AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Ondexxya™ 200 mg polvere per soluzione per infusione

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Andexanet alfa.

Andexanet alfa è prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO).

Sostanze ausiliarie

Tris base, tris cloridrato, L-arginina cloridrato, saccarosio 200 mg, mannitolo (421), polisorbato 80 (E433).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione per infusione

Polvere liofilizzata sterile di colore da bianco a biancastro per soluzione per infusione in flaconcini monouso con 200 mg del principio attivo andexanet alfa.

Dopo la ricostituzione della polvere liofilizzata con acqua sterile per preparazioni iniettabili il prodotto è una soluzione limpida da incolore a giallo chiaro.

Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 10 mg di andexanet alfa.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per pazienti adulti trattati con un inibitore diretto del fattore Xa (FXa) (apixaban o rivaroxaban), quando è richiesta l'inversione della terapia anticoagulante a causa di emorragie potenzialmente fatali o incontrollate.

Posologia/Impiego

Uso esclusivamente ospedaliero.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

Andexanet alfa viene somministrato sotto forma di bolo endovenoso a una velocità target di circa 30 mg/min in 15 minuti (dose bassa) o 30 minuti (dose elevata), seguito da un'infusione continua di 4 mg/min (dose bassa) o 8 mg/min (dose elevata) per 120 minuti (vedere tabella 1).

Tabella 1: Regimi posologici

Inversione di apixaban o rivaroxaban

Il regime posologico raccomandato di Ondexxya si basa sull'inibitore FXa corrente, sulla dose dell'inibitore FXa e sul tempo trascorso dall'ultima dose dell'inibitore FXa (vedere tabella 2).

Tabella 2: Riassunto delle dosi per l'inversione di apixaban o rivaroxaban

Se l'entità dell'ultima dose di anticoagulante o il tempo intercorso tra l'ultima dose e l'episodio emorragico non sono noti, non sussistono raccomandazioni posologiche. La decisione clinica di iniziare il trattamento potrebbe essere sostenuta dalla misurazione del livello di anti-FXa al basale (se tale livello è disponibile entro un lasso di tempo accettabile).

Ripresa della terapia antitrombotica

Dopo la somministrazione di Ondexxya e l'arresto di un'emorragia maggiore, va riconsiderata la ripresa della terapia anticoagulante, per prevenire eventi trombotici dovuti alla patologia di base del paziente. La terapia antitrombotica può essere ripresa non appena clinicamente indicato dopo il trattamento se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un'emostasi adeguata. Il medico deve valutare i benefici della terapia anticoagulante rispetto ai rischi di una nuova emorragia (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In base ai dati disponibili sulla clearance di andexanet alfa, non si raccomanda alcun adattamento della dose (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Gli effetti della compromissione renale sui livelli di esposizione ad andexanet alfa non sono stati valutati. In base ai dati disponibili sulla clearance, non si raccomanda alcun adattamento della dose.

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adattamento della dose. Per quanto riguarda la sicurezza o l'efficacia, negli studi clinici non sono state osservate differenze generali tra questi pazienti e pazienti più giovani, e anche in altre esperienze cliniche riportate non sono state riscontrate differenze nella risposta dei pazienti anziani e di quelli più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di andexanet alfa nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso

Ricostituire un numero idoneo di flaconcini di Ondexxya e quindi somministrare la soluzione ricostituita (10 mg/ml) senza ulteriore diluizione in siringhe sterili di grande capacità se si utilizza una siringa temporizzata, altrimenti mediante un'idonea sacca per uso endovenoso vuota in poliolefina (PO) o polivinil cloruro (PVC) (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» nella rubrica «Altre indicazioni»). La somministrazione endovenosa deve essere effettuata mediante un filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro in materiale equivalente a basso legame proteico.

Ondexxya viene somministrato sotto forma di bolo e.v. a una velocità target di circa 30 mg/min in 15 30 minuti, seguito da un'infusione continua di 4 mg/min (dose bassa) o 8 mg/min (dose elevata) per 120 minuti (vedere tabella 1).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento si vedano le «Indicazioni per la manipolazione» nella rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Allergia nota alle proteine di criceto.

Avvertenze e misure precauzionali

Limitazioni d'uso

Andexanet alfa non è indicato per il pretrattamento in chirurgia d'urgenza. L'uso per l'inversione di edoxaban o enoxaparina non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Andexanet alfa non inverte gli effetti degli inibitori non FXa (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Il monitoraggio del trattamento deve basarsi principalmente sui parametri clinici indicativi di risposta adeguata (cioè raggiungimento dell'emostasi), perdita di efficacia (cioè nuova emorragia) ed eventi avversi (cioè eventi tromboembolici). Il monitoraggio del trattamento di andexanet alfa non deve basarsi sull'attività anti-FXa. I saggi per la determinazione dell'attività anti-FXa disponibili sul mercato non sono adatti per la misura dell'attività anti-FXa dopo la somministrazione di andexanet alfa in quanto tali saggi rilevano livelli di attività anti-FXa erroneamente elevati, determinando pertanto una sostanziale sottostima dell'attività di inversione di andexanet alfa.

Eventi trombotici

Dopo il trattamento con andexanet alfa sono stati segnalati eventi trombotici (cfr. rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). I pazienti in trattamento con un inibitore del FXa hanno patologie di base che li predispongono agli eventi trombotici. I pazienti con una storia di ictus, infarto miocardico o insufficienza cardiaca possono essere ad aumentato rischio di eventi trombotici (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

L'inversione della terapia con un inibitore del FXa espone i pazienti al rischio trombotico legato alla patologia di base. Inoltre, un effetto protrombotico indipendente di andexanet alfa non può essere escluso. La durata di questo effetto nei pazienti emorragici non è nota. I parametri di laboratorio, quali l'attività anti-FXa, il potenziale trombotico endogeno (endogenous thrombotic potential, ETP) o i marcatori di trombosi potrebbero non essere idonei come riferimento.

