AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Inrebic ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Inrebic^®

Bristol-Myers Squibb SA

WICHTIGER WARNHINWEIS für die Anwendung von Inrebic: Bei Patienten, die mit Inrebic behandelt wurden, traten schwerwiegende und tödliche Fälle von Enzephalopathien, einschliesslich der Wernicke-Enzephalopathie, auf. Die Wernicke-Enzephalopathie ist ein neurologischer Notfall. Bestimmen Sie den Thiaminspiegel bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Inrebic, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und wenn es klinisch angezeigt ist. Bei Patienten mit Thiaminmangel darf nicht mit Inrebic begonnen werden und Thiamin muss vor dem Behandlungsbeginn supplementiert werden. Bei Verdacht auf Enzephalopathie ist Inrebic sofort abzusetzen und parenterales Thiamin zu verabreichen. Überwachen Sie die Behandlung, bis die Symptome verschwinden oder sich bessern und der Thiaminspiegel sich normalisiert. Siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoff(e)

Fedratinib (als Dihydrochlorid-Monohydrat).

Hilfsstoff(e)

Silifizierte mikrokristalline Cellulose (enthält mikrokristalline Cellulose und kolloidales Siliciumdioxid), Natriumstearylfumarat, Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Drucktinte (Schellack, Titandioxid (E171), Propylenglycol (E1520)).

Enthält 0,18 mg Natrium pro Hartkapsel.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln mit 100 mg Fedratinib (entsprechen 117,30 mg Fedratinibdihydrochlorid-Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Inrebic wird zur Behandlung von Splenomegalie oder krankheitsassoziierten Symptomen bei Patienten, bei denen Ruxolitinib versagt hat oder die Ruxolitinib nicht vertragen haben

·mit primärer Myelofibrose oder

·mit sekundärer Myelofibrose als Komplikation von Polycythaemia vera oder Essentieller Thrombozythämie

mit intermediärem oder hohem Risiko angewendet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Kriterien für das Versagen von und die Unverträglichkeit gegenüber Ruxolitinib sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Inrebic sollte nur unter Aufsicht von Ärzten initiiert und überwacht werden, die in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahren sind.

Vor Beginn der Behandlung

Patienten, die vor Beginn der Inrebic-Behandlung mit Ruxolitinib behandelt werden, müssen die Ruxolitinib-Behandlung stufenweise ausschleichen und absetzen.

Folgende Blutuntersuchungen sind vor Beginn der Inrebic-Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie beim Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation durchzuführen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Thiamin (Vitamin B1)-Spiegel

·Vollständiges Blutbild mit Thrombozyten

·Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin

·Leberwerte

·Amylase und Lipase

Bei Patienten mit Thiaminmangel darf nicht mit Inrebic begonnen werden; Thiamin muss vor dem Behandlungsbeginn supplementiert werden. Der Beginn einer Behandlung mit Inrebic wird bei Patienten mit einem Ausgangswert der Thrombozytenzahl von < 50 x 10⁹/l und einer ANC von < 1,0 x 10⁹/l nicht empfohlen.

Dosierung

Bei Patienten mit einer Ausgangsthrombozytenzahl von ≥50 x 10⁹/l beträgt die empfohlene Dosierung von Inrebic 400 mg (4 x 100 mg) oral einmal täglich.

Inrebic kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen verringern.

Es wird empfohlen, in den ersten 8 Wochen der Behandlung prophylaktische Antiemetika gemäss lokaler Praxis zu verwenden und danach wie klinisch indiziert fortzusetzen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wird die Einnahme einer Dosis Inrebic versäumt, ist die nächste geplante Dosis am darauffolgenden Tag einzunehmen. Es sollten keine zusätzlichen Kapseln eingenommen werden, um die versäumte Dosis auszugleichen.

Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4 Inhibitoren

Wenn die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4 Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Inrebic auf 200 mg reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z.B. mindestens wöchentlich) in Bezug auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In Fällen, in denen die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4 Inhibitors beendet wird, sollte die Inrebic-Dosis in den ersten zwei Wochen nach dem Absetzen des CYP3A4 Inhibitors auf 300 mg einmal täglich und anschliessend je nach Verträglichkeit auf 400 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen

Dosisänderungen für hämatologische Toxizitäten, nicht-hämatologische Toxizitäten und die Behandlung der Wernicke-Enzephalopathie (WE) sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei Patienten, die eine Dosis von 200 mg täglich nicht vertragen, ist Inrebic abzusetzen. Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für andere Risikominderungsstrategien.

Tabelle 1: Dosisanpassungen bei hämatologischen, nicht hämatologischen behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen und Management der Wernicke-Enzephalopathie

*ULN (Upper Limit of Normal; obere Normgrenze)

Schrittweise Steigerung nach (vorheriger) Dosisreduktion

Falls es unter der Behandlung mit Inrebic zu einer Dosisreduktion aufgrund einer unerwünschten Wirkung kommt, sollte die unerwünschte Wirkung zuerst effektiv behandelt werden. Vor einer erneuten Behandlungsaufnahme sollte die unerwünschte Wirkung für mindestens 28 Tage beseitigt sein. Die Dosis kann schrittweise erhöht werden, das heisst pro Monat wird um eine Dosisstufe erhöht bis die ursprüngliche Dosierung wieder erreicht ist. Eine schrittweise Dosissteigerung wird nicht empfohlen, wenn die Dosisreduktion auf eine nicht-hämatologische Toxizität mit Grad 4, oder ≥ Grad 3 ALT, AST oder eine Erhöhung des Gesamtbilirubins, oder das Wiederauftreten einer hämatologischen Toxizität mit Grad 4 zurückzuführen ist.

Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Inrebic wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x oberer Normalwert (ULN) und beliebigem AST-Wert) nicht untersucht. Die Anwendung von Inrebic ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion zu vermeiden (Child-Pugh Class C oder Gesamtbilirubin > 3-Fachen des ULNs und jegliche Erhöhung des AST Wertes). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Änderung der Ausgangsdosis erforderlich. Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CL_cr) 15 ml/min bis 29 ml/min nach der Schätzung anhand der Cockcroft-Gault (C-G)-Gleichung) ist die Inrebic-Dosis auf 200 mg einmal täglich zu reduzieren.

Keine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (CL_cr 30 ml/min bis 89 ml/min nach C-G) empfohlen. Aufgrund einer möglichen Verstärkung der Exposition ist bei Patienten mit vorbestehender mässiger Einschränkung der Nierenfunktion eine intensivere Sicherheitsüberwachung erforderlich und bei Bedarf sind Dosisanpassungen auf der Grundlage von unerwünschten Wirkungen vorzunehmen. Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ältere Patienten

Für ältere Patienten (> 65 Jahre) werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen. Die Erfahrung in der Altersgruppe von 75 Jahren und älter ist begrenzt. In klinischen Studien waren 13,8 % (28/203) der mit Inrebic behandelten Patienten 75 Jahre und älter, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, häufiger auftraten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inrebic bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

·Schwangerschaft

·Überempfindlichkeit gegenüber Fedratinib oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Enzephalopathie, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie

Bei Patienten, die mit Inrebic behandelt wurden, traten schwerwiegende und tödliche Fälle von Enzephalopathien, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie, auf.

Die Wernicke-Enzephalopathie ist ein neurologischer Notfall, der durch einen Mangel an Thiamin (Vitamin B1) hervorgerufen wird. Anzeichen und Symptome einer Wernicke-Enzephalopathie sind u.a. Ataxie, Veränderungen des psychischen Zustandes und Ophthalmoplegie (z.B. Nystagmus, Diplopie). Jede Veränderung des psychischen Zustandes, Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen sollten den Verdacht auf eine mögliche Enzephalopathie, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie, nahelegen und Anlass zu einer vollständigen Abklärung mit neurologischer Untersuchung, Messung der Thiaminspiegel und Untersuchung mittels bildgebender Verfahren sein (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Thiaminspiegel und der Ernährungszustand sind bei allen Patienten vor Beginn der Inrebic-Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung (z.B. monatlich während der ersten 3 Monate und danach alle 3 Monate) sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu bestimmen. Bei Patienten mit Thiaminmangel darf keine Inrebic-Behandlung begonnen werden. Der Thiaminmangel muss vor Beginn der Behandlung behoben werden. Wenn der Verdacht auf eine Enzephalopathie besteht, ist Inrebic sofort abzusetzen und eine parenterale Thiamin-Behandlung einzuleiten. Der Patient ist bis zum Abklingen oder bis zur Besserung der Symptome und bis zur Normalisierung des Thiaminspiegels zu überwachen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Anämie und Thrombozytopenie

Die Behandlung mit Inrebic kann Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie verursachen.

Vollständige Blutbilder sollten bei Behandlungsbeginn, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und nach klinischer Indikation erstellt werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Anämie

Eine Anämie tritt in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Patienten mit einem Hämoglobinspiegel unter 10,0 g/dl zu Behandlungsbeginn entwickeln während der Behandlung eher eine Anämie ≥ Grad 3 und sollten sorgfältig überwacht werden (z.B. einmal wöchentlich). Patienten, die eine Anämie entwickeln, benötigen unter Umständen Bluttransfusionen. Bei Patienten, die eine Anämie entwickeln, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die auf Erythrozytentransfusionen angewiesen sind (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Thrombozytopenie

Eine Thrombozytopenie tritt in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten (< 100 x 10⁹/l) zu Behandlungsbeginn entwickeln während der Behandlung mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Thrombozytopenie ≥ Grad 3 und sollten sorgfältig überwacht werden (z.B. einmal wöchentlich) (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytopenie ist im Allgemeinen reversibel und wird in der Regel durch unterstützende Behandlung wie Dosisunterbrechungen, Dosisreduktion und/oder falls erforderlich Thrombozytentransfusionen behandelt. Die Patienten sollten auf das mit einer Thrombozytopenie verbundene erhöhte Blutungsrisiko aufmerksam gemacht werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Inrebic wurde nicht bei Patienten, die eine Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l bei Behandlungsbeginn hatten, untersucht.

Neutropenie

Die Neutropenie war im Allgemeinen reversibel und wurde durch einen vorübergehenden Behandlungsunterbruch von Inrebic bewältigt (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Gastrointestinale Beschwerden

Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Inrebic behandelten Patienten.

