AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Leqvio^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composition

Principes actifs

Inclisiran (sous forme d'inclisiran sodique).

Excipients

Eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide phosphorique 85% (pour l'ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie (injection).

La solution est limpide, incolore à jaune pâle, et pratiquement sans particules.

Chaque ml contient de l'inclisiran sodique équivalant à 189 mg d'inclisiran.

Chaque seringue préremplie contient 1,5 ml de solution contenant 284 mg d'inclisiran (correspondant à 300 mg d'inclisiran sodique).

Indications/Possibilités d’emploi

Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte

Leqvio est indiqué chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie [incluant hypercholestérolémie familiale hétérozygote] ou une dyslipidémie mixte, en complément d'un régime alimentaire:

·en association avec une dose de statine maximale tolérée avec ou sans autres traitements hypolipémiants chez les patients ayant besoin d'une diminution supplémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) ou

·seul ou en association avec d'autres traitements hypolipémiants chez les patients intolérants aux statines ou présentant une contre-indication aux satines.

L'effet de Leqvio sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas encore été déterminé à ce jour.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte

La dose recommandée de Leqvio est de 284 mg sous forme d'une injection sous-cutanée unique en début de traitement, puis après 3 mois et ensuite tous les 6 mois.

Oubli de doses

Si l'oubli de dose remonte à moins de 3 mois, Leqvio doit être administré et le traitement doit être poursuivi ensuite conformément au calendrier initial du patient.

Si l'oubli de dose remonte à plus de 3 mois, un nouveau schéma thérapeutique doit être mis en place. Leqvio doit être administré pour initier le traitement, puis après 3 mois et ensuite tous les 6 mois.

Passage d'un traitement par anticorps monoclonal inhibiteur de PCSK9

Leqvio peut être administré immédiatement après le dernier traitement par un anticorps monoclonal inhibiteur de PCSK9. Afin de maintenir la diminution du LDL-C, il est recommandé d'administrer Leqvio dans les 2 semaines suivant le dernier traitement par un anticorps monoclonal inhibiteur de PCSK9.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. (Voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), le traitement par Leqvio n'est donc pas recommandé.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ni chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale. (Voir «Pharmacocinétique»). L'expérience avec Leqvio est limitée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Leqvio doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Leqvio pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

Leqvio doit être administré par voie sous-cutanée dans l'abdomen; il peut également être injecté dans le bras ou dans la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une zone présentant une maladie cutanée active ou une lésion, comme par exemple, un érythème solaire, un rash cutané, une inflammation ou une infection cutanée.

Chaque dose de 284 mg doit être administrée avec une seule seringue préremplie. Chaque seringue préremplie est à usage unique.

Leqvio doit être administré par un professionnel de santé.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Insuffisance rénale

L'effet d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique de l'inclisiran n'a pas été étudié. L'inclisiran étant éliminé par voie rénale, il ne faut pas effectuer d'hémodialyse pendant au moins 72 heures après l'administration de Leqvio.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'ont pas été étudiés (voir «Pharmacocinétique»).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose; il est donc pratiquement «sans sodium».

Interactions

L'inclisiran n'est pas un substrat des transporteurs de médicaments usuels et, bien qu'aucune étude in vitro n'ait été réalisée, il ne devrait pas être un substrat du cytochrome P450. L'inclisiran n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes cytochrome P450 (incluant CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5) ni des transporteurs de médicaments usuels (incluant OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, OATP1B1, OATP1B3 ou la P-gp). Leqvio ne devrait donc pas entraîner d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments.

Sur la base des données disponibles limitées, aucune interaction cliniquement significative avec l'atorvastatine, la rosuvastatine ou d'autres statines n'est attendue.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe actuellement pas de données sur l'utilisation de l'inclisiran chez la femme enceinte, ou les données disponibles sont limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Leqvio ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'inclisiran.

Allaitement

On ne sait pas si l'inclisiran passe dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles issues des études effectuées chez l'animal montrent que l'inclisiran passe dans le lait (voir «Données précliniques»). On ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson.

