AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Trikafta

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH

Composizione

Principi attivi

Dose della mattina:

Elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor.

Dose della sera:

Ivacaftor.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film

Dose della mattina:

Nucleo della compressa:

Ipromellosa, ipromellosa acetato succinato, sodio laurilsolfato, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Film di rivestimento della compressa:

Ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso.

Ogni compressa da 50 mg/25 mg/37,5 mg contiene 1,34 mg di sodio.

Ogni compressa da 100 mg/50 mg/75 mg contiene 2,68 mg di sodio.

Dose della sera:

Nucleo della compressa:

Silice colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa acetato succinato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato.

Film di rivestimento della compressa:

Cera carnauba, indigotina, macrogol 3350, alcol polivinilico, talco, titanio diossido.

Inchiostro di stampa:

Ammonio idrossido, ossido di ferro nero, propilenglicole, gomma lacca.

Ogni compressa da 75 mg contiene 0,90 mg di sodio e 83,6 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 150 mg contiene 1,82 mg di sodio e 167,2 mg di lattosio monoidrato.

Granulato in bustina

Dose della mattina:

Silice colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa, ipromellosa acetato succinato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, mannitolo, sodio laurilsolfato, sucralosio.

Ogni bustina da 80 mg/40 mg/60 mg contiene al massimo 2,75 mg di sodio e 188,6 mg di lattosio monoidrato.

Ogni bustina da 100 mg/50 mg/75 mg contiene al massimo 3,44 mg di sodio e 235,7 mg di lattosio monoidrato.

Dose della sera:

Silice colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa acetato succinato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, mannitolo, sodio laurilsolfato, sucralosio.

Ogni bustina da 59,5 mg contiene al massimo 1,18 mg di sodio e 87,3 mg di lattosio monoidrato.

Ogni bustina da 75 mg contiene al massimo 1,49 mg di sodio e 109,8 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film

Compressa di elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg e compressa di ivacaftor da 75 mg

Dose della mattina:

Ogni compressa rivestita con film da 50 mg/25 mg/37,5 mg contiene 50 mg di elexacaftor, 25 mg di tezacaftor e 37,5 mg di ivacaftor come compressa di associazione a dose fissa.

Compressa a forma di capsula di colore arancione chiaro, con «T50» impresso su un lato e liscia sull'altro (6,4 mm x 12,2 mm).

Dose della sera:

Ogni compressa rivestita con film da 75 mg contiene 75 mg di ivacaftor.

Compressa di colore azzurro rivestita con film, a forma di capsula, con «V 75» stampato in inchiostro nero su un lato e liscia sull'altro (12,7 mm x 6,8 mm).

Compressa di elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e compressa di ivacaftor da 150 mg

Dose della mattina

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg/50 mg/75 mg contiene 100 mg di elexacaftor, 50 mg di tezacaftor e 75 mg di ivacaftor come compressa di associazione a dose fissa.

Compressa a forma di capsula di colore arancione, con «T100» impresso su un lato e liscia sull'altro (7,85 mm x 15,47 mm).

Dose della sera:

Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 150 mg di ivacaftor.

Compressa di colore azzurro rivestita con film, a forma di capsula, con «V 150» stampato in inchiostro nero su un lato e liscia sull'altro (16,5 mm x 8,4 mm).

Granulato in bustina

Il granulato è da bianco a biancastro, dolcificato, non aromatizzato e di circa 2 mm di diametro.

Elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg e ivacaftor 59,5 mg granulato in bustina

Dose della mattina:

Ogni bustina contiene 80 mg di elexacaftor, 40 mg di tezacaftor e 60 mg di ivacaftor.

Dose della sera:

Ogni bustina contiene 59,5 mg di ivacaftor

Elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e ivacaftor 75 mg granulato in bustina

Dose della mattina:

Ogni bustina contiene 100 mg di elexacaftor, 50 mg di tezacaftor e 75 mg di ivacaftor.

Dose della sera:

Ogni bustina contiene 75 mg di ivacaftor.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trikafta è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC) in pazienti di età pari e superiore a 2 anni, che hanno almeno una mutazione F508del nel gene per il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Trikafta deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di almeno una mutazione F508del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione.

Posologia abituale

Adulti, adolescenti e bambini di età pari e superiore a 2 anni

La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte con alimenti contenenti grassi a distanza di circa 12 ore (cfr. «Modo di somministrazione»).

Somministrazione ritardata della dose

Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare secondo l'orario originario.

Se sono trascorse più di 6 ore:

·dalla dose della mattina dimenticata, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile e non deve assumere la dose della sera. La dose della mattina successiva prevista deve essere assunta alla solita ora;

·dalla dose della sera dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. La dose della mattina successiva prevista deve essere assunta alla solita ora.

Le dosi della mattina e della sera non devono essere assunte nello stesso momento.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Trikafta deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Esempi di pasti o spuntini contenenti grassi sono quelli preparati con burro o olio, o quelli contenenti uova, burro di arachidi, formaggi, frutta secca, latte intero o carne (cfr. «Farmacocinetica»).

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con Trikafta (cfr. «Interazioni»).

Compresse rivestite con film

I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, spezzate o disciolte prima di essere ingerite.

Granulato in bustina

Ogni bustina è solo monouso.

L'intero contenuto di ogni bustina deve essere miscelato con 5 ml di alimenti morbidi o liquidi, idonei per l'età dei pazienti, e la miscela deve essere consumata immediatamente. Gli alimenti o i liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore. Una volta miscelato, il prodotto si è dimostrato stabile per un'ora e pertanto deve essere ingerito durante questo periodo. Alcuni esempi di alimenti morbidi o liquidi comprendono purè di frutta e di verdura, yogurt, composta di mele, acqua, latte o succo. Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) non è raccomandato.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, il trattamento deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C). I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con Trikafta.

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve e moderata compromissione renale. Si raccomanda cautela nei pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Farmacocinetica»).

