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▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

TUKYSA^®, comprimé pelliculé

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Tucatinib

Excipients

TUKYSA 50 mg, comprimé pelliculé

Noyau:

Copovidone (E1208), crospovidone (E1202), chlorure de sodium, chlorure de potassium (E508), bicarbonate de soude (E500ii), dioxyde de silicium haute dispersion (E551), stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460i)

Pelliculage:

Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172iii)

Chaque comprimé pelliculé de TUKYSA 50 mg contient 10,10 mg de potassium et 9,21 mg de sodium.

TUKYSA 150 mg, comprimé pelliculé

Noyau:

Copovidone (E1208), crospovidone (E1202), chlorure de sodium, chlorure de potassium (E508), bicarbonate de soude (E500ii), dioxyde de silicium haute dispersion (E551), stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460i)

Pelliculage:

Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172iii)

Chaque comprimé pelliculé de TUKYSA 150 mg contient 30,29 mg de potassium et 27,65 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé contenant 50 mg ou 150 mg de tucatinib.

TUKYSA 50 mg, comprimé pelliculé

Rond, de couleur jaune, pelliculé, portant la mention «TUC» gravée sur une face et la mention «50» gravée sur l'autre face.

TUKYSA 150 mg, comprimé pelliculé

Ovale, de couleur jaune, pelliculé, portant la mention «TUC» gravée sur une face et la mention «150» gravée sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

TUKYSA est indiqué en association avec le trastuzumab et la capécitabine pour le traitement des patients atteints de cancer du sein HER2-positif métastatique, ayant reçu au moins deux traitements anti-HER2 antérieurs, parmi lesquels le trastuzumab, le pertuzumab et le trastuzumab emtansine (T-DM1), en situation quelconque (voir « Efficacité clinique »).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par TUKYSA doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.

Posologie usuelle

La dose recommandée de TUKYSA est de 300 mg (deux comprimés de 150 mg) par voie orale, deux fois par jour, en association avec le trastuzumab et la capécitabine, conformément à la posologie indiquée dans le tableau 1. Pour de plus amples informations, veuillez vous reporter à l'information professionnelle des médicaments co-administrés, à savoir le trastuzumab et la capécitabine. Les médicaments associés peuvent être administrés dans un ordre quelconque.

Tableau 1: Posologie recommandée

Durée du traitement

Le traitement par TUKYSA doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Les ajustements posologiques recommandés pour TUKYSA chez les patients souffrant d'effets indésirables sont répertoriés aux tableaux 2 à 5. Pour de plus amples informations concernant les ajustements posologiques en raison d'effets indésirables liés au trastuzumab et à la capécitabine, veuillez vous reporter à l'information professionnelle correspondante.

Tableau 2: Séquence de réduction de la dose de TUKYSA en cas d'effets indésirables

* Une dose inférieure à 150 mg deux fois par jour n'est pas recommandée.

Tableau 3: Ajustements posologiques pour TUKYSA en cas d'hépatotoxicité

LSN: limite supérieure de la normale, ALAT: alanine aminotransférase, ASAT: aspartate aminotransférase

^$ Grade déterminé conformément à la classification CTCAE v4.03

Tableau 4: Ajustements posologiques pour TUKYSA en cas de diarrhée

Tableau 5: Ajustements posologiques pour TUKYSA en présence d'autres effets indésirables

^# Grade déterminé conformément à la classification CTCAE v4.03

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8

Il est conseillé d'éviter une co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 pendant le traitement par TUKYSA. Si une co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 ne peut être évitée, la dose initiale de TUKYSA doit être réduite à 100 mg, par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique «Interactions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C), l'utilisation de TUKYSA en association avec la capécitabine et le trastuzumab n'est pas recommandée, car la capécitabine est contre-indiquée chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. L'effet d'un trouble sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sur la pharmacocinétique du tucatinib n'est pas connu (voir rubrique «Pharmacocinétique»). En revanche, l'utilisation de TUKYSA en association avec la capécitabine et le trastuzumab n'est pas recommandée chez ces patients, car la capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Dans l'étude HER2CLIMB, 82 patients âgés de 65 ans et plus, parmi lesquels 8 patients de 75 ans et plus, ont reçu TUKYSA. L'incidence des effets indésirables graves chez les patients traités par TUKYSA a été de 34 % chez les patients de 65 ans et plus, versus 24 % chez les patients de moins de 65 ans. Globalement, aucune différence n'a été observée en termes d'efficacité de TUKYSA entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Les patients de 75 ans et plus étaient trop peu nombreux pour évaluer les différences en termes de sécurité et d'efficacité.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de TUKYSA chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Prise retardée

En cas d'omission d'une dose ou de vomissement, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure prescrite.