Die meisten Ereignisse sind Grad 1 oder 2 und treten typischerweise innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf. Während der Inrebic-Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit Antiemetika (z.B. 5 HT3-Rezeptorantagonisten) in Erwägung gezogen werden. Durchfall sollte beim ersten Auftreten sofort mit Antidiarrhoika behandelt werden. Bei Fällen von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, welche je ≥ Grad 3 sind und nicht innerhalb von 48 Stunden auf unterstützende Massnahmen ansprechen, sollte die Behandlung mit Inrebic unterbrochen werden, bis die Beschwerden auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Die Thiaminspiegel sollten überwacht und bei Bedarf wieder aufgefüllt werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Lebertoxizität

Unter Behandlung mit Inrebic wurde von ALT und AST Anstiegen und einem Fall von Leberversagen berichtet. Die Leberfunktion der Patienten sollte zu Behandlungsbeginn, mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation kontrolliert werden. Nach einer beobachteten Lebertoxizität sollten die Patienten bis zu deren Abklingen mindestens alle 2 Wochen kontrolliert werden. Mit Dosisänderungen oder dauerhaftem Behandlungsabbruch waren ALT- und AST-Erhöhungen im Allgemeinen reversibel.

Bei ALT- und/oder AST-Erhöhungen von ≥ Grad 3 (grösser als 5 × ULN) ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis ALT und AST Werte auf ≤ Grad 1 oder die Ausgangswerte gesunken sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Anstieg der ALT/AST-Werte ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Amylase- und Lipase-Anstiege

Unter Behandlung mit Inrebic wurde von Amylase- und Lipase-Anstiegen und einem Fall von Pankreatitis berichtet. Die Amylase- und Lipasespiegel sind vor Behandlungsbeginn, in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Nach einer beobachteten Toxizität sollten die Patienten bis zu deren Abklingen mindestens alle 2 Wochen kontrolliert werden.

Die Amylase- und Lipasespiegel sind vor Behandlungsbeginn mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Bei Amylase- und/oder Lipase-Anstiegen auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis sich die Anstiege auf ≤ Grad 1 oder bis zum Ausgangswert zurückgebildet haben. Anschliessend kann die Behandlung mit einer täglichen Dosis, die 100 mg unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, wiederaufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Erhöhter Kreatininwert

Unter Behandlung mit Inrebic wurde von Anstiegen des Kreatininwerts berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Kreatininwert der Patienten ist vor Behandlungsbeginn mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Bei schwerer Niereninsuffizienz (CL_cr 15 ml/min bis 29 ml/min nach C-G) werden Dosisänderungen empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Gleichzeitige Verabreichung mit starken und mässigen CYP3A4 Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Inrebic mit starken CYP3A4 Inhibitoren erhöht die Inrebic Exposition. Eine erhöhte Exposition mit Inrebic kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen. Anstelle von starken CYP3A4 Inhibitoren sollten alternative Therapien, die die CYP3A4 Aktivität nicht stark hemmen, in Betracht gezogen werden. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren nicht ersetzt werden können, sollte die Dosis von Inrebic bei Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z.B. mindestens wöchentlich) in Bezug auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Die längere gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors kann eine engmaschige Überwachung und, falls notwendig, Dosisanpassungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfordern (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Verabreichung mit starken und mässigen CYP3A4 Induktoren

Arzneimittel, die CYP3A4 stark oder mässig induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Efavirenz), können die Exposition gegenüber Inrebic verringern und sollten bei Patienten, die Inrebic erhalten, vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Gleichzeitige Verabreichung mit OCT2- und MATE1/2-K-Substraten

Wenn Inrebic zusammen mit Wirkstoffen verabreicht werden soll, die über den organischen Kationentransporter (OCT)2 und Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)1/2-K ausgeschieden werden (z.B. Metformin), ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden (siehe Abschnitt «Wechselwirkungen»).

Herzerkrankungen

Herzversagen wurde bei 6 (3,0 %) Patienten, die täglich 400 mg Inrebic erhielten, als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gemeldet. Ein kardiogener Schock wurde bei 1 (0,5 %) Patienten, der täglich 400 mg Inrebic erhielt, als tödliches unerwünschtes Ereignis gemeldet. Herzversagen führte bei 3 (1,5 %) Patienten, die täglich 400 mg Inrebic erhielten, zum dauerhaften Abbruch der Behandlung. Patienten mit einer kardialen Vorgeschichte sollten nach klinischer Indikation überwacht werden.

Venöse Thromboembolie (VTE)

In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte und dosisabhängige Inzidenz von VTE inklusive Lungenembolien (LE) bei Patienten beobachtet, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die TNF-Inhibitoren erhielten. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.

Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig im Hinblick auf Risikofaktoren für VTE / LE beurteilen. Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines VTE / LE Ereignisses sofort und beenden Sie die Behandlung mit Inrebic bei Patienten mit Verdacht auf ein VTE/ LE Ereignis, unabhängig von der Dosis oder Indikation.

Sekundäre Malignome

In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Tumorerkrankungen.

Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Inrebic einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei:

·Patienten über 65 Jahre,

·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,

·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).

Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE)

Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren wurde in einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor eine erhöhte Inzidenz von MACE, einschliesslich Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod, beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren, Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, und Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ein zusätzlich erhöhtes Risiko für MACE.

Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Inrebic sind Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abzuwägen, insbesondere bei:

·Patienten über 65 Jahre,

·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,

·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Die Patienten sollten über die Symptome schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Massnahmen bei deren Auftreten informiert werden.