Uso concomitante di inibitori del CYP3A

In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina) o con forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere ridotta secondo la tabella 3 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Trikafta nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani

Gli studi clinici condotti su Trikafta non includevano un numero di pazienti di età pari e superiore a 65 anni sufficiente a determinare se la risposta al trattamento in questi pazienti sia diversa da quella nei pazienti più giovani.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Effetto sui test della funzionalità epatica

Un aumento delle transaminasi è comune nei pazienti affetti da FC ed è stato osservato in alcuni pazienti con o senza patologia epatica preesistente trattati con Trikafta. In alcuni casi, tali aumenti a volte gravi erano associati a un concomitante incremento della bilirubina totale. Negli studi di fase 3, gli aumenti delle transaminasi si sono verificati con maggiore frequenza nel gruppo trattato con Trikafta rispetto al gruppo placebo. Pertanto, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Trikafta, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con anamnesi positiva per patologie epatiche o livelli di transaminasi elevati, si deve considerare un monitoraggio più frequente. In caso di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l'ULN con bilirubina > 2 volte l'ULN, si deve interrompere la somministrazione e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell'aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Grave aumento delle transaminasi e danno epatico

In un paziente con cirrosi epatica e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto di fegato durante il trattamento con Trikafta; pertanto, nei pazienti con preesistente patologia epatica avanzata (ad es. cirrosi epatica, ipertensione portale) Trikafta deve essere usato con cautela e sotto stretto monitoraggio qualora, in seguito a valutazione dei benefici e dei rischi, un paziente venga trattato con Trikafta. Gravi aumenti dei valori epatici (transaminasi e bilirubina) sono stati segnalati durante il trattamento con Trikafta anche in pazienti affetti da FC senza precedente patologia epatica. Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) non è raccomandato (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata non è raccomandato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l'uso di Trikafta deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici del trattamento superino i rischi. In tali casi, il medicamento deve essere utilizzato con cautela a una dose ridotta (cfr. Tabella 2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con Trikafta (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Depressione

Depressione (inclusi ideazione suicidaria e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con Trikafta, con comparsa in genere entro tre mesi dall'inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l'eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidari o alterazioni insolite del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.

Interazioni con medicamenti

Induttori del CYP3A

L'esposizione a ivacaftor è significativamente ridotta ed è prevista una riduzione delle esposizioni a elexacaftor e tezacaftor con l'uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale riduzione dell'efficacia di Trikafta; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (cfr. «Interazioni»).

Inibitori del CYP3A

L'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A. Pertanto, la dose di Trikafta deve essere ridotta in caso di uso concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A (cfr. «Interazioni» e tabella 3 in «Posologia/impiego»).

Cataratta

Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in bambini e adolescenti trattati con regimi contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi, esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor. Nei bambini e negli adolescenti che iniziano il trattamento con Trikafta si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (cfr. «Dati preclinici»).

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d'organo. Pertanto, l'uso in pazienti sottoposti a trapianto d'organo non è raccomandato. Cfr. «Interazioni» per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.

Lattosio

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose giornaliera, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Medicamenti che influiscono sulla farmacocinetica di Trikafta

Induttori del CYP3A

Elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor sono substrati del CYP3A (ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A). L'uso concomitante di induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell'esposizione e quindi una riduzione dell'efficacia di Trikafta. La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto l'area sotto la curva (AUC) di ivacaftor dell'89%. Si prevede inoltre una riduzione dell'esposizione a elexacaftor e tezacaftor durante la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A; pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi di forti induttori del CYP3A comprendono:

·rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l'AUC di elexacaftor di 2,8 volte e l'AUC di tezacaftor di 4,0-4,5 volte. In caso di somministrazione concomitante con itraconazolo e ketoconazolo, l'AUC di ivacaftor è aumentata rispettivamente di 15,6 volte e 8,5 volte. Quindi la dose di Trikafta deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e tabella 3 in «Posologia/impiego»).

Esempi di forti inibitori del CYP3A comprendono:

·ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo

·telitromicina e claritromicina

Le simulazioni hanno indicato che la somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A può aumentare l'AUC di elexacaftor e tezacaftor di circa 1,9-2,3 volte. La somministrazione concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell'AUC di ivacaftor di 2,9 volte. La dose di Trikafta deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e tabella 3 in «Posologia/impiego»).

Esempi di moderati inibitori del CYP3A comprendono:

·fluconazolo

·eritromicina

La somministrazione concomitante di Trikafta con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con Trikafta (cfr. «Posologia/impiego»).

Gli effetti dei medicamenti somministrati in concomitanza sull'esposizione a elexacaftor, tezacaftor e/o ivacaftor sono riportati nella tabella 4.

Effetto di Trikafta su altri medicamenti

Substrati del CYP2C9

Ivacaftor può inibire il CYP2C9; pertanto si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di Trikafta con warfarin. Altri medicamenti per cui l'esposizione può risultare aumentata da Trikafta comprendono glimepiride e glipizide; questi medicamenti devono essere usati con cautela.

Potenziale interazione con trasportatori

La somministrazione concomitante di ivacaftor o tezacaftor/ivacaftor con digossina, un substrato sensibile della P-glicoproteina (P-gp), ha aumentato l'AUC di digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di Trikafta può aumentare l'esposizione sistemica dei medicamenti che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l'effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio.

Elexacaftor e M23-ELX inibiscono la captazione da parte di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. Tezacaftor/ivacaftor hanno aumentato l'AUC di pitavastatina, un substrato di OATP1B1, di 1,2 volte. La somministrazione concomitante con Trikafta può aumentare l'esposizione a medicamenti che sono substrati di questi trasportatori, quali statine, gliburide, nateglinide e repaglinide. In caso di impiego concomitante con substrati di OATP1B1 o OATP1B3, si deve usare cautela e istituire un adeguato monitoraggio. La bilirubina è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. Nello studio 445-102 sono stati osservati lievi aumenti della bilirubina totale media (variazione fino a 4,0 µmol/l rispetto al basale). Questo risultato è coerente con l'inibizione in vitro dei trasportatori della bilirubina OATP1B1 e OATP1B3 da parte di elexacaftor e M23-ELX.

Contraccettivi ormonali

Trikafta è stato studiato con etinilestradiolo/levonorgestrel e non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione al contraccettivo orale. Non si prevede che Trikafta influisca sull'efficacia dei contraccettivi orali.

Gli effetti di elexacaftor, tezacaftor e/o ivacaftor sull'esposizione ai medicamenti somministrati in concomitanza sono riportati nella tabella 5.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati con Trikafta in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con i singoli principi attivi non hanno mostrato una tossicità diretta sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo del feto o sullo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso della terapia durante la gravidanza.

Allattamento

Dati limitati mostrano che elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor sono escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o astenersi dalla terapia/interrompere la terapia con Trikafta tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardo all'effetto di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Negli studi sugli animali, elexacaftor e tezacaftor hanno avuto un effetto sulla fertilità dei ratti. Negli studi sugli animali, tezacaftor non ha evidenziato alcun effetto sul comportamento di accoppiamento e sui parametri della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'effetto di Trikafta sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine non è stato specificamente studiato.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Trikafta si basa sui dati derivati da 510 pazienti in due studi di fase 3 in doppio cieco, controllati, con una durata di trattamento rispettivamente di 24 settimane e 4 settimane (studi 445-102 e 445-103). Nei due studi di fase 3 controllati, in totale 257 pazienti di età pari e superiore a 12 anni hanno ricevuto almeno una dose di Trikafta.

