AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Vaborem^® 1 g/1 g poudre pour solution à diluer pour perfusion

A. Menarini GmbH

Composition

Principes actifs

Meropenemum ut meropenemi trihydras, vaborbactamum.

Excipients

Natrii carbonas anhydricus.

Chaque flacon contient 10,9 mmol (environ 250 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à jaune clair.

Chaque flacon contient 1 g de méropénème sous forme de méropénème trihydraté et 1 g de vaborbactam.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 50 mg de méropénème et 50 mg de vaborbactam (voir «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).

Indications/Possibilités d’emploi

Vaborem est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte uniquement si, après un test de sensibilité microbiologique, il est établi ou fortement suspecté que l'infection est causée par des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):

·Infection des voies urinaires compliquée (IUc), y compris les pyélonéphrites

·Infection intra-abdominale compliquée (IIAc)

·Pneumonie nosocomiale (PN), y compris les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou suspectée d'être associée, à l'une des infections listées ci-dessus.

Pour prévenir le développement rapide d'une résistance à Vaborem, Vaborem ne peut être utilisé pour le traitement de ces infections que si les antibiotiques recommandés pour le traitement empirique initial de ces infections ne sont pas considérés comme appropriés (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Il est par conséquent recommandé de poser le diagnostic et de débuter le traitement par Vaborem en milieu hospitalier, sous le contrôle d'un spécialiste, par exemple un infectiologue.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Le tableau 1 présente la posologie recommandée pour une administration intraveineuse chez des patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) ≥40 ml/min (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Tableau 1: Posologie recommandée pour une administration intraveineuse chez des patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) ≥40 ml/min¹

¹ Calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault

² Le traitement peut durer jusqu'à 14 jours

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le tableau 2 présente les adaptations posologiques recommandées chez les patients ayant une ClCr ≤39 ml/min.

Le méropénème et le vaborbactam sont éliminés par l'hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»). Les doses ajustées en fonction de l'insuffisance rénale doivent être administrées après une séance de dialyse.

Tableau 2: Posologies recommandées pour une administration intraveineuse chez les patients ayant une ClCr ≤39 ml/min

¹ Calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault

² Voir tableau 1 pour la durée de traitement recommandée

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du méropénème/vaborbactam chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Vaborem est administré en perfusion intraveineuse de 3 heures.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des carbapénèmes.

Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines, céphalosporines ou monobactames).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales (y compris des réactions indésirables anaphylactoïdes et cutanées sévères) ont été rapportées chez des patients sous traitement par des antibiotiques de la famille des β-lactamines (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Des réactions d'hypersensibilité peuvent également conduire au syndrome de Kounis, une réaction allergique sévère qui peut se solder par un infarctus du myocarde. Des douleurs thoraciques survenant en lien avec une réaction allergique aux antibiotiques de la famille des β-lactamines peuvent faire partie des premiers symptômes de telles réactions.

Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines peuvent également être hypersensibles au méropénème/vaborbactam. Avant de débuter un traitement par Vaborem, un interrogatoire approfondi est nécessaire pour rechercher les antécédents de réactions d'hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par des bêta-lactamines, y compris Vaborem (voir également «Effets indésirables»). L'apparition de telles réactions impose l'arrêt immédiat de Vaborem et un traitement alternatif doit être envisagé.

En cas de survenue d'une réaction allergique sévère, le traitement par Vaborem doit être arrêté immédiatement et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été rapportées lors du traitement par le méropénème (voir «Effets indésirables»).

Le traitement antiépileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des antécédents connus de convulsions. En cas d'apparition de tremblements, de myoclonies ou de crises convulsives selon des manifestations focales, un examen neurologique doit être réalisé et les patients doivent être mis sous traitement antiépileptique si celui-ci n'a pas déjà été instauré. Si nécessaire, la dose de méropénème/vaborbactam doit être adaptée selon la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Sinon, le traitement par le méropénème/vaborbactam doit être arrêté (voir «Interactions»).

Surveillance de la fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam en raison du risque de toxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase et cytolyse) (voir «Effets indésirables»).

