AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Vaborem^® 1 g/1 g polvere per concentrato per soluzione per infusione

A. Menarini GmbH

Composizione

Principi attivi

Meropenemum ut Meropenemi trihydras, Vaborbactamum.

Sostanze ausiliarie

Natrii carbonas anhydricus

Ogni flaconcino contiene 10,9 mmol di sodio (250 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Polvere di colore da bianco a giallo chiaro.

Ogni flaconcino contiene 1 g di meropenem sotto forma di meropenem triidrato e 1 g di vaborbactam.

Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 50 mg di meropenem e 50 mg di vaborbactam (cfr. “Altre indicazioni“, Indicazioni per la manipolazione).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vaborem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti soltanto se, in base all'analisi microbiologica della sensibilità, è stato accertato o esiste un forte sospetto che l'infezione sia causata da batteri sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»):

·Infezione complicata delle vie urinarie (cUTI), pielonefrite inclusa

·Infezione intra-addominale complicata (cIAI)

·Polmonite nosocomiale (HAP: hospital-acquired pneumonia), inclusa la polmonite associata a ventilazione (VAP: ventilator associated pneumonia).

Trattamento di pazienti con batteriemia associata a una delle infezioni sopra riportate, o quando si sospetta una tale associazione.

Per evitare un rapido sviluppo di resistenza nei confronti di Vaborem, Vaborem deve essere usato per il trattamento di queste infezioni soltanto se gli antibiotici raccomandati per il trattamento empirico iniziale di tali infezioni sono considerati inadatti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Occorre osservare le linee guida ufficiali per l'uso corretto degli antibatterici.

Pertanto, si raccomanda di accertare l'indicazione e iniziare la terapia con Vaborem in ospedale sotto la supervisione di uno specialista, ad es. un infettivologo.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La tabella 1 riporta la dose endovenosa raccomandata nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥40 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Tabella 1: Dose endovenosa raccomandata nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥40 ml/min¹

¹ Calcolo in base alla formula di Cockcroft-Gault

² Il trattamento può durare fino a 14 giorni

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La tabella 2 riporta gli adeguamenti della dose raccomandati nei pazienti con CrCl ≤39 ml/min.

Meropenem e vaborbactam vengono eliminati con l'emodialisi (cfr. «Farmacocinetica»). Le dosi adattate alla funzionalità renale ridotta devono essere somministrate dopo il trattamento dialitico.

Tabella 2: Dosi endovenose raccomandate nei pazienti con CrCl ≤39 ml/min

¹ Calcolo in base alla formula di Cockcroft-Gault

² Durata raccomandata del trattamento cfr. tabella 1

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose in base all'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di meropenem/vaborbactam in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora dimostrate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Vaborem va somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 3 ore.

Indicazioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicamento (cfr. «Altre indicazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli altri componenti riportati nella rubrica «Composizione».

Ipersensibilità a qualsiasi antibiotico della classe dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, grave reazione cutanea) ad altri antibiotici beta-lattamici (ad es. penicilline, cefalosporine o monobattami).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Nei pazienti in trattamento con antibiotici beta-lattamici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità serie e non comunemente fatali (incluse reazioni anafilattoidi e gravi reazioni indesiderate cutanee) (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Le reazioni di ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico. I primi sintomi di tali reazioni possono comprendere dolori toracici associati a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici.

I pazienti con ipersensibilità ai carbapenemi, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici all'anamnesi possono presentare reazioni di ipersensibilità anche a meropenem/vaborbactam. Prima dell'inizio della terapia con Vaborem va effettuata un'attenta valutazione riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

Nei pazienti in trattamento con antibiotici beta-lattamici, Vaborem incluso, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, esantema da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Alla comparsa di reazioni di questo tipo, interrompere immediatamente la somministrazione di Vaborem e prendere in considerazione una terapia alternativa.

Alla comparsa di una grave reazione allergica, il trattamento con Vaborem deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate opportune misure d'emergenza.

Crisi convulsive

Durante il trattamento con meropenem sono state segnalate crisi convulsive (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti con malattie convulsive note devono proseguire la terapia anticonvulsivante. I pazienti che presentano tremori focali, mioclonie o crisi convulsive devono essere sottoposti a un esame neurologico e ricevere una terapia anticonvulsivante, se questa non è ancora stata avviata. Se necessario, la dose di meropenem/vaborbactam deve essere adeguata in base alla funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego»). Altrimenti, il trattamento con meropenem/vaborbactam deve essere interrotto (cfr. «Interazioni»).

