Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta nuova o grave. Vedere il paragrafo “Effetti indesiderati” per un consiglio sulla segnalazione di reazioni avverse.
Pombiliti®
Composizione
Principi attivi
Cipaglucosidasi alfa*.
*L’α-glucosidasi acida umana con N-glicani bis-fosforilati (bis-M6P) è prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Sostanze ausiliarie
Sodio citrato diidrato (E331), acido citrico monoidrato (E330), mannitolo (E421), polisorbato 80 (E433).
Ciascun flaconcino contiene 10,5 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Per infusione endovenosa.
Polvere liofilizzata di colore da bianco a lievemente giallognolo.
Un flaconcino contiene 105 mg di cipaglucosidasi alfa.
Dopo la ricostituzione di ciascun flaconcino (vedere il paragrafo “Istruzioni per la gestione”), la soluzione concentrata contiene 15 mg di cipaglucosidasi alfa per mL.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Pombiliti (cipaglucosidasi alfa) è una terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine usata in associazione allo stabilizzatore enzimatico miglustat per il trattamento di adulti con malattia di Pompe a esordio tardivo (deficit di α-glucosidasi acida [GAA]).
Posologia/impiego
Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre patologie metaboliche o neuromuscolari ereditarie.
Cipaglucosidasi alfa deve essere usata in associazione a miglustat 65 mg capsule rigide. Pertanto, prima di assumere cipaglucosidasi alfa si devono consultare le informazioni per miglustat 65 mg capsule rigide, per verificare il numero di capsule (in base al peso corporeo), la tempistica di somministrazione della dose e il digiuno.
Per garantire la tracciabilità di medicinali biotecnologici si consiglia di documentare la denominazione commerciale e il numero di lotto per ogni trattamento.
Dosaggio consueto
La dose raccomandata di cipaglucosidasi alfa è di 20 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane. L’infusione di Pombiliti deve iniziare 1 ora dopo l’assunzione delle capsule di miglustat. In caso di ritardo dell’infusione, l’inizio non deve avvenire oltre 3 ore dopo l’assunzione di miglustat.
Figura 1. Tempistica di somministrazione della dose
* L'infusione di cipaglucosidasi alfa deve iniziare 1 ora dopo l’assunzione delle capsule di miglustat. In caso di ritardo dell’infusione, l’inizio non deve avvenire oltre 3 ore dopo l’assunzione di miglustat.
La risposta dei pazienti al trattamento deve essere valutata regolarmente sulla base di una valutazione globale di tutte le manifestazioni cliniche della malattia. In caso di risposta insufficiente o di rischi intollerabili per la sicurezza, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat (vedere il paragrafo “Avvertenze e precauzioni”). Deve essere proseguita o interrotta la somministrazione di entrambi i medicinali.
Passaggio dei pazienti da un’altra terapia enzimatica sostitutiva (ERT)
Se il paziente sta passando da un’altra ERT al trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat, la terapia cipaglucosidasi alfa-miglustat può essere avviata alla successiva somministrazione programmata (ad es., circa 2 settimane dopo l’ultima somministrazione dell’ERT).
Ai pazienti che sono passati da un’altra ERT alla terapia di associazione cipaglucosidasi alfa - miglustat si deve consigliare di continuare ad assumere i medicinali di premedicazione usati con la precedente terapia ERT per ridurre al minimo le reazioni correlate all’infusione (IAR). A seconda della tollerabilità, la premedicazione può essere modificata (vedere il paragrafo “Avvertenze e precauzioni”).
Dose dimenticata
Se l’infusione di cipaglucosidasi alfa non può essere iniziata entro 3 ore dalla somministrazione orale di miglustat, fissare un nuovo appuntamento per il trattamento con cipaglucosidasi alfa e miglustat almeno 24 ore dopo l’assunzione di miglustat. Nel caso in cui sia cipaglucosidasi alfa sia miglustat vengano saltati, il trattamento deve avvenire il prima possibile.
Istruzioni speciali per il dosaggio
Pazienti con patologie epatiche e renali
La sicurezza e l’efficacia di cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat non sono state valutate in pazienti con compromissione renale e/o epatica. Con la somministrazione ogni due settimane non si prevede che l’aumento dell’esposizione a concentrazioni plasmatiche di miglustat dovuto a compromissione renale o epatica moderata o severa influisca sensibilmente sull’esposizione a cipaglucosidasi alfa, né che influisca sull’efficacia e la sicurezza di cipaglucosidasi alfa in modo clinicamente significativo. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. La sicurezza e l’efficacia di cipaglucosidasi alfa nei pazienti con compromissione epatica non sono state valutate e non è possibile raccomandare un regime posologico specifico per questi pazienti.
Pazienti anziani
L’esperienza relativa all’uso dell’associazione terapeutica cipaglucosidasi alfa e miglustat nei pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata. Non è richiesto alcun adeguamento della dose per i pazienti anziani (vedere il paragrafo “Farmacocinetica”).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Cipaglucosidasi alfa deve essere somministrato mediante infusione endovenosa.
