Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire, qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté, grave ou nouveau. Voir la rubrique « Effets secondaires » pour des conseils sur la déclaration des effets secondaires.
Pombiliti®
Composition
Principes actifs
Cipaglucosidase alfa*.
*L’α-glucosidase acide humaine avec N-glycanes bisphosphorylés (bis-M6P) est produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (OHC) par la technologie de l’ADN recombinant.
Excipients
Citrate de sodium dihydratée (E331), acid citrique monohydratée (E330), mannitol (E421), polysorbate 80 (E433).
Chaque flacon contient 10,5 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Pour perfusion intraveineuse.
Poudre lyophilisée blanche à légèrement jaunâtre.
Un flacon contient 105 mg de cipaglucosidase alfa.
Après reconstitution de chaque flacon (voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation »), la solution concentrée contient 15 mg de cipaglucosidase alfa par mL.
Indications/Possibilités d’emploi
Pombiliti (cipaglucosidase alfa) est un traitement enzymatique substitutif à long terme indiqué en association avec le stabilisateur enzymatique (le miglustat) dans le traitement des adultes atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe (déficit en α-glucosidase acide [GAA]).,
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Pompe ou d’autres maladies métaboliques ou neuromusculaires héréditaires.
La cipaglucosidase alfa doit être administrée en association avec des gélules de 65 mg de miglustat. En raison de cela, l’information professionnelle concernant les gélules de miglustat 65 mg doit être consultée avant de prendre du cipaglucosidase alfa afin de déterminer le nombre de gélules (basé sur le poids corporel), l'heure de la prise et la durée de jeûne nécessaires.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numèro de lot.
Posologie habituelle
La dose recommandée de la cipaglucosidase alfa est de 20 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines. La perfusion de Pombiliti doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
* La perfusion de cipaglucosidase alfa doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
La réponse des patients au traitement doit être évaluée systématiquement sur la base d’une évaluation complète de toutes les manifestations cliniques de la maladie. En cas de réponse insuffisante ou d’effets secondaires intolérables, l’arrêt de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat doit être envisagé, voir la rubrique « Mise en garde et précautions ». La prise des deux médicaments doit être soit poursuivie, soit interrompue.
Passage d’un traitement enzymatique substitutif (TES) à un autre
En cas de passage d’un autre TES à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, le patient peut commencer le traitement par la cipaglucosidase alfa et le miglustat au moment prévu pour l’administration suivante (c.-à-d. environ 2 semaines après la dernière administration de la TES).
Les patients qui sont passés d’un autre TES à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat doivent être informés de poursuivre toute prémédication utilisée avec le TES précédent afin de minimiser les réactions liées à la perfusion (RLP). En fonction de la tolérance, la prémédication peut être modifiée (voir la rubrique « Mise en garde et précautions »).
Dose manquée
Si la perfusion de la cipaglucosidase alfa ne peut pas être commencée dans les 3 heures suivant l’administration orale du miglustat, le traitement par la cipaglucosidase alfa et le miglustat doit être reprogrammé au moins 24 heures après la prise du miglustat. Si l’administration a été omise à la fois pour la cipaglucosidase alfa et le miglustat, le traitement doit avoir lieu dès que possible.
Instructions posologiques spéciales
Patients atteints de troubles hépatiques et rénaux
La sécurité et l’efficacité de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. deEn cas d’administration toutes les deux semaines, l’augmentation de l’exposition plasmatique au miglustat résultant d’une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère ne devrait pas avoir d’impact perceptible sur l’ exposition à la cipaglucosidase alfa et ne devrait pas affecter l’efficacité et la sécurité d’emploi de la cipaglucosidase alfa de manière cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale. La sécurité d’emploi et l’efficacité de la cipaglucosidase alfa chez les patients présentant une insuffisance rénale n’a pas été évaluée. Par conséquent, aucun schéma posologique ne peut être recommandé pour ces patients.
Patients âgés
L’expérience relative à l’utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés (voir la rubrique « Pharmacocinétique »).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de la cipaglucosidase alfa en association avec le traitement par le miglustat n’ont pas encore été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
La cipaglucosidase alfa doit être administrée par perfusion intraveineuse.
La perfusion de la dose de 20 mg/kg est normalement administrée sur une durée de 4 heures si elle est tolérée. La perfusion doit être administrée de manière progressive. Une perfusion initiale de cipaglucosidase alfa à un débit de 1 mg/kg/h est recommandée. Ce débit de perfusion peut être progressivement augmenté à 2 mg/kg/h environ toutes les 30 minutes en l’absence de signes de réactions liées à la perfusion (RLP), jusqu’à atteindre un débit de perfusion maximal de 7 mg/kg/h. Le débit de perfusion doit être déterminé en fonction de l’expérience antérieure du patient pendant la perfusion. Le débit de perfusion peut être ralenti ou la perfusion peut être interrompue temporairement en cas de RLP légères à modérées. En cas d’allergie sévère, d’anaphylaxie, de RLP graves ou sévères, l’administration doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré (voir les rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
Perfusion à domicile
La perfusion de cipaglucosidase alfa à domicile peut être envisagée chez les patients qui tolèrent bien leurs perfusions et qui n’ont pas d’antécédents de RLP modérées ou sévères depuis quelques mois. La décision de faire passer un patient aux perfusions à domicile doit être prise après évaluation et sur recommandation du médecin traitant. Les comorbidités sous-jacentes d’un patient et sa capacité à respecter les exigences liées à la perfusion à domicile doivent être prises en compte lors de l’évaluation de son éligibilité à recevoir une perfusion à domicile. Les critères suivants doivent être considérés :
·Le patient ne doit présenter aucune affection concomitante en cours qui, selon l’avis du médecin, pourrait affecter la capacité du patient à tolérer la perfusion.
