AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Vocabria Sospensione iniettabile a rilascio prolungato

ViiV Healthcare GmbH

Composizione

Principi attivi

Cabotegravir.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo (E421), polisorbato 20, macrogol 3350, acqua per preparazioni iniettabili ad solutionem pro 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato per l'applicazione intramuscolare:

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 400 mg di cabotegravir (200 mg/ml) come acido libero.

Ogni flaconcino da 3 ml contiene 600 mg di cabotegravir (200 mg/ml) come acido libero.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Le iniezioni di Vocabria sono indicate, in combinazione con le iniezioni di rilpivirina, per il trattamento di infezioni da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti che mostrano soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) in terapia antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi prima del passaggio alla combinazione cabotegravir-rilpivirina e che non presentano alcuna resistenza nota o sospetta ai principi attivi della classe degli NNRTI o degli INI, né una storia di fallimento virologico con questi principi attivi (cfr. Efficacia clinica).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti

Il trattamento deve essere condotto da un medico esperto nel trattamento delle infezioni da HIV.

Le iniezioni di Vocabria devono essere somministrate da un operatore sanitario qualificato.

Le iniezioni di Vocabria sono indicate solo in combinazione con le iniezioni di rilpivirina per il trattamento dell'infezione da HIV-1, per cui si deve osservare sempre anche l'informazione professionale della rilpivirina.

Le iniezioni di Vocabria possono essere avviate con un trattamento di induzione per via orale o senza di esso (inizio diretto delle iniezioni). Il medico e il paziente possono decidere di utilizzare le compresse di cabotegravir in un trattamento di induzione per via orale prima di iniziare le iniezioni di Vocabria, per valutare la tollerabilità del cabotegravir (cfr. tabella 1) o iniziare la terapia direttamente con le iniezioni di Vocabria.

Le iniezioni di Vocabria possono essere somministrate mensilmente o ogni 2 mesi (cfr. tabella 2 e tabella 3 per le raccomandazioni posologiche relative rispettivamente alla somministrazione mensile o a quella bimestrale). Il medico e il paziente dovrebbero discutere entrambe le opzioni posologiche prima di avviare le iniezioni di Vocabria, e scegliere la frequenza di somministrazione più appropriata per il paziente.

Prima di iniziare le iniezioni di Vocabria, il medico deve selezionare attentamente i pazienti che sono d'accordo con il necessario programma di iniezioni e avvertirli dell'importanza di rispettare gli appuntamenti programmati per la somministrazione, al fine di mantenere la soppressione virale e ridurre il rischio di un «rimbalzo» virale e di un possibile sviluppo di resistenza in caso di omissione di dosi.

Dopo l'interruzione della terapia iniettiva con Vocabria e rilpivirina, è necessario introdurre un regime antiretrovirale alternativo, completamente soppressivo, entro un mese dall'ultima iniezione di Vocabria (se somministrato mensilmente) o entro due mesi dall'ultima iniezione di Vocabria (se somministrato ogni due mesi).

Trattamento di induzione per via orale

In caso di trattamento di induzione per via orale, nei pazienti con soppressione virologica si raccomanda l'assunzione orale di compresse di cabotegravir per un periodo di circa un mese (almeno 28 giorni, massimo 2 mesi) prima di iniziare il trattamento con le iniezioni di cabotegravir, al fine di testare la tolleranza nei confronti del cabotegravir. Una compressa di Vocabria (30 mg) deve essere assunta con una compressa di rilpivirina (25 mg) una volta al giorno. Nella somministrazione assieme alla rilpivirina, le compresse di Vocabria devono essere assunte con un pasto (cfr. informazione professionale di Vocabria compresse).

Tabella 1: Schema posologico per il trattamento di induzione per via orale negli adulti

^a Vedere lo schema posologico per le iniezioni mensili nella tabella 2 e per le iniezioni bimestrali nella tabella 3.

Posologia mensile (sospensione iniettabile)

Prima iniezione

Negli, adulti, l'ultimo giorno dell'attuale terapia antiretrovirale o del trattamento di induzione per via orale si raccomanda una prima iniezione (intramuscolare) di 3 ml (600 mg) di Vocabria (cfr. «Modo di somministrazione»).

Iniezioni di mantenimento

Dopo la prima iniezione di Vocabria, la dose raccomandata per le iniezioni di mantenimento negli adulti è di una singola iniezione intramuscolare da 2 ml (400 mg) una volta al mese (cfr. «Modo di somministrazione»). I pazienti possono ricevere iniezioni fino a 7 giorni prima o dopo la data di somministrazione programmata per la dose mensile di 2 ml.

Tabella 2: Schema posologico per la somministrazione intramuscolare mensile negli adulti

Somministrazione ogni 2 mesi (sospensione iniettabile)

Iniezioni di induzione

L'ultimo giorno dell'attuale terapia antiretrovirale o del trattamento di induzione per via orale, l'iniezione intramuscolare di induzione raccomandata di Vocabria è di 3 ml (600 mg) negli adulti. Un mese dopo deve essere somministrata una seconda iniezione intramuscolare di induzione di Vocabria di 3 ml (600 mg). I pazienti possono ricevere questa seconda iniezione di induzione fino a 7 giorni prima o dopo la data di somministrazione prevista.