Andere Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist fast «natriumfrei».

Interaktionen

Einfluss von Inrebic auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die CYP3A4-, CYP2C19- oder CYP2D6 Substrate sind

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A4 Substrat: 2 mg), Omeprazol (CYP2C19 Substrat: 20 mg) und Metoprolol (CYP2D6 Substrat: 100 mg) erhöhte die AUC_0-∞ von Midazolam, Omeprazol bzw. Metoprolol um das 4-, 3- bzw. 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Inrebic sind die Patienten auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen und die Dosierungen von Arzneimitteln, die CYP3A4-, CYP2C19- oder CYP2D6 Substrate sind, sind ggf. anzupassen.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Inrebic

Starke und mässige CYP3A4 Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (starker CYP3A4 Inhibitor: 200 mg zweimal täglich) und einer Einmaldosis von Fedratinib (300 mg) erhöhte die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis unendlich (AUC_0-∞) um ungefähr das 3-Fache. Basierend auf den physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Simulationen wird für die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4 Inhibitors wie Ketoconazol (400 mg einmal täglich) und Inrebic 400 mg einmal täglich eine Erhöhung der Fedratinib-AUC im Steady State um das 2-Fache vorausgesagt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Basierend auf den PBPK Simulationen wird für die gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors, Erythromycin (500 mg dreimal täglich) oder Diltiazem (120 mg zweimal täglich), und Fedratinib 400 mg einmal täglich eine Erhöhung der Fedratinib AUC im Steady State um das 1,2- bzw. 1,1-Fache vorausgesagt. Unerwünschte Wirkungen nach längerer gleichzeitiger Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors können nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Starke und mässige CYP3A4 Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (starker CYP3A4 Induktor: 600 mg einmal täglich) oder Efavirenz (mässiger CYP3A4 Induktor: 600 mg einmal täglich) und einer Einmaldosis von Fedratinib (500 mg) reduzierte die AUC_0-∞ von Fedratinib um 80% respektive 50%.

Die Anwendung von Inrebic zusammen mit starken und mässigen CYP3A4 Induktoren ist zu vermeiden (Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Duale CYP3A4- und CYP2C19 Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Inrebic mit einem dualen CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitor erhöht die Exposition gegenüber Fedratinib. Eine erhöhte Exposition von Fedratinib kann das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol (dualer Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C19, 200 mg einmal täglich) mit einer Einzeldosis Fedratinib (100 mg) erhöhte die AUC von Fedratinib um das 1,7-Fache. Basierend auf PBPK-Simulationen wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung eines dualen Inhibitors von CYP3A4 und CYP2C19 wie Fluconazol (200 mg einmal täglich) mit Inrebic 400 mg einmal täglich die AUC von Fedratinib im Steady-State etwa um das 1,5-Fache erhöht.

Aufgrund der potenziell erhöhten Exposition gegenüber Inrebic kann bei Patienten, die gleichzeitig CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren einnehmen, eine intensivere Sicherheitsüberwachung und nötigenfalls eine Dosisanpassung von Inrebic aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich sein (siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Einfluss von Arzneimitteln zur Reduzierung der Magensäure

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol (Protonenpumpenhemmer: 40 mg einmal täglich) zusammen mit einer Einzeldosis Inrebic (500 mg) erhöhte die AUC∞ von Fedratinib um das 1,2-Fache. Daher kann davon ausgegangen werden, dass eine Erhöhung des gastrischen pH keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Fedratinib Exposition hat, so dass keine Anpassung der Fedratinib Dosierung erforderlich ist.

In vitro Studien

Fedratinib als Substrat für Transporter:

Fedratinib ist ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp), aber nicht für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), BSEP, das Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2, und den Organo-Anion-Transporter (OATP)1B1 und OATP1B3.

Einfluss von Fedratinib auf Transportersubstrate

Fedratinib hemmt P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT 2, das MATE 1 sowie MATE2-K, aber nicht BSEP, MRP2 und den Organo-Anion-Transporter (OAT)1 und OAT3 in vitro.

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Fedratinib (600 mg) mit einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat: 0,25 mg), Rosuvastatin (OATP1B1/1B3- und BCRP-Substrat: 10 mg) und Metformin (OCT2- und MATE1/2-K-Substrat: 1000 mg) hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die AUC∞ von Digoxin, Rosuvastatin und Metformin. Die renale Clearance von Metformin war in Gegenwart von Fedratinib um 36 % verringert. Die glukosesenkende pharmakodynamische Wirkung von Metformin in Gegenwart von Fedratinib erschien verringert, da die AUC0-3h von Glukose um 17 % höher war.