·Le patient est considéré comme médicalement stable. Une évaluation complète doit être effectuée avant le début de la perfusion à domicile.
·Le patient doit avoir reçu pendant quelques mois des perfusions de cipaglucosidase alfa sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Pompe, dans un hôpital ou dans un autre cadre approprié aux soins ambulatoires. La documentation d’un schéma de perfusions bien tolérées est une condition préalable à l’initiation de la perfusion à domicile.
·Le patient doit être volontaire et capable de se conformer aux procédures de perfusion à domicile.
·L’infrastructure, les ressources et les procédures de perfusion à domicile, y compris la formation, doivent être établies et mises à la disposition du professionnel de santé. Le professionnel de santé doit être toujours disponible pendant la perfusion à domicile et pendant une durée déterminée après la perfusion, en fonction de la tolérance du patient avant de commencer la perfusion à domicile.
Si le patient présente des réactions indésirables pendant la perfusion à domicile, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré (voir la rubrique « Mise en garde et précautions »).
Il peut être nécessaire de réaliser les perfusions suivantes dans un hôpital ou dans un cadre approprié de soins ambulatoires jusqu’à l’arrêt de la survenue de toute réaction indésirable de ce type. La dose et le débit de la perfusion ne doivent pas être modifiés sans consulter le médecin responsable.
Le produit reconstitué avant la dilution est une solution d’aspect transparent à opalescent, incolore à légèrement jaune. Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration (voir la rubrique « Instructions pour la manipulation »).
Contre-indications
·Hypersensibilité mettant en danger la vie au principe actif, ou à l'un des excipients. Lorsque la nouvelle tentative a échoué, voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets secondaires ».
·Contre-indication au miglustat.
Mises en garde et précautions
Anaphylaxie et réactions liées à la perfusion
Des anaphylaxies et des RLP graves sont survenues chez certains patients pendant la perfusion de cipaglucosidase alfa et après celle-ci, voir la rubrique « Effets secondaires ». Une prémédication par un antihistaminique oral, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes peut être administrée pour aider à atténuer les signes et symptômes de RLP présentés avec un traitement antérieur par TES. Une réduction du débit de perfusion, une interruption temporaire de la perfusion, un traitement symptomatique par antihistaminique oral ou antipyrétiques et des mesures de réanimation appropriées doivent être envisagés pour prendre en charge les RLP graves. Les RLP légères à modérées et transitoires peuvent être gérées de manière adéquate en ralentissant le débit de perfusion ou en interrompant la perfusion ; un traitement médical ou l’arrêt de la cipaglucosidase alfa n’est pas toujours nécessaire.
En cas d’anaphylaxie ou de réactions allergiques sévères, la perfusion doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Les normes médicales actuelles pour le traitement d’urgence des réactions anaphylactiques doivent être observées, et un équipement de réanimation cardiopulmonaire doit être facilement disponible. Les risques et les bénéfices de la réadministration de la cipaglucosidase alfa après une anaphylaxie ou une réaction allergique sévère doivent être soigneusement pris en compte, et des mesures de réanimation appropriées doivent être mises à disposition si la décision est prise de réadministrer le médicament. Si un patient présente une anaphylaxie ou des réactions allergiques sévères à domicile et si le traitement est poursuivi, les perfusions suivantes doivent avoir lieu dans un établissement médical équipé pour faire face à de telles urgences médicales.
Risque d’insuffisance cardiorespiratoire aiguë chez les patients sensibles
Chez les patients présentant une maladie respiratoire sous-jacente aiguë ou une altération de la fonction cardiaque et/ou respiratoire, il peut exister un risque d’exacerbation grave de leur atteinte cardiaque ou respiratoire pendant les perfusions. Un soutien médical approprié et des mesures de surveillance doivent être facilement disponibles pendant la perfusion de la cipaglucosidase alfa.
Réactions liées au complexe immun
Des réactions liées au complexe immun ont été rapportées avec d’autres TES chez des patients présentant des titres élevés d’anticorps IgG, incluant des réactions cutanées sévères et un syndrome néphrotique. Un effet de classe potentiel ne peut être exclu. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d’éventuels signes cliniques et symptômes de réactions systémiques liées au complexe immun pendant qu’ils reçoivent la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat. En cas de réactions liées au complexe immun, l’interruption de l’administration de la cipaglucosidase alfa doit être envisagée et un traitement médical approprié doit être instauré. Les risques et les bénéfices de la réadministration de la cipaglucosidase alfa après une réaction liée au complexe immun doivent être reconsidérés spécifiquement pour chaque patient.