Monitoraggio della funzionalità epatica

A causa del rischio di epatotossicità (disturbo della funzionalità epatica con colestasi e citolisi), la funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata durante il trattamento con meropenem/vaborbactam (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti con malattie epatiche preesistenti devono sottoporsi a controlli della funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem/vaborbactam. Non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza renale terminale (ESRD) o grave disturbo della funzionalità renale

Si ritiene che le concentrazioni plasmatiche di vaborbactam nei pazienti con ESRD o grave disturbo della funzionalità renale siano comprese nell'intervallo che nello studio tQT ha portato a un prolungamento del QTcF. Per questo, Vaborem deve essere usato con cautela nei pazienti con ESRD o grave disturbo della funzionalità renale con fattori di rischio noti per il prolungamento dell'intervallo QT e/o uso concomitante di medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QT (cfr. Proprietà/effetti).

Sieroconversione nel test dell'antiglobulina (test di Coombs)

Come avviene con meropenem, durante il trattamento con meropenem/vaborbactam il test di Coombs diretto o indiretto può risultare positivo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Diarrea associata a Clostridium difficile

Con meropenem/vaborbactam è stata segnalata diarrea associata a Clostridium difficile. La gravità della malattia può variare dalla diarrea lieve alla colite fatale. Questa malattia deve quindi essere tenuta in considerazione nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo l'uso di Vaborem (cfr. «Effetti indesiderati»). Devono essere presi in considerazione l'interruzione della terapia con Vaborem e un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicamenti che inibiscono la peristalsi.

Uso concomitante di acido valproico/sodio valproato/valpromide

Casi descritti in letteratura hanno evidenziato che l'uso concomitante di carbapenemi, meropenem incluso, in pazienti trattati con acido valproico o divalproex sodico può ridurre i livelli plasmatici di acido valproico, a seguito di interazioni, a concentrazioni inferiori all'ambito terapeutico, aumentando il rischio di comparsa di convulsioni. Se l'uso di Vaborem è necessario, va considerata una terapia aggiuntiva con anticonvulsivanti (cfr. «Interazioni»).

Limiti dei dati clinici

L'uso di Vaborem nel trattamento di pazienti con infezioni intra-addominali complicate, polmonite nosocomiale inclusa la polmonite associata a ventilazione o batteriemia associata a una delle infezioni indicate o qualora si sospetti tale associazione, si basa sull'esperienza con meropenem in monoterapia, su analisi farmacocinetiche-farmacodinamiche di meropenem/vaborbactam e su dati limitati di uno studio clinico randomizzato nel quale 32 pazienti sono stati trattati con Vaborem e 15 pazienti con la migliore terapia disponibile per le infezioni da microrganismi resistenti ai carbapenemi (cfr. «Proprietà/effetti»).

Spettro d'azione di meropenem/vaborbactam

Meropenem non ha alcun effetto su Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA) e Staphylococcus epidermidis (MRSE) o Enterococci vancomicina-resistenti (VRE). In caso di coinvolgimento dimostrato o presunto di questi patogeni nel processo infettivo, devono essere usati principi attivi antibatterici alternativi o aggiuntivi.

Lo spettro di inibizione di vaborbactam comprende le carbapenemasi di classe A (come KPC) e le carbapenemasi di classe C. Vaborbactam non inibisce le carbapenemasi di classe D come OXA-48 o le metallo-beta-lattamasi di classe B come NDM e VIM (cfr. «Proprietà/effetti»).

Microrganismi non sensibili

L'uso di meropenem/vaborbactam può portare a una sovracolonizzazione da parte di microrganismi non sensibili, che può rendere necessaria l'interruzione del trattamento o altre misure opportune.

Dieta a contenuto di sodio controllato

Vaborem contiene 250 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 12,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

In caso di passaggio a un altro medicamento con lo stesso principio attivo è richiesta cautela. Il paziente deve essere adeguatamente controllato.

Interazioni

Dati in vitro indicano che vaborbactam e meropenem possono indurre CYP3A4 e CYP1A2. In caso di uso concomitante di meropenem/vaborbactam con medicamenti metabolizzati prevalentemente via CYP3A4 e CYP1A2 sussiste il rischio che una possibile interazione possa portare a concentrazioni plasmatiche ridotte del medicamento utilizzato in concomitanza.

Dati in vitro indicano che vaborbactam può inibire Pgp. In caso di uso concomitante di meropenem/vaborbactam con medicamenti che sono substrati di Pgp, sussiste il rischio che una possibile interazione possa portare a concentrazioni plasmatiche aumentate del medicamento utilizzato in concomitanza.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra meropenem e vaborbactam.

Effetto di Vaborem su altri medicamenti

L'uso concomitante di meropenem e acido valproico è stato associato a una riduzione delle concentrazioni di acido valproico, con conseguente perdita del controllo delle crisi.