La fonction hépatique doit être surveillée pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam chez les patients présentant des troubles hépatiques préexistants. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale terminale [IRT] ou trouble sévère de la fonction rénale

Il est probable que les concentrations plasmatiques de vaborbactam chez les patients souffrant d'IRT ou d'un trouble sévère de la fonction rénale se situent dans la plage qui a entraîné un allongement de l'intervalle QTcF dans l'étude tQT. Pour cette raison, Vaborem doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'IRT ou d'un trouble sévère de la fonction rénale avec des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT et/ou en cas d'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets»).

Séroconversion du test à l'antiglobuline (test de Coombs)

Un test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam, comme cela a été observé avec le méropénème (voir «Effets indésirables»).

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile ont été rapportés avec le méropénème/vaborbactam. La sévérité peut varier d'une diarrhée légère à une colite mettant en jeu le pronostic vital. Cette affection doit donc être envisagée chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l'administration de Vaborem (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Vaborem et l'administration d'un traitement spécifique de l'infection à Clostridium difficile doivent être envisagés. Ne pas administrer de médicaments qui inhibent le péristaltisme.

Administration concomitante avec l'acide valproïque/le valproate de sodium/le valpromide

Des cas rapportés dans la littérature ont montré que chez des patients recevant de l'acide valproïque ou du divalproex de sodium, l'administration concomitante de carbapénèmes, y compris de méropénème, peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque à des valeurs inférieures à l'intervalle thérapeutique du fait de cette interaction, ce qui augmente le risque de crises convulsives sous traitement. Si l'administration de Vaborem est nécessaire, un traitement antiépileptique supplémentaire doit être envisagé (voir «Interactions»).

Limites des données cliniques

L'utilisation de Vaborem pour traiter des patients présentant des infections intra-abdominales compliquées, une pneumonie nosocomiale, y compris une pneumonie acquise sous ventilation mécanique, ou une bactériémie survenant en lien avec une des infections indiquées ou lorsqu'un lien est suspecté, repose sur l'expérience avec le méropénème en monothérapie, sur les analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques du méropénème/vaborbactam et sur les données limitées d'une étude clinique randomisée lors de laquelle 32 patients ont reçu Vaborem et 15 patients le meilleur traitement disponible pour les infections dues à des organismes résistant aux carbapénèmes (voir «Propriétés/Effets»).

Spectre d'activité du méropénème/vaborbactam

Le méropénème n'est pas actif contre Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) et Staphylococcus epidermidis résistant à la méticilline (SERM) ou contre les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). D'autres antibiotiques doivent être utilisés à la place ou en complément si ces agents pathogènes sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

Le vaborbactam est un inhibiteur d'enzymes dont les carbapénémases de classe A (telles que les KPC) et de classe C. Le vaborbactam n'inhibe pas les carbapénémases de classe D telles qu'OXA-48 ou les métallo-bêta-lactamases de classe B telles que NDM et VIM (voir «Propriétés/Effets»).

Micro-organismes non sensibles

L'utilisation du méropénème/vaborbactam peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles, ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou l'instauration d'autres mesures appropriées.

Régime contrôlé en sodium

Vaborem contient 250 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 12,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre préparation contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Interactions

Les données in vitro indiquent que le vaborbactam et le méropénème peuvent induire le CYP3A4 et le CYP1A2. Lorsque le méropénème/vaborbactam est utilisé de façon concomitante avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et le CYP1A2, il existe un risque d'interaction éventuelle susceptible d'entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du médicament utilisé concomitamment.

Des données in vitro indiquent que le vaborbactam peut inhiber la Pgp. Lorsque le méropénème/vaborbactam est utilisé de façon concomitante avec des médicaments qui sont des substrats de la Pgp, il existe un risque d'interaction éventuelle susceptible d'entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du médicament utilisé de façon concomitante.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le méropénème et le vaborbactam.

Effets de Vaborem sur d'autres médicaments

L'administration concomitante de méropénème et d'acide valproïque a été associée à une diminution des concentrations d'acide valproïque avec pour conséquence une perte du contrôle des crises convulsives.

Les données d'études menées in vitro et chez l'animal indiquent que les carbapénèmes peuvent inhiber l'hydrolyse du métabolite glucuronide de l'acide valproïque (VPAg) pour reformer l'acide valproïque et diminuent ainsi les concentrations sériques d'acide valproïque. Par conséquent, un traitement antiépileptique supplémentaire doit être administré lorsque l'association d'acide valproïque et de méropénème/vaborbactam ne peut être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).

