AIPS - Ricerca individuale

TUKYSA^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Tucatinib.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 50 mg:

Nucleo della compressa: copovidone (E 1208); crospovidone (E 1202); sodio cloruro; potassio cloruro (E 508); sodio bicarbonato (E 500ii); silice colloidale anidra (E 551); magnesio stearato (E 470b); cellulosa microcristallina (E 460i).

Rivestimento della compressa:

Alcool polivinilico (E 1203); titanio diossido (E 171); macrogol 4000 (E 1521); talco (E 553b); ossido di ferro giallo (E 172iii).

1 compressa rivestita con film contiene 10.10 mg di potassio e 9.21 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 150 mg:

Nucleo della compressa:

Copovidone (E 1208); crospovidone (E 1202); sodio cloruro; potassio cloruro (E 508); sodio bicarbonato (E 500ii); silice colloidale anidra (E 551); magnesio stearato (E 470b); cellulosa microcristallina (E 460i).

Rivestimento della compressa:

Alcool polivinilico (E 1203); titanio diossido (E 171); macrogol 4000 (E 1521); talco (E 553b); ossido di ferro giallo (E 172iii).

1 compressa rivestita con film contiene 30.29 mg di potassio e 27.65 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film da 50 mg: 1 compressa rivestita contiene 50 mg di tucatinib.

Rotonde, gialle, rivestite con film, con impresso «TUC» su un lato e «50» sull'altro.

Compresse rivestite con film da 150 mg: 1 compressa rivestita contiene 150 mg di tucatinib.

Ovali, gialle, rivestite con film, con impresso «TUC» su un lato e «150» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

TUKYSA in combinazione con trastuzumab e capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella HER2-positivo metastatico che abbiano ricevuto in precedenza almeno due regimi terapeutici anti-HER2 (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con TUKYSA deve essere avviato e monitorato da un medico con esperienza nella somministrazione di terapie antitumorali.

Posologia abituale

La dose raccomandata di TUKYSA è di 300 mg (due compresse da 150 mg) due volte al giorno per via orale in combinazione con trastuzumab e capecitabina alla posologia indicata nella tabella 1. Per ulteriori informazioni, consultare l'informazione professionale di trastuzumab e capecitabina somministrati in concomitanza. I medicamenti della combinazione possono essere somministrati in qualsiasi ordine.

Tabella 1: Posologia raccomandata

Durata della terapia

Il trattamento con TUKYSA deve essere proseguito fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli adeguamenti della dose raccomandati per TUKYSA in pazienti con effetti collaterali sono indicati nelle Tabelle 2-5. Per ulteriori informazioni sugli adeguamenti della dose a causa di effetti collaterali dovuti a trastuzumab e capecitabina, consultare le rispettive informazioni professionali.

Tabella 2: Schema di riduzione della dose di TUKYSA in caso di effetti collaterali

* Una riduzione della dose al di sotto di 150 mg due volte al giorno non è consigliata.

Tabella 3: Adeguamenti della dose di TUKYSA – epatotossicità

ULN: limite superiore di normalità; ALT: alanina transaminasi; AST: aspartato transaminasi

^$ Grado secondo CTCAE v4.03

Tabella 4: Adeguamenti della dose di TUKYSA – diarrea

Tabella 5: Adeguamenti della dose di TUKYSA a causa di altri effetti collaterali

^$ Grado secondo CTCAE v4.03

Somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP2C8

Durante il trattamento con TUKYSA deve essere evitata la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP2C8. Se la somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP2C8 non può essere evitata, la dose iniziale di TUKYSA deve essere ridotta a 100 mg due volte al giorno per via orale (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati. In pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C), la somministrazione di TUKYSA in combinazione con capecitabina e trastuzumab non è consigliata, poiché la capecitabina è controindicata in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati. L'effetto di un grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) sulla farmacocinetica di tucatinib non è noto (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Tuttavia, la somministrazione di TUKYSA in combinazione con capecitabina e trastuzumab in questi pazienti non è consigliata, in quanto la capecitabina è controindicata in pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti di età ≥65 anni (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Nello studio HER2CLIMB, 82 pazienti che hanno ricevuto TUKYSA avevano un età ≥65 anni, 8 dei quali avevano un'età ≥75 anni. L'incidenza di effetti collaterali gravi nei pazienti trattati con TUKYSA^-è stata del 34% nei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 24% dei pazienti di età <65 anni. Nel complesso, non sono state osservate differenze nell'efficacia di TUKYSA nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Il numero di pazienti di età ≥75 anni non è stato sufficiente per consentire una valutazione delle differenze in termini di sicurezza ed efficacia.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di TUKYSA nei bambini e negli adolescenti non sono dimostrate.

