 e la variazione percentuale rispetto al basale al giorno 510 dei valori di PCSK9, colesterolo totale, Apo-B e Non-HDL-C. Ulteriori endpoint secondari erano la risposta individuale a Leqvio e la percentuale di pazienti che avevano raggiunto valori target lipidici globali per il proprio rischio di ASCVD.
ORION-10 era uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo della durata di 18 mesi condotto su 1 561 pazienti con ASCVD.
L'età media al basale era di 66 anni (range: da 35 a 90 anni), il 60% aveva un'età ≥65 anni, il 31% era composto da donne, l'86% era di etnia caucasica, il 13% di etnia afroamericana, l'1% di etnia asiatica e il 14% di etnia spagnola o latino-americana. Il valore medio di LDL-C al basale era di 2.7 mmol/l (105 mg/dl). Il 69% dei partecipanti allo studio stava assumendo statine ad elevata intensità, il 19% statine a media intensità, l'1% statine a bassa intensità e l'11% non era in trattamento con statine. Le statine più comunemente somministrate erano l'atorvastatina e la rosuvastatina. Nel corso dello studio, Leqvio è risultato sicuro e ben tollerato, con eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento in appena il 2.4% dei pazienti trattati con Leqvio rispetto al 2.2% dei pazienti trattati con placebo.
Leqvio ha ridotto in modo significativo la variazione percentuale media dell'LDL-C dal basale al giorno 510 del 52% rispetto al placebo (IC 95%: -56%, -49%; p < 0.0001) (Tabella 1 e Figura 2).
Leqvio ha inoltre ridotto in modo significativo la variazione percentuale aggiustata per il tempo dell'LDL-C rispetto al basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 del 54% rispetto al placebo (IC 95%: -56%, -51%; p < 0.0001). Per ulteriori eventi, vedere la Tabella 1.
Tabella 1: Variazione percentuale media rispetto al basale e differenza verso placebo dei parametri lipidici al giorno 510 nello studio ORION-10
Gruppo di trattamento | LDL-C | Colesterolo totale | Non-HDL-C | Apo-B | Lp(a)* |
Valore basale medio in mg/dl** | 105 | 181 | 134 | 94 | 122 |
Giorno 510 (variazione percentuale media rispetto al basale) |
Placebo (n = 780) | 1 | 0 | 0 | -2 | 4 |
Leqvio (n = 781) | -51 | -34 | -47 | -45 | -22 |
Differenza verso placebo (media LS)
(IC 95%) | -52 (-56, -49) | -33 (-35, -31) | -47 (-50, -44) | -43 (-46, -41) | -26 (-29, -22) |
* Al giorno 540; variazione percentuale mediana dei valori Lp(a)
** Valore basale medio in nmol/l per Lp(a)
Figura 2: Variazione percentuale media dell'LDL-C dal basale nei pazienti con ipercolesterolemia, dislipidemia mista e ASCVD, trattati con Leqvio, rispetto al placebo nello studio ORION-10
Al giorno 510, il valore target per LDL-C di < 1.8 mmol/l (70 mg/dl) era stato raggiunto dall'84% dei pazienti con ASCVD trattati con Leqvio rispetto al 18% dei pazienti trattati con placebo.
Sono state osservate riduzioni coerenti e statisticamente significative (p < 0.0001) nella variazione percentuale dell'LDL-C rispetto al basale al giorno 510 e nella variazione percentuale aggiustata per il tempo dell'LDL-C rispetto al basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540, in tutti i sottogruppi, indipendentemente dai dati demografici e dalle caratteristiche della patologia al basale (inclusi genere, età, indice di massa corporea, colore della pelle e uso di statine al basale), comorbidità e regioni geografiche.
ORION-11 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo della durata di 18 mesi condotto su 1 617 pazienti con ASCVD o equivalenti di rischio ASCVD (equivalente di rischio ASCVD definito come pazienti con diabete mellito di tipo 2, ipercolesterolemia familiare o rischio a 10 anni di almeno il 20% di sviluppare un evento cardiovascolare valutato con il punteggio del rischio di Framingham o equivalente). Più del 75% dei pazienti ha ricevuto una terapia di fondo a base di statine ad elevata intensità, l'87% presentava una ASCVD e il 13% un rischio simile (equivalente di rischio ASCVD).