Il convient donc de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter/de suspendre le traitement par Leqvio, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'inclisiran sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité à des niveaux d'exposition bien supérieurs à ceux des patients ayant participé aux études cliniques (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Leqvio n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

D'après les données de sécurité issues de trois études pivot de phase III contrôlées par placebo, l'incidence des effets indésirables apparus pendant le traitement (EIAT) était similaire dans le groupe des patients traités par inclisiran et dans le groupe placebo. La majorité des événements indésirables apparus pendant le traitement étaient légers et n'étaient pas liés à l'inclisiran ou au placebo. Les seuls effets indésirables qui ont été associés à l'inclisiran pendant les études pivot étaient des effets indésirables au site d'injection (8,2%).

Les effets indésirables associés à l'inclisiran ont été relevés dans les rapports de trois études pivots auxquelles ont participé 3655 patients présentant des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (MCVA), des risques comparables (risque équivalent aux MCVA) ou une hypercholestérolémie familiale, traités par des statines à une dose maximale tolérée et par l'inclisiran ou un placebo, dont 1833 patients ayant reçu l'inclisiran et 1822 patients ayant reçu le placebo pendant 18 mois au maximum (durée moyenne du traitement par l'inclisiran de 526 jours), et ils sont présentés ci-dessous sous forme de tableau.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Événements indésirables au site d'injection.¹

¹Voir la rubrique «Description de certains effets indésirables»

Description de certains effets indésirables

Événements indésirables au site d'injection

Les événements indésirables au site d'injection sont survenus chez respectivement 8,2% et 1,8% des patients traités par l'inclisiran et le placebo durant les études pivots. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables au site d'injection était de 0,2% chez les patients traités par l'inclisiran et de 0,0% chez les patients ayant reçu le placebo. Tous ces événements indésirables étaient de sévérité légère ou modérée, transitoires, et se sont résolus sans séquelles. Les événements indésirables au site d'injection les plus fréquents chez les patients traités par l'inclisiran ont été des réactions au site d'injection (3,1%), des douleurs au site d'injection (2,2%), un érythème au site d'injection (1,6%) et un rash cutané au site d'injection (0,7%).

Groupes particuliers de patients

Patients âgés

Parmi les 1833 patients traités par Leqvio dans les études pivots, 981 (54%) avaient 65 ans ou plus et 239 (13%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence fondamentale n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Immunogénicité

Dans les études pivots, une recherche d'anticorps anti-inclisiran a été effectuée dans des échantillons de 1830 patients. Une positivité a été confirmée pour 1,8% (33/1830) des patients avant le début du traitement et 4,9% (90/1830) des patients pendant le traitement de 18 mois par l'inclisiran. Chez les patients ayant eu un test positif pour les anticorps anti-inclisiran, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes d'efficacité clinique, de sécurité et de profil pharmacodynamique de Leqvio.

Résultats d'analyses

Dans les études cliniques de phase III, des augmentations des transaminases hépatiques dans le sérum comprises entre > 1 × la limite supérieure de la normale (LSN) et ≤3 × la LSN ont été plus fréquemment observées chez les patients ayant reçu de l'inclisiran (ALAT: 19,7% et ASAT: 17,2%) que chez les patients ayant reçu le placebo (ALAT: 13,6% et ASAT: 11,1%). Ces augmentations n'ont pas dépassé le seuil clinique pertinent d'une augmentation de 3 fois la limite supérieure de la normale, elles étaient asymptomatiques et non liées à des effets secondaires ou à d'autres signes d'une insuffisance hépatique.

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun événement indésirable cliniquement pertinent n'a été observé chez des volontaires sains ayant reçu de l'inclisiran à des doses pouvant être jusqu'à trois fois supérieures à la dose thérapeutique.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de Leqvio. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien appropriées doivent être prises.

Propriétés/Effets

Code ATC:

C10AX16

Mécanisme d'action

L'inclisiran est un hypocholestérolémiant constitué d'un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, conjugué sur le brin sens avec une N-acétylgalactosamine (GalNAc) tri-antennaire pour faciliter son absorption par les hépatocytes. Dans les hépatocytes, l'inclisiran utilise le mécanisme d'interférence de l'ARN et dirige la dégradation catalytique de l'ARN messager (ARNm) codant pour la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Ce phénomène augmente le recyclage des récepteurs du LDL-C et leur expression à la surface des hépatocytes, ce qui augmente l'absorption du LDL-C et diminue le taux de LDL-C dans le sang.

