HEPARIN SINTETICA
Composition
Principes actifs
Héparine sodique (extraite de la muqueuse intestinale du porc).
Excipients
Natrii chloridum
Aqua ad iniectabilia
1 ml de solution pour perfusion contient 3.8 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution pour perfusion intraveineuse
1 flacon de 48 ml solution pour perfusion contient 20'000 U.I.d’héparine sodique
1 ml contient 417 U.I. d’héparine sodique.
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement de la maladie thrombo-embolique de toute étiologie et de toute localisation ainsi qu'à la suite d'un traitement thrombolytique ; lors d'infarctus du myocarde; inhibition de la coagulation en cas de recours à la circulation extracorporelle et à l'hémodialyse.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
La posologie de Heparin Sintetica doit être adaptée aux particularités de chaque cas (nature et évolution de la maladie, poids corporel et âge du patient, effets indésirables, etc.).
Il faudra veiller attentivement à ce que la posologie soit suffisante, car des doses trop faibles permettent au processus thrombotique de continuer sa progression, et le risque d'une embolie mortelle persiste.
Fixer la posologie soit en fonction des résultats des tests de coagulation (temps de thrombine, temps de thromboplastine partielle, temps de thromboplastine partielle activée) qui, en cas d'injections i.v. répétées, permettent également de déterminer quand doit être administrée la dose suivante, soit de façon purement schématique. L'expérience clinique a montré que la posologie de l'héparine varie largement selon les indications. Lors de l'administration de faibles doses d'héparine pour la prophylaxie de la maladie thrombo-embolique, les contrôles de la coagulation ne sont généralement pas nécessaires.
Instructions spéciales pour le dosage
Chez les patients présentant une limitation de la fonction hépatique ou rénale, ou encore un trouble de la coagulation, le traitement par Heparin Sintetica doit être conduit en fonction des résultats des tests de coagulation
1.Traitement de la maladie thromboembolique
Une surveillance étroite du traitement en déterminant le taux de coagulation est absolument nécessaire pour tous les cas. Le contrôle du traitement et l'adaptation posologique se basent généralement sur le temps de thromboplastine partielle activée (TTPA), qui devrait être entre 1,5 et 2,5 fois supérieur à la norme. La réalisation des contrôles du TPPA est recommandée 1–2 heures, 6 heures, 12 heures et 24 heures après le début d'un traitement par héparine en administration intraveineuse continue.
Posologie chez l’adulte-
Perfusion (méthode de première intention): Injection d’une dose initiale de 5’000 à 10’000 U.I. suivie d’une perfusion de 10’000 à 30’000 U.I. par jour à l’aide d’une pompe-seringue.
La solution pour perfusion d’héparine est fournie prête à l'emploi.
Ces directives posologiques ont une valeur indicative. Les doses quotidiennes doivent être augmentées le premier jour de traitement d'une embolie pulmonaire accompagnée d'un état de choc, en fonction des résultats des tests de laboratoire (par ex. perfusion de 40'000–60'000 U.I.).
Le contrôle du traitement (quatre à six heures après une injection i.v.) par des tests de laboratoire (temps de thrombine, temps de thromboplastine partielle, temps de thromboplastine partielle activée) permet d'ajuster la posologie selon les besoins individuels. La durée totale du traitement est fonction de la réponse clinique. En règle générale, le traitement par l'héparine est maintenu jusqu'à la stabilisation ou la régression du processus thromboembolique; le traitement anticoagulant est ensuite poursuivi par voie orale (par ex. phenprocoumone) pendant plusieurs semaines à plusieurs mois, en complément de l'héparine pendant les premiers jours.
2.Circulation extracorporelle
L'héparinisation est réalisée par l'administration au patient de 150–300 U.I. de Heparin Sintetica par kg de poids corporel en fonction de déterminations exactes de la coagulation. L'héparinisation des conserves de sang se fait par 1'500–2'000 U.I. de Heparin Sintetica pour 500 ml.
3.Rein artificiel
La posologie de l'héparine se fait en fonction des tests de coagulation, car la coagulation sanguine est souvent perturbée chez ces patients.
Contre-indications
Heparin Sintetica est contre-indiqué lors d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition, lors de thrombopénie induite par une allergie à l'héparine actuelle ou citée dans les antécédents (thrombopénie induite par l'héparine), lors d'affections allant de pair avec une disposition accrue aux hémorragies (par ex. diathèse hémorragique, déficit en facteurs de coagulation [exception: coagulopathie de consommation dans sa phase d'hypercoagulabilité], maladies hépatiques, rénales ou pancréatiques sévères, thrombopénie sévère), lors d'affections accompagnées d'une suspicion de lésions du système vasculaire (par ex. ulcères et tumeurs du système gastrique et/ou intestinal, hypertension artérielle [>105 mm Hg diastolique], hémorragie cérébrale, traumatismes ou interventions chirurgicales au niveau du SNC, opération des yeux, rétinopathies, hémorragies au niveau du corps vitré, anévrisme au niveau d'une artère cérébrale, endocardite bactérienne subaiguë), lors d'avortement imminent, anesthésie spinale, anesthésie épidurale, ponction lombaire.