Iniezioni di mantenimento

Negli adulti, dopo la seconda iniezione di induzione vengono somministrate delle iniezioni intramuscolari di mantenimento di Vocabria da 3 ml (600 mg) ogni 2 mesi. I pazienti possono ricevere iniezioni di mantenimento fino a 7 giorni prima o dopo la data prevista.

Tabella 3: Schema posologico per la somministrazione intramuscolare ogni 2 mesi negli adulti

Variazione della frequenza di somministrazione

Raccomandazioni posologiche quando si passa dalle iniezioni mensili a quelle ogni 2 mesi

I pazienti che passano da uno schema con iniezioni di mantenimento mensili a uno schema posologico con iniezioni di mantenimento ogni 2 mesi devono ricevere una singola iniezione intramuscolare da 3 ml (600 mg) di Vocabria un mese dopo l'ultima iniezione di mantenimento da 2 ml (400 mg) e poi 3 ml (600 mg) ogni 2 mesi.

Raccomandazioni posologiche quando si passa dalle iniezioni ogni 2 mesi a quelle mensili

I pazienti che passano da uno schema posologico ogni 2 mesi a uno schema posologico mensile nella fase di mantenimento devono ricevere una singola iniezione intramuscolare da 2 ml (400 mg) di Vocabria due mesi dopo l'ultima iniezione da 3 ml (600 mg) di Vocabria e poi 2 ml (400 mg) ogni mese.

Mancata iniezione

Si raccomanda vivamente di rispettare sempre lo schema posologico delle iniezioni. I pazienti che non si presentano a una visita per l'iniezione dovranno essere sottoposti nuovamente a valutazione clinica, per verificare se la ripresa della terapia sia appropriata (cfr. tabelle 4 e 5).

Mancata iniezione mensile

Trattamento orale sostitutivo e ripresa delle iniezioni mensili:

Se non si può evitare un rinvio di oltre 7 giorni di una visita per l'iniezione, è possibile utilizzare fino a due mesi consecutivi le compresse di Vocabria (30 mg una volta al giorno) in combinazione con compresse di rilpivirina (25 mg una volta al giorno).

In alternativa, fino alla ripresa della terapia iniettiva si può utilizzare un'altra terapia antiretrovirale orale completamente soppressiva. Nella scelta del regime terapeutico, è necessario osservare le attuali linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV. Per i dati sul trattamento orale sostitutivo con altre terapie antiretrovirali completamente soppressive, vedere la rubrica Efficacia clinica.

La prima dose della terapia orale deve essere assunta un mese (+/- 7 giorni) dopo l'ultima iniezione di cabotegravir e di rilpivirina; la terapia con le iniezioni viene ripresa l'ultimo giorno della terapia orale (cfr. Tabella 4). Se vengono omesse più di due iniezioni mensili consecutive e devono essere sostituite, deve essere avviato un trattamento orale alternativo un mese dopo l'ultima iniezione di Vocabria.

Tabella 4: Schema posologico raccomandato per la ripresa delle iniezioni mensili dopo mancata iniezione o dopo terapia orale sostitutiva

Mancata iniezione (se somministrato ogni 2 mesi):

Trattamento orale sostitutivo e ripresa delle iniezioni ogni 2 mesi:

Se non si può evitare un rinvio di oltre 7 giorni di una visita per l'iniezione, è possibile utilizzare le compresse di Vocabria (30 mg) in combinazione con compresse di rilpivirina (25 mg) una volta al giorno fino a due mesi consecutivi.

In alternativa, fino alla ripresa della terapia iniettiva si può utilizzare un'altra terapia antiretrovirale orale completamente soppressiva. Nella scelta del regime terapeutico, è necessario osservare le attuali linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV. Per i dati sul trattamento orale sostitutivo con altre terapie antiretrovirali completamente soppressive, vedere la rubrica Efficacia clinica.

La prima dose della terapia orale deve essere assunta due mesi (+/- 7 giorni) dopo l'ultima iniezione di Vocabria e di rilpivirina; la terapia con le iniezioni viene ripresa l'ultimo giorno della terapia orale (cfr. tabella 5).

Tabella 5: Schema posologico raccomandato per la ripresa delle iniezioni ogni 2 mesi dopo mancate iniezioni o dopo terapia orale sostitutiva

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A o B) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (stadio Child-Pugh C) (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve a grave senza obbligo di dialisi non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Sono disponibili solo dati limitati sull'uso del cabotegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia del cabotegravir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate.

Modo di somministrazione

Solo per iniezione intramuscolare (IM) in sede glutea. Non iniettare per via endovenosa.

Per raggiungere la muscolatura glutea va utilizzato un ago di sufficiente lunghezza, tenendo conto del BMI del paziente.

Le iniezioni di cabotegravir e rilpivirina devono essere somministrate in siti d'iniezione separati (su lati opposti) della regione glutea in occasione della stessa visita. Se ciò non è possibile, le iniezioni devono essere somministrate ad almeno 2 cm di distanza l'una dall'altra. Si deve osservare una distanza di 2 cm anche dai siti d'iniezione precedenti o da qualsiasi reazione nei siti d'iniezione precedenti.

Osservare le istruzioni dettagliate passo per passo per l'iniezione del foglietto illustrativo che si trova nella confezione. Seguire attentamente queste istruzioni nella preparazione della sospensione iniettabile, per evitare fuoriuscite di liquido.

Le iniezioni di Vocabria devono essere somministrate da un operatore sanitario qualificato.

