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▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Onureg^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

Azacitidine.

Excipients

Croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalline silicifiée et opadry II.

L'enrobage en opadry-II contient: hypromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté (comprimé de 200 mg: 3,6 mg, comprimé de 300 mg: 5,4 mg), polyéthylène glycol/macrogol 4000, triacétine, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune (uniquement pour 300 mg) et oxyde de fer noir (uniquement pour 300 mg).

Un comprimé contient au maximum 1,2 mg (comprimé de 200 mg) ou 1,8 mg (comprimé de 300 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés contenant 200 mg (rose) ou 300 mg (marron) d'azacitidine.

Indications/Possibilités d’emploi

Onureg est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) récemment diagnostiquée, sauf en cas de leucémie promyélocytaire aiguë, qui ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec rétablissement incomplet de l'hémogramme après traitement d'induction intensif, et pour lesquels un traitement potentiellement curatif par transplantation de cellules souches hématopoïétiques n'est pas envisageable (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Onureg doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques.

La dose recommandée d'Onureg est de 300 mg par voie orale une fois par jour les jours 1 à 14 des cycles de traitement répétés de 28 jours.

Le traitement par Onureg doit être initié après l'obtention d'une rémission complète ou une rémission complète avec rétablissement incomplète de l'hémogramme (complete remission or complete remission with incomplete blood count recovery (CR/CRi)) à l'issue du traitement d'induction et de consolidation, ou après l'induction si aucun traitement de consolidation n'est prévu.

Les patients doivent recevoir un anti-émétique 30 minutes avant la prise de chaque dose d'Onureg pendant les 2 premiers cycles de traitement. La prophylaxie par anti-émétiques peut être arrêtée après 2 cycles si des nausées et des vomissements n'apparaissent pas pendant ces deux cycles (voir «Mises en garde et précautions»).

Durée du traitement

Le traitement par Onureg doit être poursuivi jusqu'à ce que plus de 15% de blastes soient observés dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ou jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie en cas de récidive de LMA

En cas de rechute de la maladie (de 5% à 15% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse), une extension du schéma posologique de 14 à 21 jours des cycles de traitement répétés de 28 jours doit être envisagée conjointement avec l'évaluation clinique. Les 21 jours d'administration ne doivent pas être dépassés au cours de chaque cycle de traitement de 28 jours.

L'administration d'Onureg doit être interrompue si plus de 15% de blastes sont observés dans le sang périphérique ou dans la moelle osseuse, ou si le médecin le juge nécessaire.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Pour évaluer les toxicités associé à Onureg, des lignes directrices de modification de la dose en cas d'effets indésirables hématologiques et non hématologiques sont recommandées en fonction des résultats cliniques et de résultats de laboratoire.

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables hématologiques et non hématologiques:

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée sur des patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Si le traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique est nécessaire, il convient de surveiller étroitement les valeurs hépatiques afin de pouvoir procéder à une adaptation de la dose en temps utile (voir «Mises en garde et précautions»). Pour les patients atteints de maladies hépatiques sévères, voir «Contre-indications». Sur la base des données pharmacocinétiques (PK) de population, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en raison d'une insuffisance hépatique légère (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction hépatique en raison de l'absence de données.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Onureg peut être administré aux patients atteints d'insuffisance rénale sans ajustement posologique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les valeurs rénales doivent être déterminées avant d'instaurer le traitement et à des moments appropriés pendant le traitement. En cas d'augmentation inexpliquée des taux de créatinine sérique ou d'azote uréique sanguin (blood urea nitrogen, BUN), il convient d'attendre jusqu'à ce que les valeurs se situent à nouveau dans la plage normale ou initiale avant d'entamer le cycle de traitement suivant. La dose doit alors être réduite dans le prochain cycle de traitement (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»). Le risque de réactions toxiques est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la survenue d'effets indésirables doit être contrôlée plus fréquemment et la dose doit être adaptée en cas de besoin.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé chez les patients âgés (patients à partir de 65 ans).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Onureg pour les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Mode d'administration

Onureg peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés d'Onureg ne doivent pas être fractionnés ou émiettés. La prise de la dose doit être effectuée tous les jours à peu près à la même heure. Si une dose d'Onureg est oubliée ou si elle n'est pas prise à l'heure habituelle, elle doit être rattrapée dès que possible le jour même. Le jour suivant, la dose doit être prise à nouveau à l'heure normale. Il ne faut pas prendre deux doses le même jour. En cas de vomissement, aucune nouvelle dose ne doit être prise le jour même, mais seulement le jour suivant à l'heure habituelle.