I pazienti trattati con Ondexxya devono essere monitorati per segni e sintomi di eventi tromboembolici arteriosi e venosi, eventi ischemici e arresto cardiaco. Per ridurre il rischio di tromboembolia, la terapia anticoagulante va ripresa al più presto dopo il trattamento con Ondexxya non appena ciò risulti opportuno dal punto di vista medico.

La sicurezza di Ondexxya non è stata valutata in pazienti che hanno manifestato eventi tromboembolici o una coagulopatia intravascolare disseminata nelle 2 settimane precedenti l'evento emorragico potenzialmente fatale che ha richiesto il trattamento con Ondexxya.

Uso di andexanet alfa in associazione con altre misure di supporto

Andexanet alfa può essere usato in associazione con misure di supporto emostatiche standard, che devono essere prese in considerazione se opportuno dal punto di vista medico.

La sicurezza di andexanet alfa non è stata valutata in pazienti che ricevevano concentrati di complesso protrombinico, fattore VIIa ricombinante o sangue intero nei sette giorni precedenti l'evento emorragico, perché sono stati esclusi dagli studi clinici. Il trattamento con fattori procoagulanti (ad es., complesso protrombinico concentrato (prothrombin complex concentrate, PCC) a 3 o 4 fattori/PCC attivato, fattore VIIa ricombinante, plasma fresco congelato) e sangue intero deve essere evitato a meno che non sia assolutamente necessario, a causa della mancanza di dati in combinazione con questi trattamenti.

Interazione con eparina

L'uso di andexanet alfa prima dell'eparinizzazione, ad es. prima, durante o dopo un intervento chirurgico, deve essere evitato, poiché andexanet alfa neutralizza l'effetto dell'eparina, eliminando così l'effetto preventivo anticoagulante. A causa di questa interazione, non è possibile monitorare l'effetto dell'eparina né quello di andexanet alfa, poiché i test di coagulazione utilizzati nella clinica non producono risultati affidabili e non possono essere impiegati per il monitoraggio. Non è stato studiato quanto tempo dopo la somministrazione di andexanet alfa sia prevedibile una neutralizzazione dell'eparina. L'uso di andexanet alfa come antidoto per l'eparina o l'eparina a basso peso molecolare non è stato valutato e non è raccomandato (cfr. rubrica «Interazioni»).

Reazioni correlate all'infusione

In caso di reazioni correlate all'infusione lievi o moderate, può essere sufficiente un'attenta sorveglianza. Per i sintomi moderati può essere presa in considerazione una breve interruzione o il rallentamento dell'infusione, con ripresa dell'infusione dopo la risoluzione dei sintomi.

Interazioni

Con andexanet alfa non sono stati effettuati studi d'interazione.

Dati in vitro data suggeriscono un'interazione tra andexanet alfa e il complesso eparina-antitrombina III (ATIII) con neutralizzazione dell'effetto anticoagulante dell'eparina. È stato osservato che l'uso off-label di andexanet alfa prima di un intervento chirurgico con prevista anticoagulazione con eparina induce una perdita dell'effetto dell'eparina (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso di andexanet alfa come antidoto per l'eparina o l'eparina a basso peso molecolare non è stato valutato e non è raccomandato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di andexanet alfa in donne in gravidanza non sono sufficienti. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Andexanet alfa non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se andexanet alfa sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con andexanet alfa.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di andexanet alfa sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Andexanet alfa non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza è stata valutata in studi clinici comprendenti 417 soggetti sani ai quali è stato somministrato un inibitore di FXa, in uno studio di fase IIIb/IV (ANNEXA-4) con 477 pazienti in trattamento con un inibitore di FXa (prevalentemente apixaban e rivaroxaban) che hanno avuto un'emorragia acuta maggiore e in uno studio di fase 4 (ANNEXA-I) con 262 pazienti trattati con apixaban, rivaroxaban o edoxaban che hanno avuto un'emorragia intracranica acuta (ICB) (cfr. rubrica «Farmacodinamica»).

In ANNEXA-4, gli effetti collaterali più comunemente riportati sono stati febbre, trombosi venosa profonda e ictus ischemico. In ANNEXA-I, gli effetti collaterali più comuni sono stati febbre e ictus ischemico.

Nel complesso, il profilo di sicurezza di andexanet alfa è risultato coerente in tutti gli studi.

Tabella degli effetti collaterali

Nella Tabella 3 sono elencati gli effetti collaterali emersi dagli studi clinici su pazienti con emorragie.

Gli effetti collaterali sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (System Organ Class; SOC) e la frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Elenco degli effetti collaterali verificatisi in pazienti emorragici che hanno ricevuto Ondexxya

^a I segni/sintomi riferiti (rigor, brividi febbrili, ipertensione, desaturazione di ossigeno, agitazione e confusione) erano transitori e di gravità da lieve a moderata.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Eventi trombotici

Studio ANNEXA-4

Nello studio ANNEXA-4, 50/477 (10,5%) pazienti hanno manifestato uno o più dei seguenti eventi trombotici convalidati: ictus (22/50), trombosi venosa profonda (12/50), infarto miocardico (9/50), embolia polmonare (5/50) e attacco ischemico transitorio (2/50). Il tempo mediano all'evento trombotico è stato di 10 giorni. Dei 50 pazienti con eventi trombotici, 19 hanno manifestato l'evento trombotico nei primi 3 giorni.