Bei Wirkstoffen, die über OCT2 und MATE1/2-K renal ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden. (Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter darauf hin, während der Behandlung mit Inrebic eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung mit Inrebic und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Inrebic bei Schwangeren vor, die eine Bewertung des Risikos für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte Wirkungen bei der Mutter und dem Fötus in Zusammenhang mit dem Arzneimittel ermöglichen würden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die orale Anwendung von Fedratinib bei trächtigen Ratten während der Organogenese in Dosen, die deutlich unter der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis von 400 mg lagen, zu unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Inrebic darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Fedratinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorliegen von Fedratinib oder dessen Metaboliten in der Muttermilch beim Menschen, über die Wirkungen auf das gestillte Kind oder über Wirkungen auf die Milchbildung vor. Aufgrund des Potenzials für schwere unerwünschte Wirkungen bei dem gestillten Kind ist Patientinnen zu raten, während der Behandlung mit Inrebic und für mindestens 1 Monat nach Anwendung der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Fedratinib hatte in Dosen von bis zu 30 mg/kg keinen Einfluss auf Parameter des Östruszyklus, Paarungsverhalten, Fertilität, Trächtigkeitsrate oder Reproduktionsparameter von männlichen oder weiblichen Ratten. Die Exposition (AUC) beträgt unter der Dosis von 30 mg/kg/Tag ungefähr das 0,10- bis 0,13-Fache der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis. Es liegen daher keine Daten zu Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Tieren bei klinisch relevanten Expositionswerten vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Inrebic hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten, bei denen nach der Einnahme von Inrebic Schwindel auftritt, sollten auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Informationen zur Gesamtsicherheit von Inrebic wurden bei 608 Patienten erhoben, die in den klinischen Studien kontinuierlich mit Inrebic als Monotherapie behandelt wurden.

In Studien an Patienten mit primärer Myelofibrose und sekundärer Myelofibrose, als Komplikation der Polycythaemia vera (PV) oder der Essentiellen Thrombozythämie (ET), die mit Inrebic 400 mg (N=203) behandelt wurden, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden, betrug die mediane Expositionsdauer 35,6 Wochen (Bereich 0,7 bis 114,6 Wochen). Die mediane Anzahl der eingeleiteten Behandlungszyklen betrug 9. 63 % der Patienten waren mindestens 6 Monate lang Inrebic exponiert und 38 % 12 Monate oder länger.

Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (67,5 %), Übelkeit (61,6 %) und Erbrechen (44,8 %). Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Anämie (99,0 %) und auf Laborwerten basierende Thrombozytopenie (68,5 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Ereignisse bei den mit der 400-mg-Dosis behandelten Myelofibrose-Patienten, die als unerwünschte Wirkungen eingestuft wurden, waren Anämie (2,5 %; basierend auf rapportierten Ereignissen und nicht auf Laborwerten) und Diarrhoe (1,5 %).

Bei 24 % der Patienten kam es aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch.

Die Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf den klinischen Studien mit Myelofibrose und auf der gesamten Behandlungsdauer.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet und sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100); gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000); selten (< 1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (< 1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfektion (10,8 %).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie^a,d (99,0 %), Thrombozytopenie^a (68,5 %), Neutropenie (29,2 %), Blutungen (assoziiert mit Thrombozytopenie, die klinische Massnahmen erfordert) (10,8 %).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Lipase erhöht^a (39,9 %), Amylase erhöht^a (24,1 %).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,3 %), Schwindel (14,3 %).

Häufig: Wernicke-Enzephalopathie^b,c.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzversagen.

Gelegentlich: Kardiogener Schock.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (67,5 %), Übelkeit (61,6 %), Erbrechen (44,8 %), Obstipation (17.7%).

Häufig: Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht^a (51,7 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht^a (59,1 %).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen (11,8 %).

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht^a (73,9 %).

Häufig: Dysurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue/Asthenie (30,5 %).

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

^a Die Häufigkeit basiert auf dem Laborwert.

^b Die Häufigkeit basiert auf allen Patienten, die in klinischen Studien eine kontinuierliche Behandlung mit Fedratinib erhalten haben (N=608).

^c Die Patienten, bei denen das Vorliegen einer Wernicke-Enzephalopathie bekannt ist, nahmen zum Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen eine Dosis von 500 mg ein.

^d Häufigkeit basiert nur auf Grad 3.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Enzephalopathie, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie

Schwerwiegende Fälle von Enzephalopathie, einschliesslich der Wernicke-Enzephalopathie, wurden bei 1,3 % (8/608) der Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Inrebic behandelt wurden. 7 Patienten nahmen vor dem Auftreten neurologischer Symptome Inrebic in einer täglichen Dosis von 500 mg ein und wiesen prädisponierende Faktoren wie Mangelernährung, gastrointestinale unerwünschte Wirkungen und andere Risikofaktoren auf, welche zu Thiaminmangel führen könnten. Bei einem Patienten, der mit 400 mg Inrebic behandelt wurde, wurde eine hepatische Enzephalopathie festgestellt. Die meisten Ereignisse klangen mit einigen neurologischen Restsymptomen wie Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigung und Schwindel ab, mit Ausnahme eines tödlichen Falles (1/608; 0,16 %, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Inrebic behandelten Patienten. Bei Myelofibrose-Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, traten bei 68 % der Patienten Durchfall, bei 62 % Übelkeit und bei 45 % Erbrechen auf. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, jeweils Grad 3, traten bei 5 %, 0,5 % und 2 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Ausbruch von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, jeweils jeden Grades, betrug 2 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und -reduktionen aufgrund von gastrointestinaler Toxizität wurden bei 14 % bzw. 9 % der Patienten berichtet. Dauerhafte Dosisunterbrechungen von 400 mg Inrebic traten aufgrund gastrointestinaler Toxizität bei 5 % der Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).

Anämie

Bei Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, entwickelten 52 % der Patienten eine Anämie mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Anämie mit Grad 3 betrug etwa 60 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 4 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Erythrozytentransfusionen erhielten 58 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten, und bei 1,5 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch aufgrund einer Anämie.