Pour la surveillance complète de l'hémogramme complet, voir «Mises en garde et précautions».

En raison de différence dans l'exposition, les recommandations posologiques pour Onureg sont différentes de celles pour l'azacitidine injectée. Vérifiez la désignation, la dose et le mode d'administration du médicament avant l'utilisation.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la «composition».

Troubles du foie sévères.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Risques de substitution avec d'autres produits à base d'azacitidine

En raison de la différence considérable entre les paramètres pharmacocinétiques (voir «Pharmacocinétique»), la dose et l'utilisation recommandées d'Onureg diffèrent de celles des produits injectables à base d'azacitidine. Le traitement de patients utilisant l'azacitidine injectable à la dose recommandée d'Onureg peut entraîner la mort. Le traitement des patients utilisant Onureg aux doses recommandées pour l'azacitidine injectable n'est probablement pas efficace.

Onureg et l'azacitidine injectable ne doivent pas être utilisés de manière interchangeable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Augmentation de la mortalité précoce chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques

Dans l'étude AZA-MDS-003, 216 patients atteints d'anémie et de thrombopénie liées à des syndromes myélodysplasiques et nécessitant des transfusions ont été randomisés entre Onureg et un placebo. 107 patients ont reçu une médiane de 5 cycles d'Onureg 300 mg par jour pendant 21 jours d'un cycle de 28 jours. Le recrutement a été interrompu prématurément en raison d'une incidence plus élevée d'effets indésirables précocement mortels et/ou graves chez les patients sous traitement par Onureg par rapport au placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment mortel était la sepsis. La sécurité et l'efficacité d'Onureg dans le traitement des syndromes myélodysplasiques n'ont pas été établies. Il n'est pas recommandé de traiter par Onureg des patients atteints de syndromes myélodysplasiques en dehors des études contrôlées.

Toxicité hématologique

Le traitement par Onureg peut être associé à une neutropénie, une thrombopénie et une neutropénie fébrile (voir «Effets indésirables»). Une surveillance complète de l'hémogramme complet est également recommandée toutes les deux semaines au cours des deux premiers cycles (56 jours), toutes les deux semaines pendant les deux cycles suivant l'ajustement posologique, puis tous les mois avant le début du cycle suivant. Pour traiter les toxicités hématologiques, une interruption, une réduction ou l'arrêt d'Onureg peut être nécessaire (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»). Les patients doivent être invités à signaler immédiatement les épisodes fébriles. Les patients présentant un faible nombre de plaquettes doivent être invités à signaler les signes ou symptômes précoces d'une hémorragie. Des traitement de soutien tels que des antibiotiques et/ou des antipyrétiques pour le traitement d'infections/de la fièvre, ainsi que des facteurs de stimulation de la colonie de granulocytes (GCSF) en cas de neutropénie doivent être administrès en fonction des caractéristiques individuelles du patient, de la réponse au traitement et des lignes directrices cliniques en vigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité gastro-intestinale

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Onureg étaient des toxicités gastro-intestinales (voir «Effets indésirables»). Pendant le traitement par Onureg, un traitement anti-émétique préventif doit être envisagé. En cas d'apparition de diarrhée, traiter immédiatement les symptômes par antidiarrhéiques. Pour traiter les toxicités gastro-intestinales, une interruption, une réduction ou l'arrêt d'Onureg peut être nécessaire (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).