L’infusione della dose di 20 mg/kg viene normalmente somministrata nell’arco di 4 ore, se tollerata. L’infusione deve essere somministrata in maniera graduale. Si raccomanda una velocità di infusione iniziale di cipaglucosidasi alfa di 1 mg/kg/ora. La velocità di infusione può essere gradualmente aumentata di 2 mg/kg/ora circa ogni 30 minuti, se non ci sono segni di IAR, fino a raggiungere un massimo di 7 mg/kg/ora. La velocità di infusione deve essere orientata dalle precedenti esperienze del paziente durante l’infusione. In caso di IAR di grado da lieve a moderato, è possibile rallentare la velocità di infusione o sospendere temporaneamente l’infusione. In caso di gravi reazioni allergiche, anafilassi oppure di IAR gravi o severe, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e si deve avviare un trattamento medico appropriato (vedere i paragrafi “Controindicazioni” e “Avvertenze e precauzioni”).
Infusione a domicilio
L’infusione di cipaglucosidasi alfa a domicilio può essere considerata per i pazienti che tollerano bene le infusioni e non hanno anamnesi di IAR moderate o gravi per alcuni mesi. La decisione di far passare il paziente alle infusioni a domicilio deve essere presa dopo la valutazione del medico curante e dietro sua raccomandazione. Nel valutare l’idoneità a ricevere l’infusione a domicilio, devono essere prese in considerazione le comorbilità preesistenti del paziente e la sua capacità di rispettare i requisiti dell’infusione a domicilio. Devono essere presi in considerazione i seguenti criteri:
路il paziente non deve avere alcuna patologia concomitante in corso che, a giudizio del medico, possa influire sulla sua capacità di tollerare l’infusione
路il paziente è considerato clinicamente stabile. Deve essere effettuata una valutazione completa prima di iniziare il trattamento con l’infusione a domicilio
路il paziente deve aver ricevuto per qualche mese le infusioni di cipaglucosidasi alfa sotto la supervisione di un medico con esperienza nella gestione di pazienti con malattia di Pompe, in ospedale o in un altro contesto di assistenza ambulatoriale appropriato. Come condizione essenziale prima di iniziare le infusioni a domicilio, si deve disporre di uno schema documentato di infusioni ben tollerate
路Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le procedure di infusione a domicilio
路Devono essere definiti e messi a disposizione dell’operatore sanitario gli strumenti, le risorse e le procedure, compresa la formazione, per l’infusione a domicilio. L’operatore sanitario deve sempre essere disponibile durante l’infusione a domicilio e per un periodo di tempo specifico dopo l’infusione, stabilito in base alla tolleranza del paziente prima di iniziare l’infusione a domicilio.
Se il paziente manifesta reazioni avverse durante l’infusione a domicilio, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e si deve avviare un trattamento medico appropriato (vedere il paragrafo “Avvertenze e precauzioni”).
Può essere necessario effettuare le infusioni successive in ospedale o in un contesto di assistenza ambulatoriale adeguato fino alla completa scomparsa della reazione avversa. La dose e la velocità dell’infusione non devono essere modificate senza consultare il medico responsabile.
Il medicinale ricostituito prima della diluizione si presenta come una soluzione da limpida a opalescente, da incolore a leggermente gialla. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo “Istruzioni per la gestione”.
Controindicazioni
路Ipersensibilità pericolosa per la vita al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Se la risomministrazione ha avuto esito negativo, vedere i paragrafi “Avvertenze e precauzioni” ed “Effetti indesiderati”.
路Controindicazione a miglustat.
Avvertenze e misure precauzionali
Anafilassi e reazioni correlate all’infusione
Anafilassi e IAR gravi si sono verificate in alcuni pazienti durante e dopo l’infusione di cipaglucosidasi alfa (vedere il paragrafo “Effetti indesiderati”). Per controllare i segni e i sintomi relativi alle IAR manifestatesi con il precedente trattamento ERT si può somministrare una premedicazione con antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi orali. Per gestire le IAR gravi si devono prendere in considerazione la riduzione della velocità di infusione, la temporanea sospensione dell’infusione, il trattamento sintomatico con antistaminici o antipiretici orali e misure di rianimazione appropriate. IAR transitorie da lievi a moderate possono essere adeguatamente gestite rallentando la velocità di infusione o sospendendo l’infusione; il trattamento medico o l’interruzione di cipaglucosidasi alfa possono non essere necessari.
Qualora si manifestino anafilassi o reazioni allergiche gravi, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e si deve avviare un trattamento medico appropriato. Si devono seguire le procedure mediche in vigore per il trattamento di emergenza delle reazioni anafilattiche e deve essere prontamente disponibile un’apparecchiatura per la rianimazione cardiopolmonare. I rischi e i benefici della risomministrazione di cipaglucosidasi alfa successivamente a un’anafilassi o a reazioni allergiche gravi devono essere attentamente valutati e qualora si decida di ripetere la somministrazione del medicinale devono essere rese disponibili appropriate misure di rianimazione. Se un paziente manifesta anafilassi o gravi reazioni allergiche nel contesto domiciliare e la terapia viene continuata, le infusioni successive devono aver luogo in un contesto clinico attrezzato per gestire tali emergenze mediche.
Rischio di insufficienza cardiorespiratoria acuta nei pazienti suscettibili
I pazienti con una malattia respiratoria acuta preesistente o una compromissione della funzione cardiaca e/o respiratoria possono essere a rischio di gravi esacerbazioni della compromissione cardiaca o respiratoria durante le infusioni. Un adeguato supporto medico e misure di monitoraggio devono essere prontamente disponibili durante l’infusione di cipaglucosidasi alfa.
