Pemetrexed Accord® liquid
Composition
Principes actifs
Pemetrexedum ut Pemetrexedum dinatricum hemipentahydricum
Excipients
Acidum citricum (E330), L-Methioninum, Thioglycerolum, Natrii hydroxidum (E524, pour l'ajustement du pH), Acidum hydrochloricum (E507, pour l'ajustement du pH), Aqua ad iniectabilia.
1 ml de la solution à diluer contient approximativement 8.44 mg (0.367 mmol) de sodium.
Un flacon de 4ml à 100 mg contient approximativement 33.76 mg de sodium.
Un flacon de 20 ml à 500 mg contient approximativement 168.80 mg de sodium.
Un flacon de 34 ml à 850 mg contient approximativement 286.96 mg de sodium.
Un flacon de 40 ml à 1000 mg contient approximativement 337.60 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Flacons de 4 ml de solution à diluer 25 mg/ml correspondant à 100 mg du pémétrexed
Flacons de 20 ml de solution à diluer 25 mg/ml correspondant à 500 mg du pémétrexed
Flacons de 34 ml de solution à diluer 25 mg/ml correspondant à 850 mg du pémétrexed
Flacons de 40 ml de solution à diluer 25 mg/ml correspondant à 1000 mg du pémétrexed
Indications/Possibilités d’emploi
Mésothéliome pleural malin
Traitement, en association avec le cisplatine, de patients atteints d'un mésothéliome pleural malin.
Carcinome pulmonaire non à petites cellules
En association avec le cisplatine, pour la chimiothérapie en première ligne des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
En monothérapie dans le traitement de maintenance de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, immédiatement à la suite de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé.
En monothérapie, après chimiothérapie préalable, dans le traitement de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
Posologie/Mode d’emploi
Pemetrexed Accord liquid doit être administré uniquement par des médecins qualifiés pour l'utilisation d'agents antinéoplasiques.
Pour la préparation de la solution diluée pour perfusion, Pemetrexed Accord liquid, se référer à «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
Pemetrexed Accord liquid en monothérapie:
Chez les patients traités pour un carcinome pulmonaire non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée du Pemetrexed Accord liquid est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Prémédication/comédication par acide folique, vitamine B12 et corticostéroïdes
Afin de réduire la toxicité du Pemetrexed Accord liquid, les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1000 microgrammes) quotidiennement: 5 à 7 doses d'acide folique doivent être prises au cours des 7 jours qui précèdent la première perfusion du Pemetrexed Accord liquid, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière perfusion du Pemetrexed Accord liquid. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose du Pemetrexed Accord liquid, puis une fois tous les trois cycles, le jour de l'administration du Pemetrexed Accord liquid.
Afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration du Pemetrexed Accord liquid. On administrera 4 mg de dexaméthasone, deux fois par jour, ou un équivalent de cette dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Surveillance
Avant chaque administration du Pemetrexed Accord liquid, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec formule différentielle et mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100'000 cellules/mm3.
On pratiquera des examens sanguins réguliers pour contrôler les fonctions rénale et hépatique (voir «Instructions spéciales pour la posologie»); la clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Avant le début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et sur la toxicité non hématologique observées au cours du cycle précédent. Le traitement devra être éventuellement différé et la dose réduite comme suit:
Adaptation des doses du Pemetrexed Accord liquid (en monothérapie ou en association) et de cisplatine
– Toxicité hématologique |
Au nadir: PNN <500/mm3 et plaquettes ≥50'000/mm3 | 75% de la dose précédente (Pemetrexed Accord liquid et le cisplatine). |
Au nadir: plaquettes ≤50'000/mm3 quel que soit le taux de PNN | 75% de la dose précédente (Pemetrexed Accord liquid et le cisplatine). |
Au nadir: plaquettes <50'000/mm3 avec saignements quelque soit le taux de PNN | 50% de la dose précédente (Pemetrexed Accord liquid et le cisplatine). |
Adaptation des doses du Pemetrexed Accord liquid (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Toxicité non-hématologique sauf neurotoxicité |
| Dose du Pemetrexed Accord liquid | Dose de cisplatine |
Toute toxicité de grade 3 ou 4 sauf mucite et diarrhée | 75% de la dose précédente | 75% de la dose précédente |
Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4 | 75% de la dose précédente | 75% de la dose précédente |
Mucite de grade 3 ou 4 | 50% de la dose précédente | 100% de la dose précédente |
Le traitement avec Pemetrexed Accord liquid ne pourra être repris que lorsque le patient aura atteint une valeur inférieure ou égale à celle d'avant traitement.