Mode d'administration

Par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou cassés.

TUKYSA doit être pris chaque jour à la même heure, à intervalle de 12 heures environ, pendant ou en dehors des repas. TUKYSA peut être pris en même temps que la capécitabine.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés sous traitement par TUKYSA (voir rubrique « Effets indésirables »). TUKYSA peut entraîner une toxicité hépatique sévère. Dans l'étude HER2CLIMB, 8 % des patients traités par TUKYSA ont présenté une élévation des ALAT > 5 x LSN, 6 % une élévation des ASAT > 5 x LSN et 1,5 % une élévation de la bilirubine > 3 x LSN (grade ≥3). La toxicité hépatique a conduit à une réduction de la dose chez 8 % des patients traités par TUKYSA et le traitement a été interrompu chez 1,5 % en raison de la toxicité hépatique. Les ALAT, les ASAT et la bilirubine totale sont contrôlées toutes les trois semaines ou en cas d'indication clinique. Selon la sévérité de l'effet indésirable, l'administration doit être suspendue, puis la dose réduite ou le traitement par TUKYSA doit être définitivement arrêté (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Diarrhée

Des cas de diarrhée, dont certains événements graves, ont été rapportés sous traitement par TUKYSA (voir rubrique « Effets indésirables »). TUKYSA peut provoquer une diarrhée sévère, compliquée de déshydratation, baisse de la pression artérielle et insuffisance rénale aiguë d'issue fatale. Dans l'étude HER2CLIMB, 81 % des patients sous TUKYSA ont développé une diarrhée, dont 12 % de grade 3 et 0,5 % de grade 4. Les deux patients qui ont développé une diarrhée de grade 4 sont décédés et la diarrhée a été un facteur causal dans le décès de ces patients. La diarrhée a conduit à une réduction de la dose chez 6 % des patients traités et à un arrêt du traitement chez 1 % des patients. En cas de survenue de diarrhée, des antidiarrhéiques sont prescrits selon l'indication clinique. Selon la sévérité de la diarrhée, l'administration doit être suspendue, puis la dose réduite ou le traitement par TUKYSA doit être définitivement arrêté (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Un traitement médical doit aussi être instauré en cas de diarrhée de grade 2 persistante s'accompagnant de nausées et/ou de vomissements de grade ≥2. En cas d'indication clinique, il convient d'effectuer des tests diagnostiques en vue d'exclure toute cause infectieuse pour les diarrhées de grade 3 ou 4 ou pour les diarrhées de tous grades de sévérité avec complications (déshydratation, fièvre, neutropénie).

Toxicité embryo-fœtale

D'après les conclusions d'expérimentations animales et du fait de son mécanisme d'action, TUKYSA peut mettre en danger l'enfant à naître lorsqu'il est utilisé chez des femmes enceintes. Dans des études de reproduction chez l'animal, l'administration de tucatinib à des lapines gravides a provoqué des malformations fœtales pendant l'organogenèse, à une exposition maternelle comparable à la dose clinique recommandée.

Les femmes enceintes doivent être averties du risque potentiel pour l'enfant à naître. Les patientes en âge de procréer et les partenaires des patients masculins doivent être avisés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »).

Excipients

Ce médicament contient 55,3 mg de sodium par dose de 300 mg. Cela équivaut à 2,75 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 60,6 mg de potassium par dose de 300 mg. Ceci est à prendre en compte chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou qui doivent contrôler leur apport alimentaire en potassium (régime pauvre en potassium).

Interactions

Autres interactions

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec TUKYSA

D'après des études d'interaction médicamenteuse menée avec TUKYSA, aucune interaction cliniquement significative avec des médicaments n'a été observée lorsque TUKYSA a été utilisé en association avec l'oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons) ou le tolbutamide (substrat sensible du CYP2C9).