Thrombozytopenie

Bei Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, entwickelten 14 % bzw. 9 % der Patienten eine Thrombozytopenie mit Grad 3 bzw. 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Thrombozytopenie mit Grad 3 bzw. 4 betrug etwa 70 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Thrombozytentransfusionen erhielten 9 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten. Blutungen (in Verbindung mit Thrombozytopenie), die klinische Massnahmen erforderten, traten bei 11 % der Patienten auf. Ein dauerhafter Behandlungsabbruch aufgrund von Thrombozytopenie trat bei 3 % der Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).

Neutropenie

Neutropenie mit Grad 4 trat bei 3,5 % der Patienten auf und Behandlungsunterbrüche aufgrund von Neutropenie wurden bei 0,5 % der Patienten berichtet (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).

Lebertoxizität

Anstiege der ALT- und AST-Werte (unabhängig vom Grad) traten bei 52 % bzw. 59 % auf, während die Anstiege auf Grad 3 oder 4 bei 3 % bzw. 2 % der Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, auftraten. Die mediane Zeit bis zum Anstieg einer Transaminase jeglichen Grades betrug etwa 1 Monat, wobei 75 % der Anstiege innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).

Erhöhte Amylase-/Lipasewerte

Amylase- und/oder Lipase-Anstiege (unabhängig vom Grad) traten bei 24 % bzw. 40 % der mit Inrebic behandelten Myelofibrose-Patienten auf. Unter der 400 mg Dosis mit Inrebic handelte es sich bei den meisten dieser Ereignisse um Grad 1 oder 2, bei 2,5 % bzw. 12 % um Grad 3/4. Die mediane Zeit bis zu einem Amylase- oder Lipase-Anstieg jeglichen Grades betrug 16 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Ein dauerhafter Behandlungsabbruch wegen erhöhter Amylase und/oder Lipase trat bei 1,0 % der Patienten auf, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).

Erhöhter Kreatininwert

Erhöhungen des Kreatininwerts (unabhängig vom Grad) traten bei 74 % der Myelofibrose-Patienten auf, die 400 mg Inrebic einnahmen. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatische Ereignisse mit Grad 1 oder 2, wobei Erhöhungen des Grades 3 bei 3 % der Patienten beobachtet wurden. Die mediane Zeit bis zum anfänglichen Anstieg des Kreatininwerts betrug 27 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und -reduktionen aufgrund erhöhter Kreatininwerte wurden bei 1 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Dauerhafte Behandlungsabbrüche aufgrund von erhöhtem Kreatinin traten bei 1,5 % von 400 mg der mit Inrebic behandelten Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Online-ElViS Portal (Electronic Vigilance System) zu melden. Informationen darüber erhalten Sie unter http://www.swissmedic.ch/.

Überdosierung

Die Erfahrung mit einer Überdosierung von Inrebic ist gering. Während der klinischen Studien mit Inrebic bei Myelofibrose-Patienten wurden die Dosierung auf bis zu 600 mg pro Tag erhöht, einschliesslich einer versehentlichen Überdosierung von 800 mg. Bei Dosen über 400 mg traten tendenziell häufiger gastrointestinale Beschwerden, Müdigkeit und Schwindel sowie Anämie und Thrombozytopenie auf. In gepoolten klinischen Studiendaten waren die Enzephalopathien einschliesslich der Wernicke-Enzephalopathie mit Dosen von 500 mg assoziiert.

Im Falle einer Überdosierung sollte keine weitere Dosierung mit Inrebic erfolgen; die Person sollte klinisch überwacht werden, und unterstützende Massnahmen sollten nach klinischer Indikation durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EJ02

Wirkungsmechanismus

Fedratinib ist ein Kinase Inhibitor mit Aktivität gegen Wildtyp und mutationsaktivierte Janus assoziierte Kinase 2 (JAK2) und FMS ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3). Fedratinib ist ein JAK2 selektiver Inhibitor mit höherer inhibitorischer Aktivität gegenüber JAK2 als gegenüber den anderen Familienmitgliedern JAK1, JAK3 und TYK2. Fedratinib reduzierte die JAK2 vermittelte Phosphorylierung von Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkriptionsproteine (STAT3/5) und hemmte die Proliferation maligner Zellen in vitro und in vivo.

Pharmakodynamik

Fedratinib hemmte die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von Patienten mit Myelofibrose. Die Hemmung der STAT3-Phosphorylierung erreichte etwa 2 Stunden nach der ersten Dosis ihren Höhepunkt, wonach die Werte innerhalb von 24 Stunden wieder nahezu zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Nach täglicher Anwendung von Fedratinib war die Stärke der Hemmung im PK-Steady-State vergleichbar mit der maximalen Hemmung, die nach der ersten Dosis von 300 mg (dem 0,75-Fachen der empfohlenen Dosis), 400 mg oder 500 mg (dem 1,25-Fachen der empfohlenen Dosis) Fedratinib erreicht wurde.