Pharmacodynamique

Une réduction du LDL-C a été mise en évidence dans les 14 jours suivant une administration sous-cutanée unique de 284 mg de Leqvio. 30 à 60 jours après l'administration, une diminution moyenne du taux de LDL-C de 49% à 51% a été observée. Au jour 180, les taux de LDL-C étaient toujours réduits d'environ 53%.

Dans les études de phase III, après quatre administrations de Leqvio les jours 1, 90, 270 et 450, le LDL-C, le cholestérol total, l'Apo-B, le cholestérol non HDL et la Lp(a) étaient réduits chez les patients atteints d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée à 3 volets randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant une préparation de comparaison active (moxifloxacine), 48 participants sains ont reçu un traitement sous-cutané par 852 mg d'inclisiran (soit trois fois la dose maximale recommandée), moxifloxacine et placebo. À la dose suprathérapeutique d'inclisiran, on n'a pas observé d'allongement de l'intervalle QTc ni d'augmentation d'un autre paramètre à l'ECG.

Efficacité clinique

Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie et la dyslipidémie mixte

Dans les études cliniques et dans quelques publications, la dose de 284 mg d'inclisiran est équivalente et fait référence à 300 mg de sel de sodium d'inclisiran.

L'efficacité de l'inclisiran a été évaluée dans trois études de phase III chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVAS) (maladie coronarienne, maladie vasculaire cérébrale ou artériopathie oblitérante périphérique), un risque équivalent à celui d'une MCVAS (diabète de type 2, hypercholestérolémie familiale ou un risque sur 10 ans d'événement cardiovasculaire d'au moins 20% selon le score de risque de Framingham ou un score de risque équivalent) et/ou une hypercholestérolémie familiale (HF). Les patients prenaient une dose maximale tolérée d'une statine avec ou sans autres traitements modificateurs des lipides, et ils avaient besoin d'une réduction supplémentaire du LDL-C. Environ 17% des patients présentaient une intolérance aux statines. Les patients ont reçu des injections sous-cutanées de 284 mg de Leqvio ou de placebo les jours 1, 90, 270 et 450. Les patients ont été suivis jusqu'au jour 540.

Dans l'analyse groupée de la phase III, Leqvio administré par voie sous-cutanée a réduit dès le jour 90 le taux de LDL-C de 50 à 55% (figure 1); cette diminution a été maintenue pendant le traitement à long terme. La réduction maximale du LDL-C a été atteinte le jour 150 après une deuxième administration. Des réductions faibles mais significativement plus élevées d'un point de vue statistique allant jusqu'à 65% ont été associées à des taux initiaux de LDL-C plus faibles (environ < 2 mmol/l [77 mg/dl]), à des taux initiaux de PCSK9 plus élevés et à des doses et à des intensités de statine plus élevées.

La réduction du LDL-C a été observée dans tous les sous-groupes: âge, couleur de peau, sexe, région, indice de masse corporelle, risque selon le programme américain national d'éducation sur le cholestérol (NCEP, National Cholesterol Education Program), tabagisme, facteurs de risque de coronaropathie à l'état initial, antécédents familiaux de coronaropathie, statut de tolérance au glucose (c'est-à-dire, diabète de type 2, syndrome métabolique ou aucun des deux), hypertension et taux de triglycérides à l'état initial.

L'inclisiran a aussi réduit le cholestérol non HDL, l'Apo-B, le cholestérol total et la Lp(a) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte. Il n'y a pas eu de modifications cliniquement significatives du HDL-c ni des triglycérides.