Adaptation des doses du Pemetrexed Accord liquid (en monothérapie ou en association) et de cisplatine –
Neurotoxicité |
CTC | Dose du Pemetrexed Accord liquid | Dose de cisplatine |
Grade 0–1 | 100% de la dose précédente | 100% de la dose précédente |
Grade 2 | 100% de la dose précédente | 50% de la dose précédente |
Le traitement par Pemetrexed Accord liquid doit être interrompu si le patient présente une toxicité hématologique ou non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose, ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
Traitement associé
Pémétrexed en association avec le cisplatine:
La posologie recommandée du pémétrexed est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, environ 30 minutes après la fin de la perfusion du pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir une hydratation appropriée avant et/ou après la perfusion de cisplatine, selon la pratique usuelle générale. Se référer à l'information professionnelle du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
On n'administrera Pemetrexed Accord liquid qu'avec précaution aux patients présentant des taux élevés de transaminases et de bilirubine. Pemetrexed Accord liquid est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <45 ml/min, les données sur l'utilisation du pémétrexed sont limitées; l'utilisation du Pemetrexed Accord liquid n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
Enfants et adolescents
Pemetrexed Accord liquid n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et son innocuité n'ayant pas été établies dans cette population.
Contre-indications
Hypersensibilité au pémétrexed ou à l'un des excipients.
Insuffisance hépatique modérée à sévère.
Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min.
Grossesse et allaitement.
Mises en garde et précautions
Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (cf. «Effets indésirables»). La myélosuppression est généralement l'effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d'une myélosuppression pendant le traitement et la posologie du Pemetrexed Accord liquid doit être adaptée en cas de besoin (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Une diminution de la toxicité globale a été rapportée lorsqu'une prémédication/comédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le Pemetrexed Accord liquid doivent donc recevoir de l'acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication/comédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Après la mise sur le marché, on a également rapporté un diabète insipide néphrogène et une nécrose tubulaire rénale sous pémétrexed seul ou en association avec d'autres agents de chimiothérapie. La plupart de ces événements ont régressé après l'arrêt du pémétrexed. On surveillera régulièrement les patients pour détecter l'apparition éventuelle d'une nécrose tubulaire rénale aiguë ainsi que des signes et symptômes d'un diabète insipide néphrogène (par ex. une hypernatrémie).
L'effet sur le pémétrexed d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième compartiment liquidien stable, a démontré qu'il n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pémétrexed, en comparaison avec des patients n'ayant pas d'accumulation de liquide dans un troisième compartiment. Ainsi, le drainage d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment devrait être envisagé avant l'administration de pémétrexed, mais il peut ne pas être nécessaire.
Un flacons de 4 ml à 100 mg du pémétrexed contient approximativement 33.76 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1.7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Un flacons de 20 ml à 500 mg du pémétrexed contient approximativement 168.80 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 8.4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Un flacons de 34 ml à 850 mg du pémétrexed contient approximativement 286.96 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 14.3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Un flacons de 40 ml à 1000 mg du pémétrexed contient approximativement 337.60 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 16.9% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques et de substances également sécrétées au niveau tubulaire (par exemple: le probénécide, l'acétazolamide, les sulfonamides, les pénicillines, les céphalosporines) doit être envisagée avec prudence car elle pourrait retarder l'élimination du pémétrexed. Il est recommandé que les patients évitent de prendre ces médicaments au moins deux jours avant le traitement, le jour du traitement, ainsi qu'au cours des deux jours au moins suivant le traitement par pémétrexed.
Bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en dose modérée puissent être administrés de façon concomitante au pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doit se faire avec précaution. Chez ces patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à courte demi-vie d'élimination avec le pémétrexed au moins deux jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration du Pemetrexed Accord liquid.
En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à longue demi-vie, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, leur administration concomitante avec le pémétrexed doit être évitée au moins cinq jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed. Si l'administration concomitante d'un AINS est nécessaire, il convient de surveiller les patients de très près du point de vue de la toxicité, surtout de la myélosuppression et de la toxicité gastro-intestinale.
