AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

CALQUENCE, capsule rigide

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Acalabrutinib

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula rigida:

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Amido parzialmente pregelatinizzato (mais)

Magnesio stearato (E572)

Amido di sodio glicolato (tipo A)

Involucro della capsula rigida:

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

FD&C Blue 2 (indigotina/indaco carminio) (E132)

Inchiostro di stampa:

Gomma lacca – 45% (esterificata al 20%) in etanolo

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico (E1520)

Ammonio idrossido 28%

1 capsula rigida contiene <0,25 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida da 100 mg di acalabrutinib.

Capsula rigida in gelatina di dimensione 1, con parte inferiore della capsula di colore giallo e parte superiore della capsula di colore blu, con «ACA 100 mg» stampato in nero

Indicazioni/Possibilità d'impiego

CALQUENCE in monoterapia o in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata in precedenza di età pari o superiore a 65 anni o con comorbilità (cfr. «Proprietà/effetti»).

CALQUENCE in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con LLC che hanno ricevuto almeno una precedente terapia (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con CALQUENCE deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nella terapia antitumorale.

Posologia abituale

La posologia raccomandata di CALQUENCE nel trattamento della LLC è di 100 mg (1 capsula rigida) due volte al giorno, in monoterapia o in combinazione con obinutuzumab. Per la posologia raccomandata di obinutuzumab, consultare l'Informazione professionale di obinutuzumab. (Per maggiori informazioni sulla terapia combinata, cfr. «Proprietà/effetti».)

Le dosi devono essere assunte mantenendo un intervallo di circa 12 ore.

Il trattamento con CALQUENCE deve essere continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Modo di somministrazione

CALQUENCE deve essere deglutito intero con acqua all'incirca alla stessa ora ogni giorno al mattino e alla sera. CALQUENCE può essere assunto con o senza cibo. La capsula rigida non deve essere masticata, dissolta o aperta.

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica una dose di CALQUENCE per più di 3 ore, deve assumere la dose successiva all'ora prevista. Non devono essere assunte capsule rigide aggiuntive per compensare la dose dimenticata.

Adeguamenti della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli adeguamenti della dose raccomandata di CALQUENCE per effetti indesiderati di grado ≥3 sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandata per effetti indesiderati*

*La gravità degli effetti indesiderati è classificata secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versione 4.03, del National Cancer Institute (NCI).

Tabella 2: Uso con inibitori o induttori del CYP3A e principi attivi riduttori dell'acidità gastrica

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve o a moderata (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) in base alla MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Equation – formula della modifica della dieta nelle malattie renali). La farmacocinetica e la sicurezza di CALQUENCE in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (eGFR <29 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale terminale non sono state esaminate (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A, Child-Pugh B o bilirubina totale compresa tra 1,5 e 3 volte il limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN] e qualsiasi valore di AST [aspartato aminotransferasi]). I pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C o bilirubina totale >3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) non devono assumere CALQUENCE (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non sono necessari adeguamenti della dose in funzione dell'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di CALQUENCE nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Seconda patologia maligna primitiva

Nel 13,4% dei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia (durata del follow-up 26,4 mesi) e nel 13% dei pazienti sottoposti a trattamento con CALQUENCE in combinazione con obinutuzumab (durata del follow-up 30,2 mesi) è stata descritta una seconda malignità primitiva, ossia neoplasie cutanee e altre neoplasie. Le neoplasie cutanee non melanoma sono state la prima seconda malignità primitiva per frequenza e si sono verificate nel 6,7% (tutti i gradi) dei pazienti trattati con CALQUENCE in monoterapia e nel 7,6% dei pazienti trattati con CALQUENCE in combinazione con obinutuzumab.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tumori della cute.

Infezioni

Nei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia (66,7%) e in combinazione con obinutuzumab (74,0%) si sono manifestate infezioni, tra le quali le più comuni sono state infezioni delle vie aeree superiori (rispettivamente 22,0% e 31,4%) e sinusite (rispettivamente 10,7% e 15,2%). Nei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia (17,6%) e in combinazione con obinutuzumab (21,5%) si sono verificate infezioni gravi (infezioni batteriche, virali o micotiche), tra cui anche eventi con esito fatale. Queste infezioni si sono manifestate prevalentemente in assenza di neutropenia di grado 3 o 4. Si sono manifestate infezioni dovute a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) e del virus dell'herpes zoster (HSV), aspergillosi e leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con CALQUENCE è stata segnalata riattivazione dell'epatite B. Lo stato del virus dell'epatite B (HBV) deve essere stabilito prima di avviare il trattamento con CALQUENCE. Se i pazienti presentano una sierologia positiva per l'epatite B, prima dell'inizio della terapia si raccomanda di consultare un epatologo e i pazienti devono essere monitorati e trattati per prevenire una riattivazione dell'epatite B.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), anche con esito fatale, sono stati segnalati in seguito all'uso di CALQUENCE nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la LMP nella diagnosi differenziale di pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta la presenza di LMP, devono essere effettuate le opportune valutazioni diagnostiche e il trattamento con CALQUENCE deve essere sospeso fino all'esclusione della LMP. In caso di qualsiasi dubbio, è necessario prendere in considerazione il rinvio ad un neurologo e procedure diagnostiche appropriate per la LMP, inclusi l'esame di RM, preferibilmente con mezzo di contrasto, test del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC e ripetute visite neurologiche di controllo.

Nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche occorre prendere in considerazione la profilassi secondo lo standard terapeutico. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di infezioni e, se del caso, ricevere un adeguato trattamento.

Sanguinamenti

Nei pazienti con malignità ematologica (n=1040) trattati con CALQUENCE in monoterapia sono stati segnalati eventi emorragici maggiori, anche con esito letale. Sanguinamenti gravi (eventi di sanguinamento di grado 3 o superiore, eventi maggiori o a carico del sistema nervoso centrale) sono stati osservati nel 3,6% dei pazienti e il decorso si è rivelato fatale nello 0,1% dei casi. I sanguinamenti gravi più comuni sono stati: ematoma (0,5%), epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria (0,3% ciascuno), sanguinamento retinico, sanguinamento gastrico e sanguinamento intracranico (0,2% ciascuno). Nel complesso, gli eventi di sanguinamento (tutti i gradi), tra cui ematomi e petecchie, si sono verificati nel 46% dei pazienti con malignità ematologica.

Il meccanismo alla base di questi eventi di sanguinamento non è stato ancora chiarito.

Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in concomitanza con CALQUENCE.

I pazienti sottoposti a terapia antitrombotica possono presentare un rischio maggiore di sanguinamento. Per l'utilizzo concomitante con sostanze antitrombotiche è richiesta cautela. Qualora la co-somministrazione sia necessaria dal punto di vista medico, è necessario un monitoraggio addizionale dei pazienti per verificare la presenza di segni e sintomi di sanguinamento.

Basandosi sulla valutazione rischio-beneficio, CALQUENCE non deve essere utilizzato nel periodo perioperatorio, da almeno 3 giorni prima dell'intervento ad almeno 3 giorni dopo l'intervento.

Citopenie

Nei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia e in combinazione con obinutuzumab si sono manifestate citopenie, la cui frequenza complessiva è stata rispettivamente del 12,3% e 25,1% per la neutropenia, del 13,3% e 10,8% per l'anemia e del 6,1% e 10,3% per la trombocitopenia. Durante il trattamento, nei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia e in combinazione con obinutuzumab si sono manifestate citopenie di grado 3 o 4 rilevabili tramite esami medici di laboratorio, incluse neutropenia (rispettivamente 11,2% e 23,8%), anemia (rispettivamente 7,8% e 5,4%) e trombocitopenia (rispettivamente 3,6% e 6,7%).

Laddove medicalmente appropriato, si raccomanda pertanto il monitoraggio dell'emocromo completo.

Fibrillazione atriale

Nell'1,2% dei pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia (n=1040) sono stati descritti fibrillazione atriale o flutter atriale di grado 3, mentre l'insorgenza complessiva di fibrillazione/flutter atriale è stata pari al 4,0%. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di sintomi (ad es. palpitazioni, capogiro, sincope, dolore toracico, dispnea) di fibrillazione atriale o di flutter atriale; laddove necessario, occorre effettuare un ECG.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Con l'uso di acalabrutinib è stata riportata sindrome da lisi tumorale. Il rischio di sindrome da lisi tumorale sussiste in pazienti con alto carico tumorale prima del trattamento. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio e devono essere prese le dovute precauzioni.

Potenziali popolazioni a rischio che non sono state studiate

I pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o leucemia, leucemia prolinfocitica nota o trasformazione di Richter nota in anamnesi o attualmente sospetta, malattie cardiovascolari rilevanti, infezioni sistemiche batteriche, virali o micotiche attive non controllate o altre infezioni, compresa un'epatite B o C in atto, infezione da HIV nota in anamnesi, polmonite indotta da farmaci, ictus noto in anamnesi o sanguinamento intracranico nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del preparato sperimentale, diatesi emorragica nota in anamnesi, in anticoagulazione con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti, nonché in trattamento con inibitori della pompa protonica o necessitanti di steroidi con esposizione sistemica giornaliera >20 mg ad un equivalente del prednisone sono stati esclusi dagli studi clinici.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Principi attivi che possono aumentare la concentrazione plasmatica di acalabrutinib

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A (itraconazolo 200 mg una volta al giorno per 5 giorni) ha comportato un aumento della C_max e dell'AUC di acalabrutinib rispettivamente di 3,9 volte e 5,1 volte in soggetti sani (n=17).

Principi attivi che possono ridurre la concentrazione plasmatica di acalabrutinib

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di un potente induttore del CYP3A (rifampicina 600 mg una volta al giorno per 9 giorni) ha comportato una riduzione della C_max e dell'AUC di acalabrutinib rispettivamente del 68% e del 77% in soggetti sani (n=24).

Medicamenti riduttori dell'acidità gastrica

La solubilità di acalabrutinib diminuisce all'aumentare del pH. L'uso concomitante di acalabrutinib e di un antiacido (1 g di carbonato di calcio) ha ridotto l'AUC di acalabrutinib del 53% in soggetti sani. Acalabrutinib 100 mg è stato somministrato insieme a succo di pompelmo, un inibitore basato sul meccanismo del CYP3A, da solo o in combinazione con omeprazolo 40 mg. Il succo di pompelmo (240 ml) è stato somministrato una prima volta 12 ore prima dell'assunzione della dose e una seconda volta contestualmente alla dose da 100 mg di acalabrutinib.