Dei 477 pazienti trattati con Ondexxya, 326 (68,3%) hanno ricevuto nuovamente una qualche forma di anticoagulazione entro i 30 giorni successivi al trattamento. Di questi 326 pazienti, 18 hanno ricevuto l'anticoagulazione a seguito di un evento trombotico, mentre 308 hanno ricevuto l'anticoagulazione come misura profilattica. Di questi 308 pazienti, 15 (4,9%) hanno avuto un evento trombotico dopo la ripresa dell'anticoagulazione. Dei 169 pazienti che non hanno ricevuto un'anticoagulazione profilattica, 35 (20,7%) hanno avuto un evento trombotico.

Studio ANNEXA-I

Nello studio ANNEXA-I, eventi trombotici convalidati hanno interessato 27 pazienti (10,3%) del gruppo Ondexxya e 15 pazienti (5,7%) del gruppo trattato con terapia abituale fino a 30 giorni dopo la randomizzazione. La differenza nel tasso di eventi trombotici tra i gruppi di trattamento in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti era generalmente coerente con la popolazione totale.

Tenendo conto dell'anamnesi sottostante, nei pazienti del gruppo Ondexxya con storia di ictus, infarto miocardico o insufficienza cardiaca il tasso di eventi trombotici è stato numericamente superiore a quello dei pazienti che non presentavano una storia di queste patologie di base. Dei 78 pazienti con storia di ictus o infarto miocardico, 10 pazienti (12,8%) hanno avuto un evento trombotico rispetto a 17 dei 184 pazienti (9,2%) senza questa anamnesi. Dei 46 pazienti con storia di insufficienza cardiaca, 8 pazienti (17,4%) hanno avuto un evento trombotico rispetto a 19 dei 216 pazienti (8,8%) senza questa anamnesi (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti del gruppo Ondexxya e del gruppo trattato con terapia abituale hanno avuto uno o più dei seguenti eventi trombotici convalidati: ictus ischemico (6,5% vs 1,5%), infarto miocardico (4,2% vs 1,5%), embolia polmonare (0,4% vs 2,3%), embolia arteriosa sistemica (1,1% vs 0,8%) e trombosi venosa profonda (0,4% vs 0,8%). Il tempo mediano all'evento trombotico è stato rispettivamente di 3 e 14 giorni nel gruppo Ondexxya e nel gruppo di terapia abituale. Nel gruppo Ondexxya, 14 pazienti hanno avuto un evento trombotico nei primi 3 giorni rispetto a 1 paziente nel gruppo di terapia abituale. Nessuno di questi pazienti aveva ricevuto una dose di anticoagulante prima dell'evento trombotico. Eventi trombotici a decorso fatale sono stati riportati in 6 pazienti (2,3%) del gruppo Ondexxya e in 2 pazienti (0,8%) del gruppo trattato con terapia abituale.

In un totale di 199 pazienti (76,0%) nel gruppo Ondexxya e 192 pazienti (72,5%) nel gruppo di terapia abituale, il trattamento con un anticoagulante è stato ripreso entro 30 giorni dalla randomizzazione. Di questi, 183 pazienti (92,0%) nel gruppo Ondexxya e 187 pazienti (97,4%) nel gruppo di terapia abituale hanno ricevuto almeno una dose di anticoagulante come misura profilattica. In questa popolazione, nel gruppo Ondexxya e nel gruppo di terapia abituale è stato osservato un tasso simile di eventi trombotici (4,9% e 4,8%). Dei 79 pazienti del gruppo Ondexxya che non hanno ricevuto un'anticoagulazione profilattica, 18 (22,8%) hanno avuto un evento trombotico, rispetto a 6 dei 78 pazienti (7,7%) del gruppo di terapia abituale (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono stati osservati eventi trombotici nei 417 soggetti sani che hanno ricevuto inibitori di FXa e che sono stati trattati con andexanet alfa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi è alcuna esperienza clinica con il sovradosaggio di andexanet alfa. Durante gli studi clinici non sono state osservate tossicità limitanti la dose.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AB38

Meccanismo d'azione

Andexanet alfa è una forma ricombinante della proteina denominata FXa umano, che è stata modificata e privata dell'attività enzimatica del FXa. La serina del sito attivo è stata sostituita con alanina, per rendere la molecola incapace di clivare e attivare la protrombina, e il dominio dell'acido gamma-carbossiglutammico (Gla) è stato rimosso, per privare la proteina della capacità di assemblaggio nel complesso della protrombinasi, eliminando quindi qualsiasi effetto anticoagulante.

Andexanet alfa è un agente d'inversione specifico per gli inibitori di FXa. Il principale meccanismo d'azione è il legame e il sequestro dell'inibitore di FXa, sebbene un contributo limitato possa essere dato dall'inibizione dell'attività dell'inibitore della via del fattore tissutale (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) mediante il legame con il TFPI. L'interazione tra andexanet alfa e TFPI non è stata interamente caratterizzata. Andexanet alfa si lega con alta affinità agli inibitori diretti di FXa, rendendoli incapaci di espletare il loro effetto anticoagulante.

Farmacodinamica

Gli effetti di andexanet alfa possono essere misurati mediante saggi per la determinazione dell'attività anti-FXa, la frazione libera dell'inibitore di FXa e la generazione di trombina.