Reazioni correlate agli immunocomplessi
Con altre ERT sono state segnalate reazioni correlate agli immunocomplessi in pazienti che presentavano elevati titoli anticorpali IgG, tra cui gravi reazioni cutanee e la sindrome nefrosica. Un potenziale effetto di classe non può essere escluso. I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi clinici di reazioni sistemiche correlate agli immunocomplessi durante il trattamento con cipaglucosidasi alfa e miglustat. Se si manifestano reazioni correlate agli immunocomplessi, si deve considerare l’interruzione della somministrazione di cipaglucosidasi alfa e avviare un trattamento medico appropriato. I rischi e i benefici della risomministrazione di cipaglucosidasi alfa in seguito a una reazione correlata agli immunocomplessi devono essere riconsiderati per ogni singolo paziente.
Sodio
Questo medicinale contiene 10,5 mg di sodio per flaconcino, equivalenti allo 0,52% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione in merito all’uso di cipaglucosidasi alfa in monoterapia o in associazione a miglustat. Dato che cipaglucosidasi alfa è una proteina umana ricombinante, è un candidato improbabile per le interazioni con altri medicinali mediate dal citocromo P450 o da P-gP.
Gravidanza, allattamento
Contraccezione femminile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive affidabili durante il trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat e nelle 4 settimane successive all’interruzione del trattamento (vedere il paragrafo “Dati preclinici”). Il medicinale non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive affidabili.
Gravidanza
Non esistono dati relativi all’uso di cipaglucosidase alfa in associazione a miglustat nelle donne in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat, nonché con miglustat in monoterapia, hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo “Dati preclinici”).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Miglustat attraversa la barriera placentare. Cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat non deve essere assunto in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se cipaglucosidasi alfa e miglustat siano secreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili ottenuti negli animali hanno dimostrato la secrezione di miglustat e l'escrezione di cipaglucosidasi alfa nel latte (vedere il paragrafo “Dati preclinici”). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non esistono dati clinici sugli effetti di cipaglucosidasi alfa sulla fertilità.
I dati preclinici non hanno mostrato alcun esito negativo significativo associato all’uso di cipaglucosidasi alfa in monoterapia. È stato osservato un aumento della perdita pre-impianto nei ratti femmina con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat e miglustat in monoterapia (vedere il paragrafo “Dati preclinici”).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Cipaglucosidasi alfa altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, dato che sono stati segnalati capogiro, ipotensione e sonnolenza come reazioni avverse. È necessaria cautela durante la guida di veicoli o l’uso di qualsiasi strumento o macchinario dopo aver ricevuto cipaglucosidasi alfa.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente e attribuibili all'associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat sono state cefalea (7,3%), dolore addominale (4,0%), affaticamento (4,0%), diarrea (3,3%), spasmi muscolari (3,3%), nausea (2,6%), eruzione cutanea (2,0%), distensione addominale (2,0%), vomito (2,0%), mialgia (2,0%), tachicardia (2,0%), disgeusia (1,3%), piressia (1,3%), flatulenza (1,3%), iperidrosi (1,3%), debolezza muscolare (1,3%), prurito (1,3%), tremore (1,3%) e orticaria (1,3%).
Le reazioni avverse segnalate più comunemente e attribuibili solo a cipaglucosidasi alfa sono state cefalea (6,6%), affaticamento (4,0%), piressia (4,0%), eruzione cutanea (3,3%), brividi (3,3%), nausea (3,3%), orticaria (3,3%), dispnea (2,6%), capogiro (2,6%), rossore (2,0%), prurito (2,0%), sonnolenza (2,0%), dolore addominale (1,3%), pressione arteriosa aumentata (1,3%), fastidio al torace (1,3%), tosse (1,3%), mialgia (1,3%), dolore (1,3%) e gonfiore in sede di infusione (1,3%).
Le reazioni avverse segnalate più comunemente e attribuibili solo a miglustat 65 mg sono state diarrea (5,3%), nausea (3,3%), dolore addominale (2,0%), distensione addominale (1,3%), flatulenza (1,3%), spasmi muscolari (1,3%), stipsi (1,3%) e tremore (1,3%).
Le reazioni avverse gravi segnalate e attribuibili all'associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat sono state anafilassi (0,7%), ipotensione (0,7%) e orticaria (0,7%).
Le reazioni avverse gravi segnalate e attribuibili solo a cipaglucosidasi alfa sono state orticaria (1,3%), anafilassi (0,7%), dispnea (0,7%), piressia (0,7%), respiro sibilante (0,7%), rossore (0,7%), tosse (0,7%), edema faringeo (0,7%), presincope (0,7%) e brividi (0,7%).
Nessuna reazione avversa grave è stata attribuita solo a miglustat.
Elenco delle reazioni avverse
La valutazione delle reazioni avverse è avvenuta grazie alle segnalazioni di soggetti trattati con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat nell’ambito dell'analisi di sicurezza aggregata di 3 sperimentazioni cliniche. La durata media totale dell’esposizione è stata di 17,2 mesi.
Le reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA nella Tabella 1. Le categorie di frequenza corrispondenti sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1 000, < 1/100).