Dati di studi in vitro e studi sperimentali sugli animali indicano che i carbapenemi possono inibire l'idrolisi del metabolita glucuronide dell'acido valproico (VPA g) ad acido valproico e quindi ridurre le concentrazioni sieriche di acido valproico. Pertanto, se l'uso concomitante di acido valproico e meropenem/vaborbactam non può essere evitato, deve essere somministrato un ulteriore anticonvulsivante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anticoagulanti orali

L'uso concomitante di antibiotici e warfarin può potenziare l'effetto anticoagulante. Sono stati segnalati molti casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali, warfarin incluso, in pazienti trattati contemporaneamente con antibiotici. Il rischio può variare in base all'infezione presente, all'età e alle condizioni generali del paziente. È quindi difficile determinare l'effetto dell'antibiotico sull'aumento dell'INR (international normalised ratio). Si raccomanda di monitorare frequentemente l'INR durante e poco dopo l'uso concomitante di Vaborem con un anticoagulante orale.

Effetto di altri medicamenti su Vaborem

Sia meropenem che vaborbactam sono substrati di OAT3; pertanto, il probenecid compete con meropenem per la secrezione tubulare attiva e inibisce l'escrezione renale di meropenem. Lo stesso meccanismo potrebbe riguardare anche vaborbactam. L'uso concomitante di probenecid e Vaborem non è raccomandato, poiché può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di meropenem e vaborbactam.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora, i dati relativi all'uso di meropenem/vaborbactam in donne in gravidanza sono assenti o in numero molto limitato (meno di 300 esiti di gravidanza). Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Per precauzione, l'uso di Vaborem durante la gravidanza deve essere evitato.

Allattamento

È stato osservato che meropenem viene escreto nel latte materno. Non è noto se vaborbactam passi nel latte materno umano o animale. Poiché un rischio per il neonato/bambino non può essere escluso, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'avvio del trattamento.

Fertilità

L'effetto di meropenem/vaborbactam sulla fertilità umana non è stato studiato. Gli studi sperimentali sugli animali con meropenem e vaborbactam non indicano effetti nocivi sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. In particolare nei pazienti trattati con anticonvulsivanti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») sono state segnalate crisi convulsive durante il trattamento con meropenem in monoterapia. Meropenem/vaborbactam possono causare cefalea, parestesia, letargia e sensazione di capogiro (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali osservati più comunemente nei 322 pazienti degli studi aggregati di fase 3 sono stati cefalea (8,1%), diarrea (4,7%), flebite nella sede d'infusione (2,2%) e nausea (2,2%).

Effetti collaterali gravi sono stati osservati in due pazienti (0,6%): una reazione associata all'infusione e un caso di aumento della fosfatasi alcalina nel sangue. In un altro paziente è stato osservato un effetto collaterale serio sotto forma di reazione associata all'infusione (0,3%).

Tabella degli effetti collaterali

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati con meropenem in monoterapia e/o durante gli studi di fase 3 con Vaborem. Gli effetti collaterali sono classificati in base alla frequenza e alla classificazione sistemica organica. Gli effetti collaterali riportati nella tabella con frequenza «non nota» non sono stati osservati nei pazienti inclusi negli studi con Vaborem o meropenem, bensì con meropenem in monoterapia dopo l'introduzione sul mercato.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe sistemica organica, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Frequenza degli effetti collaterali per classe sistemica organica

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi è alcuna esperienza con il sovradosaggio di Vaborem.

L'esperienza limitata con meropenem in monoterapia dopo l'introduzione sul mercato suggerisce che gli effetti collaterali dovuti al sovradosaggio corrispondono al profilo degli effetti collaterali descritto nella rubrica «Effetti indesiderati». In genere, tali effetti collaterali sono di intensità lieve e regrediscono dopo l'interruzione o la riduzione della dose.

In caso di sovradosaggio, Vaborem deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento generale di supporto. Nelle persone con funzionalità renale normale, l'eliminazione renale è rapida.

Meropenem e vaborbactam possono essere eliminati con l'emodialisi. In partecipanti agli studi con insufficienza renale terminale (ESRD) che avevano ricevuto 1 g di meropenem e 1 g di vaborbactam, nel dializzato sono stati ritrovati in media complessivamente il 38% (meropenem) e il 53% (vaborbactam) dopo la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DH52

Meccanismo d'azione

Meropenem possiede un effetto battericida dovuto al legame con proteine essenziali leganti la penicillina (PBP) e all'inibizione dell'attività di tali proteine. Di conseguenza, viene inibita la sintesi del peptidoglicano della parete cellulare.

Vaborbactam è un inibitore non beta-lattamico delle serin-beta-lattamasi di classe A e C, inclusa la carbapenemasi di Klebsiella pneumoniae, KPC. Il suo effetto si basa sulla formazione di un addotto covalente con le beta-lattamasi ed è stabile all'idrolisi mediata dalla beta-lattamasi. Vaborbactam non inibisce né gli enzimi di classe B (metallo-beta-lattamasi) né le carbapenemasi di classe D. Vaborbactam non ha alcun effetto antibatterico.