Nello studio 445-102, la percentuale di pazienti che hanno interrotto anticipatamente il medicamento in studio a causa di eventi avversi è stata dell'1% per i pazienti trattati con Trikafta e dello 0% per i pazienti trattati con placebo.

Le reazioni avverse gravi al medicamento che si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Trikafta rispetto al placebo sono state eventi di eruzione cutanea in 3 (1,5%) pazienti trattati con Trikafta, rispetto a 1 (0,5%) paziente del gruppo placebo. Le reazioni avverse al medicamento più comuni (≥10%) comparse nei pazienti trattati con Trikafta sono state cefalea (17,3%), diarrea (12,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (11,9%).

Il profilo di sicurezza di Trikafta è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusa l'analisi per età, sesso, percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in un secondo (ppFEV₁) al basale e regioni geografiche.

Elenco tabulato di effetti indesiderati

La tabella 6 riporta gli effetti indesiderati osservati con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor, con tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Le reazioni avverse al medicamento per Trikafta sono elencate secondo la classificazione della frequenza MedDRA: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). 

I dati di sicurezza derivati dai seguenti studi sono risultati coerenti con i dati di sicurezza osservati nello studio 445-102.

·Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto su 107 pazienti (studio 445-103).

·Uno studio in aperto per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia, della durata di 192 settimane (studio 445-105), per i pazienti provenienti dagli studi 445-102 e 445-103.

·Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 8 settimane, condotto su 258 pazienti (studio 445-104).

·Uno studio in aperto della durata di 24 settimane (studio 445-111), condotto su 75 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni.

Uno studio in aperto, della durata di 24 settimane, è stato condotto in 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 445-106 Parte B). Per maggiori dettagli sugli eventi avversi che interessano il fegato e la cute cfr. sotto.

Uno studio in aperto, in due parti (parte A e parte B), per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia, della durata di 192 settimane (studio 445-107) ha esaminato pazienti di età pari e superiore a 6 anni provenienti dallo studio 445-106, con analisi ad interim eseguita su 64 pazienti alla settimana 96. Il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato nello studio 445-106.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Aumento delle transaminasi e danno epatico

Nello studio 445-102, l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l'ULN è stata dell'1,5%, 2,5% e 7,9% nei pazienti trattati con Trikafta e dell'1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 10,9% nei pazienti trattati con Trikafta e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo. Nessun paziente trattato con Trikafta ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi.

Nello studio 445-106 Parte B, in 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l'ULN è stata rispettivamente dello 0,0%, dell'1,5%, e del 10,6%. Tra i pazienti trattati con Trikafta, nessun paziente ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l'ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN, e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi. Tra gli eventi avversi con aumenti delle transaminasi, il tempo medio (DS) alla comparsa del primo evento è stato di 52,1 (62,2) giorni, mentre la durata media (DS) è stata di 15,3 (9,0) giorni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante lo studio 445-111 in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata rispettivamente dell'1,3%, del 2,7% e dell'8,0%. Nessun paziente trattato con Trikafta ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l'ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I seguenti effetti indesiderati sono stati rilevati nell'ambito dell'uso di Trikafta dopo l'omologazione.

·Insufficienza epatica con conseguente trapianto di fegato in un paziente con cirrosi epatica e ipertensione portale preesistenti (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»)

·Danno epatico, caratterizzato da aumenti concomitanti delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale, in pazienti affetti da FC con o senza patologia epatica preesistente (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Eventi di eruzione cutanea

Nello studio 445-102, l'incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es. eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata del 10,9% nei pazienti trattati con Trikafta e del 6,5% nei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di eruzione cutanea sono stati in genere di severità da lieve a moderata. L'incidenza di eventi di eruzione cutanea in base al sesso dei pazienti è stata del 5,8% nei maschi e del 16,3% nelle femmine tra i soggetti trattati con Trikafta e del 4,8% nei maschi e dell'8,3% nelle femmine tra i soggetti trattati con placebo.

Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso. Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l'interruzione di Trikafta e dei contraccettivi ormonali. Una volta risolta l'eruzione cutanea, si deve considerare la ripresa del trattamento con Trikafta senza contraccettivi ormonali. Se l'eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali.

Nello studio 445-106 Parte B, in 66 pazienti trattati con Trikafta di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l'incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es. eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata del 24,2% (n = 16). Gli eventi avversi specifici comprendevano eruzione cutanea n = 8 (12,1%), eruzione eritematosa n = 3 (4,5%), eruzione maculo-papulare n = 2 (3,0%), eruzione papulare n = 2 (3,0%), esfoliazione cutanea n = 1 (1,5%), orticaria n = 1 (1,5%). Un paziente (1,5%) ha sviluppato eruzione cutanea che ha portato all'interruzione di Trikafta. Gli altri pazienti hanno avuto eventi di eruzione cutanea che sono regrediti con la continuazione del trattamento con Trikafta.

Creatinfosfochinasi aumentata

Nello studio 445-102, l'incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l'ULN è stata del 10,4% nei pazienti trattati con Trikafta e del 5,0% nei pazienti trattati con placebo. Nessun paziente trattato con Trikafta ha interrotto il trattamento per l'aumento della creatinfosfochinasi.

Pressione arteriosa aumentata

Nello studio 445-102, l'aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,5 mmHg e 1,9 mmHg nei pazienti trattati con Trikafta (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), e rispettivamente di 0,9 mmHg e 0,5 mmHg nei pazienti trattati con placebo (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).

La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 5,0% e del 3,0% nei pazienti trattati con Trikafta, in confronto rispettivamente al 3,5% e al 3,5% nei pazienti del gruppo placebo.

Studio di estensione VX17-445-105 della durata di 192 settimane

Nello studio a lungo termine in aperto, non controllato, VX17-445-105, 400 (78,9%) pazienti con una mutazione F508del/mutazione MF e 107 (21,1%) pazienti omozigoti per la mutazione F508del sono stati seguiti per un periodo fino a 192 settimane. Alla settimana 192, un soggetto non aveva mai ricevuto il trattamento, 356 (70,4%) pazienti avevano completato il trattamento e 150 (29,6%) pazienti l'avevano interrotto anticipatamente per diversi motivi. Di questi, 13 (2,6%) pazienti avevano interrotto il trattamento per eventi avversi, inclusi 8 (1,6%) pazienti per eventi correlati al fegato e un paziente (0,2%) per encefalopatia epatica.