Sodium
Ce médicament contient 10,5 mg de sodium par flacon. Cela équivaut à 0,52% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS, qui est de 2 g de sodium pour un adulte.
Interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée concernant l’utilisation de la cipaglucosidase alfa ou de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat. Étant donné que la cipaglucosidase alfa est une protéine humaine recombinante, il est peu probable qu’elle présente des interactions médicamenteuses par la voie du cytochrome P450 ou de la P-gP.
Grossesse, Allaitement
Contraception chez les femmes
Des mesures contraceptives fiables doivent être utilisées par les femmes en âge de procréer pendant le traitement par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement, voir la rubrique « Données précliniques ». Ce médicament n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception fiable.
Grossesse
Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez la femme enceinte. Des études expérimentales réalisées sur des animaux avec la cipaglucosidase alfa associée au miglustat ainsi qu'avec le miglustat seul ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique « Données précliniques »).
Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le miglustat traverse le placenta. La cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ne doit pas être prise pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence la sécrétion de miglustat et l'excrétion de cipaglucosidase alfa dans le lait (voir la rubrique « Données précliniques »). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la cipaglucosidase alfa sur la fertilité.
Les données précliniques n’ont pas révélé de résultats défavorables significatifs avec la cipaglucosidase alfa seule. Une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée chez les rats femelles avec la cipaglucosidase alfa en combinaison avec le miglustat ainsi qu’avec le miglustat seul (voir la rubrique « Données précliniques »).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
La cipaglucosidase alfa a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des sensations vertigineuses, une hypotension et une somnolence ont été rapportés comme effets secondaires. La prudence est requise lors de la conduite de véhicules, ou de l’utilisation d’outils ou de machines après avoir reçu la cipaglucosidase alfa.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets secondaires les plus fréquemment signalés imputables à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : maux de tête (céphalées) (7,3%), douleurs abdominales (4,0%), fatigue (4,0%), diarrhée (3,3%), spasmes musculaires (3,3%), nausées (2,6%), éruptions cutanées (2,0%), distension abdominale (2,0%), vomissements (2,0%), myalgie (2,0%), tachycardie (2,0%), dysgueusie (1,3%), pyrexie (1,3%), flatulences (1,3%), hyperhidrose (1,3%), faiblesse musculaire (1,3%), prurit (1,3%), tremblements (1,3%) et urticaire (1,3%).
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement à la cipaglucosidase alfa étaient : maux de tête (céphalées) (6,6 %), fatigue (4,0 %), pyrexie (4,0 %), éruptions cutanées (3,3 %), frissons (3,3 %), nausées (3,3 %), urticaire (3,3 %), dyspnée (2,6 %), sensations vertigineuses (2,6 %), bouffées congestives (2,0 %), prurit (2,0 %), somnolence (2,0 %), douleurs abdominales (1,3 %), augmentation de la pression artérielle (1,3 %), gêne thoracique (1,3 %), toux (1,3 %), myalgies (1,3 %), douleurs (1,3 %), et gonflement au site de perfusion (1,3 %).
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement au miglustat 65 mg étaient : diarrhée (5,3 %), nausées (3,3 %), douleurs abdominales (2,0 %), distension abdominale (1,3 %), flatulences (1,3 %), spasmes musculaires (1,3 %), constipation (1,3 %), et tremblements (1,3 %).
Les effets secondaires graves rapportés attribués à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : anaphylaxie (0,7 %), hypotension (0,7 %) et urticaire (0,7 %).
Les effets secondaires graves signalés uniquement attribués à la cipaglucosidase alfa étaient : urticaire (1,3%), anaphylaxie (0,7%), dyspnée (0,7%), fièvre (0,7%), respiration sifflante (0,7%), bouffées de chaleur (0,7%), toux (0,7%), œdème pharyngé (0,7%), présyncope (0,7%) et frissons (0,7%).
Aucun effet indésirable grave n'a été attribué au miglustat seul.
Liste des effets secondaires
L’évaluation des effets secondaires a été renseignée par les patients traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat à partir de l’analyse groupée des données de sécurité issue de 3 études cliniques. Au total, la durée moyenne de l’exposition était de 17,2 mois.
Les effets secondaires signalés dans les études cliniques sont énumérés par classe de systèmes d’organes (MedDRA) dans le Tableau 1. Les catégories de fréquence correspondantes sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).