Resistenza

I meccanismi di resistenza dei batteri Gram negativi che notoriamente compromettono meropenem/vaborbactam comprendono microrganismi che producono metallo-beta-lattamasi o oxacillinasi con attività carbapenemasica.

I meccanismi di resistenza che possono ridurre l'effetto antibatterico di meropenem/vaborbactam comprendono le mutazioni delle porine, che possono alterare la permeabilità della membrana esterna, e la sovraespressione delle pompe di efflusso.

Attività antibatterica in associazione con altri antibiotici

Gli studi in vitro non hanno evidenziato alcun antagonismo tra meropenem/vaborbactam e levofloxacina, tigeciclina, polimixina, amikacina, vancomicina, azitromicina, daptomicina o linezolid.

Valori soglia

Il Comitato europeo per i test di suscettibilità agli antibiotici (EUCAST) ha stabilito i seguenti valori soglia per le concentrazioni minime inibenti (MIC):

¹ Per i test di suscettibilità, la concentrazione di vaborbactam viene fissata a 8 mg/l.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

È stato dimostrato che l'effetto antimicrobico di meropenem è correlato prevalentemente con la percentuale dell'intervallo di dosaggio nel quale le concentrazioni plasmatiche di meropenem libero superano la concentrazione minima inibente di meropenem. Per vaborbactam, l'indice PK-PD per l'attività antimicrobica è il rapporto tra AUC plasmatica di vaborbactam libero e MIC di meropenem/vaborbactam.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Efficacia clinica nei confronti di patogeni specifici

Negli studi clinici è stata dimostrata l'efficacia nei confronti dei seguenti patogeni sensibili a meropenem/vaborbactam in vitro.

Infezione complicata delle vie urinarie (cUTI), pielonefrite inclusa

Microrganismi Gram negativi:

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Specie del complesso Enterobacter cloacae

Nei confronti dei seguenti patogeni, rilevanti per le indicazioni omologate, non è stata dimostrata alcuna efficacia clinica, benché gli studi in vitro avessero suggerito la suscettibilità a meropenem e/o meropenem/vaborbactam in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti.

Microrganismi Gram negativi:

·Citrobacter freundii

·Citrobacter koseri

·Enterobacter aerogenes

·Klebsiella oxytoca

·Morganella morganii

·Proteus mirabilis

·Providencia spp.

·Pseudomonas aeruginosa

·Serratia marcescens

Microrganismi Gram positivi:

·Staphylococcus saprophyticus

·Staphylococcus aureus (solo isolati meticillina-sensibili)

·Staphylococcus epidermidis (solo isolati meticillina-sensibili)

·Streptococcus agalactiae

Microrganismi anaerobi:

·Bacteroides fragilis

·Bacteroides thetaiotaomicron

·Clostridium perfringens

·Peptoniphilus asaccharolyticus

·Peptostreptococcus species (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

·Bacteroides caccae

·Prevotella bivia

·Prevotella disiens

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato «Thorough-QT/QTc» con controllo positivo e placebo, Vaborem non ha avuto effetti rilevanti sulla frequenza cardiaca o sugli intervalli PR e QRS né alla dose terapeutica (2 g/2 g in infusione di 6 ore) né alla dose sovraterapeutica (6 g/6 g in infusione di 2 ore). Vaborem ha portato a un prolungamento concentrazione-dipendente del QTcF.

Efficacia clinica

L'efficacia di Vaborem è stata dimostrata in due studi clinici randomizzati condotti in pazienti con cUTI, pielonefrite inclusa (studio 1), e in pazienti con gravi infezioni da Gram negativi, tra cui cUTI/AP, cIAI, HABP, VABP e batteriemia sicuramente o verosimilmente dovuta a CRE (studio 2). Lo studio 1 era uno studio in doppio cieco, double-dummy, volto a confrontare Vaborem (meropenem 2 g e vaborbactam 2 g) con piperacillina/tazobactam (piperacillina 4 g/tazobactam 0,5 g) per via endovenosa ogni 8 ore. Il passaggio a un principio attivo antibatterico somministrato per via orale, come la levofloxacina, era consentito dopo almeno 15 dosi di terapia endovenosa. Lo studio 2 era uno studio in aperto volto a confrontare Vaborem (meropenem 2 g e vaborbactam 2 g) con la miglior terapia disponibile (best available treatment, BAT).

Nello studio 1, dopo la randomizzazione, 272 pazienti con cUTI, pielonefrite inclusa, hanno ricevuto Vaborem e 273 pazienti hanno ricevuto piperacillina/tazobactam per via endovenosa ogni 8 ore.