L'età media al basale era di 65 anni (range: da 20 a 88 anni), il 55% aveva un'età ≥65 anni, il 28% era composto da donne, il 98% era di etnia caucasica, l'1% di etnia afroamericana, l'1% di etnia asiatica e l'1% di etnia spagnola o latino-americana. Il valore medio di LDL-C al basale era di 2.7 mmol/l (105 mg/dl). Il 78% dei partecipanti allo studio stava assumendo statine ad elevata intensità, il 16% statine a media intensità, lo 0.4% statine a bassa intensità e il 5% non era in trattamento con statine. Le statine più comunemente somministrate erano l'atorvastatina e la rosuvastatina. Gli eventi indesiderati hanno portato all'interruzione del trattamento nel 2.8% dei pazienti trattati con Leqvio rispetto al 2.2% dei pazienti trattati con placebo.
Leqvio ha ridotto in modo significativo la variazione percentuale media dell'LDL-C dal basale al giorno 510 del 50% rispetto al placebo (IC 95%: -53%, -47%; p < 0.0001) (Tabella 2 e Figura 3).
Leqvio ha inoltre ridotto in modo significativo la variazione percentuale aggiustata per il tempo dell'LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 del 49% rispetto al placebo (IC 95%: -52%, -47%; p < 0.0001). Per ulteriori risultati, vedere la Tabella 2.
Tabella 2: Variazione percentuale media rispetto al basale e differenza verso placebo dei parametri lipidici al giorno 510 nello studio ORION-11
Gruppo di trattamento | LDL-C | Colesterolo totale | Non-HDL-C | Apo-B | Lp(a)* |
Valore basale medio in mg/dl** | 105 | 185 | 136 | 96 | 107 |
Giorno 510 (variazione percentuale media rispetto al basale) |
Placebo (n = 807) | 4 | 2 | 2 | 1 | 0 |
Leqvio (n = 810) | -46 | -28 | -41 | -38 | -19 |
Differenza verso placebo (media LS)
(IC 95%) | -50 (-53, -47) | -30 (-32, -28) | -43 (-46, -41) | -39 (-41, -37) | -19 (-21, -16) |
* Al giorno 540; variazione percentuale mediana dei valori Lp(a)
** Valore basale medio in nmol/l per Lp(a)
Figura 3: Variazione percentuale media dell'LDL-C rispetto al basale nei pazienti con ipercolesterolemia, dislipidemia mista e ASCVD/equivalenti di rischio ASCVD, trattati con Leqvio, rispetto al placebo nello studio ORION-11
Al giorno 510, il valore target per LDL-C di < 1.8 mmol/l (70 mg/dl) era stato raggiunto dall'82% dei pazienti con ASCVD trattati con Leqvio rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti con un equivalente di rischio ASCVD, il valore target per LDL-C di < 2.6 mmol/l (100 mg/dl) era stato raggiunto dal 78% dei pazienti trattati con Leqvio rispetto al 31% dei pazienti trattati con placebo.
Sono state osservate riduzioni coerenti e statisticamente significative (p < 0.05) nella variazione percentuale dell'LDL-C rispetto al basale al giorno 510 e nella variazione percentuale aggiustata per il tempo dell'LDL-C rispetto al basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540, in tutti i sottogruppi, indipendentemente dai dati demografici e dalle caratteristiche della patologia al basale (inclusi genere, età, indice di massa corporea, colore della pelle e uso di statine al basale), comorbidità e regioni geografiche.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
ORION-9 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo della durata di 18 mesi condotto su 482 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). Tutti i pazienti ricevevano la massima dose tollerata di una statina, associata o meno ad altre terapie ipolipemizzanti, come ad es. ezetimib, e richiedevano un'ulteriore riduzione dei livelli di LDL-C. La diagnosi di HeFH è stata effettuata mediante genotipizzazione o in base a criteri clinici («definitive FH» utilizzando i criteri Simon Broome o quelli dell'OMS/del Dutch Lipid Network, DLNC).