Un aumento di ALT e AST > 3, > 5 e > 8 volte l'ULN è stato rilevato in 63 (12,5%), 36 (7,1%) e 11 (2,2%) pazienti; tra questi, 2 (0,4%) pazienti con aumento di ALT e AST > 3 volte l'ULN presentavano in concomitanza un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN di nuova comparsa, con un paziente già in precedenza affetto da sindrome di Gilbert-Meulengracht.

Aumenti della CK ≥2,5-≤5, > 5-≤10 e > 10 volte l'ULN sono stati rilevati in 69 (13,6%), 38 (7,5%) e 47 (9,3%) pazienti. Un aumento della CK è stato osservato come evento avverso in 72 (14,2%) pazienti. Tre (0,6%) pazienti hanno manifestato rabdomiolisi senza coinvolgimento renale o mioglobinuria.

Eruzioni cutanee si sono verificate in 89 (17,6%) pazienti. Un paziente (0,2%) ha interrotto il trattamento a causa di eruzione cutanea.

È stato osservato un aumento della pressione arteriosa sistolica media tra 2,7 e 5,6 mmHg e della pressione arteriosa diastolica media tra 1,5 e 3,6 mmHg. In 20 (4,0%) pazienti sono stati osservati eventi avversi correlati a un aumento della pressione arteriosa.

In 5 (1,0%) pazienti sono stati segnalati eventi avversi correlati a cataratta, che non hanno determinato una modifica della posologia.

Studio di estensione VX19-445-107 durante 192 settimane

Uno studio in aperto, in due parti (parte A e parte B), della durata di 192 settimane e ancora in corso, VX19-445-107, ha esaminato pazienti di età pari e superiore a 6 anni provenienti dallo studio 445-106, con analisi ad interim eseguita su 64 pazienti alla settimana 96. In totale, 28 (43,8%) pazienti erano omozigoti per la mutazione F508del e 36 (56,3%) pazienti avevano il genotipo F508del/MF. Nella parte A, 61 (95,3%) dei 64 pazienti hanno ricevuto almeno 1 dose del medicamento in studio e hanno completato il trattamento.

Un aumento di ALT o AST > 3, > 5 e >8 volte l'ULN si è verificato rispettivamente in 4 (6,3%), 1 (1,6%) e 0 pazienti. Nessun paziente ha manifestato aumenti di ALT o AST > 3 volte l'ULN in concomitanza con un aumento di nuova insorgenza della bilirubina totale > 2 volte l'ULN.

La maggior parte dei pazienti aveva livelli di CK che sono rimasti nell'intervallo della norma. Quattro (6,3%) avevano livelli di CK > 2,5 volte l'ULN; nessun paziente aveva livelli di CK > 5 volte l'ULN. Nessun paziente ha manifestato rabdomiolisi.

Eruzione cutanea si è verificata in 3 (4,7%) pazienti. Nessuno degli eventi di eruzione cutanea ha determinato la sospensione o l'interruzione del medicamento in studio.

Non vi sono stati aumenti clinicamente rilevanti della pressione arteriosa.

6 (9,4%) pazienti hanno manifestato eventi correlati a cataratta che non hanno determinato una modifica della posologia. Questi eventi di cataratta/opacità del cristallino non sono stati significativi in termini di effetti sulla visione e in 3 di questi pazienti non sono stati più osservati al termine dello studio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Trattamento

Non sono disponibili antidoti specifici in caso di posologia eccessiva di Trikafta. Il trattamento della posologia eccessiva consiste in misure di supporto generali, che includono il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R07AX32

Meccanismo d'azione

Elexacaftor e tezacaftor sono correttori di CFTR, che si legano a siti diversi sulla proteina CFTR e hanno un effetto additivo nell'agevolare l'elaborazione e il trafficking cellulare di F508del-CFTR, per aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. Ivacaftor incrementa la probabilità di apertura del canale (o gating) della proteina CFTR sulla superficie della cellula.

L'effetto combinato di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor è un aumento della quantità e della funzionalità di F508del-CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell'attività di CFTR misurata dal trasporto di cloruro mediato da CFTR. Gli esiti clinici erano coerenti con i risultati in vitro e indicano che una singola mutazione F508del è sufficiente per produrre una risposta clinica significativa (cfr. «Efficacia clinica»).

Farmacodinamica

Effetti farmacodinamici

Effetti sul cloro nel sudore

Nello studio 445-102 (pazienti con una mutazione F508del su un allele e una mutazione sul secondo allele che causa la mancata produzione di una proteina CFTR o una proteina CFTR che non risponde a ivacaftor e a tezacaftor/ivacaftor [mutazione a funzione minima]), una riduzione del cloro nel sudore rispetto al basale è stata osservata alla settimana 4 e mantenuta per tutto il periodo di trattamento di 24 settimane. La differenza di trattamento di Trikafta rispetto al placebo per la variazione assoluta media del cloro nel sudore dal basale fino alla settimana 24 compresa, è stata pari a -41,8 mmol/l (IC al 95%: -44,4; -39,3; p < 0,0001).

Nello studio 445-103 (pazienti omozigoti per la mutazione F508del), la differenza di trattamento di Trikafta rispetto al regime tezacaftor/ivacaftor e ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) per la variazione assoluta media del cloro nel sudore rispetto al basale alla settimana 4 è stata pari a -45,1 mmol/l (IC al 95%: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

Nello studio 445-104 (pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e che presentavano una mutazione di gating o con funzione residua sul secondo allele), la variazione assoluta media del cloro nel sudore dal basale fino alla settimana 8 compresa dopo il periodo preliminare di 4 settimane con ivacaftor o tezacaftor/ivacaftor per il gruppo trattato con Trikafta è stata pari a -22,3 mmol/l (IC al 95%: -24,5; -20,2; p < 0,0001). La differenza di trattamento di Trikafta rispetto al gruppo di controllo (ivacaftor o tezacaftor/ivacaftor) è stata pari a -23,1 mmol/l (IC al 95%: -26,1; -20,1; p < 0,0001).

Nello studio 445-106 Parte B (pazienti da 6 a meno di 12 anni di età, omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e con una mutazione a funzione minima), la variazione assoluta media del cloro nel sudore dal basale alla settimana 24 compresa era pari a -60,9 mmol/l (IC al 95%: -63,7; -58,2). I valori del cloro nel sudore sono stati rilevati nei giorni di misurazione programmati nel seguente numero di pazienti: basale n = 62, Giorno 15 n = 56, Settimana 4 n = 56, Settimana 12 n = 50, Settimana 24 n = 28.

Nello studio 445-111 (pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni di età, omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e con una mutazione a funzione minima), la variazione assoluta media del cloro nel sudore dal basale alla settimana 24 compresa era pari a -57,9 mmol/l (IC al 95%: -61,3; -54,6).