Mises en garde et précautions
Suspicion de tumeur maligne à tendance hémorragique, calcul rénal et calcul de l'urètre, alcoolisme chronique. Eviter les injections i.m. pendant un traitement par héparine à cause du risque d'hématomes.
Une surveillance soigneuse et un contrôle des paramètres de coagulation sont nécessaires chez le nourrisson, l'enfant et le patient avec troubles des fonctions rénale et/ou hépatique; ceci est également valable dans la prophylaxie thromboembolique (traitement à faibles doses).
Chez les patients développant sous héparine des thrombopénies cliniquement pertinentes avec éventuellement une tendance paradoxale additionnelle à développer des thromboses artérielles (ou qui les ont développées), les héparines conventionnelles et de bas poids moléculaire ne doivent être administrées qu'après l'obtention d'un résultat négatif au test d'agrégation plaquettaire in vitro.
Heparin Sintetica est contre-indiqué lors d'un résultat positif.
Une thrombopénie induite par l'héparine (HIT) s'observe plus souvent sous héparine non fractionnée que sous héparine de bas poids moléculaire. Les anticoagulants représentant une alternative thérapeutique aux patients touchés sont le danaparoïde (un héparinoïde) et la lépirudine (un inhibiteur direct de la thrombine).
Chez les patients dont les antécédents laissent suspecter une thrombopénie induite par l'héparine, une alternative thérapeutique à l'héparine non fractionnée doit être prise en considération même lors d'un résultat négatif au test d'agrégation plaquettaire.
La numération plaquettaire sera réalisée :
·avant l'administration d'héparine,
·au jour 1 après le début de l'administration d'héparine et
·ensuite régulièrement tous les 3 à 4 jours durant les premières 3 semaines. Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire:
·pendant la grossesse, notamment en cas d'utilisation prolongée (voir « Grossesse, Allaitement »);
·chez le patient âgé, notamment chez la femme;
·lors d'un traitement simultané par des fibrinolytiques ou des anticoagulants oraux, par des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et/ou par des antagonistes du récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa;
·lors de l'utilisation simultanée de médicaments qui augmentent le taux sérique de potassium. Contrôler la kaliémie chez les patients à risque correspondant (par ex. les patients diabétiques, ayant une limitation de la fonction rénale, sous médicaments qui augmentent le taux de potassium).
Ce médicament contient 183.3 mg de sodium par flacon ce qui équivaut à 9.2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Interactions
Les substances qui influencent l'agrégation plaquettaire ou la coagulation sanguine sont susceptibles d'entraîner une tendance accrue aux hémorragies (par ex. acide acétylsalicylique, ticlopidine, clopidogrel, antagonistes du récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa, dipyridamol, dérivés coumariniques, fibrinolytiques, dextran, traitement par pénicilline hautement dosée).
Une accentuation de l'effet de Heparin Sintetica est possible lors de l'administration simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Lors de l'administration simultanée de médicaments basiques comme par ex. les psychotropes tricycliques, les antihistaminiques et la quinine, la formation d'un sel avec l'héparine peut provoquer une perte mutuelle de l'effet des produits administrés.
Une perfusion intraveineuse de nitroglycérine peut provoquer une baisse de l'effet de l'héparine. A l'inverse, après l'arrêt de la nitroglycérine, une élévation soudaine du TPT est possible. Lors d'une perfusion simultanée de nitroglycérine, des contrôles rapprochés du TPT et une adaptation posologique de l'héparine sont indispensables.
L'héparine augmente la fraction libre de la lidocaïne, du propranolol et du diazépam par une modification des liaisons aux protéines. La signification clinique de cette observation est incertaine. L'héparine peut induire une accentuation de l'effet de la digitoxine en la déplaçant de ses liaisons aux protéines.
L'administration simultanée d'héparine et de dihydroergotamine peut induire une potentialisation de l'effet de l'héparine. L'association de l'héparine et de corticoïdes augmente le risque d'hémorragies gastro-intestinales.