I saggi per la determinazione dell'attività anti-FXa disponibili sul mercato non sono adatti per la misura dell'attività anti-FXa dopo la somministrazione di andexanet alfa. A causa del legame reversibile di andexanet alfa all'inibitore di FXa, l'alta diluizione del campione attualmente utilizzata in questi saggi dà luogo alla dissociazione dell'inibitore da andexanet alfa, producendo la rilevazione di livelli di attività anti-FXa erroneamente elevati e determinando pertanto una sostanziale sottostima dell'attività di inversione di andexanet alfa.

Oltre alla capacità di legarsi agli inibitori di FXa rivaroxaban e apixaban, edoxaban e il complesso enoxaparina-ATIII, andexanet alfa ha dimostrato di inibire l'attività di TFPI. Le dosi e i regimi di dosaggio di andexanet alfa necessari per invertire l'attività anti-FXa e ripristinare la generazione di trombina sono stati stabiliti in studi di determinazione della dose con soggetti sani.

L'andamento temporale dell'attività anti-FXa dopo somministrazione di andexanet alfa è risultato coerente negli studi con soggetti sani e negli studi su pazienti con emorragie.

La somministrazione di andexanet alfa in bolo, seguita da un'infusione continua di due ore, ha portato a una rapida riduzione dell'attività anti-FXa (entro due minuti dalla fine della somministrazione in bolo); successivamente, la riduzione dell'attività anti-FXa si è mantenuta per tutta la durata dell'infusione continua. L'attività anti-FXa è tornata ai livelli del placebo circa due ore dopo la fine della somministrazione in bolo o dell'infusione continua, mentre l'attività plasmatica del TFPI è tornata ai livelli precedenti al trattamento tra 72 e 93 ore dopo la somministrazione di andexanet alfa.

Il ripristino della generazione di trombina dopo la somministrazione è stato dipendente dalla dose e dal regime posologico e non correlato all'attività anti-FXa oltre le quattro ore circa (vedere in basso, «ripristino della generazione di trombina»)

L'aumento della generazione di trombina avviata da TF al di sopra del basale (pre-anticoagulazione) si è verificato entro 2 minuti dalla somministrazione in bolo di andexanet alfa e si è mantenuto per l'intera durata dell'infusione continua. La generazione di trombina avviata dal TF è stata maggiore per almeno 22 ore con gli inibitori diretti di FXa rivaroxaban, apixaban ed edoxaban e fino a 15 ore con enoxaparina rispetto a placebo. Sia l'aumento prolungato della generazione di trombina al di sopra del basale che l'aumento prolungato rispetto a placebo non sono stati osservati in un test di generazione di trombina attivato dal contatto (un test che non è influenzato dall'interazione TF-TFPI).

Modellazione e simulazione di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione (PK/PD)

La modellazione della PK/PD e le simulazioni si basano sull'interazione tra la PK di andexanet alfa e quella dell'inibitore di FXa e sulle relazioni tra i biomarcatori, in questo caso l'attività anti-FXa, l'attività del TFPI e l'ETP. Permangono incertezze riguardo al diverso effetto degli anticoagulanti apixaban o rivaroxaban, alla durata dell'inversione dell'anticoagulazione dipendente dall'effetto anti-TFPI e alla necessità di un'infusione continua. L'accuratezza delle simulazioni nei pazienti emorragici è inferiore a quella dei soggetti sani a causa dell'elevata variabilità interindividuale.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di andexanet alfa sono state valutate in tre studi prospettici, randomizzati, controllati con placebo, su soggetti sani (studio 1: ANNEXA-A, studio 2: ANNEXA-R, studio 3: 16-512) e in due studi prospettici su pazienti con emorragie (studio 4: ANNEXA-4, studio 5: ANNEXA-I). Gli studi su soggetti sani hanno esaminato la variazione percentuale dell'attività anti-FXa e gli endpoint sono stati determinati dall'EAC (Endpoint Adjudication Committee).

Questi studi su volontari sani hanno esaminato la variazione percentuale dell'attività anti-FXa dal basale al nadir per la terapia in bolo a basso e alto dosaggio seguita da un'infusione continua. Ondexxya a basso dosaggio è stato somministrato alla dose di 400 mg in bolo e.v., seguito da un'infusione continua di 4 mg/min per 120 minuti (480 mg) (dose totale del bolo più infusione continua 880 mg). Ondexxya ad alto dosaggio è stato somministrato alla dose di 800 mg in bolo e.v., seguito da un'infusione continua di 8 mg/min per 120 minuti (960 mg) (dose totale del bolo più infusione continua 1760 mg). Il nadir è stato definito come il valore più basso misurato entro 5 minuti dalla fine dell'infusione continua.

L'efficacia di Ondexxya è stata valutata in uno studio di fase 3b/4 multinazionale, prospettico, a braccio singolo, in aperto (studio 4, ANNEXA-4) in pazienti con emorragia acuta maggiore che avevano recentemente ricevuto un inibitore di FXa. Questo studio ha esaminato la variazione percentuale dell'attività anti-FXa dal basale al nadir in corso di trattamento tra la fine della somministrazione in bolo e la fine dell'infusione. Lo studio ha esaminato anche il tasso di emostasi efficace 12 ore dopo il trattamento, valutato da un EAC (Endpoint Adjudication Committee) indipendente, operante in cieco rispetto ai livelli di attività anti-FXa. L'EAC ha determinato anche gli eventi trombotici e i tipi di emorragia.

ANNEXA-I (studio 5) era uno studio di fase 4 randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli endpoint primari di efficacia e di sicurezza per determinare l'efficacia e la sicurezza di andexanet alfa rispetto alla terapia abituale in pazienti con emorragia intracranica acuta (ICH) entro 6 ore dall'esordio dei sintomi secondo la scansione al basale ed entro 15 ore dall'assunzione di un inibitore orale di FXa.

