HEPARIN SINTETICA
Composizione
Principi attivi
Eparina sodica (estratta dalla mucosa intestinale di maiali)
Sostanze ausiliarie
Natrii chloridum
Aqua ad iniectabilia
1 ml di soluzione per infusione contiene 3,8 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per infusione endovenosa
1 flaconcino da 48 ml di soluzione per infusione contiene 20'000 U.I. di eparina sodica
1 ml contiene 417 U.I. di eparina sodica.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Trattamento di malattie tromboemboliche di qualsiasi eziologia e localizzazione ed al termine di terapie trombolitiche; nell'infarto miocardico; inibizione della coagulazione in caso di circolazione extracorporea ed emodialisi.
Posologia/impiego
Posologia abituale
Il dosaggio di Heparin Sintetica deve essere adattato alle particolarità di ogni caso (natura e decorso della malattia, peso corporeo ed età del paziente, effetti collaterali, ecc.)
È necessario controllare attentamente che il dosaggio sia sufficiente, poiché eventuali dosi troppo basse permettono al processo trombotico di continuare a progredire, con il rischio di un'embolia fatale.
Il dosaggio deve essere stabilito in base ai risultati dei test di coagulazione (tempo di trombina, tempo di tromboplastina parziale, tempo di tromboplastina parziale attivata) che, in caso di iniezioni endovenose ripetute, consentono anche di determinare quando deve essere somministrata la dose successiva, oppure in alternativa secondo uno schema di somministrazione. L'esperienza clinica ha dimostrato che il dosaggio dell'eparina varia ampiamente secondo le indicazioni. Quando si somministrano basse dosi di eparina per la profilassi di malattie tromboemboliche, generalmente non è necessario controllare la coagulazione.
Istruzioni posologiche speciali
Nei pazienti che presentano funzionalità epatica o renale ridotta, o disturbi della coagulazione, il trattamento con Heparin Sintetica deve essere gestito sulla base dei risultati dei test di coagulazione
1.Trattamento di malattie tromboemboliche
Uno stretto monitoraggio del trattamento attraverso la determinazione dei valori di coagulazione è assolutamente necessario per tutti i casi. Il controllo del trattamento e l'aggiustamento della dose si basano generalmente sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), che dovrebbe essere 1,5–2,5 volte superiore alla norma. Si raccomanda di controllare l'aPTT dopo 1–2 ore, 6 ore, 12 ore e 24 ore dall'inizio della terapia eparinica somministrata per via endovenosa continua.
Posologia negli adulti-
Infusione (metodo preferenziale): dose iniziale di 5’000–10’000 U.I., seguita da infusione di 10’000–30’000 U.I. al giorno tramite perfusore.
La soluzione per infusione di eparina è fornita pronta all'uso.
Le direttive riguardanti la posologia hanno soltanto valore indicativo. Le dosi giornaliere devono essere aumentate il primo giorno di trattamento dell'embolia polmonare accompagnata da stato di shock in base ai risultati degli esami di laboratorio (ad es. infusione di 40'000–60'000 U.I.).
Il controllo del trattamento (da quattro a sei ore dopo un'iniezione e.v.) mediante esami di laboratorio (tempo di trombina, tempo di tromboplastina parziale, tempo di tromboplastina parziale attivata) permette di aggiustare la dose in base alle esigenze individuali. La durata totale del trattamento dipende dalla risposta clinica. Di regola, il trattamento con eparina viene mantenuto fino a quando il processo tromboembolico si è stabilizzato o è regredito; il trattamento anticoagulante viene poi continuato per via orale (ad es. con fenprocumone) per diverse settimane o diversi mesi, in combinazione con l'eparina durante i primi giorni.
2.Circolazione extracorporea
L'eparinizzazione si ottiene somministrando al paziente 150–300 U.I. di Heparin Sintetica per kg di peso corporeo in base ai valori esatti della coagulazione. L'eparinizzazione del sangue conservato si ottiene con 1'500–2'000 U.I. di Heparin Sintetica per 500 ml.
3.Dialisi
Il dosaggio di eparina si basa sui risultati dei test di coagulazione, poiché la coagulazione del sangue in questi pazienti è spesso alterata.