Tableau 1 : Résumé des effets secondaires issus des études cliniques menées chez des patients traités par cipaglucosidase alfa/miglustat
Classe de systèmes d’organes (CSO) | Fréquence | Effet indésirable (terme préférentiel) |
Affections du système immunitaire | Fréquent | Réaction anaphylactique‡1 |
Peu fréquent | Hypersensibilité |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées (12,6 %) |
Fréquent | Sensations vertigineuses*, tremblements, somnolence*, dysgueusie |
Peu fréquent | Troubles de l’équilibre, sensation de brûlure*, migraine4, paresthésie*, présyncope* |
Affections cardiaques | Fréquent | Tachycardie5 |
Affections vasculaires | Fréquent | Bouffées congestives *, hypertension |
Peu fréquent | Hypotension, pâleur |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent | Dyspnée, toux* |
Peu fréquent | Asthme, gêne oropharyngée*, œdème pharyngé*, Respiration sifflante * |
Affections gastro-intestinales | Fréquent | Diarrhée, nausées, douleurs abdominales6, flatulences, distension abdominale, vomissements, constipation† |
Peu fréquent | Inconfort abdominal†, dyspepsie*, douleur œsophagienne*, spasmes œsophagiens, gêne bucale*, douleur buccale, gonflement de la langue* |
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | Fréquent | Urticaire3, rash2, prurit, hyperhidrose |
Peu fréquent | Altération de la couleur cutanée, œdème cutané* |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquent | Spasmes musculaires, myalgie, faiblesse musculaire |
Peu fréquent | Arthralgie, douleur du flanc, fatigue musculaire, raideur musculo-squelettique |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fréquent | Fatigue, fièvre, frissons, gêne thoracique*, gonflement au site de perfusion*, douleur* |
Peu fréquent | Asthénie, douleur faciale, sentiments de confusion, douleur au site de perfusion*†, malaise*, douleur thoracique non cardiaque, gonflement périphérique*, fluctuations de la température corporelle |
Troubles du système sanguin et lymphatique | Peu fréquent | Numération lymphocytaire diminuée, thrombocytopénie† |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Peu fréquent | Abrasion cutanée* |
* Rapportés avec la cipaglucosidase alfa uniquement
† Rapportés avec le miglustat uniquement
‡ Voir ci-dessous “Réactions liées à la perfusion”.
1 L’anaphylaxie, les réactions anaphylactiques et les réactions anaphylactoïdes sont regroupées sous « anaphylaxie ».
2 Les rash et rash érythémateux et rash maculeux sont regroupés sous « éruption cutanée ».
3 L’urticaire, le rash urticarien et l’urticaire mécanique sont regroupés sous « urticaire ».
4 La migraine et la migraine avec aura sont regroupées sous “migraine”.
5 La tachycardie et la tachycardie sinusale sont regroupées sous “tachycardie”.
6 Les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes et les douleurs abdominales basses sont regroupées sous “douleurs abdominales”.
Description des réactions indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Les RLP suivantes ont été rapportées dans l’étude de phase 3 pendant la perfusion de la cipaglucosidase alfa ou dans les 2 heures suivant la fin de cette perfusion : distension abdominale, frissons, fièvre, sensations vertigineuses, dysgueusie, dyspnée, prurit, rash et bouffées congestives.
0,7 % des patients ont présenté un effet indésirable grave du type anaphylaxie (caractérisée par un prurit généralisé, une dyspnée et une hypotension) au cours de l’étude de phase 3 menée chez des patients recevant la cipaglucosidase alfa et le miglustat. 1,3 % des patients recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont arrêté le traitement en raison de RLP (anaphylaxie et frissons). La plupart des RLP étaient de nature transitoires et de sévérité légère ou modérée.
Immunogénicité
Dans l’étude de phase 3, le pourcentage de patients naïfs de TES traités par la cipaglucosidase alfa avec des anticorps anti-rhGAA spécifiques positifs et des titres détectables est passé de 0 % à l’inclusion à 87,5 % lors de la dernière visite de l’étude ; le pourcentage de patients préalablement traités par TES avec des anticorps anti-rhGAA spécifiques positifs et des titres détectables est resté stable chez les patients traités par la cipaglucosidase alfa (83,1 % à l’inclusion à 74,1 % lors de la dernière visite de l’étude).
La majorité des patients préalablement traités par TES et des patients naïfs de TES traités par la cipaglucosidase alfa étaient positifs pour les anticorps neutralisants (AcN) après le traitement. L’incidence des AcN inhibant l’activité enzymatique était similaire chez les patients traités soit par la cipaglucosidase alfa ou par l’alglucosidase alfa.
Les patients qui présentaient une RLP après le traitement ont été testés pour les IgE anti-rhGAA (immunoglobuline E) après la survenue d’une RLP ; il n’y avait pas de lien clair entre la survenue d’une RLP et le taux d’IgE anti-rhGAA ou d’anticorps anti-rhGAA totaux.,
Globalement, il n’y avait pas de lien apparent entre l’immunogénicité et la sécurité, la pharmacocinétique ou les effets pharmacodynamiques. Cependant, les patients doivent être surveillés pour détecter d’éventuels signes et symptômes de réactions systémiques liées au complexe immun (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
Déclaration des effets secondaires suspectés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucune dose de la cipaglucosidase alfa excédant 20 mg/kg de poids corporel n’a été étudiée et aucune expérience de surdosage accidentel permettant de documenter la prise en charge d’un surdosage n’a été observée. Pour la prise en charge des effets indésirables (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets secondaires »).