Controindicazioni

Il cabotegravir è controindicato nei seguenti casi:

·ipersensibilità nota al cabotegravir o a uno qualsiasi degli altri componenti della formulazione iniettabile;

·uso concomitante di potenti induttori di UGT1A1 come rifampicina, rifapentina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e oxcarbazepina, poiché si prevede che riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir e portino alla perdita della risposta virologica.

Le iniezioni di Vocabria sono indicate solo in combinazione con le iniezioni di rilpivirina per il trattamento dell'infezione da HIV-1, pertanto si deve osservare anche l'informazione professionale per le iniezioni della rilpivirina.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

In associazione con inibitori dell'integrasi, compreso il cabotegravir, sono state riportate reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni sono state caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e talvolta disfunzioni d'organo, tra cui danni epatici. Per identificare i pazienti con rischio di reazioni di ipersensibilità, negli studi clinici è stato somministrato un trattamento di induzione per via orale con cabotegravir. Sospendere immediatamente il cabotegravir o altri principi attivi sospetti, se compaiono segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità (tra cui eruzione cutanea grave o febbrile, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, formazione di vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). In questo caso, monitorare le condizioni cliniche del paziente, comprese le aminotransferasi epatiche e, se necessario, avviare un trattamento appropriato (cfr. rubriche Posologia e impiego, Controindicazioni, Proprietà a lungo termine dell'iniezione di cabotegravir, Effetti indesiderati, Efficacia clinica).

Proprietà a lungo termine dell'iniezione di cabotegravir

Dopo un'iniezione di cabotegravir possono rimanere nella circolazione del paziente concentrazioni residue per un periodo prolungato (fino a 12 mesi o più). Pertanto, già prima della scelta della terapia (nella valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio), così come alla sospensione del medicamento, bisogna tener conto del rilascio prolungato di cabotegravir oltre il periodo di somministrazione attivo (cfr. Avvertenze e misure precauzionali (Reazioni di ipersensibilità, Epatotossicità), Interazioni con altri medicamenti, Gravidanza e allattamento, Effetti indesiderati, Farmacocinetica e Sovradosaggio).

Non esiste alcun meccanismo in grado di arrestare o neutralizzare il rilascio di cabotegravir dopo l'iniezione intramuscolare o di rimuovere il medicamento dal muscolo (p.es. mediante aspirazione) o dal sangue (p.es. mediante emodialisi), a causa del forte legame alle proteine.

Epatotossicità

In un numero limitato di pazienti con o senza malattia epatica preesistente nota è stata osservata epatotossicità durante il trattamento con cabotegravir (cfr. Effetti indesiderati).

Si raccomanda il monitoraggio dei parametri epatici. Se si sospetta una tossicità epatica, si deve interrompere la somministrazione di cabotegravir (cfr. Proprietà a lungo termine dell'iniezione di cabotegravir).

Rischio di sviluppare una resistenza dopo la fine del trattamento

Per ridurre al minimo il rischio di resistenza virale, è importante iniziare una terapia antiretrovirale alternativa e completamente soppressiva al più tardi un mese dopo l'ultima iniezione di cabotegravir, se la somministrazione è mensile, o al massimo 2 mesi dopo l'ultima iniezione di cabotegravir, se la somministrazione è bimestrale.

In caso di sospetto fallimento virologico, deve essere somministrata il più presto possibile una terapia alternativa.

Infezioni opportunistiche

Anche con il cabotegravir o con un altro trattamento antiretrovirale c'è sempre il rischio di infezioni opportunistiche o altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, è indicato uno stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di queste patologie associate all'HIV.

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti in terapia antiretrovirale combinata è stata riportata una sindrome infiammatoria da immunoricostituzione. Nella fase iniziale di una terapia antiretrovirale combinata, i pazienti il cui sistema immunitario risponde al trattamento possono sviluppare una reazione infiammatoria contro infezioni opportunistiche indolenti o residue (p.es. infezione da complesso Mycobacterium avium o citomegalovirus, polmonite da Pneumocystis jiroveci e tubercolosi), che possono richiedere ulteriori accertamenti e trattamenti. Sono disponibili anche segnalazioni di malattie autoimmuni (p.es. morbo di Basedow ed epatite autoimmune) comparse nell'ambito di una sindrome infiammatoria da immunoricostituzione. Tuttavia, il momento della comparsa è variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Trasmissione dell'infezione

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Trattamento concomitante con rilpivirina

Le iniezioni di Vocabria sono indicate in combinazione con iniezioni di rilpivirina per il trattamento dell'infezione da HIV-1; va osservata quindi anche l'informazione professionale delle iniezioni di rilpivirina.

Interazioni con altri medicamenti

Si raccomanda cautela quando Vocabria viene prescritto con altri medicamenti che potrebbero diminuire l'esposizione al cabotegravir (cfr. Interazioni).

L'uso concomitante delle iniezioni di Vocabria e rifabutina va evitato (cfr. Interazioni).

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e dell'epatite C

I pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi su Vocabria. Non è raccomandato avviare un trattamento con Vocabria nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B. Nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B devono essere osservate le attuali linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV così come anche la rubrica Interazioni (vedere di seguito).

Sono disponibili solo dati molto limitati sull'uso di Vocabria in pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C. Se durante il trattamento con Vocabria compare un'infezione da virus dell'epatite C, vanno osservate le attuali linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV in pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C, così come anche la rubrica Interazioni (vedere di seguito).