Toxicité hépatique et rénale

Les patients atteints de troubles du foie ne doivent être traités par l'azacitidine qu'en cas d'urgence et avec prudence (voir aussi «Contre-indications»). Des cas rares de coma hépatique ayant entraîné la mort ont été rapportés sous traitement par l'azacitidine, en particulier chez les patients présentant des métastases hépatiques et une valeur initiale pour l'albumine < 30 g/l. Les valeurs hépatiques doivent être déterminées avant d'instaurer le traitement et avant chaque cycle de traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des taux sériques élevés de créatinine avec une insuffisance rénale allant jusqu'à une issue fatale ont été rapportés dans de rares cas lors de l'administration intraveineuse d'azacitidine en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Chez 5 patients ayant reçu de l'azacitidine et de l'étoposide, une acidose tubulaire rénale (définie comme une diminution du bicarbonate sérique à < 20 mEq/l associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie) a été rapportée. Par conséquent, les patients doivent être surveillés de manière appropriée en ce qui concerne la toxicité rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité sur la reproduction

Des examens précliniques ont montré des effets mutagènes, clastogènes et cancérigènes de l'azacitidine ainsi que des effets toxiques sur la reproduction et le développement (voir «Données précliniques»). Par conséquent, les directives mentionnées dans la rubrique «Grossesse, Allaitement» doivent être respectées (voir aussi «Contre-indications»). En particulier, les hommes en âge de procréer ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose et utiliser une méthode de contraception efficace.

Excipients

Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'une carence absolue en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions entre médicaments

L'exposition à Onureg était entravée de manière minimale en cas d'utilisation concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole). Par conséquent, aucune modification posologique n'est nécessaire en cas d'utilisation d'Onureg en même temps que des inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments modifiant le pH.

Une étude in vitro de l'azacitidine dans des fractions de foie humain a fourni la preuve que l'azacitidine n'était pas métabolisée par les isoformes du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, des interactions avec les inducteurs ou inhibiteurs du CYP sont considérées comme improbables.

Des études in vitro ont montré que l'azacitidine n'induisait pas les isoenzymes des cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19, 3A4 et 3A5 à des concentrations allant jusqu'à 100 µM (soit environ 30 fois les concentrations cliniquement significatives). Dans des études in vitro avec des concentrations allant jusqu'à 100 µM, l'azacitidine n'inhibait pas les isoenzymes P450 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 et 2E1. C'est pourquoi l'induction ou l'inhibition du CYP par l'azacitidine est improbable à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives.

In vitro, aucune inhibition des glycoprotéines P (P-gp), des protéines de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), des transporteurs organiques d'anions (OAT) OAT1 et OAT3, des polypeptides organiques de transport d'anions (OATP) OATP1B1 et OATP1B3 ou des transporteurs organiques de cations (OCT) OCT2 n'a été observée.

Ces données suggèrent qu'en cas d'administration concomitante d'Onureg avec des substrats du CYP ou des transporteurs, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue entre les médicaments.

Comme l'azacitidine n'est pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), elle n'interagit probablement pas avec les inducteurs ou inhibiteurs de la P-gp.

Interactions entre les médicaments/les analyses de laboratoire

Aucune interaction n'a été constatée.

Autres interactions

Aucune autre interaction n'a été constatée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Onureg doivent être informées qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement et pendant une période de 6 mois après le traitement et qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace.

Les hommes dont les partenaires sexuelles sont en âge de procréer ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose et ils doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir «Données précliniques»).

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de l'azacitidine chez la femme enceinte. Onureg ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. L'azacitidine s'est révélé tératogène chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, une évaluation du risque potentiel pour le fœtus doit être effectuée.

Allaitement

On ne sait pas si l'azacitidine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison des effets indésirables potentiellement graves chez l'enfant allaité, l’allaitement doit être arrêté lors d’un traitement par Onureg.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer qui souhaitent tomber enceintes ou les hommes qui souhaitent concevoir un enfant doivent consulter un médecin avant le début du traitement par Onureg et s'informer sur la cryoconservation des ovocytes ou du sperme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Toutefois, des nausées, des vomissements, une fatigue/une asthénie et des sensations vertigineuses ont été rapportés lors de l'utilisation d'azacitidine (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de ces symptômes, il convient de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'évaluation de la sécurité d'Onureg repose sur une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo avec Onureg (N=236) par rapport à un placebo (N=233) (CC-486-AML-001, QUAZAR) chez des patients atteints de LMA. La durée médiane du traitement dans la population de sécurité Onureg était de 11,6 mois (plage: 0,5 à 74,3 mois) et comprenait l'administration médiane de 12 cycles de traitement (plage: 1 à 80 cycles).