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche al basale erano bilanciati nei due gruppi di trattamento nella popolazione intent to treat microbiologicamente modificata (m-MITT), comprendente tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose del preparato in studio e che presentavano almeno 1 agente uropatogeno al basale. In entrambi i gruppi di trattamento, il 93% circa dei pazienti era di carnagione bianca e di origine occidentale, e il 66% era costituito da donne. L'età media era di 54 anni; nel gruppo di trattamento con Vaborem, il 32% dei pazienti era di età superiore a 65 anni e il 14% di età superiore a 75 anni, mentre nel gruppo con piperacillina/tazobactam il 42% era di età superiore a 65 anni e il 21% di età superiore a 75 anni.

L'indice di massa corporea medio era di circa 26,5 kg/m² in entrambi i gruppi. Una batteriemia concomitante è stata riscontrata all'inizio dello studio in 12 pazienti (6%) del gruppo Vaborem e in 15 pazienti (8%) del gruppo piperacillina/tazobactam. La percentuale di pazienti con diabete mellito al basale è stata del 17% nel gruppo Vaborem e del 19% nel gruppo piperacillina/tazobactam. La maggior parte dei pazienti (circa 90%) è stata inclusa in Europa e circa il 2% dei pazienti è stato incluso in America settentrionale. Complessivamente, in entrambi i gruppi di trattamento, il 59% dei pazienti soffriva di pielonefrite e il 40% di cUTI; il 21% dei pazienti presentava un focolaio infettivo non rimovibile e il 19% un focolaio rimovibile.

La durata media del trattamento e.v. è stata di 8 giorni in entrambi i gruppi di trattamento, la durata media del trattamento complessivo (e.v. e orale) è stata di 10 giorni. I pazienti con batteriemia al basale potevano essere trattati per un massimo di 14 giorni.

Gli endpoint primari erano i tassi di eradicazione nel test di guarigione (TOC, Test of Cure) nella popolazione m-MITT e nella popolazione ME. La valutazione dell'efficacia si è inoltre basata sulla riuscita complessiva del trattamento. Si tratta qui di un endpoint composito comprendente sia il risultato clinico (cioè guarigione o miglioramento) sia il risultato microbiologico (eradicazione/eradicazione verosimile) al momento della visita al termine del trattamento per via endovenosa (EOIVT, End of intravenous Treatment).

Tabella 4:

Studio 1, tasso di eradicazione nel TOC — (popolazione m-MITT e ME) e riuscita complessiva all'EOIVT

In base ai criteri EMA, il risultato microbiologico dell'eradicazione è definito come la prova che il/i batterio/i patogeno/i riscontrato/i al basale sono stati ridotti a < 10³ UFC/ml di urina.

In base ai criteri FDA, il risultato microbiologico dell'eradicazione è definito come la prova che il/i batterio/i patogeno/i riscontrato/i al basale sono stati ridotti a < 10⁴ UFC/ml di urina.

IC = intervallo di confidenza; cUTI = infezione complicata delle vie urinarie; m-MITT = popolazione intention to treat microbiologicamente modificata; ME = valutabile dal punto di vista microbiologico; Pop = popolazione; TOC = test di guarigione.

* Differenza di trattamento, riportata come percentuale e in base all'IC secondo il metodo di Miettinen-Nuriminen.

La popolazione valutabile dal punto di vista microbiologico (ME) comprendeva tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose del preparato in studio e che soddisfacevano tutti i criteri seguenti: a) riscontro di batteri patogeni con ≥10⁵ UFC/ml di urina nella coltura di urine al basale per la valutazione o riscontro degli stessi batteri patogeni in coltura contemporanea di sangue e urine; b) conformità ai principali criteri di inclusione ed esclusione; c) risultato clinico (guarigione, miglioramento o insuccesso) e risultato microbiologico (eradicazione o persistenza) al termine del trattamento endovenoso (EOIVT), se i criteri del risultato clinico «insuccesso» non erano stati soddisfatti in precedenza; d) somministrazione di ≥80% e ≤120% delle dosi e.v. previste per l'intera durata del trattamento, omissione di non più di una dose e.v. nelle prime 48 ore di trattamento e omissione di non più di due dosi e.v. consecutive in totale; e) somministrazione di ≥6 dosi del preparato in studio se classificato come insuccesso nel risultato complessivo o somministrazione di ≥9 dosi del preparato in studio se classificato come guarigione nel risultato complessivo; e f) riscontro di un patogeno Gram positivo soltanto nelle urine e trattamento con un antibiotico diretto esclusivamente contro i patogeni Gram positivi per > 48 ore; questi pazienti non vengono inclusi nella popolazione m-MITT

Il tasso di eradicazione nelle popolazioni m-MITT e ME dei pazienti trattati con Vaborem con batteriemia all'inizio dello studio è stato rispettivamente di 9/12 (75%) e 9/10 (90%).

Tabella 5: Studio 1, tassi di riuscita in base ai patogeni riscontrati al basale (popolazione m-MITT, visita TOC)

Vengono presi in considerazione soltanto i patogeni con frequenza almeno pari a 15.