Interazioni

Le iniezioni di Vocabria sono indicate in combinazione con quelle di rilpivirina per il trattamento dell'infezione da HIV-1. Per le interazioni associate alla rilpivirina, vedere l'informazione professionale delle iniezioni di rilpivirina.

Effetto di Vocabria su altri medicamenti

Il cabotegravir non ha avuto in vivo alcun effetto sul midazolam, un substrato del CYP3A4. Inoltre, il cabotegravir non mostra alcuna inibizione clinicamente rilevante dei seguenti enzimi e trasportatori: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 e UGT2B17, P-gp, breast cancer resistance protein (BCRP), pompa per l'esportazione di sali biliari (BSEP), trasportatore di cationi organici (OCT) 1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1, MATE 2-K, proteina di resistenza multifarmaco (MRP) 2 o MRP4.

Il cabotegravir ha inibito in vitro i trasportatori di anioni organici (OAT) 1 (IC₅₀=0,81 μM) e OAT3 (IC₅₀=0,41 μM). Tuttavia, secondo modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia, a concentrazioni clinicamente rilevanti non sono previste interazioni con i substrati di OAT.

Il cabotegravir non ha prodotto in vitro alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Sulla base di questi dati e dei risultati degli studi di interazione farmacologica non si prevede che il cabotegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicamenti che sono substrati degli enzimi o dei trasportatori citati.

Sulla base del profilo di interazioni in vitro e clinico non ci si aspetta che il cabotegravir alteri le concentrazioni di altri medicamenti antiretrovirali quali gli inibitori della proteasi, gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori dell'integrasi, gli inibitori di ingresso o l'ibalizumab.

Effetto di altri medicamenti su Vocabria

Il cabotegravir viene metabolizzato principalmente tramite UGT1A1 e, in misura minore, tramite UGT1A9. Si prevede che i medicamenti potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir e, di conseguenza, la sua efficacia (cfr. rubrica Controindicazioni).

Le simulazioni secondo modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (PBPK) indicano che non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti quando il cabotegravir e altri medicamenti inibitori degli enzimi UGT vengono somministrati in concomitanza.

In vitro, il cabotegravir non è risultato un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 o OCT1.

Il cabotegravir è un substrato di P-gp e BCRP; tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non è prevista alcuna alterazione dell'assorbimento in caso di somministrazione concomitante con inibitori di P-gp o BCRP.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica per il cabotegravir in forma di iniezioni. I dati sulle interazioni farmacologiche nella tabella 6 provengono da studi con cabotegravir per via orale.

Tabella 6: Interazione con altri medicamenti

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi sul cabotegravir in gravidanza. Gli effetti del cabotegravir sulla gravidanza nella specie umana non sono noti.

Negli studi su femmine di ratto e coniglio gravide, il cabotegravir non è risultato teratogeno, ma ha causato ritardi del parto associati a una minore sopravvivenza e a una ridotta vitalità della prole a esposizioni superiori a quelle terapeutiche (cfr. rubrica Dati preclinici).

L'importanza di questi dati per la gravidanza nella specie umana non è nota. Vocabria non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza o che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, a meno che i benefici attesi non giustifichino i possibili rischi per il feto o il nascituro.

Le donne devono essere consigliate sull'uso di una contraccezione efficace. Il cabotegravir e i contraccettivi a base di estrogeni e/o progestinici possono essere usati contemporaneamente senza aggiustamento della dose (cfr. Interazioni).

Dopo un'iniezione di cabotegravir sono state rilevate, nel corpo dei pazienti, concentrazioni residue fino a 12 mesi o più; di ciò va tenuto conto per la durata di una contraccezione efficace (cfr. rubrica Avvertenze e misure precauzionali).

Allattamento

Sulla base di studi sperimentali sugli animali, si prevede che il cabotegravir passi nel latte materno, sebbene ciò non sia stato dimostrato negli esseri umani.

Dopo una terapia con cabotegravir possono essere presenti nel latte materno concentrazioni residue fino a 12 mesi o più dopo l'ultima iniezione.

Si raccomanda che le donne HIV-positive non allattino al seno, per prevenire la trasmissione dell'HIV e la possibilità di comparsa di effetti indesiderati nel lattante.

Fertilità

Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato segni di effetti del cabotegravir sulla fertilità maschile o femminile (cfr. rubrica Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati esaminati gli effetti del cabotegravir sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Vocabria può causare capogiri, cefalea e nausea. Per valutare la capacità del paziente di guidare un veicolo o di utilizzare macchine, si devono considerare le condizioni cliniche del paziente e il profilo di effetti collaterali di Vocabria.

Effetti indesiderati

Dati di studi clinici

Gli effetti indesiderati comparsi con cabotegravir da solo o con la terapia combinata cabotegravir più rilpivirina (somministrazione mensile o ogni 2 mesi) sono elencati nella tabella 7. La tabella mostra tutti gli effetti indesiderati attribuibili alle formulazioni orali e iniettabili di cabotegravir e rilpivirina.

Le frequenze sono state calcolate sulla base degli studi clinici di fase III e quando differiscono tra lo schema mensile e quello bimestrale, viene indicata la categoria di frequenza più elevata (tabella 7).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati negli studi con la somministrazione mensile sono stati: reazioni in sede d'iniezione (fino all'84% dei pazienti), cefalea (fino al 12% dei pazienti) e piressia³ (10% dei pazienti).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati nello studio ATLAS-2M con la somministrazione ogni 2 mesi sono stati: reazioni in sede d'iniezione (76% dei pazienti), cefalea (7% dei pazienti) e piressia³ (7% dei pazienti).