Somministrazione ritardata della dose

Se è stata dimenticata l'assunzione di una dose o il paziente ha vomitato, il paziente dovrà assumere la dose successiva all'orario previsto.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, schiacciate né divise.

TUKYSA deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora a intervalli di circa 12 ore con o senza cibo. TUKYSA può essere assunto in concomitanza con capecitabina.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Epatotossicità

Durante il trattamento con TUKYSA è stata riportata epatotossicità (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). TUKYSA può causare grave epatotossicità. Nello studio HER2CLIMB, l'8% dei pazienti trattati con TUKYSA ha evidenziato un aumento di ALT >5 × ULN, il 6% un aumento di AST >5 × ULN e l'1.5% un aumento della bilirubina >3 × ULN (grado ≥3). L'epatotossicità ha portato a riduzioni della dose nell'8% dei pazienti trattati con TUKYSA, mentre la terapia è stata interrotta nell'1.5% a causa dell'epatotossicità. ALT, AST e bilirubina totale devono essere controllate ogni tre settimane o quando clinicamente indicato. In base alla gravità dell'effetto collaterale è necessario sospendere la somministrazione, quindi ridurre la dose o interrompere il trattamento con TUKYSA in via definitiva (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Diarrea

Durante il trattamento con TUKYSA è stata riportata diarrea, compresi eventi gravi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). TUKYSA può causare diarrea grave con conseguente disidratazione, ipotensione, insufficienza renale acuta con esito fatale. Nello studio HER2CLIMB l'81% dei pazienti in trattamento con TUKYSA ha manifestato diarrea, il 12% dei quali diarrea di grado 3 e lo 0.5% diarrea di grado 4. Entrambi i pazienti che hanno sviluppato diarrea di grado 4 sono deceduti e la diarrea ha contribuito al loro decesso. La diarrea ha portato a una riduzione della dose nel 6% dei pazienti trattati e all'interruzione della terapia nell'1% dei pazienti. In caso di diarrea, devono essere somministrati antidiarroici come clinicamente indicato. In base alla gravità della diarrea, è necessario sospendere la somministrazione, quindi ridurre la dose o interrompere il trattamento con TUKYSA in via definitiva (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Il trattamento medico deve essere avviato immediatamente anche qualora si manifesti una diarrea persistente di grado 2 associata a nausea e/o vomito di grado ≥2. Se clinicamente indicato, devono essere eseguiti esami diagnostici per escludere l'eventuale eziologia infettiva di una diarrea di grado 3 o 4 o di una diarrea di qualsiasi grado con complicazioni (disidratazione, febbre, neutropenia).

Tossicità embriofetale

Sulla base dei risultati ottenuti da studi sperimentali sugli animali e del meccanismo d'azione, TUKYSA può causare danni al nascituro se somministrato a donne in gravidanza. In studi sperimentali relativi alla funzione riproduttiva negli animali, la somministrazione di tucatinib a coniglie gravide ha causato malformazioni fetali durante l'organogenesi a esposizioni materne paragonabili all'esposizione clinica alla dose raccomandata.

Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il nascituro. Le pazienti e le partner in età fertile di pazienti di sesso maschile devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose (cfr. la rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 55.3 mg di sodio per dose da 300 mg. Questo equivale al 2.75% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata con la dieta di un adulto.

Questo medicamento contiene 60.6 mg di potassio per dose da 300 mg. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.

Interazioni

Altre interazioni

Medicamenti senza interazioni clinicamente rilevanti con TUKYSA

Sulla base di studi di interazione farmacologica con TUKYSA, non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti quando TUKYSA è stato somministrato con omeprazolo (un inibitore di pompa protonica) o tolbutamide (un substrato sensibile del CYP2C9).

Effetto di TUKYSA su altri medicamenti

Nelle Tabelle 6 e 7 sono riepilogati gli effetti di TUKYSA su altri medicamenti.