Nello studio 2 sono stati randomizzati 77 pazienti; 52 hanno ricevuto Vaborem e 25 BAT. Di questi, 34 pazienti soffrivano di cUTI, 28 di batteriemia, 8 di polmonite batterica nosocomiale (HABP)/polmonite batterica associata a ventilazione (VABP) e 7 di infezione intra-addominale complicata (cIAI). Nei pazienti che avevano ricevuto il preparato in studio al basale (popolazione m-MITT) sono stati isolati patogeni Gram negativi – complessivamente in 35 pazienti del gruppo Vaborem e in 19 pazienti del gruppo BAT. Di questi, 32 pazienti del gruppo Vaborem e 15 pazienti del gruppo BAT presentavano enterobatteriacee resistenti a meropenem al basale (popolazione mCRE-MITT).

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche al basale erano in genere bilanciate nei gruppi di trattamento della popolazione m-MITT. In entrambi i gruppi di trattamento, l'87% circa dei pazienti era di carnagione bianca e il 46% era costituito da donne (54% nel gruppo Vaborem e 32% nel gruppo BAT). L'età media era di 63 anni; nel gruppo di trattamento con Vaborem, il 49% dei pazienti era di età superiore a 65 anni e il 26% di età superiore a 75 anni, mentre nel gruppo BAT il 42% era di età superiore a 65 anni e il 21% di età superiore a 75 anni. L'indice di massa corporea medio era di circa 27,6 kg/m² in entrambi i gruppi.

Nei gruppi Vaborem e BAT, la percentuale di pazienti con diabete mellito al basale era rispettivamente del 37% e 47%, la percentuale di pazienti che soddisfacevano al basale i criteri di SIRS (sindrome da risposta infiammatoria sistemica) era rispettivamente del 49% e 42% e la percentuale di pazienti con indice di comorbilità di Charlson ≥5 era rispettivamente del 77% e 74%. La maggior parte dei pazienti è stata inclusa in Europa (57%) e in America settentrionale (30%).

La maggior parte dei pazienti (68% nella popolazione m-MITT) del gruppo BAT ha ricevuto una terapia antibiotica di associazione. Gli antibiotici utilizzati più frequentemente in associazione nei pazienti del gruppo BAT (42% nella popolazione m-MITT) sono stati i carbapenemi.

I dati di efficacia sono stati analizzati per la popolazione intent to treat microbiologicamente modificata con enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi (mCRE-MITT) e per la popolazione m-MITT. Gli endpoint primari di efficacia erano definiti in base all'indicazione nella popolazione mCRE-MITT e sono riportati nella tabella seguente. Il comitato indipendente per il controllo dei dati e della sicurezza DSMB (Data and Safety Monitoring Board) ha raccomandato, dopo l'analisi dei dati di sicurezza ed efficacia (tutte le indicazioni), di interrompere lo studio, poiché l'analisi rischio-beneficio non giustificava un'ulteriore randomizzazione di pazienti nel braccio BAT. A causa del numero limitato di pazienti per indicazione, non è stata condotta alcuna analisi statistica.

Tabella 6: Studio 2, sintesi dei risultati di efficacia in base all'indicazione

* La riuscita complessiva è definita come risultato clinico di guarigione e risultato microbiologico di eradicazione. In base ai criteri FDA, il risultato microbiologico dell'eradicazione è definito come la prova che il/i batterio/i patogeno/i riscontrato/i al basale sono stati ridotti a < 10⁴ UFC/ml di urina.

† In base ai criteri EMA, il risultato microbiologico dell'eradicazione è definito come la prova che il/i batterio/i patogeno/i riscontrato/i al basale sono stati ridotti a < 10³ UFC/ml di urina.

‡ Definito come regressione completa o miglioramento significativo dei segni e sintomi di malattia presenti al basale, in modo che non era necessario alcun ulteriore intervento chirurgico o trattamento antibiotico.

AP = pielonefrite acuta; BAT = miglior terapia disponibile; cIAI = infezione intra-addominale complicata; cUTI = infezione complicata delle vie urinarie; HAP = polmonite batterica nosocomiale; mCRE-MITT = popolazione intent to treat microbiologicamente modificata con enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi; m-MITT = popolazione intent to treat microbiologicamente modificata; TOC = test di guarigione; VAP = polmonite batterica associata a ventilazione.

Tabella 7: Studio 2 - tassi di riuscita in base ai patogeni riscontrati al basale (popolazione m-MITT, visita TOC)

Farmacocinetica

Assorbimento

Nessun dato

Distribuzione

Il legame di meropenem alle proteine plasmatiche è del 2% circa. Il legame di vaborbactam alle proteine plasmatiche è del 33% circa.

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di meropenem e vaborbactam è stato rispettivamente di 18.6 l e 20 l nei pazienti che avevano ricevuto ogni 8 ore dosi di 2 g di meropenem/2 g di vaborbactam mediante infusione di 3 ore. Questo indica che entrambi i componenti si distribuiscono in un volume di distribuzione equivalente al liquido extracellulare.