Effet de TUKYSA sur d'autres médicaments

L'effet de TUKYSA sur d'autres médicaments est présenté aux tableaux 6 et 7.

Tableau 6: Interactions de TUKYSA qui influent sur d'autres médicaments

Tableau 7: Effet de TUKYSA sur d'autres médicaments

^a TUKYSA a réduit la clairance rénale de la metformine sans aucune influence sur le DFG, mesuré à l'aide de la clairance de l'iohexol et de la cystatine C sérique.

Effet d'autres médicaments sur TUKYSA

Les interactions ayant une influence sur la pharmacocinétique de TUKYSA sont répertoriées dans les tableaux 8 et 9.

Tableau 8: Interactions d'autres médicaments qui influent sur TUKYSA

Tableau 9: Effet d'autres médicaments sur TUKYSA

Études in vitro

Le tucatinib est un substrat du CYP2C8 et du CYP3A.

Le tucatinib est un inhibiteur réversible du CYP2C8 et du CYP3A et un inhibiteur temps dépendant du CYP3A à des concentrations cliniquement significatives.

Le tucatinib possède un faible potentiel d'inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et de l'UGT1A1 à des concentrations cliniquement significatives.

Le tucatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Le tucatinib n'est pas un substrat de l'OAT1, l'OAT3, l'OCT1, l'OCT2, l'OATP1B1, l'OATP1B3, du MATE1, du MATE2-K et de la BSEP.

Le tucatinib inhibe le transport de la metformine dépendant du MATE1/MATE2-K et le transport de la créatinine dépendant de l'OCT2/MATE1. L'augmentation de la créatinine sérique observée lors des études cliniques réalisées avec le tucatinib est due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine via l'OCT2 et le MATE1.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Les patientes en âge de procréer et les partenaires des patients masculins doivent être avisés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par TUKYSA et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose.

Avant l'instauration d'un traitement par TUKYSA, il convient d'effectuer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de TUKYSA chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. TUKYSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par TUKYSA, le risque potentiel pour l'enfant à naître doit lui être expliqué.

Allaitement

On ignore si TUKYSA ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TUKYSA et pendant une semaine au moins après la prise de la dernière dose.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme n'a été menée. D'après les conclusions des expérimentations animales, TUKYSA peut avoir un effet néfaste sur la fertilité des femmes en âge de procréer (voir rubrique « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets de TUKYSA sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Il doit être conseillé aux patients qui ont des nausées pendant le traitement par TUKYSA d'être prudents lorsqu'ils prennent le volant ou utilisent des machines (voir rubrique « Effets indésirables »).

L'état clinique du patient doit être pris en compte pour déterminer l'aptitude à effectuer des activités qui nécessitent une capacité de jugement, ainsi que des facultés motrices et cognitives.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données présentées dans ce paragraphe s'appuient sur l'exposition à TUKYSA de 431 patients atteints de cancer du sein HER2-positif localement avancé, non résécable ou métastatique, qui ont reçu TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine dans le cadre de deux études cliniques (HER2CLIMB et ONT-380-005). La durée médiane d'exposition à TUKYSA dans ces études a été de 5,8 mois (extrêmes: < 0,1 à 35,1).

Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 et 4 (≥5 %) chez les patients sous TUKYSA ont été la diarrhée (13 %), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (13 %), l'élévation des ALAT (6 %) et l'élévation des ASAT (5 %).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 27 % des patients traités par TUKYSA. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) ont été la diarrhée (4 %), les vomissements (2 %) et les nausées (2 %).

Des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement par TUKYSA sont survenus chez 6 % des patients; les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné l'arrêt du traitement ont été la diarrhée (1 %) et l'élévation des ALAT (1 %). Des effets indésirables qui ont entraîné une réduction de la dose de TUKYSA sont survenus chez 21 % des patients; les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une réduction de la dose ont été la diarrhée (5 %), l'élévation des ALAT (5 %) et l'élévation des ASAT (4 %).

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par TUKYSA ont été (≥20 %) la diarrhée, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire, les nausées, l'hépatotoxicité, les vomissements, la stomatite, la baisse de l'appétit, l'anémie et l'éruption cutanée.