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment chez au moins 10% des patients traités par Onureg étaient: nausées, vomissements, diarrhée, neutropénie, fatigue/asthénie, constipation, thrombopénie, douleurs abdominales, infections des voies aériennes, arthralgie, appétit diminué, neutropénie fébrile, dorsalgies, leucopénie, douleurs dans les extrémités, pneumonie et sensations vertigineuses.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 16,1% des patients ayant reçu Onureg. Les effets indésirables graves rapportés le plus fréquemment chez ≥2% des patients dans le bras Onureg étaient: neutropénie fébrile (6,8%) et pneumonie (5,1%). Les effets indésirables les plus fréquemment mortels étaient les infections y compris la sepsis (2,1%). Voir «Mises en garde et précautions».

Effets de classe théoriquement possibles (effets indésirables) qui n'ont pas encore été observés sur le produit lui-même:

pneumopathie interstitielle diffuse, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique), fasciite nécrosante (y compris des cas mortels) et réaction d'hypersensibilité.

Les effets indésirables (EI) du médicament observés chez les patients traités par Onureg sont rangés par classe de système d'organes et par fréquence décroissante pour tous les EI selon la convention suivante. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 bis < 1/1 000); très rares (< 1/10 000):

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies aériennes¹ (17,4%), pneumonie² (10,2%).

Fréquents: grippe, infection urinaire³, bronchite, rhinite, sepsis.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (44,5%), thrombopénie (33,5%), neutropénie fébrile (11,9%), leucopénie (10,6%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (12,7%).

Fréquents: perte de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents: sensation vertigineuse (10,6%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (64,8%), vomissements (59,7%), diarrhée (50,4%), constipation (38,6%), douleurs abdominales⁴ (21,6%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (13,6%), dorsalgies (11,9%), douleurs aux extrémités (10,6%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue/asthénie (44,1%).

^1: Définition groupée comprenant les EI suivants:

infection des voies aériennes supérieures, infection des voies aériennes et infection virale des voies aériennes.

^2: Définition groupée comprenant les EI suivants:

pneumonie, aspergillose bronchopulmonaire, inflammation du poumon, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, pneumonies atypiques, pneumonies bactériennes et pneumonies fongiques.

^3: Définition groupée comprenant les EI suivants:

infections des voies urinaires (UTI), UTI bactériennes, UTI par colibacille et cystite.

^4: Définition groupée comprenant les EI suivants:

douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures, maux de ventre et douleurs gastro-intestinales.

Description d'effets indésirables spécifiques

Toxicité hématologique

Chez les patients traités par Onureg, une nouvelle neutropénie de grade 3 ou supérieur (41,1%), une thrombopénie (22,5%) ou une neutropénie fébrile (11,4%) ont été rapportées comme effets indésirables fréquents (10% ou plus). Une neutropénie, une thrombopénie ou une neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 19,9%, 10,6% et 1,7% des patients traités par Onureg pour la première fois au cours des deux premiers cycles.

Toxicité gastro-intestinale

Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe de traitement par Onureg étaient des toxicités gastro-intestinales. Des nausées (64,8%), des vomissements (59,7%) et des diarrhées (50,4%) ont été rapportés chez les patients traités par Onureg. Des diarrhées, des vomissements ou des nausées de grade 3, voire 4 sont apparus chez respectivement 5,1%, 3,0% et 2,5% des patients traités par Onureg. Des nausées, des vomissements ou une diarrhée de grade 3 ou 4 sont apparus chez respectivement 1,7%, 3,0% et 1,3% des patients traités par Onureg pour la première fois au cours des deux premiers cycles.