Controindicazioni
Heparin Sintetica non deve essere utilizzato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie del medicamento, in caso di trombocitopenia indotta da un'allergia in corso o precedentemente riportata all'eparina (trombocitopenia indotta da eparina), in caso di patologie associate ad una maggiore tendenza alle emorragie (ad es. diatesi emorragica, mancanza di fattori della coagulazione [eccezione: coagulazione intravasale disseminata nella fase ipercoagulatoria], severe malattie del fegato, dei reni o del pancreas, trombocitopenia severa), in caso di malattie per cui esiste il sospetto di lesioni del sistema vascolare (ulcere, carcinomi del tratto gastrointestinale, ipertonia arteriosa [>105 mm Hg diastolica], emorragie cerebrali, traumi o interventi chirurgici al sistema nervoso centrale, operazioni agli occhi, retinopatie, emorragie del cristallino, aneurismi alle arterie cerebrali, endocarditi batteriche subacute), in caso di rischio di aborto imminente, anestesie spinali, anestesie epidurali, punture lombari.
Avvertenze e misure precauzionali
Sospetto di tumore maligno con tendenza ad emorragie, calcoli renali e dell'uretra, alcolismo cronico. Evitare le iniezioni i.m. durante il trattamento con eparina a causa del rischio di ematomi.
È necessario un attento monitoraggio e controllo dei parametri di coagulazione nei lattanti, nei bambini e nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica; questo vale anche per la profilassi tromboembolica (terapia a basso dosaggio).
Nei pazienti che, durante la terapia con eparina, sviluppano (o hanno sviluppato) trombocitopenie clinicamente rilevanti con eventuale tendenza paradossale a sviluppare trombosi arteriose, si può procedere alla somministrazione di eparine convenzionali o a peso molecolare basso solo in caso di esito negativo del test di aggregazione piastrinica in vitro.
Heparin Sintetica non deve essere utilizzato in caso di risultato positivo.
La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è più comune con l'eparina non frazionata che con l'eparina a basso peso molecolare. Gli anticoagulanti che costituiscono una terapia alternativa per i pazienti colpiti sono il danaparoid (eparinoide) e la lepirudina (inibitore diretto della trombina).
Nei pazienti con evidenze anamnestiche di sospetta trombocitopenia indotta da eparina, si deve prendere in considerazione una terapia alternativa all'eparina non frazionata anche in caso di risultato negativo del test di aggregazione piastrinica.
La conta piastrinica dovrà essere eseguita:
·prima della somministrazione di eparina,
·il giorno 1 dopo l'inizio della somministrazione di eparina e
·successivamente, durante le prime 3 settimane, regolarmente ogni 3–4 giorni. È necessario un controllo medico particolarmente attento:
·durante la gravidanza, soprattutto in caso di uso prolungato (vedere «Gravidanza, Allattamento»);
·nei pazienti anziani, e in particolare nelle donne;
·in caso di trattamento concomitante con fibrinolitici o anticoagulanti orali, con inibitori dell'aggregazione piastrinica e/o antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa;
·in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che aumentano i livelli sierici di potassio. Controllo della kaliemia nei pazienti a rischio (ad es. pazienti diabetici, con funzionalità renale ridotta, in terapia con medicamenti che aumentano i livelli di potassio).
Questo medicamento contiene 183,3 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 9,2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulto.
Interazioni
Le sostanze che influenzano l'aggregazione piastrinica o la coagulazione del sangue possono portare ad un aumento della tendenza alle emorragie (ad es. acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel, antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa, dipiridamolo, derivati cumarinici, fibrinolitici, destrano, terapie con penicillina ad alte dosi).
La somministrazione concomitante di antinfiammatori non steroidei può portare ad un potenziamento dell'effetto di Heparin Sintetica.
Quando vengono somministrati contemporaneamente medicamenti basici, come psicofarmaci triciclici, antistaminici o chinina, la formazione di sali con l'eparina può causare una perdita reciproca degli effetti dei prodotti somministrati.
L'infusione endovenosa di nitroglicerina può ridurre l'effetto dell'eparina. Al contrario, dopo la sospensione della nitroglicerina, è possibile un aumento improvviso del PTT. Durante l'infusione concomitante di nitroglicerina, è indispensabile procedere a controlli ravvicinati del PTT ed all'aggiustamento della dose di eparina.
L'eparina aumenta la frazione libera di lidocaina, propranololo e diazepam modificando i legami alle proteine. Il significato clinico di questa osservazione è incerto. L'eparina può indurre un potenziamento dell'effetto della digitossina spostando i legami alle proteine.
La somministrazione concomitante di eparina e diidroergotamina può portare ad un potenziamento dell'effetto dell'eparina. L'associazione di eparina e corticoidi aumenta il rischio di emorragie gastrointestinali.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di Heparin Sintetica in gravidanza, né esperienze precliniche sugli animali. L’eparina non attraversa la barriera placentare e quindi non sono attesi effetti teratogeni diretti sul feto umano. Negli studi clinici con l'eparina, non sono state riportate malformazioni, ma un aumento del rischio di parti prematuri e di bambini nati morti in casi di trattamenti con anticoagulanti durante la gravidanza. Nei casi di assoluta necessità in gravidanza, l'eparina rimane comunque l'anticoagulante d'elezione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Si consiglia quindi prudenza nell'uso in gravidanza.