Tabella 1. Riassunto delle reazioni avverse manifestatesi negli studi clinici su soggetti trattati con cipaglucosidasi alfa/miglustat
Classificazione per sistemi e organi (SOC) | Frequenza | Reazione avversa (terminologia convenzionale raccomandata) |
Disturbi del sistema immunitario | Comune | Reazione anafilattica‡1 |
Non comune | Ipersensibilità |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea (12,6%) |
Comune | Capogiro*, tremore, sonnolenza*, disgeusia |
Non comune | Disturbo dell’equilibrio, sensazione di bruciore*, emicrania4, parestesia*, presincope* |
Patologie cardiache | Comune | Tachicardia5 |
Patologie vascolari | Comune | Rossore*, ipertensione |
Non comune | Ipotensione, pallore |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea, tosse* |
Non comune | Asma, fastidio orofaringeo*, edema faringeo*, respiro sibilante* |
Patologie gastrointestinali | Comune | Diarrea, nausea, dolore addominale6, flatulenza, distensione addominale, vomito, stipsi† |
Non comune | Fastidio addominale†, dispepsia*, dolore esofageo*, spasmo esofageo, fastidio orale*, dolore orale, lingua tumefatta |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Orticaria3, eruzione cutanea2, prurito, iperidrosi |
Non comune | Alterazione del colore della pelle, edema cutaneo* |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Spasmi muscolari, mialgia, debolezza muscolare |
Non comune | Artralgia, dolore al fianco, affaticamento muscolare, rigidità muscoloscheletrica |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Stanchezza, febbre, brividi, fastidio al torace*, tumefazione in sede di infusione*, dolore* |
Non comune | Astenia, dolore della faccia, sensazione di agitazione†, dolore in sede di infusione*, malessere*, dolore toracico non cardiaco, tumefazione periferica, temperatura corporea fluttuante* |
Patologie del sistema linfatico e sanguigno | Non comune | Riduzione della conta linfocitaria, trombocitopenia† |
Traumatismo, intossicazioni e complicazioni da procedura | Non comune | Abrasione cutanea* |
* Segnalata solo con cipaglucosidasi alfa
† Segnalata solo con miglustat
‡ Vedere “Reazioni correlate all’infusione” più avanti.
1 Anafilassi, reazione anafilattica e reazione anafilattoide sono raggruppate sotto anafilassi.
2 Eruzione cutanea, eruzione eritematosa ed eruzione maculare sono raggruppate sotto eruzione cutanea.
3 Orticaria, eruzione orticarioide e orticaria meccanica sono raggruppate sotto orticaria.
4 Emicrania ed emicrania con aura sono raggruppate sotto emicrania.
5 Tachicardia e tachicardia sinusale sono raggruppate sotto tachicardia.
6 Dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore sono raggruppati sotto dolore addominale.
Descrizione di reazioni avverse specifiche e ulteriori informazioni
Reazioni correlate all’infusione (IAR)
Le seguenti IAR sono state segnalate nello studio di fase 3, durante l’infusione di cipaglucosidasi alfa o entro 2 ore dopo il suo completamento: distensione addominale, brividi, piressia, capogiro, disgeusia, dispnea, prurito, eruzione cutanea e rossore.
Durante la sperimentazione di fase 3 con somministrazione di cipaglucosidasi alfa e miglustat, lo 0,7% dei pazienti ha manifestato una reazione avversa grave di anafilassi (caratterizzata da prurito generalizzato, dispnea e ipotensione). L’1,3% dei pazienti trattati con cipaglucosidasi alfa e miglustat ha interrotto il trattamento a causa di IAR (anafilassi e brividi). La maggior parte delle IAR era di entità lieve o moderata e di natura transitoria.
Immunogenicità
In una sperimentazione di fase 3, la percentuale di soggetti naïve alla ERT trattati con cipaglucosidasi alfa con positività per anticorpi specifici anti-rhGAA e titoli anticorpali rilevabili è aumentata dallo 0% al basale all’87,5% in occasione dell’ultima visita dello studio. La percentuale di soggetti già trattati con ERT con positività per anticorpi specifici anti-rhGAA e titoli anticorpali rilevabili è rimasta stabile tra i soggetti trattati con cipaglucosidasi alfa (dall’83,1% al basale al 74,1% in occasione dell’ultima visita della sperimentazione).
Dopo il trattamento con cipaglucosidasi alfa la maggior parte dei soggetti già trattati con ERT e naïve alla ERT è risultata positiva per anticorpi neutralizzanti (Nab). L’incidenza dell’inibizione dell’attività enzimatica dei Nab è risultata simile tra i soggetti trattati con cipaglucosidasi alfa o con alglucosidasi alfa.
I soggetti che hanno manifestato una IAR post-trattamento sono stati testati per IgE (immunoglobulina E) anti-rhGAA dopo la manifestazione della IAR. Non c'era una chiara tendenza alla comparsa di IAR con l'incidenza di IgE anti-rhGAA o con anticorpi anti-rhGAA totali.,
In generale, non vi è stata alcuna apparente correlazione tra l’immunogenicità e la sicurezza, la farmacocinetica o gli effetti farmacodinamici. Tuttavia, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni sistemiche correlate agli immunocomplessi (vedere il paragrafo “Avvertenze e precauzioni”).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono state studiate dosi di cipaglucosidasi alfa superiori a 20 mg/kg di peso corporeo e non sono stati osservati casi di sovradosaggio accidentale tali da fornire informazioni sulla gestione del sovradosaggio. Per la gestione delle reazioni avverse vedere i paragrafi “Avvertenze e precauzioni” ed “Effetti indesiderati”.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
A16AB23
Farmacodinamica
La malattia di Pompe è causata da un deficit di alfa-glucosidasi acida (GAA), che degrada il glicogeno in glucosio nei lisosomi. Cipaglucosidasi alfa è destinata a sostituire l’enzima endogeno assente o insufficiente.