Gli effetti indesiderati clinici sono riportati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000; compresi i casi isolati riportati).

Tabella 7: Effetti indesiderati

* La frequenza degli effetti indesiderati identificati si basa su tutti gli eventi notificati e non è limitata a quelli considerati dallo sperimentatore come almeno possibilmente correlati.

¹ L'espressione «Dolori addominali» comprende i seguenti termini preferiti secondo la terminologia MedDRA: dolore addominale, dolore addominale superiore.

² L'espressione «Eruzione cutanea» comprende i seguenti termini preferiti secondo la terminologia MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa.

³ L'espressione «Piressia» comprende i seguenti termini preferiti secondo la terminologia MedDRA: piressia, temperatura corporea aumentata, sensazione di calore. La maggior parte degli eventi di piressia è stata notificata entro una settimana dopo le iniezioni.

⁴ Le reazioni in sede d'iniezione elencate nella tabella sono state riportate in 2 o più pazienti.

⁵ Esperienza post-marketing

Il profilo di sicurezza generale alla settimana 96 e alla settimana 124 dello studio FLAIR è risultato equivalente a quello osservato alla settimana 48, e non sono stati osservati nuovi eventi riguardanti la sicurezza. Durante la fase di estensione dello studio FLAIR, con l'introduzione diretta delle iniezioni di rilpivirina più cabotegravir senza trattamento orale di induzione non sono emersi nuovi problemi di sicurezza correlati all'omissione del trattamento orale di induzione alla settimana 124.

Il profilo di sicurezza generale alla settimana 152 dello studio ATLAS-2M è risultato equivalente a quello osservato alle settimane 48 e 96, e non sono stati osservati nuovi eventi riguardanti la sicurezza.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Effetti indesiderati comuni con Vocabria/Rekambys una volta al mese rispetto alla terapia orale quotidiana standard (CAR)

Tabella 8: Effetti indesiderati sistemici riportati in ≥1% dei pazienti con soppressione virologica e infezione da HIV-1 negli studi FLAIR e ATLAS aggregati (settimana 48)

¹ «Dolore addominale» comprende i seguenti termini preferiti raggruppati secondo la terminologia MedDRA: dolore addominale, dolore addominale superiore.

² L'espressione «Eruzione cutanea» comprende i seguenti termini preferiti secondo la terminologia MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa.

³ «Piressia» comprende i seguenti termini preferiti raggruppati secondo la terminologia MedDRA: piressia, sensazione di calore, temperatura corporea aumentata.

CAR = current antiretroviral regime – regime antiretrovirale in corso

Va notato che FLAIR e ATLAS erano studi di switch in aperto (cfr. Dettagli nella rubrica Efficacia clinica). Nei bracci cabotegravir e rilpivirina è stata riportata una maggiore incidenza di effetti indesiderati, che potrebbe essere dovuto allo schema di trattamento o alla distorsione dovuta al disegno dello studio.

Reazioni locali in sede d'iniezione (Injection Site Reactions, ISR)

Somministrazione mensile

Negli studi di fase III (studi ATLAS, FLAIR e ATLAS-2M con somministrazione mensile), fino all'1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Vocabria più rilpivirina a causa di ISR. Su 30'393 iniezioni sono state riportate 6'815 ISR e la gravità delle reazioni è stata in generale lieve (grado 1, 75% dei pazienti) o moderata (grado 2, 36% dei pazienti). Nel 4% dei pazienti si sono manifestate ISR gravi (grado 3) e nessun paziente ha presentato ISR di grado 4.

La durata mediana degli eventi ISR è stata complessivamente di 3 giorni (da 1 giorno a 341 giorni), e fino all'11% dei pazienti ha riportato ISR che non si erano risolte al momento dell'iniezione successiva.

La percentuale dei pazienti che hanno riportato ISR è diminuita nel tempo dal 70% alla settimana 4 al 19% alla settimana 48.

Somministrazione ogni 2 mesi

Nello studio ATLAS-2M, meno dell'1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Vocabria più rilpivirina a causa di ISR. Su 8'470 iniezioni sono state riportate 2'507 ISR e la gravità delle reazioni è stata in generale lieve (grado 1, 71% dei pazienti) o moderata (grado 2, 27% dei pazienti). Nel 3% dei pazienti si sono manifestate ISR gravi (grado 3) e nessun paziente ha presentato ISR di grado 4.

La durata mediana degli eventi ISR è stata complessivamente di 3 giorni (da 1 giorno a 424 giorni), e il 5% dei pazienti ha riportato ISR che non si erano risolte al momento dell'iniezione successiva.

La percentuale dei pazienti che hanno riportato ISR è diminuita nel tempo dal 70% alla settimana 4 al 20% alla settimana 48.

Aumento del peso corporeo

Secondo l'analisi aggregata degli studi FLAIR e ATLAS, l'aumento di peso mediano alla settimana 48 è stato di 1,5 kg nei pazienti trattati con cabotegravir più rilpivirina e di 1,0 kg nel gruppo CAR (current antiretroviral regimen). Individualmente, l'aumento di peso mediano negli studi FLAIR e ATLAS nel braccio di trattamento cabotegravir più rilpivirina è stato rispettivamente di 1,3 kg e 1,8 kg, mentre nel braccio CAR rispettivamente di 1,5 kg e 0,3 kg. Nello studio ATLAS-2M, alla settimana 48 l'aumento di peso mediano nei bracci CAB+RPV è stato di 1,0 kg, sia con la somministrazione mensile che con quella bimestrale.