Annonce d'une suspicion d'effets indésirables

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, la numération sanguine du patient sera surveillée et, si nécessaire, un traitement de soutien sera administré conformément aux recommandations locales. Aucun antidote spécifique à l'azacitidine n'est connu.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BC07

Mécanisme d'action

L'azacitidine est un inhibiteur de la méthyltransférase de l'ADN et un modificateur épigénétique.

Onureg est une formulation orale de l'analogue de la cytidine 5-azacitidine.

L'azacitidine est intégrée dans l'ADN et l'ARN après absorption cellulaire et biotransformation enzymatique en triphosphates de nucléotide.

L'incorporation d'azacitidine dans l'ADN des cellules cancéreuses, y compris les cellules leucémiques dans la leucémie myéloblastique aiguë, modifie les voies de signalisation épigénétique en inhibant les ADN méthyltransférases, en réduisant la méthylation de l'ADN et en altérant l'expression des gènes, y compris la réexpression des gènes régulant la suppression des tumeurs, les voies de signalisation immunitaire, le cycle cellulaire et la différenciation cellulaire.

L'incorporation d'azacitidine dans l'ARN des cellules cancéreuses, y compris les cellules leucémiques, inhibe la méthyltransférase de l'ARN, réduit la méthylation de l'ARN, abaisse la stabilité de l'ARN et réduit la synthèse des protéines.

L'effet antileucémique de l'azacitidine a été prouvé in vitro par réduction de la viabilité cellulaire et l'induction de l'apoptose dans les lignées cellulaires de LMA. In vivo, l'azacitidine réduit la charge tumorale et augmente la survie dans des modèles de tumeurs leucémiques.

Pharmacodynamique

L'effet régulateur épigénétique d'Onureg sur la réduction de la méthylation globale de l'ADN dans le sang était maintenu lors d'une exposition prolongée (300 mg par jour, administrés durant 14 ou 21 jours sur un cycle de 28 jours), chez les patients atteints de cancers myéloïdes, y compris les patients atteints de LMA inclus dans une étude de phase I/II. Une corrélation positive a été observée entre la concentration plasmatique d'azacitidine et l'effet pharmacodynamique de réduction de l'ensemble de la méthylation de l'ADN dans le sang.

Efficacité clinique

Leucémie myéloblastique aiguë (LMA)

QUAZAR (CC-486-AML-001) était une étude de phase III internationale, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, randomisé et en groupe parallèles visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Onureg par rapport au placebo, dans chaque cas en association avec le meilleur traitement adjuvant, chez des patients atteints de LMA. Des patients atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée, de novo, ou d'une maladie secondaire après un diagnostic préalable de syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie myélomonocytaire chronique (LMC) ont été inclus. Les patients étaient âgés de ≥55 ans et avaient atteint une première CR ou CRi dans les 4 mois suivant un traitement d'induction et avec ou sans traitement de consolidation. Une transplantation de moelle osseuse ou de cellules souches ne pouvait pas être envisagée chez les patients au moment de la randomisation. Ils n'étaient pas aptes à la transplantation, n'avaient pas de donneur ou avaient décidé de ne pas recourir à la transplantation. Les participants à l'étude devaient présenter une fonction adéquate de la moelle osseuse (numération absolue de neutrophiles ≥0,5 x 10⁹/l, numération plaquettaire ≥20 x 10⁹/l), du foie et des reins. Étaient exclus les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (FAB M3) de LMA associée aux caryotypes inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17) ou t(9;22), ayant subi une greffe antérieure de moelle osseuse ou de cellules souches, ayant déjà obtenu une CR/CRi après un traitement hypométhylé, ayant développé une LMA dans les 4 mois suivant la fin d'un traitement hypométhylé par SMD, ainsi que les patients atteints d'une leucémie du système nerveux central. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu le meilleur traitement de soutien que le médecin de l'étude a jugé nécessaire.