Quando somministrato in concomitanza con succo di pompelmo da solo (n=12), il rapporto delle medie geometriche (GMR) in % (IC al 90%) è stato di 65,04 (45,30-93,38) per la C_max e di 83,49 (71,93-96,91) per l'AUC₀-_last.

Quando somministrato in concomitanza con succo di pompelmo in combinazione con omeprazolo 40 mg (n=12), il GMR in % (IC al 90%) è stato di 56,32 (39,23-80,86) per la C_max e di 84,47 (72,93-98,05) per l'AUC₀-_last.

Effetto di acalabrutinib e del suo metabolita attivo, ACP-5862, sul metabolismo di altre sostanze

In vitro, acalabrutinib è un debole inibitore di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2C9, ma non ha effetti inibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 e UGT2B7.

ACP-5862 è un debole inibitore di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 in vitro, mentre non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 né UGT2B7.

Acalabrutinib è un debole induttore dell'RNAm di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4; ACP-5862 determina una debole induzione del CYP3A4.

Substrati del CYP3A

Sulla base di dati in vitro, di dati clinici e della modellazione PBPK, alle concentrazioni clinicamente rilevanti non ci si attendono interazioni con i substrati del CYP3A4 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Effetto di acalabrutinib e del suo metabolita attivo, ACP-5862, sui sistemi di trasporto di principi attivi

Acalabrutinib può aumentare l'esposizione ai substrati della BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) somministrati in concomitanza (ad es. metotrexato) mediante inibizione della BCRP intestinale.

ACP-5862 può aumentare l'esposizione ai substrati co-somministrati di MATE1 (ad es. metformina) mediante l'inibizione di MATE1.

Interazioni con le proteine di trasporto

In vitro, acalabrutinib e il suo metabolita attivo, ACP-5862, sono substrati di P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Acalabrutinib non è un substrato dei trasportatori di captazione renale OAT1, OAT3 e OCT2 né dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. ACP-5862 non è un substrato di OATP1B1 né di OATP1B3.

Né acalabrutinib né ACP-5862 hanno effetti inibitori su P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto del cibo su acalabrutinib

In soggetti sani, l'assunzione di una singola dose da 75 mg di acalabrutinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico (circa 918 calorie, 59 grammi di carboidrati, 59 grammi di grassi e 39 grammi di proteine) non ha avuto effetti sull'AUC media rispetto all'assunzione a digiuno. Il risultante valore della C_max è diminuito del 73% e la t_max è stata ritardata di 1-2 ore.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo di CALQUENCE in gravidanza. Sulla base dei risultati di studi sperimentali sugli animali, l'esposizione ad acalabrutinib durante la gravidanza può comportare un rischio per il feto e un travaglio anormale (distocia) (cfr. «Dati preclinici»).

CALQUENCE non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Le donne in età fertile e i pazienti con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per l'intera durata del trattamento con CALQUENCE e per almeno 1 settimana dall'assunzione dell'ultima dose. Se si usa un metodo contraccettivo ormonale, si deve usare anche un metodo di barriera.

Se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di CALQUENCE, deve essere informata del possibile pericolo per il feto.

Allattamento

Non è noto se acalabrutinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non sono disponibili dati sull'effetto di acalabrutinib sul lattante allattato al seno o sulla produzione di latte. Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono stati escreti nel latte di femmine di ratto (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio per i lattanti allattati al seno non può essere escluso. Si raccomanda alle madri che allattano di non allattare durante il trattamento con CALQUENCE e per almeno 2 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi all'effetto di CALQUENCE sulla fertilità umana. In uno studio preclinico con acalabrutinib, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri della fertilità in ratti maschi e femmine (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti di CALQUENCE sulla capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine non sono stati esaminati. Ciononostante, dal momento che durante il trattamento con CALQUENCE sono stati riportati cefalea, stanchezza, capogiro, cadute e sincope, i pazienti che manifestano tali sintomi devono essere istruiti a non guidare o utilizzare macchine fino alla scomparsa degli stessi. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di questi effetti (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

CALQUENCE in monoterapia

Il profilo di sicurezza generale di CALQUENCE si basa sui dati aggregati di 1040 pazienti con malignità ematologica trattati con CALQUENCE in monoterapia e sui dati aggregati di 223 pazienti trattati con la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab.

Nei pazienti sottoposti a trattamento con CALQUENCE in monoterapia, gli effetti indesiderati di qualsiasi grado più comunemente segnalati (≥10%) sono stati: dolore muscoloscheletrico (44,1%), cefalea (37,8%), diarrea (36,7%), livido (34,1%), infezione delle vie aeree superiori (22%), nausea (21,7%), stanchezza (21,3%), tosse (21,0%), eruzione cutanea (20,3%), artralgia (19,1%), neutropenia (15,7%), stipsi (14,5%), febbre (14,3%), anemia (13,8%), stordimento (13,4%), vomito (13,3%), sanguinamento/ematoma (12,6%), seconda malignità primitiva (12,2%), dolore addominale (12,5%), sinusite (10,7%) e dispnea (10,7%).

Gli effetti indesiderati di grado ≥3 più comunemente segnalati (≥5%) sono stati: infezione (17,6%), neutropenia (14,2%) e anemia (7,8%).