Variazioni dei valori di laboratorio

Durante la terapia con cabotegravir più rilpivirina sono stati osservati lievi aumenti non progressivi della bilirubina totale (senza ittero clinico). Queste anomalie, classificate come clinicamente non rilevanti, sono probabilmente da ricondurre al fatto che il cabotegravir e la bilirubina non coniugata competono per la stessa via catabolica (UGT1A1).

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di transaminasi (ALT/AST) nei partecipanti trattati con cabotegravir più rilpivirina. Questi aumenti sono stati ricondotti principalmente a un'epatite virale acuta. Alcuni pazienti hanno presentato aumenti delle transaminasi che sono stati attribuiti a sospetta epatotossicità legata al medicamento (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Negli studi clinici con cabotegravir più rilpivirina sono stati rilevati livelli di lipasi aumentati. Rispetto al gruppo CAR, con cabotegravir più rilpivirina è stato osservato un maggior numero di aumenti della lipasi di grado 3-4. I valori di lipasi aumentati sono stati in genere asintomatici e non hanno portato all'interruzione del trattamento.

Inoltre, sono stati riportati aumenti asintomatici dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) con cabotegravir più rilpivirina, principalmente in associazione all'esercizio fisico.

Altre informazioni su gruppi di pazienti speciali

La sicurezza e l'efficacia del cabotegravir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate.

Per altri effetti indesiderati associati alla rilpivirina si faccia riferimento all'informazione professionale della rilpivirina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili attualmente esperienze sul sovradosaggio di Vocabria.

Trattamento

Non esiste alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio di cabotegravir. Dopo un sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto adeguato ed essere opportunamente monitorato.

La procedura deve basarsi sulle necessità cliniche e, se disponibili, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

A causa dell'elevato legame del cabotegravir alle proteine plasmatiche, la dialisi è probabilmente inadatta all'eliminazione del medicamento. Per le contromisure da adottare in seguito a un sovradosaggio dell'iniezione di cabotegravir si deve tener conto di un'esposizione post-iniezione prolungata (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AJ04

Meccanismo d'azione

Il cabotegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell'integrazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, che è essenziale per il ciclo di replicazione dell'HIV.

Farmacodinamica

Attività antivirale nelle colture cellulari

Il cabotegravir ha mostrato un'attività antivirale verso ceppi di HIV-1 wild type di laboratorio, con concentrazioni medie (EC₅₀) di 0,22 nM in cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC), 0,74 nM in cellule 293T e 0,57 nM in cellule MT-4, necessarie per una riduzione del 50% della replicazione virale. Al test in colture cellulari contro una serie di 24 isolati clinici di HIV-1 (tre per ciascun sottotipo del gruppo M [A, B, C, D, E, F e G] e tre per il gruppo O), il cabotegravir ha mostrato un'attività antivirale con valori di EC₅₀ che vanno da 0,02 nM a 1,06 nM. Al test contro tre isolati clinici di HIV-2, i valori di EC₅₀ sono variati da 0,10 nM a 0,14 nM. Non sono disponibili dati clinici per i pazienti con HIV-2.

Attività antivirale in combinazione con altri principi attivi antivirali

Nessun medicamento con attività anti-HIV intrinseca si è comportato da antagonista del cabotegravir (sono stati condotti dei test in vitro per la combinazione di cabotegravir più rilpivirina, lamivudina, tenofovir ed emtricitabina).

Effetto del siero e delle proteine sieriche umane

I test in vitro hanno mostrato uno spostamento di 408 volte (estrapolazione) dell'IC₅₀ del cabotegravir nelle cellule MT4 in presenza del 100% di siero umano, risultante in una IC₅₀ corretta per le proteine stimata (PA-IC₅₀) di 102 nM nelle PBMC.

Resistenza in vitro

Isolamento da HIV-1 wild type e attività contro i ceppi resistenti: nel corso di passaggi seriali di 112 giorni del ceppo IIIB non è stato osservato alcun virus che abbia prodotto un aumento dell'EC₅₀ del cabotegravir >10 volte. Nel corso del passaggio seriale di HIV-1 wild type (con polimorfismo T124A) in presenza di cabotegravir, sono state osservate le seguenti mutazioni dell'integrasi (IN): Q146L (intervallo del fold-change:1,3-4,6), S153Y (intervallo del fold-change: 2,8-8,4) e I162M (fold-change = 2,8). Il suddetto rilevamento di T124A corrisponde alla selezione di una variante minoritaria preesistente che non presenta una diversa sensibilità al cabotegravir. Al passaggio seriale del ceppo HIV-1 wild type NL-432 in presenza di cabotegravir alla concentrazione 6,4 nM non sono state selezionate sostituzioni aminoacidiche nella regione dell'integrasi fino al giorno 56.

Tra i mutanti multipli, il fold-change più elevato è stato osservato nei mutanti contenenti Q148K o Q148R. E138K/Q148H ha comportato una riduzione di 0,92 volte, mentre E138K/Q148K ha comportato una riduzione di 81 volte della sensibilità al cabotegravir. G140C/Q148R, G140S/Q148R e N155H/Q148R hanno causato una riduzione rispettivamente di 22, 12 e 61 volte della sensibilità al cabotegravir, mentre la mutazione N155H non ha alterato la sensibilità al cabotegravir più di 6 volte per altri mutanti doppi con tale mutazione.