Cipaglucosidasi alfa viene stabilizzata da miglustat, che riduce al minimo la perdita di attività dell’enzima nel sangue durante l’infusione di questo enzima idrolitico glicogeno-specifico, arricchito con N-glicani bis-M6P per un legame catione-indipendente ad elevata affinità con il recettore del mannosio-6-fosfato (CI-MPR). Dopo il legame, l’enzima viene internalizzato nei lisosomi, in cui viene sottoposto al clivaggio proteolitico e alla rimozione degli N-glicani, entrambi necessari per ottenere la forma più matura e attiva dell’enzima GAA. Cipaglucosidasi alfa quindi esercita l’attività enzimatica mediante la scissione del glicogeno, riducendo il glicogeno intramuscolare e migliorando il danno tissutale.
Efficacia clinica
Una sperimentazione clinica internazionale multicentrica di fase 3, della durata di 52 settimane, randomizzata, in doppio cieco e con controllo attivo è stata condotta su soggetti adulti (età ≥ 18 anni) con diagnosi di malattia di Pompe. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 20 mg/kg di cipaglucosidasi alfa in associazione a 195 mg o 260 mg di miglustat, in base al peso del soggetto, o 20 mg/kg di alglucosidasi alfa in associazione a placebo, ogni due settimane per 52 settimane. La popolazione di efficacia includeva un totale di 122 soggetti di cui 95 avevano ricevuto una precedente ERT con alglucosidasi alfa (già trattati con ERT) e 27 non avevano mai ricevuto una ERT (naïve alla ERT).
I dati demografici, la distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti (6MWD) al basale e la percentuale della capacità vitale forzata (CVF) prevista in posizione seduta sono stati generalmente simili nei 2 bracci di trattamento (vedere Tabella 2). Oltre due terzi (67%) dei soggetti già trattati con ERT erano stati in trattamento con ERT per più di 5 anni prima di entrare nella sperimentazione di fase 3 (media di 7,4 anni).
Tabella 2. Dati demografici e caratteristiche al basale del soggetto
Caratteristiche al basale | Cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat n = 85 | Alglucosidasi alfa in associazione a placebo n = 37 |
Età al momento del consenso informato (anni), media (DS) | 47,6 (13,3) | 45,4 (13,4) |
Sesso maschile, n % | 36 (42,4) | 19 (51,4) |
Peso (kg), media (DS) | 72,8 (14,7) | 79,4 (25,0) |
Già trattati con ERT, n, (%) | 65 (76,5) | 30 (81,1) |
Età alla prima dose di ERT (anni), media (DS) | 40,8 (12,7) | 38,7 (15,1) |
6MWD (m), media (DS) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
% CFV in posizione seduta, media (DS) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
6MWD: distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti; ERT: terapia enzimatica sostitutiva; CVF: percentuale della capacità vitale forzata prevista in posizione seduta; DS: deviazione standard
I principali endpoint di efficacia includevano la valutazione della 6MWD (endpoint primario), la CVF prevista in posizione seduta. I principali endpoint farmacodinamici includevano i livelli sierici di creatinchinasi (CK) e i tetrasaccaridi del glucosio urinario (Hex-4).
Funzione motoria
Distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti (6MWD) a 52 settimane
Tutti i soggetti (naïve alla ERT e già trattati con ERT) trattati con la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat hanno mostrato un miglioramento medio nella distanza percorsa rispetto al basale pari a 20,0 metri, in confronto a quelli trattati con alglucosidasi alfa e placebo (media di 8,3 metri), ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat di 11,7 metri (IC al 95% [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tabella 3).
I soggetti già trattati con ERT che hanno ricevuto la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (n = 65) hanno mostrato un miglioramento medio nella distanza percorsa rispetto al basale pari a 15,9 metri, in confronto a una media di 1,0 metro per alglucosidasi alfa in associazione a placebo (n = 30), ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa/ miglustat di 14,9 metri (IC al 95% [1,2; 28,6]).
I soggetti naïve alla ERT che hanno ricevuto la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (n = 20) hanno mostrato un miglioramento medio nella distanza percorsa rispetto al basale pari a 28,5 metri rispetto a 52,7 metri per alglucosidasi alfa in associazione a placebo (n = 7), ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa/miglustat di -24,2 metri (IC al 95% [-60,0; 11,7]).
Tabella 3. Sintesi della 6MWD in tutti i soggetti a 52 settimane
6MWD (metri) | Cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat | Alglucosidasi alfa in associazione a placebo |
Basale | | |
n | n = 85 | n = 37 |
Media (DS) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
Mediana | 359,5 | 365,5 |
Variazione dal basale alla settimana 52 | | |
n | n = 85 | n = 37 |
Media (DS) | 20,0 (3,5) | 8,3 (5,3) |
(IC al 95%) | (13,1; 26,9) | (-2,2, 18,8) |
Variazione alla settimana 52 | |
Diff. delle medie (ES) | 11,7 (6,4) |
(IC al 95%) | (-1,0, 24,4) |
Valore p bilaterale | p = 0,07* |
IC: intervallo di confidenza; Diff.: differenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard
Dati segnalati in base al modello analitico misto per misure ripetute (MMRM) con punto temporale effettivo delle valutazioni (popolazione ITT-OBS) esclusi i valori anomali nella popolazione ITT.
* L’endpoint primario non ha raggiunto la superiorità.
Funzionalità polmonare
CVF prevista in posizione seduta a 52 settimane
Tutti i soggetti (naïve alla ERT e già trattati con ERT) trattati con la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat hanno mostrato una variazione media dal basale della CVF di -1,4% rispetto a -3,7% nei soggetti trattati con alglucosidasi alfa e placebo, ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa e miglustat del 2,3% (IC al 95% [0,2; 4,4]) (Tabella 4).