Effetti cardiovascolari

Effetto sull’intervallo QT

A dosi fino a 2 volte la dose massima raccomandata di elexacaftor e 3 volte la dose massima raccomandata di tezacaftor e ivacaftor, l'intervallo QT/QTc in soggetti sani non è risultato prolungato in misura clinicamente rilevante.

Frequenza cardiaca

Nello studio 445-102, riduzioni medie della frequenza cardiaca di 3,7-5,8 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (76 bpm) sono state osservate nei pazienti trattati con Trikafta.

Efficacia clinica

L'efficacia di Trikafta in pazienti affetti da FC è stata dimostrata statisticamente in tre studi di fase 3 controllati, in doppio cieco (studi 445-102, 445-103 e 445-104). Questi studi hanno arruolato ciascuno pazienti affetti da FC con almeno una mutazione F508del. I quattro studi di fase 3 non controllati, in aperto (studio 445-105, studio 445-106 Parte B, studio 445-111 e studio 445-107) hanno ulteriormente avvalorato l'efficacia. Trikafta è stato concepito come terapia di associazione contenente elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Il beneficio di elexacaftor da solo e tezacaftor da solo, rispetto alla terapia di associazione, non è stato valutato negli studi clinici e questi principi attivi singoli non sono disponibili come medicamenti.

Lo studio 445-102 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto su pazienti che avevano una mutazione F508del su un allele e una mutazione a funzione minima (MF) sul secondo allele che causa la mancata produzione di una proteina CFTR o una proteina CFTR che non risponde a ivacaftor e a tezacaftor/ivacaftor. In totale 403 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (età media 26,2 anni) sono stati randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, Trikafta o il placebo. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV₁ compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV₁ media al basale era pari al 61,4% (intervallo: 32,3%, 97,1%).

Lo studio 445-103 era uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto in pazienti omozigoti per la mutazione F508del. In totale, 107 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (età media 28,4 anni) hanno ricevuto il regime tezacaftor/ivacaftor e ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) durante un periodo preliminare in aperto di 4 settimane e sono stati poi randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, Trikafta o tezacaftor/ivacaftor nel corso di un periodo di trattamento in doppio cieco di 4 settimane. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV₁ compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV₁ media al basale, dopo il periodo preliminare di trattamento con tezacaftor/ivacaftor, era pari al 60,9% (intervallo: 35,0%, 89,0%).

Lo studio 445-104 era uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 8 settimane, condotto in pazienti eterozigoti per la mutazione F508del (F) e che presentavano una mutazione di gating (G) o a funzione residua (RF) sul secondo allele. Pazienti di età pari e superiore a 12 anni con ppFEV₁ compresa tra il 40% e il 90% allo screening hanno ricevuto ivacaftor (pazienti con mutazione F/G) o tezacaftor/ivacaftor (pazienti con mutazione F/RF) nell'ambito di un periodo preliminare in aperto di 4 settimane. I pazienti con il genotipo F/R117H hanno ricevuto ivacaftor durante il periodo preliminare. Successivamente i pazienti sono stati randomizzati al gruppo Trikafta oppure hanno proseguito la terapia con modulatori di CFTR ricevuta durante il periodo preliminare. L'età media al basale, dopo il periodo preliminare, era di 37,7 anni e la ppFEV₁ media al basale era pari al 67,6% (intervallo: 29,7%; 113,5%).

Lo studio 445-106 era uno studio non controllato, in aperto, della durata di 24 settimane, in due parti, condotto in 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media al basale: 9,3 anni), omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e con una mutazione a funzione minima. La Parte A ha valutato la farmacocinetica e i risultati preliminari relativi alla sicurezza, la Parte B ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, l'efficacia e la farmacocinetica. I pazienti con peso corporeo < 30 kg al basale (36 pazienti, 54,5%) hanno ricevuto due compresse di elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg alla mattina e una compressa di ivacaftor 75 mg alla sera. I pazienti con peso corporeo ≥30 kg al basale (30 pazienti, 45,5%) hanno ricevuto due compresse di elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg alla mattina e una compressa di ivacaftor 150 mg alla sera. Allo screening i pazienti avevano una ppFEV₁ ≥40% (ppFEV₁ media al basale: 88,8% [intervallo: 39,0%, 127,1%]) e peso corporeo ≥15 kg (criterio di inclusione richiesto).

Lo studio 445-111 era uno studio in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni (età media al basale 4,1 anni). Erano eleggibili per lo studio i pazienti che avevano almeno una mutazione F508del o una mutazione nota per rispondere a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. In totale, 75 pazienti omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e con una mutazione a funzione minima sono stati arruolati e trattati con una dose basata sul peso. I pazienti con peso corporeo compreso tra 10 kg e < 14 kg al basale hanno ricevuto elexacaftor 80 mg una volta al giorno/tezacaftor 40 mg una volta al giorno/ivacaftor 60 mg una volta ogni mattina e ivacaftor 59,5 mg una volta ogni sera. I pazienti con peso corporeo ≥14 kg al basale hanno ricevuto elexacaftor 100 mg una volta al giorno/tezacaftor 50 mg una volta al giorno/ivacaftor 75 mg ogni 12 ore.

I pazienti negli studi 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 e 445-111 hanno continuato le loro terapie per la FC (ad es. broncodilatatori, antibiotici per inalazione, dornase alfa e soluzione salina ipertonica), ma hanno interrotto qualsiasi terapia precedente con modulatori di CFTR, ad eccezione dei medicamenti dello studio. I pazienti avevano una diagnosi confermata di FC e almeno una mutazione F508del.

Negli studi 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 e 445-111, i pazienti che avevano un'infezione polmonare da organismi associati a un più rapido decadimento dello stato polmonare, quali, in via non esaustiva, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o che presentavano un test della funzionalità epatica anomalo allo screening (ALT, AST, ALP o GGT ≥3 volte l'ULN o bilirubina totale ≥2 volte l'ULN) sono stati esclusi. Nello studio 445-111 sono stati esclusi anche i pazienti che avevano ALT o AST ≥2 volte l'ULN.

I pazienti negli studi 445-102 e 445-103 erano eleggibili a passare a uno studio di estensione in aperto della durata di 192 settimane (studio 445-105). I pazienti negli studi 445-104, 445-106 e 445-111 erano eleggibili a passare agli studi di estensione in aperto.