Anticoagulants oraux

L'administration concomitante d'antibiotiques et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de celle-ci. De nombreux cas d'augmentation de l'activité d'anticoagulants oraux y compris la warfarine, ont été rapportés chez des patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient. Il est donc difficile d'évaluer la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalised Ratio). Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration concomitante de Vaborem et d'un anticoagulant oral.

Effets d'autres médicaments sur Vaborem

Le méropénème comme le vaborbactam sont des substrats d'OAT3; le probénécide entre donc en compétition avec le méropénème au niveau de la sécrétion tubulaire active et inhibe ainsi l'élimination rénale du méropénème. Ce même mécanisme pourrait également s'appliquer au vaborbactam. L'administration concomitante de probénécide et de Vaborem est déconseillée, car elle peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de méropénème et de vaborbactam.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou celles-ci sont très limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du méropénème/vaborbactam chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Vaborem pendant la grossesse.

Allaitement

Il a été rapporté que le méropénème est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si le vaborbactam est excrété dans le lait maternel ou le lait animal. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne pouvant être exclu, l'allaitement doit être interrompu avant l'instauration du traitement.

Fertilité

Les effets du méropénème/vaborbactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l'animal avec le méropénème et le vaborbactam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. Des crises convulsives ont été rapportées pendant le traitement par le méropénème en monothérapie, en particulier chez les patients traités par des antiépileptiques (voir «Mises en garde et précautions»). Le méropénème/vaborbactam peut provoquer des céphalées, une paresthésie, une léthargie et des sensations vertigineuses (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, la prudence s'impose en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les 322 patients des études de phase III regroupées étaient: céphalées (8,1%), diarrhée (4,7%), phlébite au site de perfusion (2,2%) et nausées (2,2%).

Des effets indésirables sévères ont été observés chez deux patients (0,6%): une réaction liée à la perfusion et une augmentation du taux sanguin de phosphatases alcalines. Chez un autre patient (0,3%), un effet indésirable grave de réaction liée à la perfusion a été rapporté.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le méropénème en monothérapie et/ou constatés pendant les études de phase III de Vaborem. Les effets indésirables sont présentés par fréquence et classe de systèmes d'organes. Les effets indésirables mentionnés dans le tableau dans la catégorie «fréquence inconnue» n'ont pas été observés chez les patients participant aux études de Vaborem ou du méropénème, mais ont été rapportés avec le méropénème en monothérapie depuis la commercialisation.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3: Fréquence des effets indésirables par classes de systèmes d'organes

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de données concernant un surdosage de Vaborem.

L'expérience limitée avec le méropénème en monothérapie depuis sa commercialisation indique que les effets indésirables qui surviennent à la suite d'un surdosage concordent avec le profil d'effets indésirables décrit sous «Effets indésirables». Ils sont généralement d'intensité légère et disparaissent à l'arrêt du traitement ou lors d'une diminution de la dose.

En cas de surdosage, le traitement par Vaborem doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, l'élimination par voie rénale sera rapide.

Le méropénème et le vaborbactam peuvent être éliminés par hémodialyse. Chez les patients de l'étude atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) et ayant reçu 1 g de méropénème et 1 g de vaborbactam, au total 38% du méropénème et 53% du vaborbactam étaient retrouvés en moyenne dans le dialysat après la dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DH52

Mécanisme d'action

Le méropénème exerce une activité bactéricide en se liant aux protéines essentielles de liaison aux pénicillines (PBP) et en inhibant leur activité. La synthèse des peptidoglycanes de la paroi cellulaire bactérienne ne peut ainsi avoir lieu.

Le vaborbactam est un inhibiteur non bêta-lactamine des sérines-bêta-lactamases de classe A et de classe C, dont les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae (KPC). Il agit en formant un complexe covalent avec les bêta-lactamases tout en étant stable à l'hydrolyse induite par ces enzymes. Le vaborbactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-bêta-lactamases) ni les carbapénémases de classe D. Le vaborbactam n'a pas d'activité antibactérienne.

Résistance

Chez les bactéries à Gram négatif, les mécanismes de résistance connus pour affecter l'effet du méropénème/vaborbactam incluent la production de métallo-bêta-lactamases ou d'oxacillinases ayant une activité carbapénémase.

Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles de diminuer l'activité antibactérienne du méropénème/vaborbactam sont notamment des mutations des porines affectant la perméabilité de la membrane externe et la surexpression de pompes d'efflux.

Activité antibactérienne en association avec d'autres antibiotiques

Les études in vitro n'ont pas montré d'antagonisme entre le méropénème/vaborbactam et la lévofloxacine, la tigécycline, la polymyxine, l'amikacine, la vancomycine, l'azithromycine, la daptomycine ou le linézolide.

Valeurs critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l'European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes:

¹Pour les tests de sensibilité, la concentration du vaborbactam est établie à 8 mg/l.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le paramètre le mieux corrélé à l'activité antibactérienne du méropénème est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration plasmatique de méropénème sous forme libre se situe au-dessus de sa concentration minimale inhibitrice entre deux administrations. Pour le vaborbactam, le paramètre PK-PD associé à l'activité antibactérienne est le rapport entre ASC plasmatique du vaborbactam libre et CMI du méropénème/vaborbactam.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant sensibles in vitro au méropénème/vaborbactam.

Infections des voies urinaires compliquées (IUc), y compris pyélonéphrite

Micro-organismes à Gram négatif:

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Enterobacter cloacae complex sp.

L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes listées ci-après qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles au méropénème et/ou au méropénème/vaborbactam en l'absence de mécanismes de résistance acquis.

Micro-organismes à Gram négatif:

·Citrobacter freundii

·Citrobacter koseri

·Enterobacter aerogenes

·Klebsiella oxytoca

·Morganella morganii

·Proteus mirabilis

·Providencia spp.

·Pseudomonas aeruginosa

·Serratia marcescens

Micro-organismes à Gram négatif:

·Staphylococcus saprophyticus

·Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méticilline uniquement)

·Staphylococcus epidermidis (isolats sensibles à la méticilline uniquement)

·Streptococcus agalactiae

Micro-organismes anaérobies:

·Bacteroides fragilis

·Bacteroides thetaiotaomicron

·Clostridium perfringens

·Peptoniphilus asaccharolyticus

·Peptostreptococcus species (y compris P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

·Bacteroides caccae

·Prevotella bivia

·Prevotella disiens

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude randomisée «Thorough-QT/QTc» avec contrôle positif et placebo, Vaborem n'a eu aucun effet pertinent sur la fréquence cardiaque, l'intervalle PR et QRS, que ce soit à la dose thérapeutique (2 g/2 g en perfusion sur 6 heures) ou à la dose suprathérapeutique (6 g/6 g en perfusion sur 2 heures). Vaborem a entraîné un allongement de l'intervalle QTcF dépendant de la concentration.

Efficacité clinique

L'efficacité de Vaborem a été démontrée dans deux études cliniques randomisées chez des patients souffrant d'une IUc, y compris de pyélonéphrite (étude 1), et chez des patients souffrant d'une infection grave à Gram négatif, y compris une IUc/pyélonéphrite aiguë, IIAc, PN, PAVM et une bactériémie avérée ou suspectée d'être causée par des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (étude 2). L'étude 1 était une étude en double aveugle et à double placebo comparant Vaborem (méropénème 2 g et vaborbactam 2 g) à l'association pipéracilline/tazobactam (pipéracilline 4 g/tazobactam 0,5 g) par voie intraveineuse toutes les 8 heures. Le passage à un principe actif antibactérien administré par voie orale, tel que la lévofloxacine, était autorisé après au moins 15 doses de traitement intraveineux. L'étude 2 était une étude ouverte comparant Vaborem (méropénème 2 g et vaborbactam 2 g) au meilleur traitement disponible (best available treatment, BAT).

Dans l'étude 1, après randomisation, 272 patients atteints d'une IUc, y compris une pyélonéphrite, ont reçu Vaborem et 273 patients l'association pipéracilline/tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement dans la population en intention de traiter (Intent-to-Treat) microbiologiquement modifiée (m-MITT), qui comprenait tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament expérimental et présentant au moins un agent uropathogène en situation initiale. Dans les deux groupes de traitement, environ 93% des patients étaient des Caucasiens d'origine occidentale et 66% étaient des femmes. L'âge moyen était de 54 ans, avec 32% des patients âgés de plus de 65 ans et 14% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par Vaborem et 42% de plus de 65 ans et 21% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par pipéracilline/tazobactam.