Tabella 6: Interazioni di TUKYSA con effetti su altri medicamenti

Tabella 7: Effetto di TUKYSA su altri medicamenti

^a TUKYSA ha ridotto la clearance renale della metformina senza alcun effetto sulla GFR, determinata mediante clearance dello ioexolo e cistatina C sierica.

Effetto di altri medicamenti su TUKYSA

Nelle Tabelle 8 e 9 sono riepilogate le interazioni con effetti sulla farmacocinetica di TUKYSA.

Tabella 8: Interazioni di altri medicamenti con effetti su TUKYSA

Tabella 9: Effetto di altri medicamenti su TUKYSA

Studi in vitro

Tucatinib è un substrato del CYP2C8 e del CYP3A.

Tucatinib è un inibitore reversibile di CYP2C8 e CYP3A e un inibitore tempo-dipendente del CYP3A, a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Tucatinib ha un basso potenziale di inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e UGT1A1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Tucatinib è un substrato della P-gp e della BCRP. Tucatinib non è un substrato di OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, e BSEP.

Tucatinib inibisce il trasporto MATE1/MATE2-K-dipendente della metformina e il trasporto OCT2/MATE1-dipendente della creatinina. L'aumento della creatinina sierica osservato in studi clinici con tucatinib è determinato dall'inibizione della secrezione tubulare della creatinina via OCT2 e MATE1.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le pazienti o partner in età fertile di pazienti di sesso maschile devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con TUKYSA e per almeno 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Prima di avviare un trattamento con TUKYSA, si deve verificare lo stato di gravidanza di donne in età fertile.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di TUKYSA in donne in gravidanza. Dagli studi sperimentali sugli animali è emersa una tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. TUKYSA non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con TUKYSA, deve essere informata della possibilità di rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se TUKYSA o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il bambino allattato con latte materno. Le donne non devono allattare durante il trattamento con TUKYSA e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità in uomini o donne. Sulla base dei risultati di studi sperimentali sugli animali, TUKYSA può compromettere la fertilità delle donne in età fertile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di TUKYSA sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che durante il trattamento con TUKYSA manifestano nausea devono essere istruiti a usare cautela quando guidano veicoli o utilizzano macchine (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Quando si valuta la capacità di svolgere attività che richiedano discernimento, capacità motorie o cognitive, si deve tener conto dello stato clinico del paziente.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati riassunti in questo paragrafo si riferiscono all'esposizione a TUKYSA di 431 pazienti con cancro della mammella HER2-positivo localmente avanzato, non resecabile o metastatico che avevano ricevuto TUKYSA in combinazione con trastuzumab e capecitabina nel corso di due studi (HER2CLIMB e ONT-380-005). La durata mediana dell'esposizione a TUKYSA in questi studi è stata di 5.8 mesi (intervallo: da <0.1 a 35.1).

Gli effetti collaterali più comuni di grado 3 e 4 (≥5%) in pazienti in trattamento con TUKYSA sono stati diarrea (13%), eritrodisestesia palmo-plantare (13%), ALT aumentata (6%) e AST aumentata (5%).

Effetti collaterali gravi si sono manifestati nel 27% dei pazienti trattati con TUKYSA. Gli effetti collaterali gravi più comuni (≥2%) sono stati diarrea (4%), vomito (2%) e nausea (2%).

Effetti collaterali che hanno portato all'interruzione del trattamento con TUKYSA si sono manifestati nel 6% dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati diarrea (1%) e ALT aumentata (1%). Effetti collaterali che hanno portato alla riduzione della dose di TUKYSA si sono manifestati nel 21% dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni che hanno portato alla riduzione della dose sono stati diarrea (5%), ALT aumentata (5%) e AST aumentata (4%).

Gli effetti collaterali più comuni nei pazienti trattati con TUKYSA sono stati (≥20%) diarrea, eritrodisestesia palmo-plantare, nausea, epatotossicità, vomito, stomatite, appetito ridotto, anemia ed eruzione cutanea.

Gli effetti collaterali sono riportati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA (SOC) e per termine preferito. Le frequenze degli effetti collaterali sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (20%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (81%), nausea (60%), vomito (37%), stomatite¹ (32%)

¹ Stomatite include stomatite, dolore orofaringeo, ulcerazione della bocca, dolore alla bocca, ulcerazione delle labbra, glossodinia, vescicole della lingua, vescicole delle labbra, disestesia orale, ulcerazione della lingua, ulcera aftosa.