Les effets indésirables sont présentés par Classes de Systèmes d'Organes (SOC) et Termes Préférentiels du MedDRA. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: « très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100,), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: anémie (20 %)

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (81 %), nausées (60 %), vomissements (37 %), stomatite¹ (32 %)

¹La stomatite inclut la stomatite, les douleurs oropharyngées, l'ulcération buccale, les douleurs buccales, l'ulcération des lèvres, la glossodynie, les vésicules sur la langue, les vésicules sur les lèvres, la dysesthésie orale, l'ulcère de la langue, l'ulcère aphteux.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation des ASAT (22 %), élévation des ALAT (20 %), élévation de la bilirubine sanguine² (18 %)

Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline

²L'élévation de la bilirubine sanguine inclut également l'hyperbilirubinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: diminution de l'appétit (25 %), hypokaliémie (16 %), perte de poids (14 %)

Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hyponatrémie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent: arthralgie (15 %)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: épistaxis (11 %)

Affections du système nerveux

Trés fréquent: neuropathie sensitive périphérique (11 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (64 %), éruption cutanée³ (21 %)

³L'éruption cutanée inclut l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption cutanée, la dermatite acnéiforme, l'érythème, l'éruption maculeuse, l'éruption papuleuse, l'éruption pustuleuse, l'éruption prurigineuse, l'éruption cutanée érythémateuse, la desquamation cutanée, l'urticaire, la dermatite allergique, l'érythème palmaire, l'érythème plantaire et la toxicité cutanée.

Description de certains effets indésirables

Élévation des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine

Dans l'étude HER2CLIMB, le délai médian de survenue des effets indésirables d'élévation des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine (tous grades confondus) a été de 36 jours; 84 % des événements ont régressé et le délai médian de régression a été de 22 jours.

Diarrhée

Dans l'étude HER2CLIMB, le délai médian de survenue de la diarrhée (tous grades confondus) a été de 12 jours; 80 % des événements ont régressé et le délai médian de régression a été de 8 jours. L'utilisation prophylactique d'antidiarrhéiques n'a pas été nécessaire. Des antidiarrhéiques ont été utilisés dans moins de la moitié des cycles de traitement dans lesquels des diarrhées sont survenues. La durée d'utilisation médiane a été de 3 jours par cycle.

Élévation de la créatinine

Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, une élévation de la créatinine sérique secondaire au blocage du transport de la créatinine dans les tubules rénaux (sans effet sur la fonction glomérulaire) a été observée chez les patients sous TUKYSA. Lors des études cliniques, une augmentation de la créatinine sérique (élévation moyenne de 30 %) a été observée au cours du premier cycle de TUKYSA; les valeurs sous traitement sont restées élevées, mais stables et ont été réversibles après l'arrêt du traitement. Des marqueurs alternatifs qui ne sont pas fondés sur la créatinine, tels que l'urée (BUN), la cystatine C et le DFG calculé, peuvent être utilisés pour identifier un éventuel trouble de la fonction rénale.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une patiente a pris 600 mg de TUKYSA deux fois par jour pendant 14 jours, au cours de chaque cycle de 21 jours, sur une période 14 cycles.

Signes et symptômes

Les événements décrits comme étant liés à TUKYSA ont inclus des nausées et une stomatite de grade 1. Aucun changement significatif des valeurs biologiques n'a été rapporté.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique, et le bénéfice d'une hémodialyse pour traiter un surdosage de TUKYSA n'est pas connu. En cas de surdosage, le traitement par TUKYSA doit être interrompu, et des mesures de soutien générales doivent être prises.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EH03

Mécanisme d'action

L'amplification du gène HER2 dans les cellules tumorales engendre une surexpression de la protéine HER2 et provoque la formation d'homodimères HER2 et d'hétérodimères HER2/HER3, ce qui induit une activation constitutive de la cascade de signalisation en aval, une augmentation de la prolifération cellulaire et la formation de métastases.