Grossesse, Allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune données cliniques sur les effets d’Heparin Sintetica chez la femme enceinte ou d’expériences précliniques chez l’animal. L’héparine ne traversant pas la barrière placentaire, aucun effet tératogène direct sur le foetus humain n'est attendu. Lors d'études cliniques avec de l’héparine, aucune malformation n'a été décrite, mais un risque accru d'accouchement prématuré et de mortinatalité était présent sous traitement par anticoagulants pendant la grossesse. En cas d'indication absolue pendant la grossesse, l'héparine reste toutefois l'anticoagulant de choix (voir «Mises en garde et précautions»). La prudence est de mise en cas d’emploi pendant la grossesse.
Allaitement
L’héparine n’étant pas excrétée dans le lait maternel, il est peu probable qu’Heparin Sintetica passe pas dans le lait maternel. En conséquence, aucun indice n'existe pouvant suggérer un risque accru pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n’existe aucune données cliniques ou précliniques sur les effets d’Heparin Sintetica sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Effets indésirables
On observe occasionnellement des hémorragies au cours du traitement par l'héparine, par ex. sous forme d'hématurie ou d'hématomes sous-cutanés aux points de pression ou d'injection. Selon leur ampleur, des lésions peuvent subsister dans certains cas. Avant chaque injection de Heparin Sintetica, il faudra donc rechercher soigneusement d'une part l'apparition éventuelle de saignements dans la région de l'opération, au niveau des loges rénales ainsi qu'à l'endroit où des injections ont été pratiquées, d'autre part la présence d'hématomes aux points de pression (siège, dos).
Pour éviter les hémorragies, il faudra éviter les injections i.m. pendant le traitement anticoagulant; en revanche, il n'y a pas d'objections à administrer d'autres médicaments en injections s.c. et encore moins i.v. Des saignements insignifiants, en particulier de petits hématomes, n'obligent nullement l'interruption du traitement par l'héparine. Selon le cas, on peut envisager une réduction de la dose. En présence d'hémorragies graves, il est recommandé d'interrompre l'administration d'héparine et d'attendre que l'effet du médicament diminue. Lors de saignements dangereux, le traitement par l'héparine sera interrompu et l'héparine encore en circulation dans l'organisme sera neutralisée par l'injection de chlorhydrate de protamine (voir «Surdosage»).
La fréquence des effets indésirables cités ci-après est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000)
Les effets indésirables les plus fréquents concernent le système de la coagulation. En fonction de la dose d'héparine, l'apparition de saignement doit souvent être prise en compte.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: saignements au site d'administration, dans la peau et la subcutis (à l'endroit de la pression) ainsi que dans les muqueuses, hémorragies gastro- intestinales, hémorragies urogénitales comme hématurie ou saignement au niveau des loges rénales.
Fréquent: thrombopénie (détails voir plus loin).
Affections du système immunitaire
Rare: réactions allergiques (urticaire, érythème, nausée/vomissement, prurit, dyspnée, bronchospasme et chute de pression artérielle).
Très rare: choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: hyperkaliémie et acidose métabolique, notamment chez le patient insuffisant rénal et/ou diabétique.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévation du taux des transaminases sériques (ASAT, ALAT) (généralement réversible et sans pertinence clinique).
Très rare: augmentation de la γ-GT ainsi que de la LDH et la lipase (généralement réversible et sans pertinence clinique).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: réactions tissulaires locales (induration, rougeurs).
Rare: nécrose de la peau.
Très rare: alopécie (réversible).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: ostéoporose lors d'un traitement à long terme et à dosage élevé.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare: priapisme.
Remarques concernant l'apparition d'une thrombopénie
On distingue deux formes cliniques: une légère thrombopénie passagère (type I) s'observe plus souvent au début d'un traitement par l'héparine avec un nombre de thrombocytes entre 100'000 et 150'000/µl. Les complications n'apparaissent généralement pas dans ces cas. En conséquence, le traitement peut être poursuivi.
Chez jusqu'à 3% des patients, une thrombopénie sévère médiée par les anticorps (type II) s'observe avec un nombre de thrombocytes inférieur à 100'000/µl ou avec une chute rapide à un taux inférieur à 50% du taux initial. Chez les patients non sensibilisés, la chute plaquettaire commence généralement 6 à 14 jours après le début du traitement, chez les patients sensibilisés, elle peut dans certaines conditions débuter en quelques heures. Les complications suivantes peuvent apparaître: thrombose/thrombo-embolie artérielle et veineuse, coagulopathie de consommation et éventuellement nécrose cutanée au site d'injection, pétéchies, purpura et méléna. L'effet anticoagulant de l'héparine peut s'en trouver réduit (tolérance à l'héparine).