L'administration d'acide acétylsalicylique à faibles doses (325 mg par voie orale toutes les 6 heures) n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
La pharmacocinétique du pémétrexed n'est pas affectée par l'administration concomitante de cisplatine ou de carboplatine. La pharmacocinétique du cisplatine n'est pas non plus modifiée par le pémétrexed.
L'administration orale d'acide folique et l'administration intramusculaire de vitamine B12 ne modifient pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
Études in vitro
Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhibe pas de manière cliniquement significative les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du Pemetrexed Accord liquid chez la femme enceinte. Les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité sur la reproduction qui se manifeste par exemple par des malformations à la naissance et d'autres effets sur le développement fœtal, le déroulement de l'accouchement, ainsi que sur le développement péri- et post-natal (cf. «Données précliniques»). Le risque encouru par les femmes n'est pas connu. C'est pourquoi Pemetrexed Accord liquid ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On préviendra les femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant un traitement avec Pemetrexed Accord liquid.
Allaitement
On ignore si le pémétrexed passe dans le lait maternel. C'est pourquoi il est recommandé de ne pas allaiter durant le traitement avec Pemetrexed Accord liquid.
Fertilité
Il n'y a pas de données cliniques avec Pemetrexed Accord liquid. Les études chez l'animal avec pemetrexed ont montré des signes d'altération de la fertilité masculine (cf. «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Toutefois, en raison des effets indésirables causés par Pemetrexed Accord liquid, comme une fatigue et des nausées, la prudence est de mise dans la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirables
La liste ci-après («Résumé des effets indésirables») énumère la fréquence et la gravité d'effets indésirables survenus au cours des essais cliniques suivants:
·168 patients ayant reçu le pémétrexed associé au cisplatine dans la thérapie du mésothéliome pleural malin.
·1904 patients ayant reçu le pémétrexed seul ou associé au cisplatine dans la thérapie du carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC).
Classification des fréquences: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% et <10%), occasionnels (≥0.1% et <1%), rares (≥0.01% et <0.1%), très rares (<0.01%).
Infections et infestations
Fréquents: Infection, état septique (dans certains cas fatal).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie 14.6-33%, grade 3/4 3.5-5.6% (NSCLC), 26.2%, grade 3/4 4.2% (mésothéliome pleural), leucopénie 4.9-17.8%, grade 3/4 1.6-4.8% (NSCLC), 53%, grade 3/4 14.9% (mésothéliome pleural), neutropénie 6.9-29%, grade 3/4 3.3-15.1% (NSCLC), 56%, grade 3/4 23.2% (mésothéliome pleural), thrombopénie 8.3-10.1%, grade 3/4 1.9-4.1% (NSCLC), 23.2%, grade 3/4 5.4% (mésothéliome pleural).
Fréquents: neutropénie fébrile.
Occasionnels: pancytopénie.
Rares: anémie hémolytique auto-immune.
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions allergiques/hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: déshydratation.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie sensitive (10.1%) (mésothéliome pleural).
Fréquents: troubles du goût, neuropathie sensitive, neuropathie motrice, vertiges.
Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite, larmoiement accru.
Affections cardiaques
Occasionnels: arythmie, arythmies supraventriculaires.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: embolie pulmonaire.
Rares: pneumonie interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (15.1%-82.1%, grade 3/4 0.6-11.9%), vomissements (7.4 ,56.5%, grade 3/4 0.1-10.7%), inappétence (11.9-26.6%, grade 3/4 1.1-2.4%), constipation (11.9-21%, grade 3/4 0.6-0.8%), diarrhée (12.4-16.7%, grade 3/4 0.4-3.6%), stomatite/pharyngite (6.0-23.2%, grade 3/4 0.5-3%).
Fréquents: vomissements (traitement de maintenance), dyspepsie, douleurs abdominales (traitement de seconde ligne dans le NSCLC), constipation (monothérapie), diarrhée (traitement de maintenance), mucite/stomatite (traitement de maintenance).
Occasionnels: œsophagite.
Rares: colite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévations de GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: chute de cheveux/alopécie (11.3-11.9%) en association avec le cisplatine, rougeurs (rash) (6.6-16.1%, grade 3/4 0.1-0.6%).