Propriétés/Effets
Code ATC
A16AB23
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La maladie de Pompe est causée par un déficit en alpha-glucosidase acide (GAA) qui dégrade le glycogène en glucose dans les lysosomes. La cipaglucosidase alfa est conçue pour remplacer l’enzyme endogène absente ou altérée.
La cipaglucosidase alfa est stabilisée par le miglustat, minimisant la perte d’activité enzymatique dans le sang pendant la perfusion de cette enzyme hydrolytique spécifique du glycogène, enrichie en N-glycanes bis-M6P pour une liaison à haute affinité avec le récepteur du mannose-6-phosphate (CI-MPR) indépendant des cations. Après fixation, elle est internalisée dans le lysosome, où elle subit un clivage protéolytique et une coupure des groupements N-glycanes, qui sont tous deux nécessaires pour produire la forme la plus mature et la plus active de l’enzyme GAA. La cipaglucosidase alfa exerce alors une activité enzymatique en clivant le glycogène, en réduisant le glycogène intramusculaire et en améliorant les lésions tissulaires.,
Efficacité clinique
Une étude clinique de phase 3 de 52 semaines, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contre traitement actif, a été menée chez des patients adultes (≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, à raison de 195 mg ou 260 mg en fonction du poids du patient, ou pour recevoir 20 mg/kg de l’alglucosidase alfa en association avec un placebo, toutes les deux semaines pendant 52 semaines. La population d’efficacité comprenait un total de 122 patients, dont 95 avaient été préalablement traités une TES par l’alglucosidase alfa (préalablement traités par TES) et 27 n’avaient jamais reçu de TES (naïfs de TES).
Les données démographiques, les scores au test de marche de 6 minutes (6-Minute Walk Distance, 6MWD) à l’inclusion et la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite en position assise étaient généralement similaires dans les 2 bras de traitement, voir Tableau 2. Plus des deux tiers (67 %) des patients préalablement traités par TES étaient sous TES depuis plus de 5 ans avant d’entrer dans l’étude de phase 3 (moyenne de 7,4 ans).
Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients à l’inclusion
Caractéristiques à l’inclusion | Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat n = 85 | Alglucosidase alfa en association avec le placebo n = 37 |
Âge au moment du consentement éclairé (ans), moyenne (écart type) | 47,6 (13,3) | 45,4 (13,4) |
Sexe masculin (en n et %) | 36 (42,4) | 19 (51,4) |
Poids (kg), moyenne (ET) | 72,8 (14,7) | 79,4 (25,0) |
Préalablement traités par TES, n (%) | 65 (76,5) | 30 (81,1) |
Âge à la première dose de TES (ans), moyenne (ET) | 40,8 (12,7) | 38,7 (15,1) |
6MWD (m), moyenne (ET) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
CVF % en position assise, moyenne (ET) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
6MWD : distance de marche de 6-minutes; CVF % : capacité vitale forcée en % de la valeur prédite ; ET : écart-type ; TES : thérapie enzymatique de substitution
Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité comprenaient l’évaluation du test 6MWD (critère d’évaluation principal) et la CVF prédite en pourcentage en position assise. Les principaux critères d’évaluation pharmacodynamiques comprenaient les taux de créatine kinase (CK) sériques et de tétrasaccharides de glucose urinaires (Hex-4).
Fonction motrice
Test de marche de 6 minutes (6MWD) à 52 semaines
Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat présentaient une amélioration moyenne de la distance de marche de 20 mètres par rapport à l’inclusion, contre une amélioration moyenne de 8,3 mètres chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat de 11,7 mètres (IC à 95 % [-1,0, 24,4] ; p = 0,07) (Tableau 3).
Les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 15,9 mètres, contre une amélioration moyenne de 1 mètre avec le traitement par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 14,9 mètres (IC à 95 % [1,2, 28,6]).
Les patients naïfs d’ERT traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 28,5 mètres, contre 52,7 mètres chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 7), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa/miglustat de -24,2 mètres (IC à 95 % [-60,0, 11,7]).
Tableau 3 : Résumé du test de marche de 6 minutes chez tous les patients à 52 semaines
6MWD (mètres) | Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat | Alglucosidase alfa en association avec un placebo |
A l’Inclusion | | |
n | n = 85 | n = 37 |
Moyenne (ET) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
Médiane | 359,5 | 365,5 |
Variation par rapport à l’inclusion à la semaine 52 | | |
n | n = 85 | n = 37 |
Moyenne (ET) | 20,0 (3,5) | 8,3 (5,3) |
(IC à 95 %) | (13,1, 26,9) | (-2,2, 18,8) |
Variation par rapport à la semaine 52 | |
Diff. des moyennes (ErT) | 11,7 (6,4) |
(IC à 95 %) | (-1,0, 24,4) |
Valeur de p bilatérale | p = 0,07* |
Diff. : différence ; ET : écart type ; ErT : erreur type ; IC : intervalle de confiance
Données estimeés basées sur un modèle mixte pour l’analyse des mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT-OBS) et excluant les valeurs aberrantes au sein de la population ITT.