Resistenza in vivo

Negli studi aggregati di fase III FLAIR e ATLAS (cfr. anche Efficacia clinica), solo pochi partecipanti hanno soddisfatto i criteri (due livelli plasmatici consecutivi di HIV-1 RNA di ≥200 copie/ml dopo una precedente soppressione a <200 copie/ml) per il fallimento virologico confermato (Confirmed Virologic Failure, CVF). Nell'analisi aggregata ci sono stati 7 casi di CVF con cabotegravir più rilpivirina (n=591, 1,2%) e 7 casi di CVF con la continuazione dell'attuale terapia antiretrovirale standard (CAR).

I tre CVF con cabotegravir più rilpivirina nello studio 201684 (FLAIR) con dati di resistenza sono stati del sottotipo A1 con sostituzione IN L74I, che di per sé non causa resistenza agli inibitori dell'integrasi. Questa sostituzione è stata osservata all'inizio dello studio e in caso di sospetto fallimento virologico (Suspected Virologic Failure, SVF). Inoltre, due terzi dei CVF hanno presentato una sostituzione Q148R associata a resistenza agli inibitori dell'integrasi legata al trattamento, mentre l'altro terzo ha presentato una sostituzione G140R con ridotta sensibilità fenotipica al cabotegravir. Tutti e tre i CVF hanno presentato una sostituzione associata a resistenza alla rilpivirina (K101E, E138E/A/K/T o E138K) e due terzi hanno presentato una ridotta sensibilità fenotipica alla rilpivirina.

I tre CVF nello studio 201585 (ATLAS) appartenevano ai sottotipi A, A1 e AG. I due CVF con i sottotipi A e A1 presentavano entrambi una sostituzione IN L74I: nell'HIV-1 DNA delle PBMC all'inizio dello studio e nell'HIV-1 RNA al momento del SVF. Inoltre, un terzo dei CVF ha presentato la sostituzione N155H associata alla resistenza agli inibitori dell'integrasi al momento del SVF. Tutti e tre i CVF hanno presentato sostituzioni associate alla resistenza alla rilpivirina legate al trattamento (E138A, E138E/K o E138K) e una ridotta sensibilità fenotipica alla rilpivirina, mentre un terzo ha presentato anche una ridotta sensibilità fenotipica al cabotegravir. In due terzi dei CVF, le sostituzioni associate alla resistenza alla rilpivirina rilevate al SVF sono state rilevate anche all'inizio dello studio nell'HIV-1 DNA delle PBMC.

Nel caso del settimo CVF (FLAIR), il paziente in questione non ha mai ricevuto un'iniezione e non ha presentato mutazioni di resistenza.

Negli studi aggregati ATLAS e FLAIR, sono state osservate le seguenti sostituzioni associate alla resistenza all'iniezione di cabotegravir a lunga durata d'azione: G140R (n=1), Q148R (n=2) e N155H (n=1).

Nello studio di fase IIIb ATLAS-2M (cfr. anche la rubrica Efficacia clinica), 10 pazienti hanno soddisfatto i criteri CVF alla settimana 48: 8 pazienti (1,5%) nel braccio Q8W e 2 pazienti (0,4%) nel braccio Q4W. 8 partecipanti hanno soddisfatto i criteri CVF alla settimana 24 o prima. Al momento del SVF, i 10 CVF presentavano HIV-1 dei sottotipi A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) o complesso (n=1).

All'inizio dello studio, nel braccio Q8W, 5 pazienti hanno presentato mutazioni associate a resistenza alla RPV (Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A o E138E/A) e 1 paziente ha presentato la mutazione di resistenza al cabotegravir G140G/R (oltre alla mutazione Y188Y/F/H/L associata alla resistenza alla RPV sopra ricordata). Al momento del SVF, 6 pazienti del braccio Q8W hanno presentato mutazioni associate a resistenza alla RPV; in 2 di questi pazienti si è aggiunta K101E e, in un paziente, E138E/K tra l'inizio dello studio e il momento del SVF. Il fold-change (FC) della RPV è stato superiore al cut-off biologico in 7 pazienti, da 2,4 a 15. Cinque dei 6 pazienti con sostituzioni associate a resistenza alla rilpivirina hanno presentato anche sostituzioni associate a resistenza agli INSTI (integrase strand-transfer inhibitors): N155H (2); Q148R e Q148Q/R + N155N/H (2). La sostituzione INSTI L74I è stata osservata in 4 di 7 pazienti.

Il test del genotipo e del fenotipo dell'integrasi non ha dato esito in un paziente, e per un altro paziente il fenotipo del cabotegravir non è stato disponibile. I fold-changes per i pazienti Q8W sono variati da 0,6 a 9,1 per il cabotegravir, da 0,8 a 2,2 per il dolutegravir e da 0,8 a 1,7 per il bictegravir.