Les patients ayant atteint une CR/CRi après la fin du traitement d'induction intensif avec ou sans consolidation ont reçu Onureg 300 mg ou un placebo aux jours 1 à 14 de chaque cycle de 28 jours. En cas de récidive de la maladie (de 5% à 15% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse), le schéma posologique a pu être étendu à 21 jours par cycles répétés de 28 jours de traitement, selon l'évaluation médicale. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (observation de plus de 15% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou jusqu'à une toxicité inacceptable.

La plupart des patients aussi bien dans le groupe Onureg (78%) que dans le groupe placebo (82%) ont reçu un traitement de consolidation après le traitement d'induction; plus de 90% de ces patients dans chacun des groupes de traitement ont reçu un ou deux cycles de traitement de consolidation après le traitement d'induction.

Au total, 472 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans les groupes de traitement par Onureg ou placebo. Les caractéristiques démographiques ainsi que les caractéristiques de la maladie d'une population de patients atteints de LMA à la référence étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement.

La durée médiane du traitement était de 11,6 mois (plage: 0,5 à 74,3 mois) pour Onureg par rapport à 5,7 mois (plage: 0,7 à 68,5 mois) pour le placebo.

Au total, 51 patients (21%) ayant reçu Onureg et 40 patients (17%) ayant reçu le placebo ont reçu une prolongation du schéma posologique à 300 mg par jour pendant 21 jours en raison d'une récidive de la LMA.

L'efficacité d'Onureg chez les patients adultes atteints de LMA a été prouvée sur la base de la survie globale (overall survival, OS) et de la survie sans récidive (relapse-free Survival, RFS).

La survie globale médiane était significativement prolongée chez Onureg par rapport au placebo: 24,7 mois contre 14,8 mois, HR 0,69 (IC à 95%: 0,55; 0,86). La RFS médiane, calculée à partir du moment de la randomisation, était de 10,2 mois pour Onureg contre 4,8 mois pour le placebo, HR 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,81).

Pharmacocinétique

Absorption

L'exposition systémique à l'azacitidine est environ proportionnelle à la dose sur la plage recommandée de 120 mg à 600 mg une fois par jour (0,4 à 2 fois la dose recommandée).

Les moyennes géométriques (coefficient de variation [%CV]) de C_max et d'ASC après administration orale d'une dose unique de 300 mg étaient de 145,1 ng/ml (63,7) et 241,6 ng/ml (64,5).

Les doses répétées du schéma posologique recommandé n'ont pas entraîné d'accumulation du médicament.

L'absorption de l'azacitidine a été rapide, avec un T_max médian de 1 heure après l'administration de la dose.

La biodisponibilité orale moyenne par rapport à l'administration sous-cutanée (s.c.) était d'environ 11%.

Influence de la nourriture

Un repas riche en calories (env. 800 à 1 000 calories, 50% de matières grasses) n'a pas d'influence sur l'ASC_0-INF et a réduit la C_max de 21%.

Distribution

Après administration orale, la moyenne géométrique du volume de la distribution apparente était de 881 l.

La liaison aux protéines plasmatiques de l'azacitidine était d'environ 6 à 12%. Le rapport sang/plasma est d'environ 0,3.

Métabolisme

Sur la base de données in vitro, le métabolisme de l'azacitidine ne semble pas être transmis par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP).

L'azacitidine est sujette à une hydroxylation spontanée et à une désamination provoquée par la cytidine. L'azacitidine est hydrolysée en acide N-formyl-ribofuranosylguanyl-urée et en ribofuranosylguanyl-urée. La désamination de l'azacitidine entraîne une 5-azauridine, qui est ensuite métabolisée en 5-azauracil, N-formyl-ribofuranosylbiuret et ribofuranosylbiuret. D'autres métabolites comprennent la 5-azacytosine et la D-ribose. Ces produits sont inactifs.

Élimination

La moyenne géométrique de la clairance apparente était de 1 242 l/h et la moyenne géométrique de la demi-vie était d'environ 0,5 heure.