Sia meropenem che vaborbactam passano nel liquido epiteliale bronchiale (ELF) negli esseri umani in concentrazioni pari rispettivamente al 65% e 79% delle concentrazioni plasmatiche di meropenem e vaborbactam in forma libera. I profili concentrazione-tempo sono simili per ELF e il plasma.

Metabolismo

Meropenem viene eliminato prevalentemente in forma immodificata. Il 25% circa della dose somministrata viene escreto come forma anulare aperta inattiva.

Vaborbactam non viene metabolizzato.

Eliminazione

L'emivita terminale (t_½) di meropenem e vaborbactam è rispettivamente di 2,30 ore e 2,25 ore.

Sia meropenem che vaborbactam vengono escreti prevalentemente per via renale. Il 40-60% circa della dose di meropenem viene escreto in forma immodificata entro 24-48 ore. Un ulteriore 25% viene ritrovato sotto forma di prodotto di idrolisi microbiologicamente inattivo. L'escrezione renale di meropenem ha portato a concentrazioni terapeutiche elevate nelle urine. La clearance renale media di meropenem è stata di 7,7 l/h. La clearance non renale media di meropenem è stata di 4,8 l/h. Questa comprende sia l'escrezione per via fecale (~2% della dose) che la degradazione tramite idrolisi.

Vaborbactam viene escreto per il 75%-95% circa in forma immodificata nelle urine nell'arco di 24-48 ore. L'escrezione renale di vaborbactam ha portato a concentrazioni terapeutiche elevate nelle urine. La clearance renale media di vaborbactam è stata di 10,5 l/h.

Linearità/non linearità

La C_max e l'AUC di meropenem e vaborbactam sono lineari nell'intero intervallo di dose valutato (da 1 g a 2 g di meropenem e da 0,25 g a 2 g di vaborbactam) dopo somministrazione di una singola infusione endovenosa di 3 ore. Dopo infusioni endovenose multiple somministrate per 7 giorni ogni 8 ore a pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato alcun accumulo di meropenem o vaborbactam.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Meropenem/vaborbactam non vengono metabolizzati per via epatica. Non si prevede quindi alcuna compromissione della clearance sistemica di meropenem/vaborbactam in caso di funzionalità epatica ridotta.

Disfunzioni renali

Gli studi farmacocinetici condotti con meropenem e vaborbactam in pazienti con funzionalità renale ridotta hanno mostrato che la clearance plasmatica di meropenem e vaborbactam è correlata alla clearance della creatinina.

I risultati di un'analisi statistica (rapporto tra medie geometriche e intervalli di confidenza al 90%) per il confronto dei parametri farmacocinetici di meropenem e vaborbactam in pazienti con funzionalità renale ridotta rispetto a controlli sani hanno evidenziato, nei gruppi con funzionalità renale ridotta, un aumento statisticamente significativo dell'AUC_0-inf e della C_max rispetto ai controlli sani, determinato mediante IC al 90% e valori soglia di significatività compresi tra 0,80 e 1,25.

Tabella 8: Sintesi del confronto statistico dei parametri farmacocinetici di meropenem e vaborbactam tra gruppi definiti in base al grado di compromissione della funzionalità renale

Pazienti anziani

I dati farmacocinetici di un'analisi PK di popolazione hanno evidenziato una riduzione della clearance plasmatica di meropenem/vaborbactam correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età.

Genere e appartenenza etnica

Un'analisi PK di popolazione non ha evidenziato alcun effetto del genere o dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di meropenem e vaborbactam.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Né meropenem né vaborbactam hanno ridotto le funzioni del sistema cardiovascolare, delle vie respiratorie o del sistema nervoso centrale. Non sono stati effettuati studi con l'associazione dei principi attivi.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di 14 e 28 giorni condotti nel ratto non sono stati osservati effetti indesiderati emergenti dal trattamento con vaborbactam o meropenem da soli o in associazione. Negli studi di 28 giorni, con la dose massima non tossica, l'esposizione sistemica è stata per vaborbactam circa 1,3 volte maggiore e per meropenem pari a un quinto rispetto alla dose clinica negli esseri umani. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti nel cane è stata osservata un'infiammazione epatica minima dopo un'esposizione di 14 giorni a vaborbactam in monoterapia o dopo un'esposizione di 28 giorni a meropenem/vaborbactam. Nello studio di 28 giorni, con dosi non tossiche, l'esposizione sistemica con l'associazione dei principi attivi è stata per vaborbactam circa 3,9 volte maggiore e per meropenem circa 1,9 volte maggiore rispetto alla dose clinica negli esseri umani.