I soggetti già trattati con ERT che hanno ricevuto la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (n = 65) hanno mostrato una variazione media dal basale della CVF di -0,2% rispetto
a -3,8% nei soggetti trattati con alglucosidasi alfa in associazione a placebo (n = 30), ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa e miglustat del 3,6% (IC al 95% [1,3, 5,9]).
I soggetti naïve alla ERT che hanno ricevuto la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (n = 20) hanno mostrato una variazione media dal basale della CVF di -5,2% rispetto
a -2,4% nei soggetti trattati con alglucosidasi alfa e placebo (n = 7), indicando tassi di declino simili con una differenza del 2,8% con un IC del 95% (-7,8, 2,3).
Tabella 4. Sintesi della percentuale di CVF prevista in tutti i soggetti a 52 settimane
Percentuale di CVF prevista in posizione seduta | Cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat | Alglucosidasi alfa in associazione a placebo |
Basale | | |
n | n = 85 | n = 37 |
Media (DS) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
Mediana | 70,0 | 71,0 |
Variazione dal basale alla settimana 52 | | |
n | n = 85 | n = 37 |
Media (DS) | -1,4 (0,6) | -3,7 (0,9) |
(IC al 95%) | (-2,5; -0,3) | (-5,4; -2,0) |
Variazione alla settimana 52 | |
Diff. delle medie (ES) | 2,3 (1,1) |
(IC al 95%) | (0,2; 4,4) |
IC: intervallo di confidenza; Diff.: differenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard
Dati segnalati in base al modello analitico misto per misure ripetute (MMRM) con punto temporale effettivo delle valutazioni (popolazione ITT-OBS) esclusi i valori anomali nella popolazione ITT.
Endpoint secondari
Gli effetti osservati per gli endpoint secondari hanno supportato le conclusioni tratte dalla 6MWD e dalla CVF % prevista in posizione seduta.
I soggetti che sono stati trattati con 20 mg/kg di cipaglucosidasi alfa in associazione allo stabilizzatore enzimatico miglustat ogni due settimane hanno mostrato una riduzione media della CK di -22,4% rispetto a un aumento medio di +15,6% in quelli trattati con alglucosidasi alfa e placebo, nonché una riduzione media di -31,5% degli Hex 4, rispetto a un aumento medio di +11,0% nei soggetti trattati con alglucosidasi alfa e placebo dopo 52 settimane.
Farmacocinetica
Assorbimento
Cipaglucosidasi alfa è stata valutata con e senza miglustat in 11 soggetti già trattati con ERT in contesto ambulatoriale affetti da malattia di Pompe a esordio tardivo (LOPD) e ha raggiunto concentrazioni di picco approssimativamente al termine dell’infusione endovenosa della durata di 4 ore ed è diminuita in maniera bifasica fino a 24 ore dall’inizio dell’infusione.
Tabella 5. Sintesi della farmacocinetica alla dose clinica
Parametro PK | Cipaglucosidasi alfa 20 mg/kg in associazione a miglustat 260 mg | Cipaglucosidasi alfa
20 mg/kg |
Cmax (mcg/mL) | 345 (18,5) | 325 (13,5) |
AUC0-∞ (mcg*h/mL) | 1812 (20,8) | 1410 (15,9) |
AUC0-∞ = area sotto la curva da 0 a infinito; Cmax = concentrazione plasmatica massima osservata
Distribuzione
Non è previsto che cipaglucosidasi alfa si leghi alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione di cipaglucosidasi alfa variava da 2,0 a 4,7 L. L’emivita di distribuzione era aumentata del 48% dopo l’uso contemporaneo di cipaglucosidasi alfa e miglustat. Parallelamente, la clearance plasmatica era diminuita del 27%.
A seguitodella somministrazione a digiuno di una dose singola di miglustat di 260 mg in associazione a 20 mg/kg di cipaglucosidasi alfa ad adulti con malattia di Pompe in una sperimentazione di fase 1/2, l’AUCtmax-24h parziale (dal tempo di massima concentrazione al termine dell’infusione a 24 ore dopo l’inizio dell’infusione) della proteina GAA totale era aumentata del 44% rispetto a 20 mg/kg di cipaglucosidasi alfa in monoterapia.
Cipaglucosidasi alfa non attraversa la barriera ematoencefalica.
Metabolismo
Non pertinente
Eliminazione
Cipaglucosidasi alfa viene eliminata principalmente dal fegato, mediante idrolisi proteolitica. L’emivita media di eliminazione terminale di cipaglucosidasi alfa era compresa tra 1,6 e 2,6 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In base all’analisi di farmacocinetica della popolazione aggregata, il sesso, l’età (da 18 a 74 anni) e la razza/l’etnia non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat. Del totale di pazienti trattati con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat in sperimentazioni cliniche sulla LOPD, 17 (11%) avevano un’età compresa tra 65 e 74 anni e nessuno aveva un’età pari o superiore a 75 anni.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica.
Compromissione renale
Non è stato condotto alcuno studio sul trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat in soggetti con funzione renale compromessa. Non si prevede che l’eliminazione di cipaglucosidasi alfa sia influenzata dalla compromissione renale.