L'indice de masse corporelle moyen dans les deux groupes était d'environ 26,5 kg/m². Une bactériémie concomitante a été constatée à l'inclusion chez 12 patients (6%) dans le groupe Vaborem et chez 15 patients (8%) dans le groupe pipéracilline/tazobactam. La proportion de patients atteints de diabète sucré en situation initiale était de 17% dans le groupe Vaborem et de 19% dans le groupe pipéracilline/tazobactam. La majorité des patients (environ 90%) ont été recrutés en Europe, et environ 2% des patients ont été recrutés en Amérique du Nord. Dans l'ensemble, dans les deux groupes de traitement, 59% des patients présentaient une pyélonéphrite et 40% une IUc, 21% des patients présentant un foyer infectieux non retirable et 19% un foyer infectieux retirable.

La durée moyenne du traitement i.v. dans les deux groupes de traitement était de 8 jours, et la durée moyenne du traitement global (i.v. et oral) était de 10 jours. Les patients présentant une bactériémie à l'inclusion pouvaient être traités pendant 14 jours au maximum.

Les critères d'évaluation primaires étaient les taux d'éradication du test de guérison (TOC, Test of Cure) dans les populations m-MITT et ME. L'efficacité a également été évaluée sur la base du succès global. Il s'agit d'un critère combiné qui comprend à la fois le résultat clinique (c'est-à-dire la guérison ou l'amélioration) et le résultat microbiologique (éradication/éradication présumée) au moment de la visite de fin de traitement intraveineux (EOIVT, End of Intravenous Treatment).

Tableau 4:

Étude 1 Taux d'éradication au TOC — (population m-MITT et ME) et succès global à l'EOIVT

Selon les critères de l'EMA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <10³ UFC/ml d'urine.

Selon les critères de la FDA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <10⁴ UFC/ml d'urine.

IC = intervalle de confiance; IUc = infection urinaire compliquée; m-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée; ME = microbiologiquement évaluable; pop = population; TOC = test de guérison.

*Différence entre les traitements présentée en pourcentage et basée sur l'IC selon la méthode de Miettinen-Nurminen.

La population microbiologiquement évaluable (ME) comprenait tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de la préparation à l'essai et remplissaient tous les critères suivants: a) identification d'agents pathogènes bactériens avec ≥10⁵ UFC/ml d'urine dans la culture d'urine initiale pour l'évaluation ou l'identification du ou des mêmes agents pathogènes bactériens dans la culture simultanée de sang et d'urine; b) aucune violation des critères essentiels d'inclusion et d'exclusion; c) un résultat clinique (guérison, amélioration ou échec) et un résultat microbiologique (éradication ou persistance) à la fin du traitement intraveineux (EOIVT), dans la mesure où les critères du résultat clinique «échec» n'ont pas été remplis à un stade antérieur; d) administration de ≥80% et ≤120% des doses i.v. prévues sur l'ensemble de la période de traitement, omission de pas plus d'une dose i.v. dans les 48 premières heures de traitement, et omission de pas plus de deux doses i.v. consécutives au total; e) administration de ≥6 doses de la préparation à l'essai en cas d'échec au résultat global, ou administration de ≥9 doses de la préparation à l'essai en cas de guérison au résultat global; et f) identification d'un agent pathogène à Gram positif dans l'urine uniquement et traitement avec un antibiotique dirigé exclusivement contre les agents pathogènes à Gram positif pendant >48 heures; ces patients ne sont pas inclus dans la population m-MITT.

Les taux d'éradication dans les populations m-MITT et ME des patients traités par Vaborem présentant simultanément une bactériémie à l'inclusion étaient de respectivement 9/12 (75%) et 9/10 (90%).

Tableau 5: Étude 1 Taux de réussite par agent pathogène identifié en situation initiale (population m-MITT, visite TOC)

Seuls les agents pathogènes dont la fréquence est d'au moins 15 sont pris en compte.