Figure 1: Variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie ou de dyslipidémie mixte traités par Leqvio vs sous placebo (analyse groupée)

MCVAS et risque équivalent à celui d'une MCVAS

Deux études ont été menées avec des patients atteints de MCVAS et présentant un risque équivalent à celui d'une MCVAS (ORION-10 et ORION-11). Les patients ont reçu une dose maximale tolérée d'une statine avec ou sans autre traitement modificateur des lipides, comme p.ex. l'ézétimibe, et avaient besoin d'une réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Les patients ont reçu des injections sous-cutanées de 284 mg de Leqvio ou de placebo les jours 1, 90, 270 et 450. Les co-critères d'évaluation principaux, dans chaque étude, étaient la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 comparativement au placebo et la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C entre l'état initial et les jours 90 et 540 afin d'évaluer l'effet intégré sur les taux de LDL-C dans le temps. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la variation absolue du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510, la variation absolue ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C entre l'état initial et les jours 90 et 540, ainsi que la variation en pourcentage de PCSK9, du cholestérol total, de l'Apo-B et du cholestérol non HDL entre l'état initial et le jour 510. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient la réponse individuelle à Leqvio et la proportion de patients atteignant les taux lipidiques cibles globaux pour leur risque de MCVAS.

ORION-10 était une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, qui a duré 18 mois et a inclus 1561 patients atteints de MCVAS.

L'âge moyen des patients au début de l'étude était de 66 ans (tranche d'âge: 35 à 90 ans), 60% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 31% étaient des femmes, 86% étaient caucasiens, 13% étaient afro-américains, 1% étaient asiatiques et 14% étaient d'origine espagnole ou latino-américaine. Le taux initial moyen de LDL-C était de 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 69% des participants à l'étude prenaient des statines d'intensité élevée, 19% des statines d'intensité modérée, 1% des statines d'intensité faible et 11% ne prenaient pas de statine. Les statines les plus souvent administrées étaient l'atorvastatine et la rosuvastatine. Dans cette étude, Leqvio a été sûr et bien toléré; les événements indésirables n'ont entraîné l'arrêt du traitement que chez 2,4% des patients traités par Leqvio contre 2,2% des patients traités par placebo.

Leqvio a significativement réduit la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 de 52% comparativement au placebo (IC à 95%: -56%, -49%; p < 0,0001) (tableau 1 et figure 2).

Leqvio a de plus, significativement réduit la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C de 54% par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 comparativement au placebo (IC à 95%: -56%, -51%; p < 0,0001). Pour plus de résultats, voir le tableau 1.

Tableau 1: Variation moyenne en pourcentage des paramètres lipidiques entre l'état initial et le jour 510 et différence comparativement au placebo dans l'étude ORION-10

* Au jour 540; variation médiane en pourcentage des taux de Lp(a)

** Valeur initiale moyenne en nmol/l pour la Lp(a)

Figure 2: Variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie mixte et de MCVAS traités par Leqvio vs sous placebo dans l'étude ORION-10

Au jour 510, le taux cible de LDL-C, soit < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) a été atteint par 84% des patients atteints de MCVAS traités par Leqvio, contre 18% des patients traités par placebo.

Des réductions constantes et statistiquement significatives (p < 0,0001) de la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 et des variations en pourcentage ajustées en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 ont été observées dans tous les sous-groupes, indépendamment des données démographiques et des caractéristiques de la maladie à l'état initial (incluant sexe, âge, indice de masse corporelle, couleur de peau et prise de statine à l'état initial), des comorbidités et de la région géographique.

L'étude ORION-11 était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, durant 18 mois et incluant 1617 patients présentant une MCVAS ou un risque équivalent à celui d'une MCVAS (défini comme: patients avec diabète de type 2, hypercholestérolémie familiale ou risque d'événement cardiovasculaire dans les 10 ans de 20% ou plus évalué par le score de risque de Framingham ou un procédé comparable). Plus de 75% des patients recevaient un traitement de fond par statine de haute intensité, 87% des patients présentaient une MCVAS et 13% un risque comparable (risque équivalent à celui d'une MCVAS).