Le tucatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase réversible, puissant et sélectif du récepteur HER2. Lors des tests de signalisation cellulaire, le tucatinib s'est avéré être 1000 fois plus sélectif pour HER2 que pour le récepteur du facteur de croissance épidermique. In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de HER2 et de HER3, entraînant une inhibition de la signalisation et de la prolifération cellulaires en aval et induisant l'apoptose des cellules tumorales HER2+. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs HER2, et l'association du tucatinib et du trastuzumab a montré une activité antitumorale plus puissante en comparaison avec les substances utilisées seules in vitro et in vivo.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude TQT menée chez des sujets sains, l'administration répétée de TUKYSA 300 mg deux fois par jour n'a eu aucune influence sur l'intervalle QTc.

Efficacité clinique

L'efficacité de TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase II randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et principe actif (HER2CLIMB). Les patients inclus présentaient un cancer du sein HER2-positif localement avancé, non résécable ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, et avaient été préalablement traités par le trastuzumab, le pertuzumab et l'ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) en monothérapie ou polythérapie en situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique. La capécitabine en situation métastatique avant l'inclusion dans l'étude a été un critère d'exclusion. Une surexpression ou une amplification de HER2 a été confirmée par le biais d'analyses au laboratoire de référence.

Les patients présentant des métastases cérébrales ont été admissibles à l'inclusion dans l'étude s'ils étaient neurologiquement stables et ne nécessitaient pas immédiatement une radiothérapie ou une intervention chirurgicale. Les patients qui nécessitaient une intervention locale immédiate pouvaient recevoir un traitement local avant d'être admis. L'étude a inclus des patients présentant des métastases cérébrales non traitées, ainsi que des patients présentant des métastases cérébrales traitées, qui étaient stables depuis le dernier traitement ou avaient progressé. Les patients ayant des métastases leptoméningées ont été exclus de l'étude.

Au total, 612 patients ont été randomisés dans un rapport de 2/1 et ont reçu TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n = 410) ou un placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n = 202). La randomisation a été stratifiée sur les facteurs suivants: métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse (oui vs non), état général selon le score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (0 vs 1) et région géographique (États-Unis, Canada ou Reste du monde).

Les données démographiques des patients ont été équilibrées dans les bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (extrêmes: 25 à 82); 116 patients (19 %) avaient 65 ans ou plus. La majorité était d'origine caucasienne (73 %) et de sexe féminin (99 %), 51 % avaient un score ECOG-PS de 1 et 60 % avaient un cancer à récepteur d'œstrogène et/ou de progestérone positif. Chez 48 % des patients, des métastases cérébrales étaient présentes ou connues par l'anamnèse; 23 % d'entre eux avaient des métastases cérébrales non traitées, 40 % des métastases cérébrales traitées, mais stables et 37 % des métastases cérébrales traitées, mais radiologiquement évolutives. En outre, 49 % des patients présentaient des métastases pulmonaires, 35 % des métastases hépatiques et 14 % des métastases cutanées. Les patients avaient reçu un nombre médian de 4 traitements systémiques antérieurs (extrêmes: 2 à 17) et un nombre médian de 3 traitements systémiques antérieurs (extrêmes: 1 à 14) en situation métastatique.

TUKYSA ou un placebo (300 mg par voie orale deux fois par jour) a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Le trastuzumab a été administré en intraveineuse à la dose d'attaque de 8 mg/kg le Jour 1 du Cycle 1, puis à la dose d'entretien de 6 mg/kg le Jour 1 de chaque Cycle suivant de 21 jours. Une autre option posologique pour le trastuzumab était une dose fixe de 600 mg par voie sous-cutanée le Jour 1 de chaque Cycle de 21 jours. La capécitabine a été administrée par voie orale deux fois par jour, à la dose de 1000 mg/m², les Jours 1 à 14 inclus de chaque Cycle de 21 jours.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée sur la base d'une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR), chez les 480 patients randomisés. La durée médiane de l'exposition à TUKYSA a été de 7,3 mois (extrêmes: < 0,1 à 35,1) chez les patients du bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine versus 4,4 mois (extrêmes: < 0,1 à 24,0) pour le placebo chez les patients du bras placebo + trastuzumab et capécitabine. Des différences comparables ont été observées avec l'exposition au trastuzumab associé à la capécitabine.

Les critères d'évaluation secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (n = 612) et comprenaient la survie globale (SG), la SSP chez les patients présentant des métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse (SSP_BrainMets) et le taux de réponse objective (TRO) avérée.