Dans l'étude 2, 77 patients ont été randomisés; 52 ont reçu Vaborem et 25 le meilleur traitement disponible (BAT). Parmi eux, 34 patients souffraient d'une IUc, 28 d'une bactériémie, 8 d'une pneumonie bactérienne nosocomiale (PN)/pneumonie bactérienne acquise sous ventilation mécanique (PAVM) et 7 d'une infection intra-abdominale compliquée (IIAc). Des agents pathogènes à Gram négatif ont été isolés chez les patients qui ont reçu la préparation à l'essai en situation initiale (population m-MITT) - au total chez 35 patients dans le groupe Vaborem et 19 dans le groupe BAT. Parmi eux, 32 patients du groupe Vaborem et 15 du groupe BAT présentaient des entérobactéries résistantes au méropénème en situation initiale (population mCRE-MITT).

Les données démographiques des patients et les caractéristiques initiales étaient largement équilibrées entre les groupes de traitement dans la population m-MITT. Dans les deux groupes de traitement, environ 87% des patients étaient des Caucasiens et 46% étaient des femmes (54% dans le groupe Vaborem et 32% dans le groupe BAT). L'âge moyen était de 63 ans, avec 49% des patients âgés de plus de 65 ans et 26% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par Vaborem et 42% de plus de 65 ans et 21% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par le BAT. L'indice de masse corporelle moyen dans les deux groupes était d'environ 27,6 kg/m².

Dans les groupes Vaborem et BAT, la proportion de patients souffrant de diabète sucré en situation initiale était respectivement de 37% et 47%, la proportion de patients répondant aux critères pour le SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique) en situation initiale était respectivement de 49% et 42%, et la proportion de patients présentant un indice de comorbidité de Charlson ≥5 était respectivement de 77% et 74%. La majorité des patients ont été recrutés en Europe (57%) et en Amérique du Nord (30%).

La plupart des patients (68% dans la population m-MITT) du groupe BAT ont reçu une antibiothérapie combinée. Les antibiotiques les plus fréquemment utilisés en association chez les patients du groupe BAT (42% dans la population m-MITT) étaient des carbapénèmes.

Les données d'efficacité ont été analysées pour la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée avec des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (mCRE-MITT) et la population m-MITT. Les critères primaires d'efficacité ont été définis par indication dans la population mCRE-MITT et sont présentés dans le tableau ci-dessous. Le comité indépendant de contrôle des données et de la sécurité DSMB (Data and Safety Monitoring Board), après avoir examiné les données de sécurité et d'efficacité (toutes les indications), a recommandé l'arrêt de l'étude parce que l'analyse du rapport bénéfice/risque ne justifiait pas la poursuite de la randomisation des patients dans le groupe BAT. Compte tenu du nombre limité de patients par indication, aucune analyse statistique n'a été réalisée.

Tableau 6: Étude 2 Aperçu des résultats d'efficacité par indication

* Le succès global est défini comme le résultat clinique de la guérison et le résultat microbiologique de l'éradication. Selon les critères de la FDA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <10⁴ UFC/ml d'urine.

† Selon les critères de l'EMA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <10³ UFC/ml d'urine.

‡ Défini comme une régression complète ou une amélioration significative des signes et symptômes présents en situation initiale, de telle sorte qu'aucune autre intervention chirurgicale ou antibiothérapie n'était nécessaire.

PA = pyélonéphrite aiguë; BAT = meilleur traitement disponible; IIAc = infection intra-abdominale compliquée; IUc = infection des voies urinaires compliquée; PN = pneumonie bactérienne nosocomiale; mCRE-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée avec des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes; m-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée; TOC = test de guérison; PAVM = pneumonie bactérienne acquise sous ventilation mécanique.

Tableau 7: Étude 2 - Taux de réussite par agent pathogène identifié en situation initiale (population m-MITT, visite TOC)

Pharmacocinétique

Absorption

Aucune donnée.

Distribution

La liaison du méropénème aux protéines plasmatiques est d'environ 2%. La liaison du vaborbactam aux protéines plasmatiques est d'environ 33%.

Après administration de doses de 2 g de méropénème/2 g de vaborbactam en perfusion de 3 heures toutes les 8 heures chez des patients, les volumes de distribution du méropénème et du vaborbactam à l'état d'équilibre étaient respectivement de 18,6 l et 20 l. Cela indique que les deux composés se distribuent dans un volume de distribution correspondant au compartiment du liquide extracellulaire.