Après administration sous-cutanée ou orale, la quantité d'azacitidine inchangée dans l'urine était de < 2%.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 × LSN et toutes les valeurs ASAT) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'azacitidine administrée par voie orale. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et toutes les valeurs ASAT) sur la pharmacocinétique de l'azacitidine orale n'est pas connu.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients cancéreux, la pharmacocinétique de l'azacitidine a été comparée chez six patients avec une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min) et six patients avec une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) après administration sous-cutanée quotidienne (jours 1 à 5) de 75 mg/m²/jour. Une insuffisance rénale sévère a augmenté l'exposition à l'azacitidine d'environ 70% après administration sous-cutanée unique et de 41% après administration sous-cutanée répétée. Cette augmentation de l'exposition n'était pas corrélée à une augmentation des événements indésirables.

Une analyse pharmacocinétique de population après une dose de 300 mg d'Onureg a montré que les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr ≥60 à < 90 ml, n=117), modérée (CLcr ≥30 à < 60 ml/min, n=56) et sévère (CLcr < 30 ml/min, n=3) présentaient une augmentation de l'ASC plasmatique de l'azacitidine de respectivement 19%, 25% et 38%.

L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur Onureg était similaire à celui observé dans l'étude susmentionnée concernant les troubles de la fonction rénale en cas d'azacitidine injectée (augmentation de l'ASC d'env. 40%). Étant donné que l'exposition à l'azacitidine (ASC) après administration orale est inférieure d'environ 75% à celle obtenue après administration sous-cutanée, une augmentation de l'exposition à l'azacitidine d'environ 40% est considérée comme sûre et bien tolérée. Par conséquent, Onureg ne requiert pas d'ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Patients âgés

Dans une analyse PK de population de 286 patients atteints de LMA, l'âge (46 à 93 ans) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Onureg. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge des patients.

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible.

Autres facteurs intrinsèques

Une analyse PK de population a montré que les facteurs intrinsèques de sexe et de poids corporel (39,3 à 129 kg) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'azacitidine.

En raison du faible nombre de patients non caucasiens, aucune réponse définitive n'a pu être obtenue concernant les effets de l'origine ethnique (92%) sur la pharmacocinétique de l'azacitidine.

Données précliniques

Dans des études pharmacologiques sur la sécurité, des modifications des paramètres cardiovasculaires (fréquence cardiaque élevée, tension artérielle basse, intervalle QTc prolongé), une fréquence respiratoire diminuée ainsi qu'une diminution des mouvements et une diminution du tonus musculaire ont été observées chez le rat et le chien dans les plages posologiques entre 40 et 240 mg/m². Les effets de l'azacitidine sur les fonctions cardiovasculaires, respiratoires et du SNC ont été associés à des signes cliniques significatifs chez le rat et le chien. Des études de suivi in vitro sur des aortes isolées de rats, ainsi que des oreillettes droites et des cœurs de cochons d'Inde isolés, n'ont pas montré d'effet sur les vaisseaux et le cœur, ce qui suggère que les modifications de l'étude cardiovasculaire chez les chiens sont une conséquence indirecte de la toxicité intraveineuse élevée.

Dans une étude de toxicité sur 14 jours, une mortalité est survenue chez des chiens ayant reçu de l'azacitidine orale à des doses de 8 et 16 mg/m²/jour. La dose maximale tolérée (DMT) de l'administration orale d'azacitidine était de 4 mg/m²/jour. Une pancytopénie associée à une hypoplasie de la moelle osseuse, une déplétion lymphoïde, une déplétion lymphocytaire et une nécrolyse à cellules uniques dans les cryptes des muqueuses de l'intestin grêle et du gros intestin et/ou une formation de vacuoles hépatocellulaires étaient présentes à toutes les doses. En cas de DMT, ces résultats se sont partiellement ou totalement résorbés.

Mutagénicité

Dans les cellules bactériennes et/ou de mammifères, l'azacitidine est mutagène et clastogène et entraîne des aberrations chromosomiques in vitro. Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été examiné dans des systèmes bactériens in vitro (souches de salmonella typhimurium TA100 et diverses souches de trpE8, d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103), des essais de mutation génique directe in vitro utilisant des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastes humaines et des essais de micronoyaux in vitro utilisant des cellules de lymphome de souris L5178Y et des cellules embryonnaires de hamster doré. L'effet clastogène de l'azacitidine a été prouvé par induction de micronoyau dans les cellules de souris L5178Y et les cellules embryonnaires du hamster doré.