Dati preclinici
I dati non clinici per cipaglucosidasi alfa non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi farmacologici convenzionali di sicurezza e tossicità a dosi singole e ripetute., Non è stato condotto alcuno studio di genotossicità e cancerogenicità con cipaglucosidasi alfa.
Tossicologia della riproduzione e dello sviluppo
La terapia con cipaglucosidasi alfa in monoterapia o in associazione a miglustat non ha avuto alcun effetto sulla spermatogenesi nei ratti.
In uno studio della fertilità e dello sviluppo embrionale iniziale nel ratto è stato osservato un aumento della perdita pre-impianto con miglustat in monoterapia (60 mg/kg) e nel gruppo del trattamento combinato (400 mg/kg di cipaglucosidasi alfa con 60 mg/kg di miglustat per via orale) ed è stato considerato correlato a miglustat. Non è stato riscontrato alcun NOAEL (nessun livello di effetto avverso osservato) per questo effetto nel gruppo combinato.
In uno studio del segmento II dello sviluppo embrio-fetale nei ratti in gravidanza e nella loro prole non sono stati osservati esiti avversi direttamente attribuibili a cipaglucosidasi alfa o a miglustat, fino a un margine di esposizione di 15,5 volte e 3,4 volte rispettivamente per cipaglucosidasi alfa e miglustat sulla base dell’esposizione all’AUC plasmatica. Tuttavia, nei conigli sia nel gruppo di miglustat, sia in quello di associazione (cipaglucosidasi alfa e miglustat) erano evidenti effetti sulla madre, tra cui la riduzione del consumo di cibo e il calo ponderale. L’associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat ha determinato un aumento delle malformazioni cardiovascolari (atresia polmonare, difetto del setto ventricolare e dilatazione dell’arco aortico) nei feti di coniglio. L'esposizione materna è stato 12,1 volte e 2,6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) sulla base dell’AUC plasmatica dopo una singola esposizione, o 84 volte e 18,5 volte l'MRHD, rispettivamente, sulla base dell’esposizione cumulativa per regimi di dosaggio corrispondenti nell’uomo e negli animali. Le malformazioni e le variazioni cardiovascolari non sono state aumentatenei gruppi cipaglucosidasi alfa senza miglustat rispetto ai gruppi di controllo.
In uno studio del segmento III dello sviluppo pre e post-natale nel ratto, cipaglucosidasi alfa in monoterapia o in associazione a miglustat è stata somministrata a femmine gravide. Con l’associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat è stato osservato un aumento della mortalità materna e dei cuccioli e la mortalità dei cuccioli è aumentata anche con la sola cipaglucosidasi alfa. Non è stato riscontrato un NOAEL per l’associazione a margini di esposizione fino a 15,5 volte e 3,4 volte rispettivamente per cipaglucosidasi alfa e miglustat, sulla base dell’esposizione all’AUC plasmatica. La valutazione del latte nei ratti nel gruppo del trattamento di associazione ha mostrato la secrezione di miglustat e l'escrezione di cipaglucosidasi alfa nel latte di ratto. A 3 ore dalla somministrazione, il rapporto tra l’esposizione alla cipaglucosidasi alfa nel latte di ratto e nel plasma era di 0,038.
Altre indicazioni
Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Periodo di validità
Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza contrassegnata come “Scad.” sulla confezione.
Periodo di validità dopo l'apertura
Medicinale ricostituito
Dopo la ricostituzione, è stata dimostrata la stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l’uso per una durata di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Per motivi microbiologici, la preparazione pronta per l'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la ricostituzione. Se non usata subito per la diluizione, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso, prima della diluizione, sono responsabilità dell’utilizzatore. Il medicinale ricostituito deve essere conservato tra
2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore.
Medicinale diluito
Dopo la diluizione successiva alla ricostituzione è stata dimostrata una stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l'uso tra 0,5 mg/mL e 4 mg/mL per 24 ore, a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, seguita da 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per consentire l’infusione.,
Non congelare il flaconcino ricostituito o la soluzione di cipaglucosidasi alfa diluita nella sacca per infusione.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere il paragrafo “Periodo di validità dopo l'apertura”.
Indicazioni per la manipolazione
Un foglio dettagliato per l'uso è disponibile al termine del Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Numero dell’omologazione
67804 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni contenenti 1, 10 e 25 flaconcini [A].
Titolare dell’omologazione
Amicus Therapeutics Switzerland GmbH
Seefeldstrasse 69
CH-8008 Zurigo
Svizzera
Stato dell’informazione
Novembre 2023
Istruzioni per la gestione
Preparazione prima dell’infusione
Utilizzare una tecnica asettica.
Ogni flaconcino di Pombiliti è esclusivamente monouso.
Calcolare la dose
Determinare il numero di flaconcini di Pombiliti da ricostituire in base al peso corporeo del paziente.
1.Peso corporeo del paziente (kg) x dose (mg/kg) = dose del paziente (mg)
2.Dose del paziente (in mg) diviso per 105 (mg per flaconcino) = numero di flaconcini da ricostituire
搂Se il numero di flaconcini include una frazione, arrotondare al numero intero successivo.
Esempio: in un paziente con peso di 65 kg trattato con 20 mg/kg
路Dose del paziente (mg): 65 kg x 20 mg/kg = 1300 mg di dose totale
路Numero di flaconcini da ricostituire: 1300 diviso per 105 mg per flaconcino = 12,38 flaconcini e arrotondare a 13 flaconcini.
路Rimuovere 7,0 mL da ciascuno dei primi 12 flaconcini;
0,38 flaconcino x 7,0 mL = 2,66 mL arrotondati a 2,7 mL dal 13° flaconcino.