Inversione della terapia anticoagulante in soggetti sani di 50-75 anni d'età (studi 14-503 (ANNEXA-A) e 14-504 (ANNEXA-R))

In uno studio prospettico, randomizzato, controllato verso placebo, in soggetti sani di età mediana pari a 56,5 anni che ricevevano apixaban 5 mg due volte al giorno è stato somministrato andexanet alfa (n = 24) in bolo e.v. di 400 mg, seguito immediatamente da un'infusione e.v. di 4 mg al minuto per 120 minuti (480 mg) o un placebo (n = 8).

In uno studio simile, in soggetti di età mediana pari a 57 anni che ricevevano rivaroxaban 20 mg al giorno è stato somministrato andexanet alfa (n = 26) in bolo e.v. di 800 mg, seguito immediatamente da un'infusione e.v. di 8 mg al minuto per 120 minuti (960 mg) o un placebo (n = 13).

Riduzione dell'attività anti-FXa

L'endpoint primario per lo studio 14-503 (apixaban) e lo studio 14-504 (rivaroxaban) è stata la variazione percentuale di attività anti-FXa dal basale al nadir post-infusione.

Nei soggetti trattati con apixaban nello studio 14-503, la variazione percentuale dell'attività anti-FXa è stata di -92,34% (± 2,809%) per il gruppo andexanet alfa e di -32,70% (± 5,578%) per il gruppo placebo (p <0,0001); quest'ultimo rispecchia la clearance intrinseca dell'anticoagulante.

Nei soggetti trattati con rivaroxaban nello studio 14-504, la variazione percentuale dell'attività anti-FXa è stata di -96,72% (± 1,838%) per il gruppo andexanet alfa e di -44,75% (± 11,749%) per il gruppo placebo (p <0,0001); quest'ultimo rispecchia la clearance intrinseca dell'anticoagulante.

L'andamento temporale dell'attività anti-FXa prima e dopo la somministrazione di andexanet alfa è riportato nella figura 1. La riduzione dell'attività anti-FXa è correlata al ripristino della generazione di trombina. La soglia di attività anti-FXa per la normalizzazione della generazione di trombina (definita dall'ETP media e dalle deviazioni standard) è stata stimata pari a 44,2 ng/ml (entro una deviazione standard dell'ETP normale) in base ai dati raggruppati degli studi 14-503 e 14-504, come indicato nella figura.

Figura 1: Variazione dell'attività anti-FXa (ng/ml) in soggetti sani sottoposti a terapia anticoagulante con apixaban (A – studio 14-503) e rivaroxaban (B – studio 14-504)

(A)

(B)

Ripristino della generazione di trombina

In entrambi gli studi 14-503 e 14-504, il trattamento con andexanet alfa ha inoltre determinato un aumento statisticamente significativo della generazione di trombina nei soggetti sani sottoposti a terapia anticoagulante con apixaban o rivaroxaban vs. placebo (p <0,0001). Il ripristino della generazione di trombina nell'intervallo normale (definito come una deviazione standard dai livelli al basale) è stato ottenuto entro due minuti e mantenuto per 20 ore, sia con il solo bolo, sia con bolo più infusione, con andexanet alfa a basse dosi, nei soggetti che ricevevano apixaban. Nei soggetti che ricevevano rivaroxaban, andexanet alfa a dosi elevate (bolo più infusione) ha determinato un aumento della generazione di trombina superiore a due deviazioni standard. In questi studi non sono state effettuate valutazioni cliniche per i soggetti trattati con apixaban e andexanet alfa a dosi elevate, né per i soggetti trattati con rivaroxaban e andexanet alfa a basse dosi.

Variazione dal basale della concentrazione di inibitore di FXa libero al nadir

Le concentrazioni medie di apixaban e rivaroxaban non legati sono state rispettivamente <3,5 ng/ml e 4 ng/ml dopo somministrazione in bolo di andexanet alfa e sono state mantenute durante l'infusione continua. Tali livelli di inibitore di FXa non legato hanno un effetto anticoagulante basso o assente.

Inversione dell'effetto anticoagulante dell'inibitore di FXa in pazienti con emorragia acuta maggiore (studio 14-505 ANNEXA-4)

In uno studio multinazionale, prospettico, a braccio singolo, in aperto, Ondexxya è stato usato in 477 pazienti in trattamento con un inibitore di FXa con emorragia acuta maggiore, e di questi 419 hanno ricevuto apixaban o rivaroxaban. Gli endpoint co-primari erano: a) variazione percentuale dell'attività anti-FXa durante il trattamento dal basale al nadir tra la fine della somministrazione in bolo e la fine dell'infusione e b) tasso di efficacia emostatica 12 ore dopo l'infusione, valutato da un comitato indipendente (endpoint adjudication committee) operante in cieco rispetto ai livelli di attività anti-FXa.

Complessivamente, 431 pazienti (90%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 315 pazienti (66%) avevano più di 75 anni.

Dei 477 pazienti che hanno ricevuto Ondexxya, 347 erano valutabili per l'efficacia, ovvero si trattava di pazienti che 1) presentavano un'attività anti-FXa al basale pari ad almeno 75 ng/ml durante il trattamento con apixaban o rivaroxaban, almeno 40 ng/ml con edoxaban o almeno 0,25 UI/ml con enoxaparina e 2) soddisfacevano i criteri di idoneità per l'emorragia acuta maggiore.