Studio 445-102

Nello studio 445-102, l'endpoint primario era la variazione assoluta media della ppFEV₁, dal basale alla settimana 24 compresa. Rispetto al placebo, il trattamento con Trikafta ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV₁ di 14,3 punti percentuali (IC al 95%: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (cfr. tabella 7). Il miglioramento medio della ppFEV₁ ha avuto un esordio rapido (Giorno 15) ed è stato mantenuto durante tutte le 24 settimane del periodo di trattamento (cfr. figura 1). Miglioramenti della ppFEV₁ sono stati osservati indipendentemente dall'età, dalla ppFEV₁ al basale, dal sesso e dalla regione geografica. In totale, 18 pazienti trattati con Trikafta avevano una ppFEV₁ < 40 al basale. La sicurezza e l'efficacia in questo sottogruppo erano coerenti con quelle osservate nella popolazione di studio complessiva. Vedere la tabella 7 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave.

Figura 1: Variazione assoluta rispetto al basale della percentuale del FEV₁ predetto a ciascuna visita nello studio 445-102

ES: errore standard; ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

Studio 445-103

Nello studio 445-103, l'endpoint primario era la variazione assoluta media della ppFEV₁, rispetto al basale alla settimana 4 del periodo di trattamento in doppio cieco. Rispetto al regime tezacaftor/ivacaftor e ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor), il trattamento con Trikafta ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV₁ di 10,0 punti percentuali (IC al 95%: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (cfr. tabella 8). Miglioramenti della ppFEV₁ sono stati osservati indipendentemente dall'età, dal sesso, dalla ppFEV₁ al basale e dalla regione geografica. Vedere la tabella 8 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave.

Figura 2: Variazione assoluta rispetto al basale della percentuale del FEV₁ predetto a ciascuna visita nello studio 445-103

ES: errore standard; TEZ/IVA: tezacaftor/ivacaftor; ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

Studio 445-105

Lo studio 445-105 era uno studio di estensione in aperto, della durata di 192 settimane, per valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento a lungo termine con Trikafta, condotto nei pazienti provenienti dagli studi 445-102 (N = 399) e 445-103 (N = 107). In questo studio di estensione in aperto, tutti i pazienti hanno ricevuto Trikafta per tutta la durata dello studio.

Nello studio 445-105, i pazienti dei gruppi di controllo degli studi principali hanno evidenziato miglioramenti degli endpoint di efficacia che coincidevano con quelli conseguiti dai pazienti trattati con Trikafta negli studi principali. I pazienti del braccio di controllo, così come i pazienti trattati con Trikafta negli studi principali, hanno evidenziato un miglioramento sostenuto della ppFEV₁ (cfr. figura 3 e figura 4) e di altri endpoint di efficacia (cfr. tabella 9). L'IMC e lo z-score dell'IMC a 96 settimane di trattamento cumulativo (alla settimana 96 dello studio 445-105), erano simili a quelli osservati nei pazienti con i genotipi valutati nello studio 445-102.

Figura 3: Variazione assoluta rispetto al basale della ppFEV₁ a ciascuna visita nello studio 445-102 e nello studio 445-105 nei pazienti provenienti dallo studio 445-102

ppFEV₁ = percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; media MQ = media secondo il metodo dei minimi quadrati; ES = errore standard; OL = in aperto

Figura 4: Variazione assoluta rispetto al basale della ppFEV₁ a ciascuna visita nello studio 445-103 e nello studio 445-105 nei pazienti provenienti dallo studio 445-103

ppFEV₁ = percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; media MQ = media secondo il metodo dei minimi quadrati; ES = errore standard; OL = in aperto

Studio 445-104

Dopo un periodo preliminare di 4 settimane con ivacaftor o tezacaftor/ivacaftor, l'endpoint primario della variazione assoluta media della ppFEV₁ all'interno del gruppo di trattamento, dal basale fino alla settimana 8 compresa, ha evidenziato nel tempo un miglioramento statisticamente significativo nel gruppo Trikafta di 3,7 punti percentuali (IC al 95%: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (cfr. tabella 10). Il miglioramento medio della ppFEV₁ è stato rilevato alla prima visita al giorno 15. I miglioramenti complessivi della ppFEV₁ erano osservabili indipendentemente da età, sesso, ppFEV₁ al basale, regione geografica e gruppo di genotipo (F/G o F/RF).

Una sintesi dei risultati primari e secondari per l'intera popolazione di studio è riportata nella tabella 10.

Studio 445-106 Parte B

Nello studio 445-106 Parte B, l'endpoint primario di sicurezza e tollerabilità è stato valutato per 24 settimane. Gli endpoint secondari erano la valutazione dell'efficacia e della farmacocinetica, inclusa la variazione assoluta della ppFEV₁ (1° endpoint secondario), e del cloro nel sudore (2° endpoint secondario, cfr. «Farmacodinamica»), rispetto al basale alla Settimana 24 e il numero di esacerbazioni polmonari dal basale fino alla Settimana 24 compresa. A causa della conduzione dello studio 445-106 Parte B durante la pandemia di COVID-19, non è stato possibile eseguire tutte le misurazioni originariamente programmate. Le misurazioni degli endpoint secondari sono state influenzate in varia misura dalle misurazioni non effettuate. La Tabella 11 mostra i risultati di efficacia secondari più importanti nell'analisi completa nell'arco di 24 settimane.

I valori della ppFEV₁ sono stati rilevati nei giorni di misurazione programmati nel seguente numero di pazienti: basale n = 62, Giorno 15 n = 51, Settimana 4 n = 52, Settimana 8 n = 51, Settimana 12 n = 43, Settimana 16 n = 29, Settimana 24 n = 15.

I valori del cloro nel sudore sono stati rilevati nei giorni di misurazione programmati nel seguente numero di pazienti: basale n = 62, Giorno 15 n = 56, Settimana 4 n = 56, Settimana 12 n = 50, Settimana 24 n = 28.

Studio 445-107

Uno studio di estensione in aperto, in due parti (parte A e parte B), della durata di 192 settimane, per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia del trattamento a lungo termine con Trikafta viene condotto nei pazienti che hanno completato lo studio 445-106. L'analisi della parte A (96 settimane) è stata eseguita in 64 pazienti pediatrici di età pari e superiore a 6 anni e ha evidenziato miglioramenti sostenuti della ppFEV₁ e del cloro nel sudore coerenti con i risultati osservati nello studio 445-106. Gli endpoint secondari di efficacia dell'analisi ad interim sono riassunti nella tabella 12.

Studio 445-111

Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l'efficacia di Trikafta in pazienti affetti da FC di età compresa tra 2 e meno di 6 anni sono supportati da evidenze derivate dagli studi condotti con Trikafta in pazienti di età pari e superiore a 12 anni (studi 445-102, 445-103 e 445-104), con dati supplementari provenienti da uno studio di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, in 75 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni (studio 445-111).