Le méropénème et le vaborbactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain avec des concentrations représentant respectivement environ 65% et 79% des concentrations plasmatiques libres de méropénème et de vaborbactam. Les profils de concentrations en fonction du temps sont comparables pour le LRE et le plasma.

Métabolisme

Le méropénème est éliminé principalement sous forme inchangée. Environ 25% de la dose administrée sont éliminés sous forme de cycle ouvert inactif.

Le vaborbactam n'est pas métabolisé.

Élimination

Les demi-vies terminales (t_½) du méropénème et du vaborbactam sont respectivement de 2,30 heures et 2,25 heures.

Le méropénème et le vaborbactam sont éliminés principalement par voie rénale. Environ 40 à 60% de la dose de méropénème sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 à 48 heures. 25% supplémentaires sont retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif. L'élimination du méropénème par voie rénale entraîne des concentrations élevées dans les urines. La clairance rénale moyenne du méropénème est de 7,7 l/h. Sa clairance moyenne non rénale est de 4,8 l/h. Elle comprend une élimination par les fèces (environ 2% de la dose) et une dégradation par hydrolyse.

Environ 75 à 95% de la dose de vaborbactam sont éliminés sous forme inchangée dans les urines en 24 à 48 heures. L'élimination du vaborbactam par voie rénale entraîne des concentrations élevées dans les urines. La clairance rénale moyenne du vaborbactam était de 10,5 l/h.

Linéarité/non-linéarité

Après administration en perfusion intraveineuse unique de 3 heures, les C_max et les ASC du méropénème et du vaborbactam sont linéaires sur l'intervalle de doses étudiées (1 g à 2 g pour le méropénème et 0,25 g à 2 g pour le vaborbactam). Il n'est pas observé d'accumulation du méropénème ni du vaborbactam après des perfusions intraveineuses répétées administrées toutes les 8 heures pendant 7 jours chez des sujets ayant une fonction rénale normale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Le méropénème/vaborbactam n'est pas métabolisé par voie hépatique. Il est donc probable que l'insuffisance hépatique n'ait pas d'effet sur la clairance systémique du méropénème/vaborbactam.

Troubles de la fonction rénale

Les études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une insuffisance rénale ont montré que la clairance plasmatique du méropénème et du vaborbactam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Les résultats d'une analyse statistique (rapport des moyennes géométriques et intervalles de confiance à 90%) comparant les paramètres pharmacocinétiques du méropénème et du vaborbactam chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux sujets témoins sains ont montré une augmentation statistiquement significative de l'ASC_0-inf et de la C_max pour les groupes atteints d'insuffisance rénale par rapport au groupe témoin sain, déterminée en utilisant des IC à 90% et des valeurs seuils de signification de 0,80 à 1,25.

Tableau 8: Résumé de la comparaison statistique des paramètres pharmacocinétiques du méropénème et du vaborbactam entre les groupes définis en fonction du degré de l'insuffisance rénale

Patients âgés

Les données d'une analyse pharmacocinétique de population ont montré une diminution de la clairance plasmatique du méropénème/vaborbactam qui est corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine associée à l'âge.

Sexe et origine ethnique

Dans une analyse pharmacocinétique de population, il n'a pas été observé d'effet du sexe ou de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du méropénème et du vaborbactam.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Ni le méropénème ni le vaborbactam n'ont affecté les fonctions du système cardiovasculaire, de l'appareil respiratoire ou du système nerveux central. Aucune étude n'a été réalisée sur l'association des principes actifs.

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans des études de 14 et 28 jours menées chez le rat, aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé pour le vaborbactam ou le méropénème, seuls ou en association. L'exposition systémique dans les études de 28 jours à la dose maximale non toxique était de 1,3 fois la dose clinique humaine pour le vaborbactam et d'un cinquième pour le méropénème. Dans les études de toxicologie en administration répétée chez le chien, une inflammation hépatique minimale a été observée après 14 jours et 28 jours d'exposition au vaborbactam seul ou à l'association méropénème/vaborbactam. L'exposition systémique à la dose non toxique dans l'étude de 28 jours avec l'association de principes actifs était de 3,9 fois la dose clinique humaine pour le vaborbactam et de 1,9 fois pour le méropénème.