La riduzione mediana (intervallo di confidenza al 95% [IC]) dell'attività anti-FXa dal basale al nadir è stata di -93% (-94%, -92%) per apixaban, e -94% (-95%; -93%) per rivaroxaban.

In totale, 128 pazienti dello studio ANNEXA-4 erano in terapia anticoagulante e presentavano livelli basali aumentati di attività anti-FXa (>150 ng/ml per apixaban e >300 ng/ml per rivaroxaban). In seguito alla somministrazione di Ondexxya, questi pazienti hanno evidenziato una riduzione dell'attività anti-FXa, pari in termini mediani al 96% per rivaroxaban e al 92% per apixaban.

Dei 347 pazienti della popolazione di efficacia, 340 erano valutabili per l'efficacia dell'emostasi secondo il comitato indipendente. Complessivamente, l'efficacia emostatica è risultata buona o eccellente nell'80% dei 340 pazienti, nel 79% dei 169 pazienti trattati con apixaban e nell'80% dei 127 pazienti trattati con rivaroxaban.

Nello studio ANNEXA-4, tra i 477 pazienti della popolazione di sicurezza si sono verificati 81 decessi (17%), 41 dei quali per cause cardiovascolari correlate a emorragia, 20 per cause cardiovascolari non correlate a emorragia, 15 per cause non cardiovascolari e 5 per cause non chiare o sconosciute. Il tempo medio al decesso è stato di 15 giorni dopo il trattamento. Per gli 81 pazienti deceduti, l'emorragia era di tipo intracranico in 60 (74%), gastrointestinale in 15 (19%) e di altro tipo in 6 (7%).

Studio 5 ANNEXA-I

ANNEXA-I era uno studio di fase 4 randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli endpoint primari di efficacia e di sicurezza per determinare l'efficacia e la sicurezza di Ondexxya rispetto alla terapia abituale in pazienti con emorragia intracranica acuta (ICH) ed ematoma con volume compreso tra ≥0,5 e ≤60 ml entro 6 ore dall'esordio dei sintomi secondo la scansione al basale ed entro 15 ore dall'assunzione di un inibitore orale di FXa.

L'endpoint primario consisteva nella valutazione dell'effetto di Ondexxya vs la terapia abituale sul tasso di emostasi efficace, definito come variazione <7 del punteggio NIHSS dopo 12 ore rispetto al basale E aumento ≤35% del volume dell'ematoma rispetto al basale come evidenziato da una TC o RM ripetuta dopo 12 ore E nessuna terapia di emergenza somministrata nell'intervallo tra le 3 ore e le 12 ore successive alla randomizzazione. L'endpoint secondario era la variazione percentuale dell'attività anti-FXa dal basale al nadir nelle prime 2 ore successive alla randomizzazione.

In ANNEXA-I, i pazienti idonei sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a Ondexxya o alla terapia abituale. La popolazione di efficacia primaria comprendeva 452 pazienti, mentre la popolazione estesa usata per le analisi di sicurezza e di sensibilità comprendeva 530 pazienti. Nella popolazione estesa, l'età mediana era di 80 anni; il 53,8% dei pazienti era di sesso maschile e il 94% dei pazienti era bianco. Complessivamente, il 60,4% dei pazienti aveva ricevuto apixaban, il 29,1% rivaroxaban e il 10,0% edoxaban. Le indicazioni più comuni per gli inibitori di FXa sono state la fibrillazione atriale (84,7%), la prevenzione delle tromboembolie venose (5,3%) e il trattamento delle tromboembolie venose (4,7%). Le caratteristiche demografiche e basali della popolazione estesa corrispondevano a quelle della popolazione di efficacia primaria ed erano bilanciate tra i gruppi di trattamento.

Nel gruppo Ondexxya, i pazienti hanno ricevuto una dose bassa o alta di Ondexxya a seconda dell'inibitore di FXa assunto, della dose dell'inibitore di FXa e del momento dell'ultima assunzione dell'inibitore di FXa. Complessivamente, il 76,0% e il 22,1% dei pazienti del gruppo Ondexxya ha ricevuto rispettivamente la terapia a basso e ad alto dosaggio. Nel gruppo di terapia abituale, l'85,4% dei pazienti è stato trattato con PCC, il 12,4% dei pazienti non ha ricevuto alcun trattamento emostatico (erano ammessi piastrine o concentrati eritrocitari) e lo 0,7% dei pazienti è stato trattato con altre terapie.

Il tipo di emorragia più comune è stata l'emorragia intracerebrale (92,2%), la maggior parte delle emorragie era spontanea (87,7%) e il volume mediano dell'ematoma al basale era di 9,9 ml.

Complessivamente, 17 pazienti (6,5%) nel gruppo Ondexxya e 23 pazienti (8,7%) nel gruppo di terapia abituale hanno subito almeno 1 procedura intracranica invasiva. La procedura intracranica invasiva più comune in entrambi i gruppi di trattamento è stata la trapanazione del cranio per l'impianto di un catetere ventricolare.

Efficacia emostatica

Nella popolazione di efficacia primaria, Ondexxya è risultato superiore alla terapia abituale per quanto riguarda il raggiungimento di un'emostasi efficace dopo 12 ore nei pazienti con ICH acuta trattati con un inibitore orale diretto di FXa (67,0% vs 53,1%, differenza 13,4% [IC 95% 4,6%, 22,2%], p=0,0032). L'emostasi efficace è stata raggiunta nel gruppo Ondexxya e nel gruppo di terapia abituale rispettivamente nel 70,0% e 56,3% dei pazienti che avevano assunto apixaban e nel 56,3% e 46,2% dei pazienti che avevano assunto rivaroxaban.