Gli effetti indesiderati seri più comuni (≥1%), inclusi anche eventi fatali, sono stati: infezioni, tra cui polmonite (4,9%) e sepsi (2,2%), nonché seconde malignità primitive (4,5%). Queste infezioni si sono manifestate prevalentemente in assenza di neutropenia di grado 3 o 4 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel 4,2% dei pazienti sono state riportate riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati. Nel 9,3% dei pazienti gli effetti indesiderati hanno portato all'interruzione del trattamento, e gli eventi più comuni responsabili dell'interruzione sono stati polmonite (0,5%), trombocitopenia (0,5%) e sindrome mielodisplastica (0,3%).

CALQUENCE in terapia combinata

Nei 223 pazienti sottoposti a trattamento con CALQUENCE in terapia combinata, gli effetti indesiderati di qualsiasi grado più comunemente segnalati (≥10%) sono stati: dolore muscoloscheletrico (69,4%), diarrea (43,9%), cefalea (43%), lividi (38,6%), neutropenia (31,8%), infezione delle vie aeree superiori (31,4%), eruzione cutanea (30,9%), stanchezza (30,5%), nausea (26,9%), artralgia (26,9%), stordimento (23,8%), stipsi (20,2%), vomito (19,3%), sanguinamento/ematoma (17,5%), sinusite (15,2%), dolore addominale (14,8%), trombocitopenia (13,9%), nasofaringite (13,5%), seconda malignità primitiva (13%), infezione delle vie urinarie (13%), anemia (11,7%) e polmonite (10,8%). Gli effetti indesiderati di grado ≥3 più comunemente segnalati (≥5%) sono stati: neutropenia (30%), trombocitopenia (9%), anemia (5,8%) e polmonite (5,4%).

Da analisi aggregate sui pazienti trattati con la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab (n=223) confrontati con i pazienti in monoterapia con acalabrutinib (n=1040), è stata riscontrata una maggiore frequenza complessiva dei seguenti effetti indesiderati: infezioni (74 vs 66,7%) incluse infezioni di grado ≥3 (21,5 vs 17,6%), infezioni delle vie aeree superiori (31,4 vs 22%) e altre infezioni molto comuni, patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (58,3 vs 51,6%), principalmente artralgia (26,9 vs 19,1%) e dolore a un arto (13,9 vs 8,9%), stanchezza (30,5 vs 21,3%), contusione (27,4 vs 21,7%), stordimento (23,8 vs 13,4%) e cadute (14,8 vs 7,9%). Nei dati aggregati riguardanti la terapia di combinazione rispetto ai dati aggregati riguardanti la monoterapia è risultata superiore anche la frequenza complessiva degli effetti indesiderati di grado ≥3 (70,4 vs. 54,1%), principalmente a causa della maggiore incidenza di neutropenia di grado ≥3 (23,8 vs. 11,2%). Si sono inoltre osservati maggiori tassi (con differenza in termini di PT ≥10) di neutropenia (25,1 vs 12,3%), reazioni associate all'infusione (19,3 vs 0,8%) ed eruzione cutanea maculopapulare (17 vs 4,9%).

Gli effetti indesiderati emersi dagli studi clinici condotti in pazienti trattati con acalabrutinib in monoterapia rispetto alla terapia combinata con acalabrutinib e obinutuzumab sono indicati nella tabella 3.

La durata mediana del trattamento con CALQUENCE nell'insieme dei dati aggregati è stata di 24,6 mesi.

Gli effetti indesiderati sono elencati in accordo con la classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All'interno di ogni classe sistemico-organica, gli effetti indesiderati sono presentati per frequenza, con gli effetti più frequenti indicati per primi. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ogni effetto indesiderato si basa sulla convenzione CIOMS III e la frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Effetti indesiderati* nei pazienti con malignità ematologica trattati con acalabrutinib in monoterapia (n=1040) o in terapia combinata con obinutuzumab (n=223)

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Epatotossicità

Nei pazienti che hanno ricevuto Calquence è stata segnalata epatotossicità, prevalentemente sotto forma di aumento delle transaminasi. Sono stati osservati anche casi gravi di epatotossicità. Non è stato stabilito un nesso causale tra Calquence e l'epatotossicità/l’aumento delle transaminasi osservati.

Sincope e cadute

Negli studi clinici e nella fase post-marketing, nei pazienti trattati con Calquence sono state osservate sincopi e cadute (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Pazienti anziani

Dei 1040 partecipanti agli studi clinici su CALQUENCE in monoterapia, il 41% apparteneva alla fascia di età ≥65 anni e <75 anni e il 22% apparteneva alla fascia di età ≥75 anni. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni, gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati più frequenti (65,4%) rispetto ai pazienti della fascia di età ≥65 anni e <75 anni (54,2%) o ai pazienti sotto i 65 anni (47,4%). Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni confrontati con le altre due fasce di età, sono stati osservati maggiori tassi di anemia di qualsiasi grado (rispettivamente 18,9%, 11,1% e 12,4%), polmonite di qualsiasi grado (rispettivamente 12,7%, 8,5% e 6,4%), inclusa polmonite di grado ≥3 (rispettivamente 7,9%, 4,2% e 4,4%), nonché di infezioni delle vie urinarie di qualsiasi grado (rispettivamente 12,3%, 9,4% e 5,2%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di CALQUENCE e i sintomi del sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di effetti indesiderati ed è necessario avviare un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EL02