Fréquents: urticaire, chute de cheveux/alopécie (monothérapie), prurit/démangeaison, érythème polymorphe.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (dans certains cas fatals).
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (16.1%, grade 3/4 0.6%). (mésothéliome pleural), élévation de la créatinine (10.1-10.7%, grade 3/4 0.6-0.8%).
Fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (monothérapie), élévation de la créatinine (monothérapie), insuffisance rénale (en association avec le cisplatine)
Occasionnels: insuffisance rénale (traitement de maintenance).
Cas isolés: diabète insipide* et nécrose tubulaire rénale*.
* Signalé après la mise sur le marché.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (20.8-47.6%, grade 3/4 4.6-10.1%).
Fréquents: douleurs, douleurs thoraciques, fièvre, œdèmes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Une des complications prévisibles d'un surdosage est la dépression médullaire.
Signes et symptômes
Manifestation de dépression médullaire: neutropénie, thrombopénie et anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée, une mucite et une éruption cutanée peuvent survenir.
Traitement
En cas de suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique mis en œuvre selon les cas. L'administration de leucovorine dans la prise en charge d'un surdosage du Pemetrexed Accord liquid doit être envisagée.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01BA04
Mécanisme d'action
Le pémétrexed est un analogue antinéoplasique du folate qui agit en interrompant d'importants processus métaboliques dépendants du folate, essentiels à la réplication cellulaire.
Pharmacodynamique
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes dépendantes du folate essentielles pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur du folate réduit et par les systèmes membranaires de protéines de transport du folate. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules, ce qui prolonge l'action du produit dans les cellules malignes. Elles sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT que le pémétrexed monoglutamate.
Une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) dans des lignées cellulaires résistantes à l'antifolate présente une corrélation avec une réduction de la sensibilité au pémétrexed.
Efficacité clinique
Mésothéliome pleural malin:
L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS, comparant pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, a montré que les patients traités par pémétrexed et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en termes de survie de 2.8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul. La survie médiane sous le traitement associant pémétrexed plus cisplatine (n=226) versus le cisplatine en monothérapie (n=222) a été de 12.1 mois versus 9.3 mois (p=0.020). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 5.7 mois versus 3.9 mois (p=0001), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4.5 mois versus 2.7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 41.3% versus 16.7% (p<0.001).
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. Parmi les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12, la survie médiane dans le cas du traitement associant pémétrexed au cisplatine (n=168) versus le cisplatine en monothérapie (n=163) a été de 13.3 mois versus 10.0 mois (p=0.051). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 6.1 mois versus 3.9 mois (p=0.008), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4.7 mois versus 2.7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 45.5% versus 19.6% (p<0.001).
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le groupe pémétrexed/cisplatine (212 patients) comparé au groupe cisplatine seul a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon «Lung Cancer Symptom Scale». D'autre part, des différences statistiquement significatives ont été observées dans les tests de fonction pulmonaire. Les différences entre les deux groupes ont résulté de l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le groupe pémétrexed/cisplatine et de la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le groupe de contrôle.
Carcinome pulmonaire non à petites cellules:
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, ouverte comparant pémétrexed versus docétaxel chez des patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure, a montré un temps de survie médian de 8.3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de Traiter n=283) et de 7.9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de Traiter n=288).
Le risque relatif a été de 0.99 (IC à 95% 0.82 à 1.20). Dans le test de non-infériorité selon la «Percentage Retention Method», la valeur du p était de 0.047. La survie médiane sans progression dans le traitement avec pémétrexed versus docétaxel a été de 2.9 mois versus 2.9 mois (RR 0.97 [IC à 95% 0.82 à 1.16, ]), le temps médian jusqu'à l'échec du traitement a été de 2.3 mois versus 2.1 mois (RR 0.84 [IC à 95% 0.71 à 0.997, ]) et le taux de réponse au traitement de 9.1% (IC à 95% 5.9 à 13.2) versus 8.8% (IC à 95% 5.7 à 12.8).
L'effet thérapeutique sur la survie globale dépendait du type histologique du NSCLC: chez les patients principalement atteints d'adénocarcinomes, en faveur du pémétrexed vs. docétaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 mois, RR=0.78; [IC à 95% 0.61-1.00], p=0.047) et chez les patients avec carcinomes épidermoïdes, en faveur de docétaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 mois, RR=1.56; [IC à 95% 1.08-2.26, ], p=0.018).