L'effetto del trattamento è risultato generalmente coerente in tutti i sottogruppi predefiniti in base alle caratteristiche demografiche e alle principali caratteristiche di base.

Variazione dell'attività anti-FXa dal basale al nadir

Nella popolazione di efficacia primaria, Ondexxya è risultato superiore alla terapia abituale per quanto riguarda la riduzione dell'attività anti-FXa dal basale al nadir nelle prime 2 ore successive alla randomizzazione nei pazienti con ICH acuta trattati con un inibitore orale diretto di FXa (-94,4% vs -27,5% di riduzione mediana, p <0,0001). Il nadir mediano dell'attività anti-FXa durante il trattamento è stato di 5,1 ng/ml nel gruppo Ondexxya e di 80,9 ng/ml nel gruppo della terapia abituale. La riduzione mediana dell'attività anti-FXa dal basale al nadir è stata di -94,1% vs -20,8% per i pazienti che avevano assunto apixaban e di -96,4% vs -46,8% per rivaroxaban, rispettivamente nel gruppo Ondexxya e nel gruppo di terapia abituale.

Mortalità

Il numero dei pazienti deceduti prima del giorno 30 post-randomizzazione è stato complessivamente equilibrato tra i gruppi di trattamento: 74 pazienti (28,2%) del gruppo Ondexxya e 70 pazienti (26,4%) del gruppo di terapia abituale. Complessivamente, 61 pazienti (23,3%) nel gruppo Ondexxya e 57 pazienti (21,5%) nel gruppo di terapia abituale sono deceduti in ospedale. Sono stati riportati decessi per emorragia entro 72 ore dalla randomizzazione in 14 pazienti (5,3%) nel gruppo Ondexxya e in 19 pazienti (7,2%) nel gruppo di terapia abituale.

Immunogenicità

In 345 soggetti sani trattati con andexanet alfa, sono stati determinati gli anticorpi con reazioni crociate con andexanet alfa e gli anticorpi diretti contro il fattore X e FXa. Nel 10% circa (35/345) sono stati riscontrati anticorpi anti-andexanet alfa emergenti dal trattamento. Tali anticorpi erano in genere a basso titolo e non sono state osservate conseguenze cliniche. La presenza di anticorpi anti-andexanet alfa dopo il trattamento nei pazienti dello studio ANNEXA-4 (8,0% o 25/314 pazienti) è stata simile a quella osservata in soggetti sani.

Nello studio 14-505 non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti anti-andexanet alfa. Nello studio 18-513, 2 pazienti del gruppo andexanet alfa sono risultati positivi agli anticorpi anti-andexanet alfa al giorno 30.

Non sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti o anticorpi diretti contro il fattore X o FXa.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Non ci sono dati disponibili (cfr. rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull'uso pediatrico).

Farmacocinetica

L'esposizione ad andexanet alfa a dose alta e bassa è proporzionale alla dose e si basa sulla valutazione di AUC0-∞, AUC0-last e C_max. La farmacocinetica di popolazione di andexanet alfa non è stata studiata in pazienti emorragici per questioni di fattibilità.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

La media geometrica (± SD) del volume di distribuzione (Vd_ss) di andexanet alfa è di 9,47 l (min: 6,08, max.: 15,3) per la posologia di 400 mg e di 8,94 l (min: 5,36, max.: 23,1) per la posologia di 800 mg e quindi è approssimativamente equivalente al volume ematico.

Metabolismo

Non ci sono dati disponibili.

Eliminazione

La clearance (l/h) di andexanet alfa è di 6,52 (min: 4,21, max.: 9,13) l/h per la posologia di 400 mg e di 6,29 l/h (min: 3,83, max.: 13,9) per la posologia di 800 mg, per cui l'eliminazione renale è bassa. L'emivita di eliminazione è di 3,78 h (min: 2,59, max.: 6,39) per la posologia di 400 mg e 4,24 h (min: 2,47, max.: 6,52) per la posologia di 800 mg. In base ai dati noti sulla cinetica di disposizione del FXa nativo, è probabile che andexanet alfa sia rapidamente degradato nel plasma dalle proteasi endogene, in linea con la sua emivita effettiva relativamente breve (un'ora).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di andexanet alfa in pazienti con compromissione epatica. L'eliminazione biliare e/o fecale dei farmaci a base di proteine non è una via di eliminazione nota delle proteine. Pertanto, non si ritiene necessario alcun adattamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di andexanet alfa in pazienti con compromissione renale. In base ai dati farmacocinetici disponibili, la clearance renale di andexanet alfa è bassa o assente e quindi non dovrebbero essere necessari adattamenti della dose nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti anziani

In uno studio nel quale la farmacocinetica di andexanet alfa è stata confrontata in soggetti sani anziani (65-69 anni) e più giovani (26-42 anni) che avevano ricevuto apixaban, la farmacocinetica di andexanet alfa nei soggetti anziani non è risultata statisticamente differente da quella dei soggetti più giovani.

Sesso

La farmacocinetica di andexanet alfa non è stata studiata in pazienti pediatrici.

Bambini e adolescenti

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di andexanet alfa.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza/tossicità per somministrazione ripetuta

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute fino a due settimane nel ratto e nella scimmia.

Mutagenicità/cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno di andexanet alfa. Sulla base del suo meccanismo d'azione e delle caratteristiche delle proteine, non si prevedono effetti cancerogeni o genotossici.