Mutagenicità

Nessuno dei test condotti con meropenem, tra cui test della frequenza di mutazioni inverse e mutazioni indotte con S. typhimurium ed E. coli (test di Ames), test delle mutazioni geniche in colture di cellule di mammifero e test del micronucleo nel topo in vivo ha evidenziato segni di potenziale mutageno o genotossico. Anche vaborbactam non ha indotto alcun effetto mutageno o genotossico nel test di Ames, nel test delle aberrazioni cromosomiche o in linfociti umani in vitro e nel test del micronucleo nel topo in vivo. Non sono stati condotti test con l'associazione meropenem/vaborbactam.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine con Vaborem (meropenem/vaborbactam), vaborbactam o meropenem per la valutazione del potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Né meropenem né vaborbactam hanno compromesso la fertilità di maschi e femmine di ratto, la gravidanza o la capacità di sopravvivenza dell'embrione/feto. Meropenem non ha mostrato effetti teratogeni o effetti sul parto nel ratto o nella scimmia e non ha compromesso l'allattamento e lo sviluppo della prole nel ratto. Anche vaborbactam non ha mostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio o effetti indesiderati sul parto, sull'allattamento o sullo sviluppo della prole nel ratto. Nel coniglio, alla dose massima non tossica, l'esposizione sistemica a vaborbactam è stata circa 7 volte maggiore rispetto alle dosi cliniche negli esseri umani. Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione con l'associazione meropenem/vaborbactam.

Tossicità in animali giovani

Né meropenem da solo né vaborbactam da solo o l'associazione meropenem/vaborbactam hanno avuto effetti indesiderati sugli animali giovani in uno studio di 28 giorni condotto nel ratto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Vaborem è chimicamente incompatibile con le soluzioni contenenti glucosio. Il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, tranne quelli riportati nella rubrica «Altre indicazioni».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo ricostituzione

Il contenuto ricostituito del flaconcino deve essere diluito immediatamente.

Dopo diluizione

La stabilità chimico-fisica della soluzione pronta all'uso è stata dimostrata per 4 ore a una temperatura di 25°C e per 22 ore a una temperatura di 2-8°C.

Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e la diluizione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento a temperature non superiori a 25°C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per la preparazione e l'uso della soluzione devono essere utilizzate le abituali tecniche asettiche.

La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita e diluita prima dell'uso.

Ricostituzione

Per ogni flaconcino, prelevare 20 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) (soluzione per infusione fisiologica) da una sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) e ricostituire il numero necessario di flaconcini di meropenem/vaborbactam per la posologia richiesta di Vaborem:

·Ricostituzione di 2 flaconcini per la dose da 2 g/2 g di Vaborem

·Ricostituzione di 1 flaconcino per le dosi da 1 g/1 g di Vaborem e 0,5 g/0,5 g di Vaborem

Dopo essere stata mescolata delicatamente, la soluzione ricostituita di meropenem/vaborbactam ha una concentrazione di meropenem di circa 0,05 g/ml e una concentrazione di vaborbactam di circa 0,05 g/ml. Il volume finale è di circa 21,3 ml. La soluzione ricostituita non è destinata a essere iniettata direttamente. La soluzione ricostituita deve essere diluita prima dell'infusione endovenosa.

Diluizione

Preparazione della dose da 2 g/2 g di Vaborem per infusione endovenosa: subito dopo la ricostituzione di due flaconcini, l'intero contenuto ricostituito deve essere prelevato da entrambi i flaconcini e trasferito nella sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) (soluzione per infusione fisiologica). La concentrazione finale di infusione di meropenem e vaborbactam è di circa 8 mg/ml ciascuno.

Preparazione della dose da 1 g/1 g di Vaborem per infusione endovenosa: subito dopo la ricostituzione di un flaconcino, l'intero contenuto ricostituito deve essere prelevato dal flaconcino e trasferito nella sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) (soluzione per infusione fisiologica). La concentrazione finale di infusione di meropenem e vaborbactam è di 4 mg/ml ciascuno.

Preparazione della dose da 0,5 g/0,5 g di Vaborem per infusione endovenosa: subito dopo la ricostituzione di un flaconcino, 10,5 ml del contenuto ricostituito devono essere prelevati dal flaconcino e trasferiti nella sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) (soluzione per infusione fisiologica). La concentrazione finale di infusione di meropenem e vaborbactam è di circa 2 mg/ml ciascuno.

La soluzione diluita deve essere ispezionata a vista per escludere la presenza di particelle solide. Il colore della soluzione diluita è da limpido a giallo chiaro.

Dopo la diluizione, l'infusione deve essere completata entro 4 ore se il prodotto è stato conservato a 25°C, o entro 22 ore se il prodotto è stato conservato in frigorifero a 2-8°C.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

Numero dell'omologazione

67797 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni con 6 flaconcini da 1 g/1 g [A].

Titolare dell’omologazione

A. Menarini GmbH, Zurigo

Stato dell'informazione

Giugno 2023