Nello studio 445-111, l'endpoint primario di sicurezza e tollerabilità è stato valutato per 24 settimane. Gli endpoint secondari erano una valutazione della farmacocinetica ed endpoint di efficacia della variazione assoluta del cloro nel sudore (cfr. «Farmacodinamica») e dell'LCI_2,5 dal basale fino alla settimana 24 compresa. Vedere la tabella 13 per una sintesi dei risultati di efficacia secondari.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor è simile in soggetti adulti sani e pazienti con FC. I parametri farmacocinetici per elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor in pazienti con FC di età pari e superiore a 12 anni sono riportati nella tabella 14.

Assorbimento

Cfr. tabella 14, «Parametri farmacocinetici dei componenti di Trikafta»

Distribuzione

Cfr. tabella 14, «Parametri farmacocinetici dei componenti di Trikafta»

Metabolismo

Cfr. tabella 14, «Parametri farmacocinetici dei componenti di Trikafta»

Eliminazione

Cfr. tabella 14, «Parametri farmacocinetici dei componenti di Trikafta»

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Elexacaftor, da solo o in associazione a tezacaftor e ivacaftor, non è stato studiato in soggetti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Classe C, punteggio 10-15). Dopo la somministrazione di dosi ripetute di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) presentavano un'AUC del 25% più elevata e una C_max del 12% più elevata per elexacaftor, un'AUC del 73% più elevata e una C_max del 70% più elevata per M23-elexacaftor, un'AUC del 36% più elevata e una C_max del 24% più elevata per l'associazione elexacaftor ed M23-elexacaftor, un'AUC più elevata del 20% ma una C_max simile per tezacaftor e un'AUC più elevata del 50% e una C_max del 10% più elevata per ivacaftor, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Tezacaftor e ivacaftor

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di tezacaftor e ivacaftor per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica presentavano un'AUC di circa il 36% più elevata e una C_max del 10% più elevata per tezacaftor e un'AUC di 1,5 volte più elevata ma una C_max simile per ivacaftor, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche.

Ivacaftor

In uno studio condotto con ivacaftor da solo, i soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica presentavano una C_max di ivacaftor simile, ma un'AUC₀-_∞ di circa 2,0 volte più elevata, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche.

Disfunzioni renali

Elexacaftor, da solo o in associazione a tezacaftor e ivacaftor, non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale (eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) o in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

In studi di farmacocinetica nell'uomo condotti con elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, l'eliminazione di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor nelle urine è stata minima (solo rispettivamente lo 0,23%, il 13,7% [lo 0,79% come medicamento immodificato] e il 6,6% della radioattività totale).

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, l'esposizione a elexacaftor è risultata simile nei soggetti con lieve compromissione renale (n = 75; eGFR da 60 a meno di 90 ml/min/17,3 m²) rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma (n = 341; eGFR 90 ml/min/17,3 m² o superiore).

Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 817 pazienti trattati con tezacaftor da solo o in associazione a ivacaftor in studi di fase 2 o fase 3 ha indicato che una compromissione renale lieve (n = 172; eGFR da 60 a meno di 90 ml/min/17,3 m²) e moderata (n = 8; eGFR da 30 a meno di 60 ml/min/17,3 m²) non ha influito in misura significativa sulla clearance di tezacaftor (cfr. «Posologia/impiego»).

Sesso

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor sono simili in maschi e femmine.

Pazienti pediatrici da 2 a meno di 18 anni di età

Le esposizioni a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor e l'esposizione ai metaboliti M1-tezacaftor e M23-elexacaftor osservate negli studi di fase 3, determinate mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione, sono riportate per fascia d'età e dose utilizzata nella tabella 15. Le esposizioni a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor nei pazienti da 6 a meno di 18 anni di età rientrano nell'intervallo osservato nei pazienti di età pari e superiore a 18 anni.

Dati preclinici

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

Studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti nei ratti e nei cani, in cui elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor sono stati somministrati in associazione per valutare il potenziale di tossicità additiva e/o sinergica, non hanno prodotto tossicità o interazioni inattese. Non sono stati effettuati studi su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità o tossicità per la riproduzione con Trikafta. Sono tuttavia disponibili studi condotti con le singole sostanze.

Elexacaftor

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di genotossicità e di potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nello studio di tossicità di 6 mesi sui ratti, gli organi bersaglio principali sono stati stomaco ghiandolare (erosione), testicoli ed epididimo (degenerazione/atrofia dei tubuli seminiferi, oligospermia/aspermia) e midollo osseo (ridotta cellularità emopoietica). Questi effetti sono stati osservati principalmente a dosi non tollerate di ≥40 mg/kg/die negli animali maschi e di 30 mg/kg/die nelle femmine. L'esposizione plasmatica (AUC) negli animali al livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) (15 mg/kg/die) è stata pari a circa 3 volte (maschi) e 11 volte (femmine) la dose umana massima raccomandata (maximum recommended human dose, MRHD). Nello studio di tossicità di 9 mesi condotto nei cani, degenerazione minima o lieve degenerazione/atrofia bilaterale dei tubuli seminiferi dei testicoli era presente nei maschi a cui era stata somministrata una dose di 14 mg/kg/die di elexacaftor (15 volte la MRHD sulla base delle AUC sommate di elexacaftor e del suo metabolita); tale condizione non si è risolta durante il limitato periodo di recupero, tuttavia non ha avuto ulteriori sequele. Non è nota la rilevanza di questi risultati per l'essere umano.

Tossicità per la riproduzione

Elexacaftor è stato associato a una riduzione degli indici di fertilità maschile e femminile, copulazione maschile e concepimento femminile nei maschi a 75 mg/kg/die (6 volte la MRHD sulla base delle AUC sommate di elexacaftor e del suo metabolita) e nelle femmine a 35 mg/kg/die (7 volte la MRHD sulla base delle AUC sommate di elexacaftor e del suo metabolita).

Elexacaftor non è risultato teratogeno nei ratti a una dose di 40 mg/kg/die e nei conigli a una dose di 125 mg/kg/die (rispettivamente circa 9 e 4 volte la MRHD, sulla base delle AUC sommate di elexacaftor e del suo metabolita [per il ratto] e dell'AUC di elexacaftor [per il coniglio]). Nei feti di ratto, è stata osservata una riduzione del peso corporeo medio dopo il trattamento delle madri con ≥25 mg/kg/die (circa 4 volte la MRHD sulla base dell'AUC). Non sono stati osservati effetti avversi nello studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, con dosi fino a 10 mg/kg/die (circa 1 volta la MRHD sulla base delle AUC sommate di elexacaftor e del suo metabolita). Il passaggio transplacentare di elexacaftor è stato osservato in femmine di ratto gravide.