* Le critère d’évaluation principal n’a pas atteint la supériorité.
Fonction pulmonaire
CVF en % de la valeur prédite en position assise à 52 semaines
Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont montré une variation moyenne de la CVF de -1,4 % par rapport à l’inclusion, contre -3,7 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 2,3 % (IC à 95 % [0,2, 4,4]) (Tableau 4).
Chez les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -0,2 %, contre -3,8 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 3,6 % (IC à 95 % [1,3, 5,9]).
Chez les patients naïfs de TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -5,2 %, contre -2,4 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo (n = 7), indiquant un déclin similaire de – 2,8 % entre les deux groupes avec un IC à 95 % (-7,8, 2,3).
Tableau 4 : Résumé de la CVF en % de la valeur prédite chez tous les patients à 52 semaines
CVF prédite en pourcentage en position assise | Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat | Alglucosidase alfa en association avec un placebo |
Inclusion | | |
n | n = 85 | n = 37 |
Moyenne (ET) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
Médiane | 70,0 | 71,0 |
Variation par rapport à l’inclusion à la semaine 52 | | |
n | n = 85 | n = 37 |
Moyenne (ET) | -1,4 (0,6) | -3,7 (0,9) |
(IC à 95 %) | (-2,5, -0,3) | (-5,4, -2,0) |
Variation par rapport à la semaine 52 | |
Diff. des moyennes (ErT) | 2,3 (1,1) |
(IC à 95 %) | (0,2, 4,4) |
Diff. : différence ; ET : écart type ; ErT : erreur type ; IC : intervalle de confiance
Données rapportées basées sur un modèle mixte pour l’analyse des mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT-OBS) excluant les valeurs aberrantes au sein de la population ITT.
Critères d’évaluation secondaires
Les effets observés pour les critères d’évaluation secondaires vont dans le sens des conclusions issues du test de marche de 6 minutes et de la CVF en % de la valeur prédite en position assise.
Les patients traités par 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le stabilisateur enzymatique, le miglustat, toutes les deux semaines ont montré une réduction moyenne de la CK de -22,4 % par rapport à une augmentation moyenne de +15,6 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo et une réduction moyenne de -31,5 % de l’Hex-4 par rapport à une augmentation moyenne de +11,0 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa et placebo, après 52 semaines.
Pharmacocinétique
Absorption
La cipaglucosidase alfa a été évaluée avec et sans le miglustat chez 11 patients ambulatoires atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe préalablement traités par TES. Les concentrations maximales ont été atteintes vers la fin de la perfusion IV d’une durée de 4 heures et ont diminué de manière biphasique jusqu’à 24 heures après le début de la perfusion.
Tableau 5 : Résumé pharmacocinétique à la dose clinique
Paramètres PK | Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg en association avec miglustat 260 mg | Cipaglucosidase alfa
20 mg/kg |
Cmax(mcg/mL) | 345 (18,5) | 325 (13,5) |
ASC0-∞ (mcg*h/mL) | 1 812 (20,8) | 1 410 (15,9) |
ASC0-∞ = aire sous la courbe du temps 0 à l’infini ; Cmax= concentration plasmatique maximale observée
Distribution
La cipaglucosidase alfa ne devrait pas se lier aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution moyen de la cipaglucosidase alfa variait de 2,0 à 4,7 L. La demi-vie de distribution a augmenté de 48% suite à l'utilisation conjointe de la cipaglucosidase alfa et du miglustat. Parallèlement, la clairance plasmatique a diminué de 27 %.
Après l’administration d’une dose unique de 260 mg de miglustat en association avec 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa chez des adultes à jeun atteints de la maladie de Pompe dans le cadre d’une étude de phase 1/2, l’ASCtmax-24h partielle de la protéine GAA totale (temps correspondant à la concentration maximale à la fin de perfusion jusqu’à 24 heures après le début de la perfusion) a augmenté de 44 % par rapport à 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa en monothérapie.
La cipaglucosidase alfa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Sans objet.
Élimination
La cipaglucosidase alfa est éliminée principalement dans le foie par hydrolyse protéolytique. La demi-vie d’élimination terminale moyenne de la cipaglucosidase alfa variait de 1,6 à 2,6 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
D’après l’analyse pharmacocinétique de population groupée, le sexe, l’âge (18 à 74 ans), l’origine ethnique/ethnicité n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat. Sur le nombre total de patients traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat dans les études cliniques sur la forme tardive de la maladie de Pompe, 17 (11 %) étaient âgés de 65 à 74 ans, et aucun n’était âgé de 75 ans et plus.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucune étude avec la cipaglucosidase alfa en association avec un traitement par le miglustat n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. L’élimination de la cipaglucosidase alfa ne devrait pas être affectée en cas d’insuffisance rénale.
Données précliniques
Les données non cliniques pour la cipaglucosidase alfa n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à dose unique et répétée,. Aucune étude de génotoxicité et de cancérogénicité n'a été menée avec la cipaglucosidase alfa.