Allattamento
L’eparina non viene escreta nel latte materno, è quindi poco probabile che Heparin Sintetica passi nel latte materno. Di conseguenza non ci sono evidenze in merito alla possibilità di rischi maggiori durante l'allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici o preclinici sugli effetti di Heparin Sintetica sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
Occasionalmente si osservano emorragie durante il trattamento con eparina, ad esempio sotto forma di ematurie o ematomi sottocutanei nei punti di pressione o di iniezione. A seconda dell'estensione, in alcuni casi possono rimanere delle lesioni. Prima di ogni iniezione di Heparin Sintetica, è quindi importante verificare attentamente l'eventuale presenza di sanguinamenti nella zona dell'operazione, in corrispondenza delle logge renali e nel sito in cui sono state praticate iniezioni, così come la presenza di ematomi nei punti di pressione (glutei, schiena).
Per evitare emorragie, si dovrebbero evitare le iniezioni i.m. durante la terapia anticoagulante; non ci sono invece obiezioni per la somministrazione di altri medicamenti tramite iniezioni per via sottocutanea e tanto meno endovenosa. Sanguinamenti di poco conto, specialmente i piccoli ematomi, non richiedono assolutamente l'interruzione della terapia eparinica. A seconda dei casi, si può valutare una riduzione della dose. In presenza di emorragie gravi, si raccomanda di interrompere la somministrazione di eparina e di aspettare che l'effetto del medicamento diminuisca. Quando i sanguinamenti sono pericolosi, il trattamento con eparina deve essere interrotto e l'eparina ancora presente nell'organismo deve essere neutralizzata con l'iniezione di protamina cloridrato (vedere «Sovradosaggio»).
La frequenza dei seguenti effetti indesiderati viene definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000)
Gli effetti indesiderati più comuni interessano il sistema della coagulazione. A seconda della dose di eparina, la comparsa di sanguinamenti è spesso possibile.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: sanguinamenti nella sede di somministrazione, nella cute e nel tessuto sottocutaneo (nel punto di pressione) ed anche nelle mucose, emorragie gastrointestinali, emorragie urogenitali come ematurie o sanguinamenti nelle logge renali.
Comune: trombocitopenia (vedere i dettagli più avanti).
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni allergiche (orticaria, eritemi, nausea/vomito, prurito, dispnea, broncospasmi ed abbassamento della pressione arteriosa).
Molto raro: shock anafilattico, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: iperkaliemia ed acidosi metabolica, soprattutto nei pazienti con funzionalità renale ridotta e/o diabete.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento dei valori delle transaminasi sieriche (ASAT, ALAT) (di solito reversibile e senza rilevanza clinica).
Molto raro: aumento della GGT, come pure della LDH e della lipasi (di solito reversibile e senza rilevanza clinica).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: reazioni tissutali locali (indurimento, arrossamento).
Raro: necrosi cutanea.
Molto raro: perdita dei capelli (reversibile).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: osteoporosi in caso di trattamento a lungo termine e con dosaggio elevato.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: priapismo.
Indicazioni sulla comparsa di trombocitoipenia
Si distinguono due forme cliniche: una trombocitopenia moderata temporanea (tipo I) che si manifesta solitamente all'inizio della terapia eparinica con un numero di piastrine compreso fra 100'000 e 150'000/µl. In questi casi generalmente non insorgono complicanze. Il trattamento può quindi essere continuato.
Fino al 3% dei pazienti sono colpiti da trombocitopenia severa mediata dagli anticorpi (tipo II) che si manifesta con un numero di piastrine inferiore a 100'000/µl o con un abbassamento rapido a un valore inferiore al 50% del valore iniziale. Nei pazienti non sensibilizzati, la diminuzione delle piastrine inizia di solito 6–14 giorni dopo l'inizio del trattamento, mentre nei pazienti sensibilizzati in determinate condizioni può iniziare poche ore dopo la somministrazione. Possono insorgere le seguenti complicanze: trombosi/tromboembolia arteriosa e venosa, coagulazione intravasale disseminata ed eventuale necrosi cutanea nel sito di iniezione, petecchie, porpora e melena. L'effetto anticoagulante dell'eparina si potrebbe ridurre (tolleranza all'eparina).