Meccanismo d'azione

Acalabrutinib è un inibitore selettivo, a basso peso molecolare, della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). La BTK è una molecola di segnalazione coinvolta nelle vie di trasduzione dei segnali del recettore per l'antigene dei linfociti B (BCR) e del recettore delle citochine. Nei linfociti B, la segnalazione mediata dalla BTK si traduce nella sopravvivenza e nella proliferazione cellulare ed è necessaria per l'adesione, il trafficking e la chemiotassi delle cellule.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo (ACP-5862) formano un legame covalente con un residuo cisteinico nel sito attivo della BTK, portando all'inattivazione irreversibile e selettiva della BTK (IC₅₀ ≤5 nM) con minime interazioni off-target. In uno screening di 380 chinasi wild type di mammiferi, le uniche chinasi aggiuntive a risultare alterate a concentrazioni clinicamente rilevanti di acalabrutinib e ACP-5862 sono state BMX e ERBB4, con un'alterazione 3-4 volte meno potente rispetto a quella di BTK.

In studi non clinici, acalabrutinib ha inibito l'attivazione BTK-mediata delle proteine di segnalazione a valle CD86 e CD69, ha frenato la proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti B maligni e ha mostrato una minima attività su altre cellule immunitarie (linfociti T e cellule NK).

Farmacodinamica

In pazienti con neoplasie maligne a linfociti B trattati con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno, l'occupazione mediana della BTK nel sangue periferico allo stato stazionario è risultata ≥95% e si è mantenuta per oltre 12 ore, con conseguente inattivazione della BTK nell'intero intervallo di somministrazione raccomandato.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio specifico sul QT, la somministrazione di dosi singole da 100 mg e 400 mg di acalabrutinib non ha fatto osservare alcun prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT/QTc per effetto di acalabrutinib (ad es., non maggiore o uguale a 10 ms).

Efficacia clinica

Pazienti con LLC non trattata in precedenza

La sicurezza e l'efficacia di CALQUENCE in pazienti con LLC non pre-trattata sono state esaminate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto (ELEVATE-TN), al quale hanno partecipato 535 pazienti. La LLC doveva essere CD20+, diagnosticata in base ai criteri IWCLL del 2008 e attiva/richiedente trattamento. Inoltre, la conta assoluta dei neutrofili e quella piastrinica dovevano essere indipendenti dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale ed essere rispettivamente superiori a 750 e 50 000 cellule/μl (in caso di interessamento del midollo osseo, rispettivamente superiori a 500 e 30 000 cellule/μl). I pazienti con interessamento del SNC, leucemia prolinfocitica o trasformazione di Richter erano esclusi dalla partecipazione. I pazienti hanno ricevuto CALQUENCE più obinutuzumab, CALQUENCE in monoterapia oppure obinutuzumab più clorambucile. Nello studio ELEVATE-TN, sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore ai 65 anni e di età compresa tra i 18 e i 65 anni con comorbilità (clearance della creatinina 30-69 ml/min e/o punteggio CIRS-G >6). I pazienti potevano ricevere in concomitanza agenti antitrombotici, ad eccezione di warfarin e antagonisti della vitamina K equivalenti.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 e assegnati a uno dei 3 bracci di trattamento seguenti:

·CALQUENCE più obinutuzumab (CALQUENCE+G): CALQUENCE è stato somministrato a una dose di 100 mg due volte al giorno a partire dal giorno 1 del ciclo 1 fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Obinutuzumab è stato somministrato a partire dal giorno 1 del ciclo 2 per un massimo di 6 cicli di trattamento. Obinutuzumab è stato somministrato a una dose di 1000 mg nei giorni 1 e 2 (100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2), 8 e 15 del ciclo 2, seguito da 1000 mg il giorno 1 dei cicli da 3 a 7. Ogni ciclo di trattamento aveva una durata di 28 giorni.

·CALQUENCE in monoterapia: CALQUENCE è stato somministrato a una dose di 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

·Obinutuzumab più clorambucile (GClb): obinutuzumab e clorambucile sono stati somministrati per un massimo di 6 cicli di trattamento. Obinutuzumab è stato somministrato a una dose di 1000 mg nei giorni 1 e 2 (100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2), 8 e 15 del ciclo 1, seguito da 1000 mg il giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Clorambucile è stato somministrato a una dose di 0,5 mg/kg nei giorni 1 e 15 dei cicli da 1 a 6. Ogni ciclo di trattamento aveva una durata di 28 giorni.

I pazienti sono stati stratificati per stato di mutazione da delezione 17p (presenza/assenza), stato di performance secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, 0 o 1 rispetto a 2) e regione geografica (Nord America ed Europa occidentale rispetto ad altre aree). Dopo la progressione confermata della malattia, 45 pazienti randomizzati al braccio GClb hanno ricevuto CALQUENCE in monoterapia nell'ambito di un crossover.