Les résultats de l'analyse principale sont répertoriés dans le tableau 10. Le risque de progression ou de décès a été inférieur de 46 % dans le bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine (HR = 0,54 [IC à 95 %: 0,42, 0,71], p < 0,00001). La SSP médiane a été de 7,8 mois dans le bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine (bras TUKYSA) et de 5,6 mois dans le bras placebo + trastuzumab et capécitabine (bras placebo).

Tableau 10: SSP selon la BICR

BICR: revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review); IC: intervalle de confiance; SSP: survie sans progression

1.L'analyse principale de la SSP a été effectuée sur 480 patients randomisés. SSP sur la base des analyses de Kaplan-Meier.

2.Le Hazard Ratio et l'intervalle de confiance à 95 % sont fondés sur le modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié, en tenant compte des variables de stratification (métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse, statut ECOG et région géographique).

3.Valeur de p au test bilatéral, sur la base du procédé de rerandomisation, en tenant compte des variables de stratification

4.Calculé à l'aide de la transformation log-log complémentaire

Tous les critères d'évaluation secondaires ajustés plusieurs fois ont été atteints. Dans le bras TUKYSA (HR = 0,66 [IC à 95 %: 0,50, 0,87], p = 0,0048), le risque de décès a été réduit de 34 %. La SG médiane a été de 21,9 mois dans le bras TUKYSA et de 17,4 mois dans le bras placebo. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales, le risque de progression de la maladie ou de décès dans le bras TUKYSA a été réduit de 52 % (HR = 0,48 [IC à 95 %: 0,34, 0,69], p < 0,00001). La SSP médiane chez les patients présentant des métastases cérébrales a été de 7,6 mois dans le bras TUKYSA et de 5,4 mois dans le bras placebo. Le TRO confirmé chez les patients avec maladie détectable (n = 511) ont été nettement plus élevé dans le bras TUKYSA que dans le bras placebo (40,6 % [IC à 95 %: 35,3, 46,0] vs 22,8 % [IC à 95 %: 16,7, 29,8], p = 0,00008). Les résultats en termes d'efficacité ont été comparables dans tous les sous-groupes (statut des récepteurs hormonaux, métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse, statut ECOG et région géographique).

Sécurité et efficacité en pédiatrie

L'Agence européenne des médicaments a accordé pour TUKYSA une exonération de l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées dans toutes les classes d'âge de la population pédiatrique pour les tumeurs malignes du sein dans le cadre des indications autorisées.

Pharmacocinétique

L'exposition plasmatique au tucatinib (ASC_inf et C_max) a montré une augmentation à peu près proportionnelle à la dose dans la plage de doses orales de 50 à 300 mg (0,17 à 1 fois la dose recommandée). Après administration de 300 mg de tucatinib deux fois par jour pendant 14 jours, une multiplication par 1,7 de l'ASC et une multiplication par 1,5 de la C_max de tucatinib ont été observées. Le délai pour atteindre l'état d'équilibre a été de 4 jours.

Absorption

Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de tucatinib, le délai médian d'obtention de la concentration plasmatique maximale chez des sujets sains a été de 2,0 heures (extrêmes: 1,0 à 4,0 heures).

Influence de la prise d'aliments

Après administration d'une dose unique de tucatinib chez 11 patients ayant pris un repas riche en graisses (env. 58 % de lipides, 26 % de glucides et 16 % de protéines), l'ASC_inf moyenne a été multipliée par 1,5, le T_max est passé de 1,5 à 4,0 heures et la C_max est restée inchangée. L'influence de la prise d'aliments sur la pharmacocinétique du tucatinib n'a pas été cliniquement significative, et le tucatinib peut donc être pris indépendamment des repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent du tucatinib a été de 1 670 litres chez les sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques à des concentrations cliniquement significatives a été de 97,1 %.

Métabolisme

Le tucatinib est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une plus faible mesure, par le CYP3A.

Élimination

Après administration d'une dose orale unique de 300 mg, le tucatinib a une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 8,7 heures et une clairance plasmatique apparente de 148 l/h chez des sujets sains.