L'âge moyen des patients à l'état initial était de 65 ans (tranche d'âge: 20 à 88 ans), 55% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 28% étaient des femmes, 98% étaient caucasiens, 1% étaient afro-américains, 1% étaient asiatiques et 1% étaient d'origine espagnole ou latino-américaine. Le taux initial moyen de LDL-C était de 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 78% des participants à l'étude prenaient des statines d'intensité élevée, 16% des statines d'intensité modérée, 0,4% des statines d'intensité faible et 5% ne prenaient pas de statines. Les statines les plus souvent administrées étaient l'atorvastatine et la rosuvastatine. Des événements indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement chez 2,8% des patients traités par Leqvio contre 2,2% des patients traités par placebo.

Leqvio a significativement réduit la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 de 50% comparativement au placebo (IC à 95%: -53%, -47%; p < 0,0001) (tableau 2 et figure 3).

Leqvio a de plus significativement réduit la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C de 49% par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 comparativement au placebo (IC à 95%: -52%, -47%; p < 0,0001). Pour plus de résultats, voir le tableau 2.

Tableau 2: Variation moyenne en pourcentage des paramètres lipidiques entre l'état initial et le jour 510 et différence comparativement au placebo dans l'étude ORION-11

* Au jour 540; variation médiane en pourcentage des taux de Lp(a)

** Valeur initiale moyenne en nmol/l pour la Lp(a)

Figure 3: Variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie mixte et de MCVAS/risque équivalent à celui d'une MCVAS traités par Leqvio vs sous placebo dans l'étude ORION-11

Au jour 510, le taux cible de LDL-C, soit < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) a été atteint par 82% des patients atteints de MCVAS traités par Leqvio, contre 16% des patients traités par placebo. Chez les patients présentant un risque équivalent à celui d'une MCVAS, le taux cible de LDL-C, soit < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) a été atteint par 78% des patients traités par Leqvio, contre 31% des patients traités par placebo.

Des réductions constantes et statistiquement significatives (p < 0,05) de la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 et des variations en pourcentage ajustées en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 ont été observées dans tous les sous-groupes, indépendamment des données démographiques et des caractéristiques de la maladie à l'état initial (incluant sexe, âge, indice de masse corporelle, couleur de peau et prise de statine à l'état initial), des comorbidités et de la région géographique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

L'étude ORION-9 était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, durant 18 mois et incluant 482 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe). Tous les patients prenaient une dose maximale tolérée de statine avec ou sans autre traitement modificateur des lipides, comme p.ex. l'ézétimibe, et avaient besoin d'une réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Le diagnostic d'HFHe a été établi par génotypage ou sur la base de critères cliniques («HF certaine» d'après les critères de Simon Broome ou d'après les critères de l'OMS/du Dutch Lipid Network (DLNC)).

Les co-critères d'évaluation principaux étaient la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 comparativement au placebo et la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 afin d'évaluer l'effet intégré sur les taux de LDL-C dans le temps. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la variation absolue du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510, la variation absolue ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540, ainsi que la variation en pourcentage de PCSK9, du cholestérol total, de l'Apo-B et du cholestérol non HDL entre l'état initial et le jour 510. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient la réponse individuelle à Leqvio et la proportion de patients atteignant les taux lipidiques cibles globaux pour leur risque de MCVAS.

L'âge moyen des patients au début de l'étude était de 55 ans (tranche d'âge: 21 à 80 ans), 22% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 53% étaient des femmes, 94% étaient caucasiens, 3% étaient afro-américains, 3% étaient asiatiques et 3% étaient d'origine espagnole ou latino-américaine. Le taux initial moyen de LDL-C était de 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Septante-quatre pour cent (74%) des participants à l'étude prenaient des statines d'intensité élevée, 15% des statines d'intensité modérée et 10% ne prenaient pas de statines. Cinquante-deux pour cent (52%) des patients étaient traités par l'ézétimibe. Les statines les plus souvent administrées étaient l'atorvastatine et la rosuvastatine. Dans cette étude, Leqvio a été sûr et bien toléré; des événements indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement chez 1% des patients traités par Leqvio contre 0% des patients traités par placebo.

Leqvio a significativement réduit la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 de 48% comparativement au placebo (IC à 95%: -54%, -42%; p < 0,0001) (tableau 3 et figure 4).