Patologie epatobiliari

Molto comune: AST aumentata (22%), ALT aumentata (20%), bilirubina ematica aumentata² (18%).

Comune: fosfatasi alcalina aumentata.

² Bilirubina ematica aumentata include anche l'iperbilirubinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (25%), ipokaliemia (16%), peso diminuito (14%).

Comune: ipomagnesiemia, ipofosfatemia, iponatriemia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (15%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (11%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia sensitiva periferica (11%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eritrodisestesia palmo-plantare (64%), eruzione cutanea³ (21%).

³ Eruzione cutanea include eruzione maculo-papulare, eruzione cutanea, dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea pruriginosa, esantema eritematoso, desquamazione della pelle, orticaria, dermatite allergica, eritema palmare, eritema plantare e tossicità cutanea

Descrizione di alcuni effetti collaterali

ALT, AST o bilirubina aumentate

Nello studio HER2CLIMB, il tempo mediano alla comparsa degli effetti collaterali di ALT, AST o bilirubina aumentate (qualsiasi grado) è stato di 36 giorni; l'84% degli eventi si è risolto, il tempo mediano alla risoluzione è stato di 22 giorni.

Diarrea

Nello studio HER2CLIMB il tempo mediano alla comparsa di diarrea (qualsiasi grado) è stato di 12 giorni; l'80% degli eventi si è risolto, il tempo mediano alla risoluzione è stato di 8 giorni. L'uso profilattico di antidiarroici non è stato necessario. Gli antidiarroici sono stati utilizzati in meno della metà dei cicli di terapia in cui si sono manifestati eventi di diarrea. La durata d'uso mediana è stata di 3 giorni per ciclo.

Creatinina aumentata

Pur non trattandosi di un effetto collaterale, nei pazienti in trattamento con TUKYSA è stato osservato un aumento della creatinina sierica a seguito del blocco del trasporto della creatinina nei tubuli renali (senza alcun effetto sulla funzionalità glomerulare). Negli studi clinici si è verificato un aumento della creatinina sierica nel corso del primo ciclo di TUKYSA (aumento medio del 30%); durante il trattamento i valori sono rimasti aumentati, ma stabili e sono risultati reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Per la determinazione di eventuali disturbi della funzionalità renale, possono essere utilizzati marker alternativi come la BUN, la cistatina C o la GFR calcolata, che non si basano sulla creatinina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un paziente ha assunto per 14 cicli della durata di 21 giorni ciascuno 600 mg di TUKYSA due volte al giorno per 14 giorni.

Segni e sintomi

Tra gli eventi descritti che sono stati associati all'assunzione di TUKYSA figurano nausea e stomatite di grado 1. Non sono state segnalate variazioni significative dei valori di laboratorio.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico e non sono noti i benefici dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di TUKYSA. In caso di sovradosaggio, il trattamento con TUKYSA deve essere sospeso e devono essere adottate misure di supporto generali.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EH03

Meccanismo d'azione

L'amplificazione del gene HER2 nelle cellule tumorali determina una sovraespressione della proteina HER2 e controlla la formazione di omodimeri HER2 ed eterodimeri HER2/HER3, portando all'attivazione costitutiva della cascata di segnalazione a valle, all'aumento della proliferazione cellulare e alla formazione di metastasi.

Tucatinib è un inibitore tirosin-chinasico selettivo, potente e reversibile di HER2. In test di segnalazione cellulare, tucatinib è 1'000 volte più selettivo per HER2 rispetto al recettore del fattore di crescita epidermico. In vitro, tucatinib inibisce la fosforilazione di HER2 e HER3, determinando un'inibizione della segnalazione e della proliferazione cellulare a valle e inducendo apoptosi nelle cellule tumorali HER2. In vivo, tucatinib inibisce la crescita dei tumori HER2 e la combinazione di tucatinib e trastuzumab ha evidenziato, sia in vitro sia in vivo, un aumento dell'attività antitumorale rispetto alle singole sostanze.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio TQT in soggetti sani, la somministrazione multipla di TUKYSA 300 mg due volte al giorno non ha avuto effetti sull'intervallo QTc.