Toxicologie sur la reproduction et le développement
Il n’y a eu aucun effet de la cipaglucosidase alfa seule ou en association avec le miglustat sur la spermatogénèse chez le rat.
Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats, une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée avec le miglustat seul (60 mg/kg) et dans le groupe de traitement combiné (cipaglucosidase alfa 400 mg/kg avec miglustat oral 60 mg/kg) et a été considérée comme liée au miglustat. Aucun niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) n'a été constaté pour cet effet dans le groupe de combinaison.
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal de segment II, aucun effet indésirable directement attribuable à la cipaglucosidase alfa ou au miglustat n’a été observé chez les rates gravides ou leur progéniture jusqu’à un niveau d’exposition 15,5 fois et 3,4 fois supérieur, respectivement, pour la cipaglucosidase alfa et le miglustat, en se basant sur l’ASC plasmatique de l’exposition. Cependant, chez les lapines, tant pour le miglustat que pour la combinaison (cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat), les effets maternels, y compris la diminution de la consommation alimentaire et les gains de poids corporel, étaient évidents. Ces résultats indiquent que la combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat a entraîné une augmentation des malformations cardiovasculaires (tronc pulmonaire atrétique, défaut du septum ventriculaire et dilatation de l’arc aortique) ; le niveau d’exposition chez les mères correspondait à des doses 12,1 fois et 2,6 fois supérieures, respectivement, à la MHRD (dose maximale recommandée pour l’homme), basées sur l’ASC plasmatique après une exposition unique, ou 84 et 18,5 fois supérieures à la MHRD basée sur l’exposition cumulée correspondant aux schémas thérapeutiques pour l’homme et l’animal. Les malformations et variations cardiovasculaires n’étaient pas élevées dans les groupes de la cipaglucosidase alfa sans miglustat par rapport aux groupes témoins.
Dans une étude de développement prénatal et postnatal de segment III chez le rat, la cipaglucosidase alfa seule ou en association avec le miglustat a été administrée à des femelles gestantes. Une augmentation de la mortalité maternelle et des petits a été observée avec la combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat, et la mortalité des petits a également été augmentée avec la cipaglucosidase alfa seule. Il n’y a pas eu de dose sans effet nocif observable pour la combinaison à des marges d’exposition allant respectivement jusqu’à 15,5 fois et 3,4 fois, pour la cipaglucosidase alfa et le miglustat, par rapport à l’exposition plasmatique basée sur l’ASC. L’évaluation du lait chez les rates du groupe traité par la combinaison a mis en évidence une sécrétion du miglustat et une excrétion de la cipaglucosidase alfa dans le lait. Trois heures après administration chez les rates, le rapport de l’exposition à la cipaglucosidase alfa dans le lait par rapport au plasma était de 0,038.
Remarques particulières
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Durée de conservation
Ce médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration « EXP » indiquée sur l'emballage.
Durée de conservation après ouverture
Médicament reconstitué
Après reconstitution, la stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé pour une dilution immédiate, les délais et conditions de conservation en cours d’utilisation avant la dilution sont sous la responsabilité de l’utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Médicament dilué
Après la dilution et la reconstitution, il a été démontré que la stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d’utilisation était assurée entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 6 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pour permettre la perfusion.,
Ne pas congeler le flacon reconstitué ou la solution diluée de cipaglucosidase alfa dans la poche pour perfusion.
Remarques particulières concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Tenir hors de la portée des enfants.
Pour les conditions de stockage après reconstitution et dilution du médicament (voir la rubrique « Durée de conservation après ouverture »).
Remarques concernant la manipulation
Une notice détaillée pour l'utilisation peut être trouvée à la fin de l’information professionnelle du produit.
Numéro d'autorisation
67804 (Swissmedic)
Présentation
Boîtes contenant 1, 10 et 25 flacons [A].
Titulaire de l’autorisation
Amicus Therapeutics Switzerland GmbH
Seefeldstrasse 69
CH-8008 Zurich
Suisse
Mise à jour de l’information
Novembre 2023
Remarques concernant la manipulation
Préparation avant la perfusion
Utilisez une technique aseptique.
Chaque flacon de Pombiliti est à usage unique.
Calcul de la dose
Déterminez le nombre de flacons de Pombiliti à reconstituer en fonction du poids corporel du patient.
1.Poids corporel du patient (kg) x dose (mg/kg) = dose du patient (mg)
2.Dose du patient (en mg) divisée par 105 (mg par flacon) = nombre de flacons à reconstituer
§Si le nombre de flacons comprend une décimale, arrondissez au nombre entier supérieur.
Exemple : un patient de 65 kg dosé à 20 mg/kg
·Dose du patient (mg) : 65 kg x 20 mg/kg = dose totale de 1 300 mg
·Nombre de flacons à reconstituer : 1 300 divisés par 105 mg par flacon = 12,38 flacons et arrondissez à 13 flacons au maximum.