Le caratteristiche al basale dei tre bracci (CALQUENCE più obinutuzumab [n=179], CALQUENCE in monoterapia [n=179] e obinutuzumab più clorambucile [n=177]) erano generalmente bilanciate con, rispettivamente, un'età mediana di 70, 70 e 71 anni, una rappresentanza del sesso maschile pari al 62%, 62% e 59,9%; ECOG-PS di 0-1 nel 94,4%, 92,2% e 94,4% dei casi; un tempo mediano dalla diagnosi di 30,5, 24,4 e 30,7 mesi. I fattori citogenetici (del17p, del11q, mutazione TP53, IGHV non mutato, cariotipo complesso) e lo stadio Rai erano generalmente bilanciati.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato indipendente (IRC) in base ai criteri IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) del 2008, tenendo conto dei chiarimenti sulla linfocitosi correlata al trattamento (Cheson 2012). Dopo un follow-up mediano di 28,3 mesi, la PFS determinata dall'IRC ha mostrato una riduzione statisticamente significativa, pari al 90%, del rischio di progressione della malattia o di morte per i pazienti affetti da LLC non pre-trattata nel braccio di trattamento CALQUENCE+G rispetto al braccio di trattamento GClb. Al momento dell'analisi, la sopravvivenza globale mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento, con un totale di 37 decessi: 9 (5%) nel braccio di trattamento CALQUENCE+G, 11 (6,1%) nel braccio di trattamento CALQUENCE in monoterapia e 17 (9,6%) nel braccio GClb. I dati di efficacia sono presentati nella tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia nei pazienti con LLC (ELEVATE-TN)

IC=intervallo di confidenza; HR=rapporto di rischio; NR=non raggiunto; CR=remissione completa (Complete Response); CRi=remissione completa con recupero incompleto della conta ematica; nPR=remissione parziale nodulare; PR=remissione parziale (Partial Response);

*Secondo la valutazione IRC

^†Basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

I risultati di PFS per il trattamento con CALQUENCE con o senza obinutuzumab sono stati simili nei diversi sottogruppi, inclusi quelli con caratteristiche di rischio elevato (delezione 17p, delezione 11q, mutazione TP53 e IGHV non mutato).

È stata osservata trasformazione di Richter in 6 pazienti (3,4%) nel braccio con acalabrutinib in monoterapia (e in nessun paziente nel braccio di terapia combinata) durante la fase randomizzata e in 1 paziente (2,2%) nel braccio clorambucile/obinutuzumab durante la fase di crossover.

Pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento

La sicurezza e l'efficacia di CALQUENCE in pazienti con LLC recidivata o refrattaria sono state esaminate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto (ASCEND), al quale hanno partecipato 310 pazienti che avevano ricevuto almeno un precedente trattamento. Non era consentito un precedente trattamento con inibitori della proteina BCL-2 (del linfoma a linfociti B-2) (ad es. venetoclax), inibitori del recettore dei linfociti B (BCR) (ad es. inibitori BTK o PI3K) o a radioterapia o terapie anticorpali o coniugate a tossine. La LLC doveva essere CD20+, diagnosticata in base ai criteri IWCLL del 2008 e attiva/richiedente trattamento. Inoltre, la conta assoluta dei neutrofili e quella piastrinica dovevano essere indipendenti dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale ed essere rispettivamente superiori a 750 e 50 000 cellule/μl (in caso di interessamento del midollo osseo, rispettivamente superiori a 500 e 30 000 cellule/μl). I pazienti con interessamento del SNC, leucemia prolinfocitica o trasformazione di Richter erano esclusi dalla partecipazione. I pazienti hanno ricevuto CALQUENCE in monoterapia o un trattamento a scelta dello sperimentatore costituito da idelalisib più rituximab o bendamustina più rituximab. L'uso di antitrombotici era consentito, ad eccezione di warfarin e antagonisti della vitamina K equivalenti.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e assegnati a uno dei seguenti gruppi di trattamento:

·CALQUENCE 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile, oppure

·a scelta dello sperimentatore:

·idelalisib 150 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile, in combinazione con ≤8 infusioni di rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) il giorno 1 di ciascun ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli

·bendamustina 70 mg/m² (giorno 1 e 2 di ciascun ciclo di 28 giorni) in combinazione con rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) il giorno 1 di ciascun ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli.

I pazienti sono stati stratificati per fattori di mutazione da delezione 17p (presenza/assenza), stato di performance secondo l'ECOG (0 o 1 rispetto a 2) e numero dei trattamenti pregressi (1-3 rispetto a ≥4). Dopo progressione confermata della malattia, 35 pazienti inizialmente trattati con idelalisib più rituximab oppure con bendamustina più rituximab in base alla scelta dello sperimentatore hanno ricevuto CALQUENCE nell'ambito di un crossover.

Le caratteristiche al basale dei due bracci (CALQUENCE in monoterapia [n=155] e trattamento scelto dallo sperimentatore con idelalisib + rituximab oppure bendamustina + rituximab [n=155]) erano generalmente bilanciate con, rispettivamente, età mediana di 68 e 67 anni, una rappresentanza del sesso maschile pari al 69,7% e 64,5%, ECOG-PS di 0-1 nell'87,7% e 86,5% dei casi, un tempo mediano dalla diagnosi di 85,3 e 79 mesi, un tempo mediano tra l'ultima terapia precedente per la LLC e la prima dose di 26,4 e 22,7 mesi. I fattori citogenetici (del17p, del11q, mutazione TP53, IGHV non mutato, cariotipo complesso) e lo stadio Rai erano generalmente bilanciati.