Efficacia clinica

L'efficacia di TUKYSA in combinazione con trastuzumab e capecitabina è stata valutata in uno studio globale di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e principio attivo (HER2CLIMB). I pazienti arruolati presentavano cancro della mammella HER2-positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico, con o senza metastasi cerebrali, ed erano stati precedentemente trattati con trastuzumab, pertuzumab e ado-trastuzumab-emtansina (T-DM1) in monoterapia o in terapia combinata nel setting neoadiuvante, adiuvante o metastatico. Nel setting metastatico non era ammessa la capecitabina prima dell'arruolamento nello studio. La sovraespressione o l'amplificazione di HER2 sono state confermate mediante analisi nel laboratorio centrale.

I pazienti con metastasi cerebrali erano considerati idonei per l'arruolamento purché fossero neurologicamente stabili e non avessero necessità immediata di una radioterapia o di un intervento chirurgico. I pazienti che necessitavano di intervento locale immediato potevano ricevere un trattamento locale ed essere inclusi in un secondo momento. Lo studio ha incluso pazienti con metastasi cerebrali non trattate e pazienti con metastasi cerebrali trattate che risultavano stabili dall'ultima terapia o presentavano una progressione. I pazienti con metastasi leptomeningee sono stati esclusi dallo studio.

In totale, 612 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere TUKYSA in combinazione con trastuzumab e capecitabina (n=410) o placebo in combinazione con trastuzumab e capecitabina (n=202). La randomizzazione è stata stratificata per presenza o anamnesi nota di metastasi cerebrali (sì vs no), stato di salute generale secondo PS ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (0 vs 1) e regione (USA, Canada o resto del mondo).

I dati demografici dei pazienti erano bilanciati nei bracci terapeutici. L'età mediana era di 54 anni (intervallo: da 25 a 82); 116 pazienti (19%) erano di età pari o superiore a 65 anni. La maggior parte era di origine caucasica (73%) e di sesso femminile (99%) e il 51% aveva un PS ECOG di 1. Il 60% presentava una malattia positiva per il recettore degli estrogeni e/o del progesterone. Il 48% dei pazienti presentava metastasi cerebrali o anamnesi di metastasi; di questi, il 23% aveva metastasi cerebrali non trattate, il 40% metastasi cerebrali trattate ma stabili e il 37% metastasi cerebrali trattate, ma in progressione al controllo radiografico. Inoltre, il 49% dei pazienti presentava metastasi polmonari, il 35% metastasi epatiche e il 14% metastasi cutanee. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di 4 (intervallo: da 2 a 17) precedenti terapie sistemiche e un numero medianto di 3 (intervallo: da 1 a 14) precedenti terapie sistemiche nel setting metastatico. Tutti i pazienti (100%) erano stati precedentemente trattati con T-DM1.

TUKYSA o il placebo (300 mg due volte al giorno per via orale) è stato somministrato fino alla comparsa di progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile. Trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa come dose di carico di 8 mg/kg il giorno 1 del ciclo 1, seguita da una dose di mantenimento di 6 mg/kg il giorno 1 di ogni ciclo successivo di 21 giorni. Un'opzione alternativa per il dosaggio di trastuzumab consisteva nel somministrare una dose fissa di 600 mg per via sottocutanea il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. Nei giorni da 1 a 14 (compreso) di ogni ciclo di 21 giorni è stata somministrata capecitabina 1'000 mg/m² due volte al giorno per via orale.

L'endponit primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) determinata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) nei primi 480 pazienti randomizzati. La durata mediana dell'esposizione a TUKYSA è stata di 7.3 mesi (intervallo: da <0.1 a 35.1) nei pazienti del braccio TUKYSA + trastuzumab e capecitabina rispetto a 4.4 mesi (intervallo: da <0.1 a 24.0) per il placebo nei pazienti del braccio placebo + trastuzumab e capecitabina. Per l'esposizione a trastuzumab e capecitabina sono state osservate differenze simili.

Gli endpoint secondari sono stati valutati in tutti i pazienti randomizzati (n=612) e comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la PFS nei pazienti con anamnesi nota e/o presenza di metastasi cerebrali (PFS_BrainMets) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).