Tossicità per la riproduzione

Con andexanet alfa non sono stati condotti studi sulla riproduzione e lo sviluppo negli animali. Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di andexanet alfa su una potenziale compromissione della fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Medicamento ricostituito

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente o per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C nel flaconcino (confezionamento primario). La soluzione ricostituita nella sacca per uso endovenoso si mantiene stabile per 8 ore a temperatura ambiente. Per ragioni microbiologiche, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento si veda la rubrica «Stabilità dopo l'apertura».

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituzione

Prima di iniziare la ricostituzione, procurarsi quanto segue:

·Il numero calcolato di flaconcini (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

·Lo stesso numero di siringhe da 20 ml (o più grandi) con solvente, dotate di un ago da 20 gauge (o un ago di diametro inferiore, ad es. da 21 gauge).

·Tamponi imbevuti di alcool.

·Siringa sterile grande (40 ml o più). In caso di somministrazione con una siringa temporizzata, vanno usate più siringhe per contenere il volume finale del prodotto ricostituito.

·Sacche per uso endovenoso in poliolefina (PO) o polivinil cloruro (PVC) (volume pari o inferiore a 250 ml) per contenere il volume finale del medicamento ricostituito (in caso di somministrazione con sacche e.v.).

·Acqua per preparazioni iniettabili.

·Filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro di materiale equivalente a basso legame proteico.

Andexanet alfa non deve essere portato a temperatura ambiente prima della ricostituzione o prima della somministrazione al paziente. Adottare tecniche di asepsi durante la procedura di ricostituzione.

Ogni flaconcino va ricostituito secondo le seguenti istruzioni:

1.Rimuovere il cappuccio a scatto da ogni flaconcino.

2.Pulire il tappo in gomma di ogni flaconcino con un tampone imbevuto di alcool.

3.Prelevare 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa da 20 ml (o più) e un ago da 20 gauge (o un ago di diametro inferiore, ad es. da 21 gauge).

4.Introdurre l'ago della siringa al centro del tappo di gomma.

5.Premere lentamente lo stantuffo e iniettare i 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino, dirigendo il getto verso la parete interna del flaconcino per ridurre al minimo la formazione di schiuma.

6.Roteare delicatamente ogni flaconcino fino alla completa dissoluzione della polvere. NON AGITARE i flaconcini per evitare la formazione di schiuma. Il tempo di dissoluzione è di circa tre-cinque minuti per flaconcino.

7.Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione ricostituita, per escludere la presenza di materiale corpuscolato e/o alterazioni di colore. Non usare in presenza di particelle opache o alterazioni del colore.

8.Per una ricostituzione efficace della dose necessaria e per ridurre al minimo gli errori, iniettare 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili in ogni flaconcino prima di procedere alla fase successiva.

9.Ondexxya ricostituito in flaconcino si mantiene stabile a temperatura ambiente per un periodo fino a 8 ore o può essere conservato a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un periodo fino a 24 ore.

Somministrazione mediante siringa temporizzata

1.Dopo aver ricostituito tutti i flaconcini necessari, prelevare la soluzione da ognuno di essi utilizzando la siringa grande (40 ml o più) dotata di un ago da 20 gauge (o un ago di diametro inferiore, ad es. da 21 gauge).

2.Preparare il bolo e l'infusione in siringhe grandi separate.

3.A causa del maggiore volume, il bolo e l'infusione a dosi elevate devono essere suddivisi in ulteriori siringhe (due siringhe ciascuna per il bolo e l'infusione).

4.Per prevenire il trasferimento accidentale di aria, tenere l'ago della siringa rivolto verso l'alto e non deporre la siringa tra un prelievo e il successivo.

5.Prima della somministrazione, collegare gli accessori (ad es. tubi di estensione, filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro in materiale equivalente a basso legame proteico, siringa temporizzata).

6.Somministrare la soluzione ricostituita alla velocità adeguata.

7.Smaltire tutte le siringhe, gli aghi e i flaconcini usati nonché i residui inutilizzati della soluzione ricostituita.

Somministrazione mediante sacca endovenosa

1.Dopo aver ricostituito tutti i flaconcini necessari, prelevare la soluzione ricostituita da ognuno di essi utilizzando la siringa grande (40 ml o più) dotata di un ago da 20 gauge (o un ago di diametro inferiore, ad es. da 21 gauge).

2.Trasferire la soluzione ricostituita dalla siringa in un'idonea sacca per uso endovenoso vuota in poliolefina (PO) o polivinil cloruro (PVC) con volume pari o inferiore a 250 ml.

3.Ripetere i passaggi 1 e 2 per trasferire l'intero volume del bolo e dell'infusione in sacche e.v. in PO o PVC.

4.Si raccomanda di suddividere il bolo e l'infusione in due sacche separate per garantire una corretta velocità di somministrazione. Sebbene sia consentito utilizzare anche soltanto una sacca e.v. in PO o PVC per il bolo e l'infusione, passando dal bolo all'infusione è necessario verificare di aver impostato la corretta velocità di infusione.

5.Prima della somministrazione, collegare gli accessori (ad es. tubi di estensione, filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro in materiale equivalente a basso legame proteico, pompa e.v.).

6.Somministrare la soluzione ricostituita alla velocità adeguata.

7.Ondexxya ricostituito in sacche e.v. si mantiene stabile per un periodo fino a otto ore a temperatura ambiente.

Smaltimento

Tutte le siringhe, gli aghi e i flaconcini usati nonché i residui inutilizzati della soluzione ricostituita devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67759 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione da 4 o 5 flaconcini (A)

Polvere in un flaconcino da 20 ml (vetro tipo I) con tappo (gomma butilica)

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Luglio 2024