L'endpoint primario era la PFS valutata da un IRC in base ai criteri IWCLL del 2008, tenendo conto dei chiarimenti sulla linfocitosi correlata al trattamento (Cheson 2012). Al momento della prima analisi pre-specificata con un follow-up mediano di 16,1 mesi, CALQUENCE ha mostrato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della PFS valutata dall'IRC rispetto al braccio IR/BR (tasso di rischio 0,31 [IC al 95% 0,20-0,49], p<0,0001). Al momento dell'analisi, la sopravvivenza globale mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento, con un totale di 33 decessi: 15 (9,7%) nel braccio CALQUENCE in monoterapia e 18 (11,6%) nel braccio di trattamento con la terapia scelta dallo sperimentatore (idelalisib più rituximab o bendamustina più rituximab). In un'ulteriore analisi non pre-specificata dopo un follow-up mediano di 22 mesi, la PFS mediana (che, a differenza dell'endpoint primario, è stata valutata dallo sperimentatore), non è stata raggiunta nel braccio CALQUENCE e nel braccio IR/BR è risultata di 16,8 mesi (rapporto di rischio 0,27 [IC al 95% 0,18-0,40]. I dati sulla sopravvivenza globale erano ancora immaturi, con 21 (13,5%) eventi nel braccio CALQUENCE e 26 (16,8%) eventi nel braccio di confronto. I risultati di efficacia dell'analisi pre-specificata sono illustrati nella tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia nei pazienti con LLC (ASCEND)

IC=intervallo di confidenza; HR=rapporto di rischio; NR=non raggiunto; CR=remissione completa (Complete Response); PR=remissione parziale (Partial Response)

*Secondo la valutazione IRC

^†Basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

I risultati di PFS per il trattamento con CALQUENCE sono stati simili nei diversi sottogruppi, inclusi quelli con caratteristiche di rischio elevato (delezione 17p, delezione 11q, mutazione TP53 e IGHV non mutato).

È stata osservata trasformazione di Richter in 4 pazienti (2,6%) nel braccio con acalabrutinib in monoterapia e in 3 pazienti (2,0%) nel braccio idelalisib più rituximab / bendamustina più rituximab durante la fase randomizzata e in 2 pazienti (5,7%) nel braccio idelalisib più rituximab / bendamustina più rituximab durante la fase di crossover.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di acalabrutinib e quella del suo metabolita attivo, ACP-5862, sono state studiate in soggetti sani e in pazienti con neoplasie maligne a linfociti B. Acalabrutinib mostra una proporzionalità della dose e sia acalabrutinib sia ACP-5862 evidenziano una farmacocinetica quasi lineare in un intervallo di dose compreso tra 75 e 400 mg. Una modellazione di farmacocinetica di popolazione suggerisce che la farmacocinetica di acalabrutinib e ACP-5862 è simile tra i pazienti con diverse neoplasie maligne a linfociti B. Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno, nei pazienti con neoplasie maligne a linfociti B (compresi il linfoma a cellule mantellari [LCM] e la LLC), la media geometrica dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo nelle 24 ore (AUC_24h) e la concentrazione plasmatica massima (C_max) di acalabrutinib sono state rispettivamente pari a 1679 ng•h/ml e 438 ng/ml e quelle di ACP-5862 sono state di 4166 ng•h/ml e 446 ng/ml.

Assorbimento

Il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (T_max) è stato di 0,75 ore (e di 1,0 ora per ACP-5862). La biodisponibilità assoluta di CALQUENCE è stata del 25%.

Distribuzione

Il 97,5% di acalabrutinib e il 98,6% di ACP-5862 si legano alle proteine plasmatiche umane in modo reversibile. La media del rapporto sangue-plasma in vitro è risultata pari a 0,8 per acalabrutinib e a 0,7 per ACP-5862. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (V_ss) è risultato di circa 34 litri per acalabrutinib.

Metabolismo

In vitro, acalabrutinib viene metabolizzato prevalentemente dagli enzimi CYP3A e, in misura minore, tramite coniugazione con il glutatione e idrolisi ammidica. ACP-5862 è stato identificato come il principale metabolita nel plasma, con una media geometrica dell'esposizione (AUC) circa 2- 3 volte superiore all'esposizione ad acalabrutinib. ACP-5862 determina un'inibizione della BTK più debole di circa il 50% rispetto a quella prodotta da acalabrutinib.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 100 mg di acalabrutinib, l'emivita terminale (t_1/2) media di acalabrutinib è risultata pari a 0,9 ore (range: 0,6-2,8 h). La t_1/2 mediana del metabolita attivo, ACP-5862, è stata di 6,9 ore (range: 2,7-9,1 h).

La clearance orale (CL/F) media è stata pari a 134 l/h per acalabrutinib e 22 l/h per ACP-5862.

In seguito alla somministrazione di una singola dose di acalabrutinib radiomarcato [¹⁴C] da 100 mg a soggetti sani, l'84% della dose è stato recuperato nelle feci e il 12% nelle urine, con meno del 2% della dose escreta come acalabrutinib non modificato nelle feci o nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In base ad analisi farmacocinetiche di popolazione, l'età, il sesso, l'etnia (caucasica, afroamericana) e il peso corporeo non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di acalabrutinib e del suo metabolita attivo, ACP-5862.