Interrompre immédiatement Heparin Sintetica dans un tel cas. De plus, le patient doit être informé qu'à l'avenir, aucun médicament à base d'héparine ne sera lui être administré.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Un surdosage d'héparine entraîne une hypocoagulabilité accrue et augmente le risque d'hémorragie. Comme mentionné plus haut, la réduction de la dose et l'interruption de l'administration d'héparine constituent les mesures appropriées. Dans les cas graves, on peut recourir au chlorhydrate de protamine pour neutraliser rapidement l'effet de l'héparine (dosage et application voir l'information professionnelle ou la notice d'emballage correspondant).
Propriétés/Effets
Code ATC
B01AB01
Mécanisme d’action
L’héparine est un polymère mucopolysaccharidique glycosaminoglycans hautement sulfaté. Ses nombreux groupes sulfates et carboxyl lui confèrent son acidité en milieu aqueux.
L'héparine a des effets anticoagulants. L'héparine agit comme un catalyseur pour accélérer considérablement la vitesse à laquelle l'antithrombine (cofacteur de l'héparine) neutralise la thrombine et le facteur de coagulation activé X (Xa). L'antithrombine (AT) neutralise généralement ces facteurs de coagulation en se complexant lentement et irréversiblement avec eux de manière stoechiométrique.
Pharmacodynamique
L’héparine inhibe la coagulation en présence d’antithrombine. Le complexe héparine-antithrombine (in vivo et in vitro) inactive les facteurs de coagulation activés IX, X, XI et XII, inhibant ainsi la formation de thrombine. A concentration élevée, l’héparine inhibe en outre l’agrégation plaquettaire.
De faibles doses d’héparine accélèrent l’activité de l’antithrombine III, notamment son activité anti-Xa et anti-IIa. D’où l’utilisation d’héparine de faible poids moléculaire dans l’héparinisation à faible dose.
L’héparine exerce en outre un effet anti-inflammatoire. Elle intervient dans le métabolisme des lipides en relâchant de la lipoprotéine-lipase.
En raison de sa polarité prononcée et de sa masse moléculaire élevée, l’héparine traverse très difficilement les membranes, notamment la muqueuse du tractus gastro-intestinal. Pour exercer son effet anticoagulant, elle doit donc être administrée par voie parentérale.
Le temps de saignement n'est généralement pas affecté par l'héparine. Différents temps (temps de coagulation activé, le temps de thromboplastine partielle activée, le temps de prothrombine, le temps de coagulation du sang total) sont prolongés par des doses complètes thérapeutiques de l'héparine; dans la plupart des cas, elle n'est pas affectée de façon mesurable par de faibles doses d'héparine.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.
Pharmacocinétique
Absorption
L'héparine peut être administrée par voie intraveineuse sous forme d'injection ou de perfusion. La biodisponibilité est de 100% en cas d'administration par injection ou perfusion.
En raison de sa masse moléculaire relativement élevée et de sa charge superficielle négative, l'héparine n'est pas absorbée au niveau intestinal. Une absorption par inhalation est cependant possible.
Après injection intraveineuse, l'effet de l'héparine se produit immédiatement.
La demi-vie interindividuelle de l'héparine est de 90 à 120 minutes. Elle dépend de la dose administrée, des fonctions hépatique et rénale ainsi que de l'aspect de la maladie.
Distribution
L'héparine est largement liée aux protéines plasmatiques. La concentration efficace thérapeutique se situe à 0,6 ± 0,3 U.I./ml de plasma, la concentration efficace prophylactique à 0,05–0,2 U.I./ml de plasma. Le volume de distribution chez l'adulte s'élève à environ 0,07 l/kg.
Métabolisme
Après administration parentérale, l'héparine est éliminée du sang par l'absorption dans le système réticuloendothélial et elle est scindée dans le foie (héparinases).
Élimination
L'héparine inactive et dépolymérisée est éliminée principalement par l'urine. L'héparine est éliminée aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire. La demi-vie d'élimination interindividuelle varie et se situe entre 30 et 120 minutes.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une limitation prononcée de la fonction hépatique ou rénale peut entraîner une accumulation de l'héparine.
Données précliniques
Aucune étude préclinique conventionnelle de pharmacologie de sécurité, de toxicité en cas d’administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie de la reproduction n’a été conduite avec Heparin Sintetica.
Remarques particulières
Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l’emballage d’origine, protégé de la lumière et à température ambiante (15-25°C).
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Après l’ouverture utiliser immédiatement. Un éventuel reste de la solution doit être éliminé
Numéro d’autorisation
67780
Présentation
Flacons à 48 ml (B)
Titulaire de l’autorisation
Sintetica SA, CH-6850 Mendrisio
Mise à jour de l’information
Juillet 2021