Une étude multicentrique, randomisée, ouverte de phase 3 du pémétrexed plus cisplatine (ITT, n = 862) vs. gemcitabine plus cisplatine (ITT, n = 863) chez des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), localement avancé ou métastatique (grade IIIb ou IV), sans chimiothérapie préalable, a montré une survie médiane de 10.3 mois dans les deux bras de traitement (RR ajusté = 0.94 [IC à 95% 0.84 à 1.05]).
La valeur médiane de la survie sans progression en cas de traitement avec pémétrexed plus cisplatine vs. gemcitabine plus cisplatine était de 4.8 mois vs. 5.1 mois (RR ajusté 1.04 [IC à 95% 0.94 à 1.15]). Le taux de réponse global était de 30.6% (bras AC) vs. 28.2% (bras GC), le nombre de patients atteints d'une tumeur (examen par le médecin de l'étude) étant de n=762 dans le bras AC et de n=755 dans le bras GC.
L'analyse de l'impact de l'histologie du NSCLC sur la survie globale a montré une supériorité statistiquement significative pour pémétrexed + cisplatine dans les sous-groupes adénocarcinome (n=847, 12.6 vs. 10.9 mois, RR ajusté= 0.84 [IC à 95% 0.71 à 0.99], p=0.033) et carcinome à grandes cellules (n=153, 10.4 vs. 6.7 mois, RR ajusté = 0.67 [IC à 95% 0.48 à 0.96], p=0.027), mais non chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde (n=473, 9.4 vs. 10.8 mois, RR ajusté = 1.23 [1.00 à 1.51, IC à 95%], p=0.050) ou chez des patients présentant d'autres histologies (n=252, 8.6 vs. 9.2 mois, RR ajusté = 1.08 [IC à 95% 0.81 à 1.45], p=0.586).
Carcinome pulmonaire non à petites cellules, traitement de maintenance:
JMEN
Dans l'étude JMEN en double aveugle contrôlée par placebo, on a inclus 663 patients avec NSCLC localement avancé ou métastatique (stade IIIB, stade IV), n'ayant pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine, au paclitaxel ou au docétaxel). Le traitement avec pémétrexed ou le placebo, et avec la thérapie symptomatique la meilleure possible, a été initié immédiatement à la suite de la chimiothérapie, et a consisté en moyenne en 7.4 cycles de pémétrexed 500 mg/m2 (médiane 5.0 cycles) séparés par des intervalles de 3 semaines. Pour le critère primaire de la survie sans progression, on a observé une différence entre pémétrexed et le placebo de 4.0 mois vs. 2.0 mois (dans l'évaluation par le comité indépendant de radiologues), Hazard Ratio 0.60 (IC à 95%: 0.49-0.73); p<0.00001. Pour la survie globale, la différence a été de 13.4 mois vs. 10.6 mois (HR 0.79, IC à 95%: 0.65-0.95), p = 0.012. On a inclus dans cette étude des patients de chaque histologie. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie sans progression a été de 4.4 mois vs. 1.8 mois, HR 0.47 (IC à 95%: 0.37-0.60), p<0.00001, alors que la survie sans progression chez les patients avec NSCLC et une histologie à prédominance épidermoïde a été de 2.4 mois vs. 2.5 mois, HR 1.03 (IC à 95%: 0.71-1.49), p=0.896. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie globale a été de 15.5 mois vs. 10.3 mois, HR 0.70 (IC à 95%: 0.56-0.88); p = 0.002, et chez les patients avec une histologie à prédominance épidermoïde, elle a été de 9.9 mois vs. 10.8 mois, HR 1.07 (IC à 95%: 0.77-1.50); p=0.678. Par conséquent, les patients avec un NSCLC de type épidermoïde n'ont pas bénéficié du traitement avec pémétrexed.
PARAMOUNT
Dans l'étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont été inclus 939 patients atteints de NSCLC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.