Disturbi della funzionalità renale

Acalabrutinib va incontro ad una minima eliminazione renale. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di 408 soggetti con disturbo lieve della funzionalità renale (eGFR tra 60 e 89 ml/min/1,73 m², stimata mediante la formula MDRD) e di 109 soggetti con disturbo moderato della funzionalità renale (eGFR tra 30 e 59 ml/min/1,73 m²) rispetto a quella di 192 soggetti con funzionalità renale normale (eGFR pari o superiore a 90 ml/min/1,73 m²). La farmacocinetica di acalabrutinib non è stata studiata in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (eGFR <29 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale con necessità di dialisi. I pazienti con livelli di creatinina superiori a 2,5 volte l'ULN non sono stati inclusi negli studi clinici (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Acalabrutinib viene metabolizzato nel fegato. Negli studi dedicati ai disturbi della funzionalità epatica, rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale (n=6), l'esposizione (AUC) ad acalabrutinib nei soggetti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (n=6) (Child-Pugh A), moderato (n=6) (Child-Pugh B) e grave (n=8) (Child-Pugh C) è risultata aumentata rispettivamente di 1,9 volte, 1,5 volte e 5,3 volte. Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno riportato differenze clinicamente rilevanti tra i soggetti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (n=79) o moderato (n=6) (bilirubina totale da 1,5 a 3 volte l'ULN e qualsiasi valore AST) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (n=613) (bilirubina totale e AST nella norma).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità, dosi orali giornaliere di acalabrutinib sono state somministrate a ratti e cani per un periodo di tempo rispettivamente fino a 6 mesi e fino a 9 mesi, facendo registrare livelli di esposizione tollerata superiori all'esposizione terapeutica umana alla dose raccomandata (1,1 volte nel ratto e 8,2 volte nel cane, in base all'AUC).

Nel ratto, con una AUC corrispondente a ≥7 volte la dose umana raccomandata, sono stati osservati effetti renali inclusa degenerazione tubulare. Gli effetti renali sono stati reversibili con completo recupero nei ratti esposti a una dose 4,2 volte superiore a quella raccomandata nell'uomo, mentre sono stati solo parzialmente reversibili nei ratti con esposizioni più alte (pari o superiori a 6,8 volte).

Nel ratto sono stati osservati rilievi epatici dose-dipendenti e reversibili, inclusa necrosi epatocitaria, dopo esposizioni ≥4,2 volte la dose umana raccomandata.

Nei ratti esposti a dosi ≥6,8 volte la dose raccomandata nell'uomo è stata osservata tossicità cardiaca (emorragia, infiammazione, necrosi miocardica). Questi ratti sono deceduti durante lo studio. Non è stato possibile studiare la reversibilità dei rilievi cardiaci, poiché questi stati osservati solo a dosi superiori alla dose massima tollerabile (MTD). Ad esposizioni corrispondenti a 4,2 volte la dose umana raccomandata non sono state osservate tossicità cardiache.

Genotossicità/mutagenicità

Acalabrutinib non ha mostrato mutagenicità né nel test di mutazione batterica inversa né in vitro nel test di aberrazione cromosomica e tanto meno in vivo nel test del micronucleo su midollo osseo di topo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con acalabrutinib.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati riportati effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine di ratto ad esposizioni pari a 10 e 9 volte l'esposizione (AUC) ottenuta nell'essere umano alla dose raccomandata.

In uno studio combinato sulla fertilità e sullo sviluppo embriofetale, acalabrutinib è stato somministrato a femmine di ratto a dosi giornaliere orali fino a 200 mg/kg da 14 giorni prima dell'accoppiamento e fino al giorno di gestazione (GD) 17, senza che siano stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale e sulla sopravvivenza. Con somministrazione di dosi giornaliere orali di 200 mg/kg, l'AUC è stata circa 9 volte superiore a quella osservata nei pazienti alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno. La presenza di acalabrutinib e del suo metabolita attivo è stata rilevata nel plasma fetale di ratto.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale, acalabrutinib è stato somministrato a femmine di coniglio gravide a dosi giornaliere orali fino a 200 mg/kg durante l'organogenesi (GD 6-GD 18). Ad esposizioni che hanno prodotto tossicità nella madre (dosi giornaliere ≥100 mg/kg), corrispondenti a circa 2,4 volte l'esposizione ottenuta nell'essere umano alla dose raccomandata, sono stati osservati riduzione del peso corporeo fetale e ossificazione ritardata. In uno studio sulla riproduzione, è stata osservata distocia (parto prolungato/difficile) nei ratti ad esposizioni >2,3 volte l'esposizione clinica ottenuta con somministrazione di 100 mg due volte al giorno.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel latte di femmine di ratto in allattamento.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nel ratto, acalabrutinib è stato somministrato a femmine gravide durante l'organogenesi, il parto e la lattazione a dosi orali di 50, 100 e 150 mg/kg/giorno. A dosi ≥100 mg/kg/giorno sono state osservate distocia (travaglio protratto o doloroso) e mortalità dei cuccioli. Con dosi di 100 mg/kg/giorno, l'AUC nelle femmine di ratto gravide è stata circa 2 volte superiore a quella osservata nei pazienti trattati con 100 mg ad intervalli di circa 12 ore. A dosi di 150 mg/kg/giorno, nella generazione F1 sono state altresì osservate papille renali sottosviluppate, con un'AUC circa 5 volte superiore a quella osservata nei pazienti trattati con 100 mg ad intervalli di circa 12 ore.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67790 (Swissmedic).

Confezioni

CALQUENCE 100 mg capsule rigide:

Blister in alluminio/alluminio. Scatole con 10 x 6 compresse rigide [A].

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Giugno 2022.