I risultati dell'analisi primaria sono riepilogati nella Tabella 10. Il rischio di una progressione o di morte è risultato inferiore del 46% nel braccio TUKYSA + trastuzumab e capecitabina (HR=0.54 [IC 95%: 0.42, 0.71], P<0.00001]. La PFS mediana è stata di 7.8 mesi nel braccio TUKYSA + trastuzumab e capecitabina (braccio TUKYSA) e di 5.6 mesi nel braccio placebo + trastuzumab e capecitabina (braccio placebo).

Tabella 10: PFS secondo BICR

BICR: revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review); IC: intervallo di confidenza; PFS: sopravvivenza libera da progressione;

1.L'analisi della PFS primaria è stata effettuata in 480 pazienti randomizzati. PFS basata sulle analisi di Kaplan-Meier.

2.Hazard ratio e intervallo di confidenza al 95% si basano sul modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox stratificato tenendo conto dei fattori di stratificazione (presenza o anamnesi nota di metastasi cerebrali, stato ECOG e regione geografica)

3.Valore p bilaterale basato sulla procedura di ri-randomizzazione, tenendo conto dei fattori di stratificazione

4.Calcolato utilizzando la trasformazione log-log complementare

Tutti gli endpoint secondari più volte modificati sono stati raggiunti. Nel braccio TUKYSA (HR=0.66 [IC 95%: 0.50, 0.87], P=0.0048), il rischio di morte è risultato ridotto del 34%. La OS mediana è stata di 21.9 mesi nel braccio TUKYSA e di 17.4 mesi nel braccio placebo. Tra i pazienti con metastasi cerebrali il rischio di progressione della malattia o di morte è risultato ridotto del 52% nel braccio TUKYSA (HR=0.48 [IC 95%: 0.34, 0.69], P<0.00001). La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali è stata di 7.6 mesi nel braccio TUKYSA e di 5.4 mesi nel braccio placebo. L'ORR confermato nei pazienti con malattia rilevabile (n=511) è stato significativamente più alto nel braccio TUKYSA rispetto al braccio placebo (40.6% [IC 95%: 35.3, 46.0] vs 22.8% [IC 95%: 16.7, 29.8], P=0.00008). I risultati di efficacia sono risultati coerenti in tutti i sottogruppi (stato dei recettori ormonali, presenza o anamnesi nota di metastasi cerebrali, stato ECOG e regione).

Sicurezza ed efficacia nella popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con TUKYSA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori maligni della mammella nell'indicazione autorizzata.

Farmacocinetica

L'esposizione a tucatinib nel plasma (AUC_inf e C_max) ha evidenziato un aumento quasi proporzionale alla dose per dosi orali da 50 a 300 mg (da 0.17 a 1 volta la dose raccomandata). Dopo la somministrazione di 300 mg di tucatinib due volte al giorno per 14 giorni è stato osservato un aumento di 1.7 volte della AUC e un aumento di 1.5 volte della C_max di tucatinib. Il tempo allo stato stazionario è stato di circa 4 giorni.

Assorbimento

Dopo somministrazione di una dose singola orale da 300 mg di tucatinib, il tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima in soggetti sani è stato di circa 2.0 ore (intervallo: da 1.0 a 4.0 ore).

Effetto del cibo

Dopo somministrazione di una dose singola di tucatinib a 11 pazienti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 58% di grassi, 26% di carboidrati e 16% di proteine), la AUC_inf media è aumentata di 1.5 volte, il T_max è passato da 1.5 ore a 4.0 ore e la C_max è rimasta invariata. L'effetto del cibo sulla farmacocinetica di tucatinib non è risultato clinicamente rilevante e, pertanto, tucatinib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente di tucatinib in soggetti sani è stato di circa 1'670 litri. Il legame alle proteine plasmatiche a concentrazioni clinicamente rilevanti è stato del 97.1%.

Metabolismo

Tucatinib è metabolizzato dal CYP2C8 e in misura minore dal CYP3A.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una dose singola orale da 300 mg, tucatinib è eliminato con un'emivita media di circa 8.7 ore e una clearance apparente di 148 l/h dal plasma di soggetti sani.