In tal caso interrompere immediatamente la somministrazione di Heparin Sintetica. Inoltre, il paziente deve essere informato che in futuro non gli saranno più somministrati medicamenti a base di eparina.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Sovradosaggio
Il sovradosaggio di eparina comporta una maggiore ipocoagulabilità ed aumenta il rischio di emorragie. Come riportato in precedenza, la riduzione della dose e l'interruzione della somministrazione di eparina sono le misure da adottare. Nei casi gravi, si può usare protamina cloridrato per neutralizzare rapidamente l'effetto dell'eparina (per dosaggio ed applicazione, vedere l'informazione professionale o il foglietto illustrativo del prodotto).
Proprietà/effetti
Codice ATC
B01AB01
Meccanismo d’azione
L’eparina è un polimero mucopolisaccaride glicosaminoglicano altamente solfatato. I suoi numerosi gruppi solfati e carbossilici gli conferiscono acidità in ambiente acquoso.
L'eparina ha effetti anticoagulanti. L'eparina agisce da catalizzatore accelerando fortemente la velocità alla quale l'antitrombina (cofattore dell'eparina) neutralizza la trombina e il fattore della coagulazione attivato X (Xa). L'antitrombina (AT) neutralizza generalmente questi fattori di coagulazione attraverso la formazione lenta e irreversibile di un complesso stechiometrico.
Farmacodinamica
In presenza di antitrombina l’eparina inibisce la coagulazione. Il complesso eparina-antitrombina (in vivo e in vitro) inibisce i fattori di coagulazione attivati IX, X, XI e XII, impedendo quindi la formazione di trombina. Ad alte concentrazioni, l'eparina blocca inoltre l'aggregazione piastrinica.
Piccole dosi di eparina stimolano l'attività dell'antitrombina III, in particolare la sua attività anti-Xa ed anti-IIa. Per questo motivo si usa eparina a basso peso molecolare nelle eparinizzazioni a basso dosaggio.
L’eparina presenta inoltre un effetto antinfiammatorio. Agisce sul metabolismo dei lipidi attraverso il rilascio della lipoproteina-lipasi.
A causa della sua marcata polarità e della massa molecolare elevata, l'eparina non è in grado di attraversare le membrane, e in particolare la mucosa del tratto gastrointestinale. Per ottenere l'effetto anticoagulante, deve quindi essere somministrata per via parenterale.
Il tempo di emorragia non è generalmente influenzato dall'eparina. Dosi terapeutiche complete di eparina prolungano diversi tempi (tempo di coagulazione attivato, tempo di tromboplastina parziale attivata, tempo di protrombina, tempo di coagulazione totale del sangue); nella maggior parte dei casi, non è influenzata in modo misurabile da bassi dosaggi di eparina.
Efficacia clinica
Nessun dato disponibile.
Farmacocinetica
Assorbimento
L'eparina può essere somministrata per via endovenosa mediante iniezione o infusione. Con la somministrazione mediante iniezione o infusione, la biodisponibilità è pari al 100%.
A causa della massa molecolare relativamente elevata e della carica di superficie negativa, l'eparina non viene assorbita a livello intestinale. È comunque possibile l'assorbimento mediante inalazione.
Dopo iniezione endovenosa, l'effetto dell'eparina inizia immediatamente.
L'emivita interindividuale dell'eparina è di 90–120 minuti. Essa dipende dalla dose somministrata, dalla funzionalità epatica e renale e dall'aspetto della patologia.
Distribuzione
L'eparina è altamente legata alle proteine plasmatiche. La concentrazione terapeutica efficace è di 0,6 ± 0,3 U.I./ml di plasma, la concentrazione profilattica efficace è di 0,05–0,2 U.I./ml di plasma. Il volume di distribuzione negli adulti è di circa 0,07 l/kg.
Metabolismo
Dopo somministrazione parenterale, l'eparina viene eliminata dal sangue tramite assorbimento nel sistema reticoloendoteliale e scissione nel fegato (eparinasi).
Eliminazione
L'eparina inattivata e depolimerizzata viene eliminata principalmente nelle urine. L'eliminazione dell'eparina avviene sia tramite filtrazione glomerulare, sia tramite secrezione tubulare. L'emivita di eliminazione interindividuale varia da 30 a 120 minuti.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Una riduzione importante delle funzionalità epatiche e renali può comportare un accumulo di eparina.
Dati preclinici
Non sono stati condotti studi preclinici convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva di Heparin Sintetica.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Siccome non sono stati condotti studi sulla tolleranza, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperatura ambiente (15-25 °C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Dopo l’apertura utilizzare immediatamente. Eventuali residui di soluzione devono essere eliminati
Numero dell’omologazione
67780
Confezioni
Flaconcini da 48 ml (B)
Titolare dell’omologazione
Sintetica SA, CH-6850 Mendrisio
Stato dell’informazione
Luglio 2021