Gli endpoint co-primari erano la variazione percentuale dell'LDL-C dal basale al giorno 510 rispetto al placebo e la variazione percentuale aggiustata per il tempo dell'LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 per stimare l'effetto integrato sui livelli di LDL-C nel corso del tempo. I principali endpoint secondari erano la variazione assoluta dell'LDL-C rispetto al basale al giorno 510, la variazione assoluta aggiustata per il tempo dell'LDL-C rispetto al basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 e la variazione percentuale rispetto al basale al giorno 510 dei valori di PCSK9, colesterolo totale, Apo-B e Non-HDL-C. Ulteriori endpoint secondari erano la risposta individuale a Leqvio e la percentuale di pazienti che avevano raggiunto valori target lipidici globali per il proprio rischio di ASCVD.
L'età media al basale era di 55 anni (range: da 21 a 80 anni), il 22% aveva un'età ≥65 anni, il 53% era composto da donne, il 94% era di etnia caucasica, il 3% di etnia afroamericana, il 3% di etnia asiatica e il 3% di etnia spagnola o latino-americana. Il valore medio di LDL-C al basale era di 4.0 mmol/l (153 mg/dl). Il 74% dei partecipanti allo studio stava assumendo statine ad elevata intensità, il 15% statine a media intensità e il 10% non era in trattamento con statine. Il 52% dei pazienti è stato trattato con ezetimib. Le statine più comunemente somministrate erano l'atorvastatina e la rosuvastatina. Nel corso dello studio, Leqvio è risultato sicuro e ben tollerato, con eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti trattati con Leqvio rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo.
Leqvio ha ridotto in modo significativo la variazione percentuale media dell'LDL-C dal basale al giorno 510 del 48% rispetto al placebo (IC 95%: -54%, -42%; p < 0.0001) (Tabella 3 e Figura 4).
Leqvio ha inoltre ridotto in modo significativo la variazione percentuale aggiustata per il tempo dell'LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 del 44% rispetto al placebo (IC 95%: -48%, -40%; p < 0.0001). Per ulteriori eventi, vedere la Tabella 3.
Tabella 3: Variazione percentuale media rispetto al basale e differenza verso placebo dei parametri lipidici al giorno 510 nello studio ORION-9
Gruppo di trattamento | LDL-C | Colesterolo totale | Non-HDL-C | Apo-B | Lp(a)* |
Valore basale medio in mg/dl** | 153 | 231 | 180 | 124 | 121 |
Giorno 510 (variazione percentuale media rispetto al basale) |
Placebo (n = 240) | 8 | 7 | 7 | 3 | 4 |
Leqvio (n = 242) | -40 | -25 | -35 | -33 | -13 |
Differenza verso placebo (media LS)
(IC 95%) | -48 (-54, -42) | -32 (-36, -28) | -42 (-47, -37) | -36 (-40, -32) | -17 (-22, -12) |
* Al giorno 540; variazione percentuale mediana dei valori Lp(a)
** Valore basale medio in nmol/l per Lp(a)
Figura 4: Variazione percentuale media dell'LDL-C rispetto al basale nei pazienti con ipercolesterolemia, dislipidemia mista e ipercolesterolemia familiare eterozigote, trattati con Leqvio, rispetto al placebo nello studio ORION-9
Al giorno 510, il 52.5% dei pazienti con ASCVD trattati con Leqvio ha raggiunto il proprio valore target per LDL-C di < 1.8 mmol/l (70 mg/dl) rispetto all'1.4% dei pazienti con ASCVD trattati con placebo; mentre il 66.9% dei pazienti con equivalenti di rischio ASCVD trattati con Leqvio ha raggiunto il proprio valore target per LDL-C di < 2.6 mmol/l (100 mg/dl) rispetto all'8.9% dei pazienti con equivalenti di rischio ASCVD trattati con placebo.