Tucatinib è eliminato principalmente per via epatobiliare; l'eliminazione renale è trascurabile. Dopo somministrazione di una dose singola orale da 300 mg di [14C]-tucatinib, l'85.8% dell'intera dose radiomarcata è stata recuperata nelle feci (15.9% della dose somministrata sotto forma di tucatinib immodificato) e il 4.1% nelle urine. Il tasso di recupero è stato complessivamente dell'89.9% entro 13 giorni dalla somministrazione della dose. Nel plasma, il 75.6% della radioattività plasmatica è stata ricondotta al prodotto immodificato e il 19% a metaboliti identificati, mentre il 5% non ha potuto essere assegnato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione basata su caratteristiche demografiche, i fattori età (<65 anni (n=211); ≥65 anni (n=27)), albumina (da 25.0 a 52.0 g/l), clearance della creatinina (CLcr da 60 a 89 ml/min (n=89); CLcr da 30 a 59 ml/min (n=5)), peso corporeo (da 40.7 a 138.0 kg) e appartenenza etnica (bianchi (n=168), neri (n=53) o asiatici (n=10)) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a tucatinib.

Disturbi della funzionalità epatica

Disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) e moderati (Child-Pugh B) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a tucatinib. La AUC_inf di tucatinib in soggetti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C) è aumentata di 1.6 volte rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di tucatinib non è stata esaminata in studi specifici sui disturbi della funzionalità renale. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione sono stati inclusi i dati di soggetti con danni renali lievi (clearance della creatinina: da 60 a 89 ml/min) e moderati (clearance della creatinina: da 30 a 59 ml/min). Non sono disponibili dati di soggetti con danni renali gravi (clearance della creatinina: <30 ml/min).

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Esposizioni sistemiche elevate a tucatinib sono state associate a mortalità in ratti e scimmie cynomolgus. Sono stati osservati casi di morte a esposizioni che superavano di 22 volte (ratto) e di 7 volte (scimmia) l'esposizione umana alla dose clinica massima raccomandata. Sia nei ratti sia nelle scimmie cynomolgus la causa principale di morbilità e/o mortalità è stata la tossicità aspecifica e/o gastrointestinale. I casi di morte di ratti e scimmie cynomolgus sono stati preceduti da segni visibili di tossicità.

Mutagenicità

Tucatinib è risultato non mutageno in un saggio di retromutazione su batteri in-vitro (test di Ames) e non clastogeno in un test di aberrazione cromosomica condotto sul midollo osseo di ratto.

Cancerogenicità

Non sono stato effettuati studi di cancerogenicità di tucatinib.

Tossicità per la riproduzione

A dosi che, sulla base della AUC₀-₁₂, hanno portato a un'esposizione pari a circa 3 volte (scimmie) e/o 13 volte (ratti) l'esposizione umana alla dose raccomandata non sono stati osservati effetti istologici sull'apparato riproduttivo maschile o femminile delle scimmie cynomolgus né sull'apparato riproduttivo maschile dei ratti.

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti su femmine di ratto, dopo la somministrazione di dosi di ≥6 mg/kg/giorno due volte al giorno che, sulla base della AUC_0-12, hanno portato a un'esposizione pari a circa il 15% dell'esposizione umana alla dose raccomandata, è stato osservato quanto segue: riduzione dei corpi lutei/della cisti del corpo luteo, aumento delle cellule interstiziali dell'ovaio, atrofia dell'utero e mucificazione della vagina.

Sono stati condotti studi sullo sviluppo embriofetale in conigli e ratti (6 madri/gruppo). In coniglie gravide sono stati osservati aumenti dei riassorbimenti, riduzione della percentuale dei feti vivi (maschi più colpiti delle femmine) come pure malformazioni fetali esterne viscerali e scheletriche a dosi ≥90 mg/kg/giorno; a questa dose, l'esposizione materna corrisponde all'incirca all'esposizione umana alla dose raccomandata sulla base della AUC. In ratte gravide, dosi ≥90 mg/kg/giorno hanno portato a una riduzione del peso corporeo materno e all'aumento di peso. Per quanto riguarda i feti, è stato osservato un calo del peso corporeo e un ritardo dell'ossificazione a dosi ≥120 mg/kg/giorno; a questa dose l'esposizione materna è circa 9 volte superiore all'esposizione umana alla dose raccomandata sulla base della AUC.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non applicabile.

Numero dell'omologazione

67798 (Swissmedic).

Confezioni

TUKYSA compresse rivestite con film da 50 mg: 88. [A]

TUKYSA compresse rivestite con film da 150 mg: 84. [A]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Gennaio 2025

LLD V004