Kardiale Elektrophysiologie

Das Potenzial von Fedratinib zur Erzeugung einer QTc-Verlängerung wurde bei 31 Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Bei Anwendung einer Tagesdosis von 500 mg Fedratinib (dem 1,25-Fachen der empfohlenen Dosis) über 14 Tage wurde keine grosse mittlere Zunahme des QTc-Intervalls (> 20 ms) festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

JAKARTA2:

JAKARTA2 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an Myelofibrose-Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden. Die Patienten hatten eine Myelofibrose mit intermediärem Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, intermediärem (Kategorie 2) oder hohem Risiko oder eine sekundäre Myelofibrose, als Komplikation der PV oder ET, mit Splenomegalie und Thrombozytenzahl ≥50 x 10⁹/l. Insgesamt 97 Patienten, die stark vorbehandelt waren (79 % der Patienten hatten ≥2 vorherige Therapien und 13 % hatten ≥4 vorherige Therapien erhalten), wurden eingeschlossen und einmal täglich mit 400 mg Inrebic behandelt. Das Medianalter lag bei 67 Jahren (Bereich 38 bis 83 Jahre), wobei 58 % der Patienten älter als 65 Jahre und 13,4 % der Patienten älter als 75 Jahre und 55 % männlich waren. 55 % der Patienten hatten primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten sekundäre Myelofibrose als Komplikation mit PV (26 %) oder ET (19 %). 16 % der Patienten hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, 49 % hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 2) und 35 % hatten ein hohes Krankheitsrisiko. Der mediane Hämoglobinwert betrug zu Studienbeginn 9,8 g/dl (zwischen 6,8 und 15,3 g/dl). Die mediane Thrombozytenanzahl betrug zu Studienbeginn 147,0 x 10⁹/l (Bereich 48,0 bis 929,0 x 10⁹/l); 34,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l, und 66,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl ≥100 x 10⁹/l. Die Patienten hatten zu Studienbeginn eine mediane palpierbare Milzlänge von 18 cm (Bereich 5 bis 36 cm) und ein mittels MRT oder CT gemessenes mittleres Milzvolumen von 2'893,5 ml (Bereich 737 bis 7'815 ml).

In der JAKARTA-2-Studie basierte das Versagen und die Unverträglichkeit von Ruxolitinib auf der Einschätzung des Prüfarztes. Es wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, bei der spezifische Kriterien zur Definition von Versagen und Unverträglichkeit von Ruxolitinib angewandt wurden (siehe unten).

1.Rückfall: Behandlung von ≥3 Monaten mit Nachwachsen der Milz nach anfänglichem Ansprechen, definiert als < 10% Reduktion des Milzvolumens (SVR) oder < 30% Abnahme der Milzgrösse gegenüber dem Ausgangswert oder

2.Refraktärität: Behandlung für ≥3 Monate mit < 10% SVR oder < 30% Abnahme der Milzgrösse gegenüber dem Ausgangswert.

3.Unverträglichkeit: Ruxolitinib-Behandlung für ≥28 Tage erschwert durch:

a.Entwicklung von Erythrozytentransfusionsbedarf (≥2 Einheiten pro Monat während 2 Monaten), oder

b.Grad ≥3 Thrombozytopenie, Anämie, Hämatom und/oder Hämorrhagie oder

c.Jegliche unannehmbare Toxizität.

Die mediane Dauer der vorherigen Behandlung mit Ruxolitinib betrug 10,7 Monate (Bereich 0,1 bis 62,4 Monate). 71% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine Dosis von entweder 30 mg oder 40 mg Ruxolitinib täglich erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die ≥35 % Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende des 6. Zyklus, gemessen mittels MRT oder CT, erreichten.

Für den primären Endpunkt betrug der prozentuale Anteil der Patienten (95%-Konfidenzintervall), die mit der 400-mg-Dosis am Ende von Zyklus 6 eine Reduktion des Milzvolumens um ≥35 % gemäss MRT oder CT erreichten, 22,7 % (22/97, 95%-KI: 14,8 %, 32,3 %).

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Inrebic befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Inrebic in einer Dosis von 300 mg bis 500 mg einmal täglich (das 0,75- bis 1,25-Fache der empfohlenen Dosis) führt zu einem dosisproportionalen Anstieg des geometrischen Mittels der Fedratinib-Spitzenkonzentrationen (C_max) und der Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeitkurve über das Dosierungsintervall (AUC_tau). Die mittleren Steady-State-Spiegel werden bei täglicher Anwendung innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis lag zwischen dem 3- und 4-Fachen.

Bei Patienten mit Myelofibrose liegt nach einer Dosis von 400 mg einmal täglich das geometrische Mittel (Variationskoeffizient, %CV) der Fedratinib-C_max bei 1804 ng/ml (49 %) und die AUC_tau bei 26'870 ng·hr/ml (43 %).

Absorption

Nach Gabe von 400 mg einmal täglich beträgt die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen (T_max) von Fedratinib im Steady State 3 Stunden (Bereich: 2 bis 4 Stunden).

Einfluss von Nahrung

Eine fett- und kalorienarme Mahlzeit (insgesamt 162 Kalorien: 6 % aus Fett, 78 % aus Kohlehydraten und 16 % aus Protein) oder eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit (insgesamt 815 Kalorien: 52 % aus Fett, 33 % aus Kohlehydraten und 15 % aus Protein) erhöhten die Fläche unter der Kurve bis unendlich (AUC_∞) einer Einzeldosis von 500 mg Fedratinib um bis zu 24 % und die C_max um bis zu 14 %.