Tossicità in animali giovani

Non sono stati osservati effetti avversi nei ratti giovani trattati dal 7° giorno al 70° giorno postnatale con dosi che hanno prodotto un'esposizione plasmatica pari a circa 3 volte (maschi) e 5 volte (femmine) l'AUC nei pazienti pediatrici (di età pari e superiore a 12 anni).

Tezacaftor

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità in animali giovani

Gli studi condotti in ratti esposti dal giorno 7 al giorno 35 post-natale (PND 7-35) hanno evidenziato mortalità e agonia, anche a basse dosi. I risultati osservati erano correlati alla dose e in genere più severi in caso di inizio precoce della somministrazione di tezacaftor nel periodo post-natale. L'esposizione nei ratti dal giorno 21 al giorno 49 post-natale non ha evidenziato tossicità alla dose più alta, pari a circa due volte l'esposizione prevista nell'uomo. Tezacaftor e il suo metabolita, M1-TEZ, sono substrati per la P-glicoproteina. Livelli cerebrali di attività della P-glicoproteina inferiori nei ratti più giovani hanno determinato livelli cerebrali più elevati di tezacaftor e M1-TEZ. È probabile che questi risultati non siano pertinenti per la popolazione pediatrica di età pari e superiore a 2 anni oggetto dell'indicazione, per la quale i livelli di attività della P-glicoproteina sono equivalenti a quelli osservati negli adulti.

Tossicità per la riproduzione

Tezacaftor non ha causato tossicità del sistema riproduttivo in maschi e femmine di ratto a 100 mg/kg/die, la dose più alta valutata (circa 3 volte la MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor ed M1-TEZ).

Tezacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto, a esposizioni fino a 100 mg/kg/die (circa 3 volte la MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor ed M1-TEZ).

Tezacaftor non è risultato teratogeno in femmine di ratto e coniglio gravide a dosi pari rispettivamente a circa 3 volte e 0,2 volte l'esposizione a tezacaftor nell'uomo alla dose terapeutica.

In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale, tezacaftor non ha causato difetti dello sviluppo nella prole di femmine di ratto gravide, trattate per via orale con 25 mg/kg/die (circa 1 volta la MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor ed M1-TEZ). A dosi tossiche per la madre (≥50 mg/kg/die), tezacaftor ha causato riduzione del peso corporeo fetale, riduzione dell'indice di fertilità ed effetti sulla ciclicità estrale (aumento della durata del ciclo e diminuzione del numero di cicli). Alla dose più elevata (100 mg/kg/die), gli effetti correlati a tezacaftor nella prole comprendevano scarsa sopravvivenza della prole fino allo svezzamento, effetti sullo sviluppo pre-svezzamento e ritardi nella maturazione sessuale. Il passaggio transplacentare di tezacaftor è stato osservato in femmine di ratto gravide.

Ivacaftor

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per la riproduzione

Ivacaftor ha influito sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive di maschi e femmine di ratto a dosi di 200 mg/kg/die (circa 7 e 5 volte la dose umana massima raccomandata in base alle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti). Negli animali femmine, ivacaftor è stato associato a una riduzione dell'indice di fertilità generale, del numero di gravidanze, del numero di corpi lutei e dei siti di impianto, oltre ad alterazioni del ciclo estrale. Ivacaftor ha inoltre determinato un aumento del numero di femmine in cui tutti gli embrioni non erano vitali e una riduzione del numero di embrioni vitali. Leggere riduzioni del peso delle vescicole seminali sono state osservate nei maschi. Queste compromissioni della fertilità e delle prestazioni riproduttive sono state attribuite a tossicità severa nei ratti trattati con una dose di 200 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive maschili e femminili dopo dosi ≤100 mg/kg/die (rispettivamente circa 5 volte e 3 volte la MRHD in base alle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti).

Ivacaftor non è risultato teratogeno nei ratti dopo una dose di 200 mg/kg/die e nei conigli dopo una dose di 100 mg/kg/die (rispettivamente circa 6 e 16 volte la MRHD, sulla base delle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti). Effetti sul peso corporeo fetale e lievi aumenti delle variazioni comuni nello sviluppo scheletrico sono stati rilevati nei ratti a dosi associate a tossicità significativa nella madre.

In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale in femmine di ratto gravide a dosi superiori a 100 mg/kg/die, ivacaftor ha determinato indici di sopravvivenza e allattamento pari rispettivamente al 92% e al 98% dei valori di controllo, nonché riduzioni del peso corporeo della prole. È stato osservato un passaggio transplacentare di ivacaftor in femmine di ratto e di coniglio gravide.

Tossicità in animali giovani

Evidenze di cataratta sono state osservate in ratti giovani trattati, dal 7° al 35° giorno post-natale, a livelli di dose di ivacaftor di 10 mg/kg/die e superiori (0,2 volte la MRHD sulla base dell'esposizione sistemica di ivacaftor e dei suoi metaboliti). Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor dal 7° al 17° giorno di gestazione, in prole di ratto esposta a ivacaftor in una certa misura attraverso l'ingestione di latte fino al 20° giorno post-natale, in ratti di 7 settimane di età, o in cani da 3,5 a 5 mesi di età trattati con ivacaftor. Non è nota la potenziale rilevanza di questi risultati per l'essere umano (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67773, 69212 (Swissmedic)

Confezioni

Trikafta compresse rivestite con film

·Compressa di elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg e compressa di ivacaftor 75 mg

·Confezione da 84 compresse (4 astucci settimanali, ciascuno con 14 compresse rivestite con film di elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg e con 7 compresse rivestite con film di ivacaftor 75 mg) [A]

·Compressa di elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e compressa di ivacaftor 150 mg

·Confezione da 84 compresse (4 astucci settimanali, ciascuno con 14 compresse rivestite con film di elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e con 7 compresse rivestite con film di ivacaftor 150 mg) [A]

Granulato in bustina

·Granulato in bustina di elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg e granulato in bustina di ivacaftor 59,5 mg

·Confezione da 56 bustine (4 astucci settimanali, ciascuno con 7 bustine di granulato di elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg e 7 bustine di granulato di ivacaftor 59,5 mg) [A]

·Granulato in bustina di elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e granulato in bustina di ivacaftor 75 mg

·Confezione da 56 bustine (4 astucci settimanali, ciascuno con 7 bustine di granulato di elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e 7 bustine di granulato di ivacaftor 75 mg) [A]

Titolare dell’omologazione

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug

Stato dell'informazione

Luglio 2024