Mutagénicité

Aucun des tests réalisés avec le méropénème, y compris les tests de fréquence des mutations inverses et des mutations induites avec S. typhimurium et E. coli (test d'Ames), les tests de mutations génétiques dans des cultures de cellules de mammifères et un test du micronoyau chez la souris in vivo, n'a mis en évidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Le vaborbactam n'a pas non plus induit d'effets mutagènes ou génotoxiques dans le test d'Ames, le test d'aberration chromosomique ou dans les lymphocytes humains in vitro et dans le test du micronoyau chez la souris in vivo. Aucun test n'a été effectué avec l'association méropénème/vaborbactam.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme n'a été réalisée avec Vaborem (méropénème/vaborbactam), le vaborbactam ou le méropénème afin d'en évaluer le potentiel cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

Ni le méropénème ni le vaborbactam n'ont affecté la fertilité des rats mâles et femelles, la gestation ou la viabilité embryonnaire/fœtale. Le méropénème n'a montré aucun effet tératogène et aucun effet sur la mise bas chez le rat ou le singe. De même, il n'a pas affecté la lactation et le développement de la progéniture chez le rat. Le vaborbactam n'a pas non plus montré d'effets tératogènes chez le rat et le lapin ni d'effets indésirables sur la mise bas, la lactation ou le développement de la progéniture chez le rat. Chez le lapin, l'exposition systémique au vaborbactam à la dose non toxique maximale était environ 7 fois supérieure à celle des doses cliniques chez l'homme. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec l'association méropénème/vaborbactam.

Toxicité chez les jeunes animaux

Ni le méropénème seul, ni le vaborbactam seul, ni l'association méropénème/vaborbactam n'ont montré d'effets indésirables sur les jeunes animaux dans une étude de 28 jours menée chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Vaborem n'est pas chimiquement compatible avec les solutions contenant du glucose. Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques particulières».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution

La solution reconstituée doit ensuite être diluée immédiatement.

Après dilution

La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C ou pendant 22 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les techniques aseptiques habituelles doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée puis diluée avant utilisation.

Reconstitution

Pour chaque flacon, prélever 20 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) (sérum physiologique) d'une poche pour perfusion de 250 ml et reconstituer le nombre approprié de flacons de méropénème/vaborbactam pour la dose de Vaborem correspondante:

·Reconstitution de 2 flacons pour la dose de Vaborem 2 g/2 g

·Reconstitution de 1 flacon pour les doses de Vaborem 1 g/1 g et de Vaborem 0,5 g/0,5 g.

Après mélange précautionneux, la concentration approximative de la solution de méropénème/vaborbactam sera de 0,05 g/ml de méropénème et de 0,05 g/ml de vaborbactam. Le volume final est d'environ 21,3 ml. La solution reconstituée ne doit pas être injectée directement. La solution reconstituée doit être diluée avant la perfusion intraveineuse.

Dilution

Pour préparer la dose de 2 g/2 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse: immédiatement après la reconstitution de deux flacons, prélever la totalité de la solution reconstituée dans chacun des deux flacons et la transférer dans la poche de 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9% (9 mg/ml) (solution physiologique pour perfusion). La concentration finale de la solution pour perfusion sera d'environ 8 mg/ml de méropénème et 8 mg/ml de vaborbactam.

Pour préparer la dose de 1 g/1 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse: immédiatement après la reconstitution d'un flacon, prélever la totalité de la solution reconstituée dans le flacon et la transférer dans la poche de 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) (solution physiologique pour perfusion). La concentration finale de la solution pour perfusion sera d'environ 4 mg/ml de méropénème et 4 mg/ml de vaborbactam.

Pour préparer la dose de 0,5 g/0,5 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse: immédiatement après la reconstitution d'un flacon, prélever 10,5 ml de solution reconstituée dans le flacon et la transférer dans la poche de 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) (solution physiologique pour perfusion). La concentration finale de la solution pour perfusion sera de 2 mg/ml de méropénème et 2 mg/ml de vaborbactam.

Examiner la solution diluée pour vérifier l'absence de particules. La solution diluée est transparente à jaune clair.

Après dilution, la perfusion doit être administrée dans les 4 heures lorsque la solution est conservée à 25 °C ou dans les 22 heures lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67797 (Swissmedic).

Présentation

Boîte de 6 flacons à 1 g/1 g [A].

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini GmbH, Zurich

Mise à jour de l’information

Juin 2023