Sono state osservate riduzioni coerenti e statisticamente significative (p < 0.05) nella variazione percentuale dell'LDL-C rispetto al basale al giorno 510 e nella variazione percentuale aggiustata per il tempo dell'LDL-C rispetto al basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540, in tutti i sottogruppi, indipendentemente dai dati demografici e dalle caratteristiche della patologia al basale (inclusi genere, età, indice di massa corporea, colore della pelle e uso di statine al basale), comorbidità e regioni geografiche.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
La sicurezza e l'efficacia di Leqvio nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito (per informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti cfr. «Posologia/impiego»).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo una singola somministrazione sottocutanea, l'esposizione sistemica a inclisiran è aumentata in modo lineare e dose-proporzionale nell'intervallo compreso tra 24 mg e 756 mg. Al regime posologico raccomandato di 284 mg, le concentrazioni plasmatiche hanno raggiunto il picco circa 4 ore dopo la somministrazione, con una Cmax media di 509 ng/ml. Le concentrazioni sono diminuite raggiungendo valori non rilevabili entro 48 ore dalla somministrazione. L'area media sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo dalla somministrazione estrapolata all'infinito (AUC0–inf) era pari a 7980 ng*h/ml. I risultati farmacocinetici dopo dosi multiple di inclisiran per via sottocutanea erano simili a quelli ottenuti con una dose singola.
Distribuzione
Sulla base di studi in vitro, alle concentrazioni plasmatiche cliniche pertinenti inclisiran si lega per l'87% alle proteine plasmatiche. In seguito a una singola somministrazione per via sottocutanea di 284 mg di inclisiran in adulti sani, il volume di distribuzione apparente è pari a circa 500 l. Sulla base di dati non clinici, è stato dimostrato che inclisiran presenta un elevato assorbimento e una selettività per il fegato, l'organo bersaglio per l'abbassamento del colesterolo.
Metabolismo
Sulla base di studi in vitro, inclisiran viene metabolizzato principalmente dalle nucleasi in nucleotidi inattivi più corti di lunghezza variabile. Inclisiran non è un substrato dei trasportatori di medicamento comuni, e, nonostante l'assenza di studi in vitro in merito, non si prevede sia un substrato del citocromo P450.
Eliminazione
L'emivita di eliminazione terminale di inclisiran è di circa 9 ore e non si verifica alcun accumulo in presenza di dosi multiple. Il 16% di una dose di inclisiran da 284 mg viene escreta per via renale.
Linearità/non linearità
In seguito alla somministrazione per via sottocutanea di singole dosi di inclisiran comprese tra 24 mg e 756 mg, è stato osservato un aumento approssimativamente dose-proporzionale dell'esposizione a inclisiran. Nessun accumulo e nessuna variazione tempo-dipendente sono stati osservati in seguito alla somministrazione di dosi multiple di inclisiran per via sottocutanea.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
È stata osservata una dissociazione tra i parametri farmacocinetici plasmatici di inclisiran e gli effetti farmacodinamici sui livelli plasmatici di PCSK9 e LDL-C. La lunga durata d'azione osservata su PCSK9 e LDL-C non è correlata all'emivita di eliminazione di inclisiran nel plasma di 9 ore. La riduzione massima di PCSK9 e LDL-C è stata osservata alla dose di 284 mg; dosi più elevate non hanno ottenuto effetti maggiori.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
In un'analisi farmacocinetica dei dati derivanti da uno studio specifico sul disturbo della funzionalità epatica, sono stati osservati aumenti della Cmax e dell'AUC di inclisiran pari a 1.1 e 1.3 volte, rispettivamente, nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh, n = 10), rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (n = 12). Nonostante la maggiore esposizione plasmatica ad inclisiran, i soggetti con funzionalità epatica nella norma e disturbo della funzionalità epatica lieve presentavano una riduzione di LDL-C simile.
I pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (classe B secondo Child-Pugh, n = 6) presentavano aumenti della Cmax e dell'AUC di inclisiran pari a rispettivamente 2.1 e 2.0 volte, valori basali di PCSK9 nettamente inferiori nonché una riduzione del 40% della variazione percentuale media di LDL-C dal basale, rispetto alla riduzione del 52% osservata nei pazienti con funzionalità epatica nella norma.
Leqvio non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (classe C secondo Child-Pugh).
Disfunzioni renali
In un'analisi farmacocinetica dei dati derivanti da uno studio specifico sulla disfunzione renale, sono stati osservati aumenti della Cmax e dell'AUC di inclisiran rispettivamente di 2.3, 2.0 e 3.3 volte e di 1.6, 1.8 e 2.3 volte nei pazienti con disfunzione renale lieve, moderata o grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. Le variazioni percentuali massime dei livelli di LDL-C rispetto al basale erano rispettivamente pari al 58%, 35%, 53% e 51% nei pazienti con funzionalità renale nella norma rispetto a quelli con disfunzione renale lieve, moderata o grave.
Nonostante le maggiori esposizioni plasmatiche transitorie nell'arco di 24–48 ore, la riduzione di LDL-C era simile in tutti i gruppi di funzionalità renale.
L'effetto di una patologia renale allo stadio terminale o dell'emodialisi sulla farmacocinetica di inclisiran non è stato studiato.
Altri gruppi di pazienti speciali
È stata condotta un'analisi farmacodinamica di popolazione su dati raccolti da 4 328 pazienti. Secondo tale analisi, l'età, il peso corporeo, il genere, l'etnia e la clearance della creatinina non hanno influenzato in modo significativo la farmacodinamica di inclisiran.
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità, cancerogenicità, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.
Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)
In studi tossicologici a dosi ripetute condotti su ratti e scimmie, i livelli senza effetti osservabili (NOEL; dall'inglese «no observed effect levels») sono stati determinati come le dosi più alte somministrate per via sottocutanea ed erano associati a un margine di sicurezza di molte volte superiore all'esposizione alla dose clinica nell'uomo.
Mutagenicità
In una serie di test comprendenti un test di mutagenicità su cellule batteriche, un test di aberrazione cromosomica in vitro su linfociti nel sangue periferico umano e un test del micronucleo del midollo osseo in vivo nei ratti, non è stato dimostrato alcun potenziale mutageno né clastogenico per inclisiran.
Carcinogenicità
Inclisiran non è risultato cancerogeno né nei ratti Sprague-Dawley né nei topi TgRasH2 trattati con inclisiran a dosi significativamente superiori a quelle cliniche.
Tossicità per la riproduzione
Studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna evidenza di danno al feto dovuto a inclisiran alle dosi più elevate somministrate, le quali risultano in un'esposizione nettamente superiore a quella massima umana.
Inclisiran non ha influenzato la fertilità o le prestazioni riproduttive nei ratti maschi e femmine esposti al medicamento prima e durante la gestazione. Le dosi erano associate a esposizioni sistemiche di molte volte superiori all'esposizione umana a dosi cliniche.
Inclisiran è stato rilevato nel latte di ratte in allattamento; tuttavia, non vi è evidenza di assorbimento sistemico nei piccoli di ratto in allattamento.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Leqvio deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a leggermente giallastra ed essenzialmente priva di particelle. Non utilizzare la soluzione se contiene particelle visibili.
Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti nazionali.
Numero dell'omologazione
67836 (Swissmedic)
Confezioni
1.5 ml di soluzione in siringa preriempita (vetro di tipo I) con tappo a stantuffo (gomma bromobutilica rivestita di FluroTec), con ago e copriago fisso. [B]
1.5 ml di soluzione in siringa preriempita (vetro di tipo I) con tappo a stantuffo (gomma bromobutilica rivestita di FluroTec), con ago e copriago fisso, con dispositivo di protezione dell'ago. [B]
Titolare dell’omologazione
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio 6343 Rotkreuz
Stato dell'informazione
Gennaio 2023