Après 4 cycles de traitement d'induction en première ligne avec un doublet pémétrexed associé au cisplatine, les patients dont la maladie n'avait pas progressé ont été randomisés pour la poursuite d'un traitement de maintenance avec pémétrexed plus meilleurs soins de support (n = 359) ou un traitement avec placebo plus meilleurs soins de support (n = 180). Suite au traitement du pémétrexed plus cisplatine en induction, 44.9% des patients randomisés avaient une réponse complète ou partielle et 51.9% avaient une maladie stable. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Le traitement de maintenance a été appliqué jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après la fin du traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47.1%) ont reçu au moins 6 cycles du pémétrexed en traitement de maintenance. L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (comité de revue indépendant; médianes respectives de 3.9 mois et 2.6 mois) (risque relatif = 0.64, IC à 95%: 0.51-0.81, p = 0.0002).
La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 6.9 mois pour le bras pémétrexed et 5.6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0.59, IC à 95%: 0.47-0.74).
Mesurée depuis le début du traitement d'induction par pémétrexed/cisplatine en première ligne, la survie globale dans le bras pémétrexed était de 16.9 mois contre 14.0 mois dans le bras placebo (risque relatif = 0.78, IC à 95%:0.64-0.96, p = 0.0191).
La survie médiane dans le bras pémétrexed poursuivi après un traitement d'induction par pémétrexed/cisplatine (4 cycles) était de 13.9 mois contre 11.0 mois dans le bras placebo, (risque relatif = 0.78, IC à 95%: 0.64-0.96, p = 0.0195).
Pharmacocinétique
Absorption
Non pertinent
Distribution
Le volume de distribution du pémétrexed à l'équilibre est de 16.1 litres. Le pémétrexed est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le pémétrexed n'est pas métabolisé en quantité notable.
Élimination
Le pémétrexed est principalement éliminé par voie rénale, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, 70 à 90% de la dose administrée étant retrouvés inchangés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration.
La clairance globale est de 91.8 ml/min, la demi-vie d'élimination de 3.5 heures. Avec 19.3%, la variabilité interindividuelle de la clairance est faible.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du pémétrexed est linéaire et reste inchangée sur plusieurs cycles de traitement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On n'a pas observé de relation entre les valeurs des transaminases ou de la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed. On ne possède pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique de stade Child Pugh B et C.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des clairances de la créatinine de 80 et 45 ml/min, l'exposition systémique globale au pémétrexed (AUC) est plus élevée de 13% et de 65% par rapport aux patients ayant une clairance de la créatinine de 100 ml/min. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 45 ml/min, on ne possède pas suffisamment de données. La liaison du pémétrexed aux protéines plasmatiques ne varie pas notablement en fonction des différents degrés d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Chez les personnes âgées, la pharmacocinétique ne se distingue pas de celle des patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
On ne possède pas de données de pharmacocinétique en pédiatrie.
Données précliniques
Mutagénicité
Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène, que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules d'ovaire de hamster chinois ou dans le test d'Ames. Le pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur des micronoyaux de souris.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du pémétrexed n'a pas fait l'objet d'études.
Toxicité sur la reproduction
L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution du poids de naissance, par une ossification incomplète du squelette et par des fentes palatines.
L'administration de pémétrexed à des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire.
Remarques particulières
Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Ce médicament est physiquement incompatible avec les solutions contenant du calcium, comme les solutions injectables Ringer lactate et Ringer.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après dilution
Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 72 heures à 20-25 °C (sous lumière ambiante) et à 2-8 °C (au réfrigérateur) dans des poches et des flacons de perfusion en PVC et non-PVC. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration de la solution de perfusion:
Prélever du flacon avec la solution à diluer de pémétrexed à 25 mg/ml la quantité de solution nécessaire et la diluer à 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% sans agent conservateur. Retourner la poche ou le flacon de perfusion avec précaution pour obtenir une solution homogène.
Après reconstitution, la solution diluée doit être administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
Remarque concernant les cytostatiques:
Lors de la manipulation du Pemetrexed Accord liquid, de la reconstitution de la solution de perfusion et de son élimination, on respectera les prescriptions applicables aux cytostatiques.
Numéro d’autorisation
67811 (Swissmedic).
Présentation
Pemetrexed Accord liquid 100 mg: 1 flacon à 4 ml (A)
Pemetrexed Accord liquid 500 mg: 1 flacon à 20 ml (A)
Pemetrexed Accord liquid 850 mg: 1 flacon à 34 ml (A)
Pemetrexed Accord liquid 1000 mg: 1 flacon à 40 ml (A)
Titulaire de l’autorisation
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Mise à jour de l’information
Août 2019.