Leqvio a de plus significativement réduit la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C de 44% par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 comparativement au placebo (IC à 95%: -48%, -40%; p < 0,0001). Pour plus de résultats, voir le tableau 3.

Tableau 3: Variation moyenne en pourcentage des paramètres lipidiques entre l'état initial et le jour 510 et différence comparativement au placebo dans l'étude ORION-9

* Au jour 540; variation médiane en pourcentage des taux de Lp(a)

** Valeur initiale moyenne en nmol/l pour la Lp(a)

Figure 4: Variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie mixte et d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote traités par Leqvio vs sous placebo dans l'étude ORION-9

Au jour 510, 52,5% des patients atteints de MCVAS traités par Leqvio ont atteint leur taux cible de LDL-C, soit un taux < 1,8 mmol/l (70 mg/dl), contre 1,4% des patients atteints de MCVAS traités par placebo, tandis que 66,9% des patients présentant un risque équivalent à celui d'une MCVAS traités par Leqvio ont atteint leur taux cible de LDL-C, soit un taux < 2,6 mmol/l (100 mg/dl), contre 8,9% des patients présentant un risque équivalent à celui d'une MCVAS traités par placebo.

Des réductions constantes et statistiquement significatives (p < 0,05) de la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 et des variations en pourcentage ajustées en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 ont été observées dans tous les sous-groupes, indépendamment des données démographiques et des caractéristiques de la maladie à l'état initial (incluant sexe, âge, indice de masse corporelle, couleur de peau et prise de statine à l'état initial), des comorbidités et de la région géographique.

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de Leqvio n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour prendre connaissance des informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents).

Pharmacocinétique

Absorption

Après une administration sous-cutanée unique, l'exposition systémique à l'inclisiran a augmenté de façon linéaire et proportionnelle à la dose entre 24 mg et 756 mg. Avec le schéma posologique recommandé de 284 mg, les concentrations plasmatiques ont atteint le niveau maximal environ 4 heures après administration, avec une C_max moyenne de 509 ng/ml. Les concentrations ont diminué pour atteindre des niveaux indétectables dans les 48 heures suivant l'administration. L'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'administration à l'infini (ASC₀-_inf) a été de 7980 ng*h/ml. Les résultats pharmacocinétiques obtenus après des administrations sous-cutanées multiples d'inclisiran ont été similaires à ceux obtenus après administration d'une dose unique.

Distribution

Sur la base des études in vitro, l'inclisiran est lié à 87% aux protéines plasmatiques aux concentrations plasmatiques cliniques pertinentes. Après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose de 284 mg d'inclisiran chez des adultes sains, le volume de distribution apparent est d'environ 500 l. Sur la base de données non cliniques, il a été montré que l'inclisiran est fortement et sélectivement absorbé par le foie, organe cible de la réduction du cholestérol.

Métabolisme

Sur la base des études in vitro, l'inclisiran est métabolisé principalement par des nucléases en nucléotides inactifs plus courts et de longueurs diverses. L'inclisiran n'est pas un substrat des transporteurs de médicaments usuels et, bien qu'aucune étude in vitro n'ait été réalisée, il ne devrait pas être un substrat du cytochrome P450.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale de l'inclisiran est d'environ 9 heures et des administrations multiples n'entraînent pas d'accumulation. Seize pour cent (16%) d'une dose de 284 mg d'inclisiran sont éliminés par les reins.

Linéarité/non-linéarité

Après administration sous-cutanée de doses uniques d'inclisiran comprises entre 24 mg et 756 mg, une augmentation de l'exposition à l'inclisiran presque proportionnelle à la dose a été observée. Aucune accumulation et aucune modification dépendante du temps n'ont été constatées suite à des administrations multiples d'inclisiran par voie sous-cutanée.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Une dissociation a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques de l'inclisiran dans le plasma et les effets pharmacodynamiques sur la concentration plasmatique de PCSK9 et de LDL-C. La durée d'action prolongée observée sur PCSK9 et le LDL-C n'est pas corrélée à la demi-vie d'élimination de 9 heures de l'inclisiran dans le plasma. Une réduction maximale de PCSK9 et du LDL-C a été observée à une dose de 284 mg. Des doses plus élevées n'ont pas entraîné un effet plus important.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