Le tucatinib est éliminé principalement par voie hépatobiliaire; l'élimination rénale est négligeable. Après administration d'une dose orale de 300 mg de [¹⁴C]-tucatinib, 85,8 % de la dose totale radiomarquée ont été retrouvés dans les fèces (15,9 % de la dose administrée sous une forme inchangée) et 4,1 % dans les urines. Le taux de récupération a atteint au total 89,9 % dans les 13 jours qui ont suivi l'administration de la dose. Dans le plasma, 75,6 % de la radioactivité plasmatique ont été corrélés au produit inchangé, 19 % aux métabolites identifiés et 5 % n'ont pu être imputés.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population en fonction des caractéristiques démographiques, les facteurs suivants n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au tucatinib: âge (< 65 ans (n = 211); ≥65 ans (n = 27)), albumine (25,0 à 52,0 g/l), clairance de la créatinine (CLcr de 60 à 89 ml/min (n = 89); CLcr de 30 à 59 ml/min (n = 5)), poids corporel (40,7 à 138,0 kg) et origine ethnique (Blancs (n = 168), Noirs (n = 53) ou Asiatiques (n = 10)).

Troubles de la fonction hépatique

Des troubles de la fonction hépatique légers (score de Child-Pugh A) et modérés (score de Child-Pugh B) n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au tucatinib. L'ASC_inf du tucatinib a été 1,6 fois plus élevée chez des sujets présentant des troubles hépatiques sévères (score de Child-Pugh C) que chez des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du tucatinib en cas de troubles de la fonction rénale n'a fait l'objet d'aucune étude spécifique. Les données de sujets présentant des atteintes rénales légères (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min) et modérées (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min) ont été incluses dans l'analyse de pharmacocinétique de population. Il n'existe pas de données concernant les sujets présentant des atteintes rénales sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en administration répétée)

Des expositions systémiques élevées au tucatinib ont été associées à une mortalité chez des rats et des macaques crabiers. Des cas de décès ont été observés à des valeurs d'exposition 22 fois (rats) et 7 fois (primates) supérieures à l'exposition humaine à la dose clinique maximale recommandée. Chez les rats comme chez les macaques crabiers, une toxicité non spécifique et/ou gastro-intestinale a été la cause principale de la morbi-mortalité. Les décès des rats et des macaques crabiers ont été précédés de signes de toxicité surveillables.

Mutagénicité

Le tucatinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse mené sur des bactéries in vitro (test d'Ames) et non clastogène dans un test d'aberration chromosomique menée sur la moelle osseuse de souris.

Carcinogénicité

Aucune étude évaluant la carcinogénicité du tucatinib n'a été réalisée.

Toxicité de reproduction

À des doses ayant entraîné une exposition 3 fois (primates) et 13 fois (rats) supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC_0-12, aucun effet histologique n'a été observé sur l'appareil reproducteur de macaques crabiers mâles et femelles et sur l'appareil reproducteur de rats mâles.

Dans des études sur la toxicité en administration répétée à des rattes, l'administration de doses ≥6 mg/kg/jour deux fois par jour, ayant entraîné une exposition correspondant à environ 15 % de l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC_0-12, les effets suivants ont été observés: une diminution des kystes lutéiniques, une augmentation des cellules interstitielles ovariennes, une atrophie de l'utérus et une mucification de l'épithélium vaginal.

Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées chez le lapin et le rat (6 femelles/groupe). Chez les lapines gravides, un accroissement des résorptions, une réduction du pourcentage de fœtus vivants (mâles plus fortement touchés que les femelles) ainsi que des malformations squelettiques, viscérales et fœtales externes ont été observées à des doses ≥90 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition maternelle correspond à peu près à l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC. Chez les rattes gravides, des doses ≥90 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel maternel ainsi que de la prise de poids. Chez les fœtus, une diminution du poids corporel et un retard d'ossification ont été observés à des doses ≥120 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition maternelle est environ 9 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Sans objet

Numéro d’autorisation

67798 (Swissmedic)

Présentation

Emballage blister de 150 mg contenant 84 comprimés pelliculés: 4 comprimés pelliculés par blister et 21 blisters par boîte. [A]

Emballage blister de 50 mg contenant 88 comprimés pelliculés: 8 comprimés pelliculés par blister et 11 blisters par boîte. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2023