Carcinogénicité

Des toxicités, y compris la carcinogénicité, la toxicité sur la reproduction et la toxicité pour le développement sont survenues chez les animaux à des doses inférieures à la dose clinique maximale recommandée de 185 mg/m² (300 mg pour une personne de 60 kg).

La carcinogénicité potentielle de l'azacitidine a été étudiée chez les souris et les rats. L'azacitidine a entraîné des tumeurs du système hématopoïétique chez la souris femelle après 52 semaines d'administration intrapéritonéale (IP) à 2,2 mg/kg (6,6 mg/m²) trois fois par semaine. Une incidence accrue de tumeurs du système lymphatique, des poumons, de la thyroïde et de la peau a été observée chez les souris qui ont été traitées par 2,0 mg/kg (6,0 mg/m²) d'azacitidine IP une fois par semaine pendant 50 semaines. Dans une étude sur la cancérogénicité chez le rat ayant reçu une dose de 15 ou 60 mg/m² deux fois par semaine, on a observé une incidence accrue de tumeurs des testicules par rapport aux contrôles.

Toxicité sur la reproduction

Des études d'embryotoxicité précoces chez la souris ont montré une fréquence de 44% (augmentation de l'absorption) après une seule injection de 6 mg/m² d'azacitidine par voie intraveineuse au jour 10. Des anomalies de développement ont été constatées dans le cerveau chez les souris ayant reçu de l'azacitidine à des doses comprises entre 3 et 12 mg/m² le ou avant le jour 15 de gestation.

Chez les rats, l'azacitidine administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 6 mg/m² aux jours 4 à 8 de la gestation (après la nidation) était clairement embryotoxique, même si le traitement n'avait pas eu d'effet négatif sur les embryons avant la nidation (aux jours 1 à 3 de la gestation). L'azacitidine par administration intrapéritonéale de ≥1,8 mg/m² aux jours 1 à 8 de la gestation ou après une dose unique IP d'azacitidine de 3 à 12 mg/m² aux jours 9, 10,11 ou 12 de gestation, a causé plusieurs anomalies fœtales chez les rats. Les anomalies fœtales comprenaient: anomalies du SNC (exencéphalie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied varus équin, syndactylie, oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie, gastroschisis, œdème et anomalies des côtes). L'azacitidine a provoqué la mort du fœtus lorsqu'elle a été administrée à une dose de 3 à 12 mg/m² aux jours 9 et 10 de la gestation le nombre moyen d'animaux vivants par portée a été réduit à 9% par rapport au groupe témoin à la dose la plus élevée au jour 9 de la gestation.

L'administration sur trois jours d'azacitidine à une dose de 9,9 mg/m² chez des souris mâles avant l'accouplement avec des souris femelles non traitées a entraîné une diminution de la fertilité et un recul des portées lors du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles avec des doses de 15 à 30 mg/m² trois fois par semaine pendant 11 à 16 semaines a entraîné une perte de poids des testicules et de l'épididyme, une diminution du nombre de spermatozoïdes, une diminution du nombre de grossesses et une augmentation de la perte d'embryons chez les femelles. Dans une étude similaire, le traitement de rats mâles pendant 16 semaines à une dose de 24 mg/m² a entraîné une augmentation des embryons anormaux chez les femelles lors de l'examen au jour 2 de gestation.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ne pas diviser, écraser, dissoudre ou mâcher les comprimés.

Si la poudre entre en contact avec la peau, laver immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon. Si la poudre entre en contact avec les muqueuses, rincer immédiatement la zone à l'eau.

Numéro d’autorisation

67802 (Swissmedic)

Présentation

Onureg 200 mg: 7 ou 14 comprimés (A)

Onureg 300 mg: 7 ou 14 comprimés (A)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Septembre 2021