Elementi necessari per la ricostituzione e la diluizione
路Flaconcini di Pombiliti da 105 mg
路Acqua sterile per preparazioni iniettabili a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C)
路Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C)
Nota: scegliere la dimensione della sacca in base al peso corporeo del paziente.
路Un ago di diametro pari o inferiore a 18 gauge
Attività prima della ricostituzione
路Rimuovere i flaconcini di Pombiliti dal frigorifero (2 °C – 8 °C) e lasciare che raggiungano la temperatura ambiente (ad es., circa 30 minuti a una temperatura compresa tra 20 °C e 25 °C).
路Non utilizzare se il colore della polvere liofilizzata è alterato o qualora la chiusura sia danneggiata o il bottone del sigillo rimosso.
Ricostituzione della polvere liofilizzata
1.Ricostituire ogni flaconcino aggiungendo lentamente 7,2 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, facendola scorrere lungo le pareti del flaconcino piuttosto che direttamente sulla polvere liofilizzata. Evitare un forte impatto dell’acqua sterile per preparazioni iniettabili sulla polvere liofilizzata ed evitare la formazione di schiuma.
2.Inclinare e ruotare ogni flaconcino delicatamente per dissolvere la polvere. Non capovolgere, agitare o scuotere. La ricostituzione della polvere liofilizzata normalmente richiede 2 minuti.
3.Ispezionare i flaconcini ricostituiti per verificare la presenza di particolato e alterazioni del colore. Il volume ricostituito appare come una soluzione da cristallina a opalescente, da incolore a lievemente gialla, priva di particelle estranee e praticamente priva di particolato sotto forma di particelle da bianche a traslucide. Se all’esame immediato si osservano particelle estranee o se il colore della soluzione è alterato, non utilizzare. Il pH della soluzione ricostituita è circa 6,0.
4.Ripetere i passaggi precedenti per il numero di flaconcini necessario per la diluizione.
Diluizione e preparazione della sacca per infusione
1.Selezionare una sacca per infusione endovenosa (e.v.) di volume sufficiente per ottenere un intervallo di concentrazione target finale tra 0,5 mg/mL e 4 mg/mL di soluzione di cipaglucosidasi alfa diluita per infusione e.v.
2.Rimuovere l’aria presente all’interno della sacca per infusione. Prelevare una quantità di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) pari al volume totale (mL) di cipaglucosidasi alfa ricostituita.
3.Il volume ricostituito consente il prelievo preciso di 7,0 mL (pari a 105 mg) da ciascun flaconcino. Usando una siringa con ago di diametro non superiore a 18 gauge, prelevare lentamente la soluzione ricostituita dai flaconcini, includendo la quantità inferiore a 7,0 mL del flaconcino parziale, fino a ottenere la dose del paziente. Evitare la formazione di schiuma nella siringa. Scartare qualsiasi soluzione ricostituita non utilizzata presente nell’ultimo flaconcino.
4.Iniettare lentamente la soluzione di cipaglucosidasi alfa ricostituita direttamente nella soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) nella sacca per infusione. Non aggiungerla direttamente nello spazio d’aria che può restare all’interno della sacca per infusione.
5.Capovolgere o massaggiare delicatamente la sacca per miscelare la soluzione diluita. Non scuotere né agitare eccessivamente la sacca per infusione. Non usare un tubo pneumatico per il trasporto della sacca per infusione.
La soluzione dell’infusione deve essere somministrata appena possibile dopo la preparazione della diluizione a temperatura ambiente (vedere il paragrafo “Dosaggio/Somministrazione”).
Preparazione per la somministrazione
Se non è possibile avviare l’infusione dopo la diluizione, la soluzione diluita conservata in frigorifero tra 2 °C e 8 °C, rimane stabile per un periodo massimo di 24 ore. La conservazione a temperatura ambiente non è raccomandata, fare riferimento alle condizioni di conservazione per la stabilità durante l’uso. Non congelare o agitare.
La sacca di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) contenente la soluzione di cipaglucosidasi alfa diluita viene somministrata utilizzando una pompa di infusione.
Prima dell’infusione, ispezionare la sacca per infusione per individuare un’eventuale formazione di schiuma e qualora sia presente schiuma, lasciarla dissolvere. Evitare di agitare, manipolare la sacca per infusione con delicatezza per prevenire la formazione di schiuma.
Si deve utilizzare un set per somministrazione endovenosa con un filtro a basso legame proteico di 0,2 micron in linea. Se la linea e.v. si blocca durante l’infusione, cambiare il filtro.
Nella stessa linea e.v. della soluzione diluita di cipaglucosidasi alfa non devono essere infusi altri medicinali.
Somministrazione
L’infusione di Pombiliti deve iniziare 1 ora dopo l’assunzione delle capsule di miglustat. In caso di ritardo dell’infusione, l’inizio dell'infusione non deve avvenire oltre 3 ore dopo l’assunzione di miglustat.
Il regime posologico raccomandato di Pombiliti è di 20 mg/kg di peso corporeo, somministrati una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa.
Le infusioni devono essere somministrate in modo incrementale. Si raccomanda di avviare l’infusione a una velocità iniziale di 1 mg/kg/ora e in seguito gradualmente aumentarla di 2 mg/kg/ora ogni 30 minuti, se non vi sono segni di reazioni correlate all’infusione (IAR), fino a raggiungere un massimo di 7 mg/kg/ora.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.