L'analyse pharmacocinétique de données issues d'une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a montré une augmentation de la C_max et de l'ASC de l'inclisiran d'un facteur de 1,1 et 1,3 chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 10), comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale (n = 12). Malgré les expositions plasmatiques à l'inclisiran plus élevées, la réduction du LDL-C chez les patients présentant une fonction hépatique normale et une insuffisance hépatique légère a été similaire.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh, n = 6), la C_max et l'ASC de l'inclisiran ont été augmentées d'un facteur 2,1 et 2,0; le taux initial de PCSK9 était nettement plus faible et la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale a été réduite de 40% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, contre une diminution de 52% chez les patients présentant une fonction hépatique normale.

Leqvio n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Troubles de la fonction rénale

L'analyse pharmacocinétique des données issues d'une étude spécifique sur l'insuffisance rénale a montré une augmentation de la C_max et de l'ASC de l'inclisiran d'un facteur de 2,3, de 2,0 et de 3,3 et d'un facteur de 1,6, de 1,8 et de 2,3 chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Les variations maximales en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale ont été de 58%, 35%, 53% et 51% respectivement chez les patients présentant une fonction rénale normale et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Malgré les expositions plasmatiques transitoires plus élevées sur 24 et 48 heures, la réduction du LDL-C a été similaire dans tous les groupes de fonction rénale.

L'effet d'une insuffisance rénale terminale ou d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique de l'inclisiran n'a pas été étudié.

Autres groupes particuliers de patients

Une analyse pharmacodynamique de population a été réalisée sur la base des données de 4328 patients. L'âge, le poids, le sexe, l'origine ethnique et la clairance de la créatinine n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacodynamique de l'inclisiran.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité chronique, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Dans les études toxicologiques avec administration répétée menées chez le rat et le singe, les doses sans effet nocif observable (no observed adverse effect levels, NOAEL) ont été déterminées comme étant les doses administrées par voie sous-cutanée les plus élevées et elles ont été associées à une marge de sécurité beaucoup plus élevée que l'exposition à la dose clinique chez l'homme.

Mutagénicité

Dans plusieurs tests, dont un test de mutagénicité sur cellules bactériennes, un test d'aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humains et un test du micronoyau sur moelle osseuse in vivo chez le rat, l'inclisiran n'a pas présenté de potentiel mutagène ou clastogène.

Carcinogénicité

L'inclisiran n'a été carcinogène ni chez des rats Sprague-Dawley ni chez des souris TgRasH2 auxquels des doses nettement supérieures à la dose clinique ont été administrées.

Toxicité sur la reproduction

Des études de la reproduction menées chez le rat et le lapin n'ont révélé aucun signe de nocivité de l'inclisiran pour le fœtus aux doses maximales administrées menant à une exposition nettement supérieure à l'exposition maximale chez l'homme.

L'inclisiran n'a affecté ni la fertilité ni les performances de reproduction des rats mâles et femelles exposés à l'inclisiran avant et pendant la gestation. Les doses étaient associées à des expositions systémiques bien supérieures à l'exposition chez l'homme aux doses cliniques.

L'inclisiran a été détecté dans le lait de rates allaitantes; toutefois, il n'y a aucun indice suggérant une absorption systémique chez les rats nouveau-nés allaités.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Leqvio doit être examiné visuellement avant utilisation. La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle, et pratiquement exempte de particules. Si la solution contient des particules visibles, elle ne doit pas être utilisée.

Le médicament inutilisé ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

67836 (Swissmedic)

Présentation

1,5 ml de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) munie d'un bouchon de piston (caoutchouc bromobutyle revêtu de FluoroTec), avec une aiguille et un cache-aiguille rigide. [B]

1,5 ml de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) munie d'un bouchon de piston (caoutchouc bromobutyle revêtu de FluoroTec), avec une aiguille et un cache-aiguille rigide, avec dispositif de protection de l'aiguille. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Janvier 2023