·Prélevez 7,0 ml dans chacun des 12 premiers flacons ;
0,38 flacon x 7,0 ml = 2,66 ml arrondis à 2,7 ml, prélevés dans le 13ème flacon.
Éléments nécessaires à la reconstitution et à la dilution
·Flacons de Pombiliti 105 mg
·Eau stérile pour préparations injectables à température ambiante de 20 °C à 25 °C
·Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à température ambiante de 20 °C à 25 °C
Remarque : choisir une taille de poche en fonction du poids corporel du patient.
·Une aiguille de calibre 18 ou de diamètre inférieur.
Activités avant reconstitution
·Les flacons de Pombiliti doivent être retirés du réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et laissés à température ambiante (c.-à-d. environ 30 minutes entre 20 °C et 25 °C).
·Ne pas utiliser si la poudre lyophilisée est décolorée, si la fermeture est endommagée ou si le bouton de l’opercule est retiré.
Reconstitution de la poudre lyophilisée
1.Reconstituez chaque flacon en ajoutant lentement 7,2 ml d’eau stérile pour préparations injectables au goutte-à-goutte à l’intérieur du flacon plutôt que directement sur la poudre lyophilisée. Évitez l’impact forcé de l’eau stérile pour préparations injectables sur la poudre lyophilisée, ainsi que la formation de mousse.
2.Inclinez et faites doucement tourner chaque flacon pour dissoudre la poudre. Ne pas retourner, remuer ou secouer le flacon. La reconstitution de la poudre lyophilisée prend généralement 2 minutes.
3.Effectuez une inspection des flacons reconstitués pour détecter la présence éventuelle de particules et de décoloration. Le volume reconstitué apparaît comme une solution limpide à opalescente, incolore à légèrement jaune, exempte de particules étrangères et pratiquement exempte de particules, sous forme de particules blanches à translucides. Ne pas utiliser en cas d’observation d’une matière étrangère ou si la solution est décolorée lors d’une inspection immédiate Le pH de la solution reconstituée est d’environ 6,0.
4.Répétez les étapes ci-dessus pour le nombre de flacons nécessaires à la dilution.
Dilution et préparation de la poche pour perfusion
1.Sélectionnez une poche intraveineuse (IV) avec un volume suffisant pour atteindre une plage de concentration cible finale de 0,5 mg/ml à 4 mg/ml pour la solution diluée de la cipaglucosidase alfa pour perfusion IV.
2.Retirez l’espace d’air à l’intérieur de la poche pour perfusion. Prélevez un volume égal de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) qui sera remplacé par le volume total (ml) de cipaglucosidase alfa reconstituée.
3.Le volume reconstitué permet le retrait exact de 7,0 ml (équivalant à 105 mg) de chaque flacon. En utilisant une seringue avec une aiguille d’un diamètre ne dépassant pas celui d’une aiguille de calibre 18, prélever lentement la solution reconstituée des flacons, y compris la dose inférieure à 7,0 ml pour le flacon partiel, jusqu’à obtenir la dose du patient. Évitez la formation de mousse dans la seringue. Détruisez toute solution reconstituée restante dans le dernier flacon.
4.Injectez lentement la solution de cipaglucosidase alfa reconstituée directement dans la poche pour solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). N’ajoutez pas directement dans l’espace d’air qui pourrait encore rester dans la poche de perfusion.
5.Retournez délicatement la poche ou massez-la pour mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ou agiter excessivement la poche pour perfusion. N’utilisez pas de tube pneumatique pour transporter la poche de perfusion.
La solution pour perfusion doit être administrée aussitôt que possible après la préparation de la dilution à température ambiante (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Préparation à l’administration
S’il n’est pas possible de démarrer la perfusion après dilution, la solution diluée est stable jusqu’à 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Le stockage à température ambiante n’est pas recommandé, se référer aux conditions de stockage en cours d’utilisation. Ne pas congeler ni secouer.
La poche de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant la cipaglucosidase alfa diluée est administrée à l’aide d’une pompe à perfusion.
Avant la perfusion, inspectez la poche de perfusion pour vérifier la présence de mousse ; si tel est le cas, attendez qu’elle se soit dissipée. Évitez d’agiter et manipulez délicatement la poche de perfusion pour éviter la formation de mousse.
Une tubulure d’administration intraveineuse doit être utilisée avec un filtre en ligne à faible liaison protéinique de 0,2 micron. Si la tubulure IV se bloque pendant la perfusion, changez le filtre.
Les autres médicaments ne doivent pas être perfusés dans la même ligne IV que la solution de cipaglucosidase alfa diluée.
Administration
La perfusion de Pombiliti doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
Le schéma posologique recommandé de Pombiliti est de 20 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les deux semaines par perfusion intraveineuse.
Les perfusions doivent être administrées de manière incrémentielle. Il est recommandé de commencer l’administration de la perfusion à un débit initial de 1 mg/kg/h et de l’augmenter progressivement de 2 mg/kg/h toutes les 30 minutes en l’absence de signes de RLP (réactions liées à la perfusion), jusqu’à atteindre un débit de perfusion maximal de 7 mg/kg/h.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.