Distribution

Das scheinbare Distributionsvolumen von Fedratinib im Steady State beträgt bei Patienten mit Myelofibrose nach einer Dosis von 400 mg einmal täglich 1770 l. Fedratinib wird zu mindestens 92 % an menschliches Plasmaprotein gebunden.

Metabolismus

Fedratinib wird durch CYP3A4, CYP2C19 und flavinhaltige Monooxygenase 3 (FMO3) verstoffwechselt. Fedratinib macht nach oraler Verabreichung etwa 80 % des gesamten zirkulierenden Wirkstoffs aus.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Fedratinib bei Patienten mit Myelofibrose zeichnet sich durch eine zweiphasige Ausscheidung mit einer effektiven Halbwertszeit von 41 Stunden aus. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 114 Stunden und die scheinbare Clearance (CL/F) (%CV) bei 13 l/h (51 %).

Ausscheidung

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Fedratinib wurden 77 % (23 % unverändert) der angewendeten Dosis über die Fäzes ausgeschieden und 5 % (3 % unverändert) über den Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Lebensalter (20 Jahre bis 95 Jahre), ethnische Abstammung (Kaukasier, Asiaten), Geschlecht, Körpergewicht (40 kg bis 135 kg), eine leichte Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normalwert (ULN) und AST > ULN oder Gesamtbilirubin 1- bis 1,5-fach über dem ULN und ein beliebiger AST-Wert) oder eine mässige Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Fache des ULN und ein beliebiger AST-Wert) sowie eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion (CL_cr 60 ml/min bis 89 ml/min gemäss C-G) hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fedratinib.

Der Einfluss einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3-Fache des ULN und ein beliebiger AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Fedratinib ist nicht bekannt.

Einschränkung der Nierenfunktion

Nach einer Einzeldosis von 300 mg Inrebic nahm die AUC_inf von Fedratinib bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (CL_cr 30 ml/min bis 59 ml/min gemäss C-G) um das 1,5-Fache und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CL_cr 15 ml/min bis 29 ml/min gemäss C-G) um das 1,9-Fache zu, verglichen mit nierengesunden Patienten (CL_cr ≥90 ml/min gemäss C-G) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Mutagenität

Fedratinib erwies sich in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest (mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) und in einem In-vivo-Mikronukleus-Test an Ratten als nicht klastogen.

Karzinogenität

Fedratinib erwies sich in einem 6-monatigen Test am Tg-rasH2-transgenen Mausmodell als nicht karzinogen.

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurde Fedratinib mindestens 70 Tage lang (Männchen) bzw. 14 Tage lang (Weibchen) vor der Paarung und bis zum Implantationstag (7. Trächtigkeitstag) angewendet. Fedratinib hatte in Dosen von bis zu 30 mg/kg keinen Einfluss auf Parameter des Östruszyklus, Paarungsverhalten, Fertilität, Trächtigkeitsrate oder Reproduktionsparameter von männlichen oder weiblichen Ratten. Die Exposition (AUC) unter der Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 0,10- bis 0,13-Fachen der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten war die Anwendung von Fedratinib in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag während der Organogenese (6. bis 17. Trächtigkeitstag) mit einem unerwünschten Entwicklungsverlauf, einschliesslich Skelettveränderungen (wie z.B. zusätzliches Ossifikationszentrum der Wirbelbögen), verbunden. Diese Wirkungen traten bei Ratten nach etwa dem 0,1-Fachen der klinischen Exposition basierend auf der AUC unter der empfohlenen Tagesdosis auf. Bei niedrigeren Dosen von 10 mg/kg/Tag (dem 0,01-Fachen der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis) führte Fedratinib nach der Anwendung bei trächtigen Ratten zu einer maternalen Toxizität mit verminderter Zunahme des Gestationsgewichts.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen führte die Gabe von Fedratinib während der Organogenese (6. bis 18. Trächtigkeitstag) in Dosen bis zur höchsten getesteten Dosisstärke von 30 mg/kg/Tag (dem etwa 0,08-Fachen der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis) zu keiner Entwicklungstoxizität oder maternalen Toxizität.

In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurde Fedratinib trächtigen Rattenweibchen in Dosen von 3, 10 oder 30 mg/kg/Tag ab dem 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktation gegeben; die Entwöhnung erfolgte am 21. Tag. Unter der Dosis von 30 mg/kg/Tag kam es zu einer geringeren Gewichtszunahme der Muttertiere während der Trächtigkeit. Die Nachkommen zeigten unter der hohen Dosis (30 mg/kg) vor der Entwöhnung geringere Körpergewichte, was zunächst beide Geschlechter betraf und nach der Entwöhnung bis zum Ende der Reifungsphase nur die Männchen. Diese Wirkungen traten nach Expositionen von ungefähr dem 0,1-Fachen der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis auf.

Sonstige Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immuntoxizität)

Toxikologie und/oder Pharmakologie bei Tieren

Die JAK/STAT-Signalbahn wurde mit der Knochenbildung und dem Knochenstoffwechsel in Verbindung gebracht und die Hemmung dieser Signalbahn kann zu Knochenmissbildungen, z.B. bei in der Entwicklung befindlichen Knochen, führen. Gegenwärtig liegen keine Anhaltspunkte für Knochenmissbildungen bei Patienten vor, die mit Inrebic behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67792 (Swissmedic)

Packungen

Inrebic 100 mg: 120 Hartkapseln (A)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

September 2023