Nel braccio Q4W, nessuno dei due pazienti con CVF ha presentato sostituzioni associate a resistenza alla RPV o agli INSTI all'inizio dello studio. Un paziente ha presentato la sostituzione G190Q associata a resistenza agli NNRTI in combinazione con il polimorfismo V189I associato a resistenza agli NNRTI. Al momento del SVF, un paziente in trattamento presentava mutazioni associate a resistenza alla rilpivirina K101E + M230L e l'altro paziente ha mantenuto le sostituzioni G190Q + V189I responsabili della resistenza agli NNRTI con l'aggiunta di V179V/I. Entrambi i pazienti hanno mostrato una ridotta sensibilità alla RPV. Al momento del SVF, entrambi i pazienti presentavano anche mutazioni associate a resistenza agli INSTI, vale a dire Q148R + E138E/K o N155N/H. Un paziente ha mostrato una ridotta sensibilità al CAB. Nessuno dei due pazienti presentava la sostituzione L74I associata alla resistenza agli INSTI. I fold-changes per i pazienti Q4W erano di 1,8 e 4,6 per il cabotegravir, 1,0 e 1,4 per il dolutegravir e 1,1 e 1,5 per il bictegravir.

Fino alla settimana 152, 13 pazienti hanno soddisfatto i criteri CVF durante la fase di mantenimento e di estensione; 2 pazienti (braccio Q8W) hanno soddisfatto i criteri CVF a partire dall'analisi della settimana 96 (cfr. tabella 9). In dieci pazienti, il CVF è comparso prima della settimana 48 (8 pazienti del braccio Q8W e 2 pazienti del braccio Q4W) e 1 paziente (braccio Q8W) ha soddisfatto i criteri CVF tra la settimana 48 e la settimana 96.

Tabella 9: Percentuale cumulativa dei pazienti che soddisfano i criteri CVF dopo la visita fino alla settimana 152 Fase di mantenimento + fase di estensione (popolazione ITT-E): Studio 207966 Analisi settimana 152

Oltre ai 9 pazienti con CVF del gruppo Q8W, 2 pazienti hanno raggiunto il CVF tra i momenti settimana 96 e settimana 152 (cfr. tabella 9). Un paziente, passato dallo studio 201585 dopo aver ricevuto per 1 fino a 24 settimane CAB + RPV LA, ha soddisfatto i criteri CVF alla settimana 112. All'inizio dello studio, questo paziente presentava il polimorfismo dell'integrasi L74I. Al momento del SVF, si sono osservate 3 mutazioni NNRTI, K103N e mutazioni associate a resistenza alla RPV, E138A e Y181Y/C. La mutazione associata a resistenza agli INI Q148R è stata documentata assieme al polimorfismo L74I. Si è osservata una ridotta sensibilità fenotipica alla RPV (FC=3,4) e al CAB (FC=9,5). Il sottotipo del virus HIV-1 era quello A al momento del SVF. L'altro paziente ha raggiunto i criteri CVF alla settimana 120 e al basale non presentava mutazioni associate a resistenza. Al momento del SVF, si sono riscontrate le mutazioni associate a resistenza alla RPV E138A e M230M/L, nonché la mutazione associata a resistenza INI Q148R. L'analisi fenotipica ha mostrato una ridotta sensibilità alla RPV (FC= 16) e al CAB (FC= 3,3). Al momento del SVF, il paziente era portatore di virus HIV-1 dei sottotipi B/C. Nel gruppo Q4W, non c'erano altri pazienti con CVF.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In uno studio cross-over, randomizzato, controllato con placebo e con tre intervalli di studio, 42 partecipanti sani sono stati randomizzati in 6 sequenze casuali a ricevere tre dosi orali di placebo, tre dosi orali di cabotegravir da 150 mg ciascuna a 12 ore di distanza l'una dall'altra (la C_max media allo stato stazionario è stata di ca. 2,8, 5,4 e 5,6 volte superiore rispettivamente a quella della dose orale di 30 mg una volta al giorno, della dose di 400 mg per l'iniezione mensile di cabotegravir e della dose di 600 mg per l'iniezione di cabotegravir ogni 2 mesi) o una singola dose di moxifloxacina di 400 mg (controllo attivo). Dopo correzione per il basale e il placebo, la variazione QTc media più lunga aggiustata in base al tempo mediante la formula di Fridericia (QTcF) è stata di 2,62 ms (IC 90% unilaterale superiore: 5,26 ms). Il cabotegravir non ha prolungato l'intervallo QTc entro 24 ore dopo la somministrazione.

Efficacia clinica

Somministrazione mensile

L'efficacia del cabotegravir è stata esaminata negli studi di fase III FLAIR (201584) e ATLAS (201585): due studi randomizzati, multicentrici, controllati con principio attivo, in aperto e a gruppi paralleli volti a dimostrare la non inferiorità. L'analisi primaria è stata condotta dopo che tutti i partecipanti avevano completato l'ultima visita per il trattamento alla settimana 48 (o avevano abbandonato lo studio in anticipo).

Nello studio FLAIR, 629 pazienti con infezione da HIV-1, naive alla ART, hanno ricevuto per 20 settimane un trattamento contenente dolutegravir, un inibitore dell'integrasi che blocca la fase di strand transfer dell'integrazione del DNA (dolutegravir/abacavir/lamivudina o, nel caso di partecipanti HLA-B*5701-positivi, dolutegravir più altri 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa). I pazienti con soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie per ml, n=566) sono stati successivamente randomizzati 1:1 a ricevere cabotegravir più rilpivirina o continuare la terapia antiretrovirale attuale (CAR). Quelli randomizzati a cabotegravir più rilpivirina hanno iniziato con circa un mese (almeno 28 giorni, massimo 77 giorni) di trattamento di induzione per via orale con una compressa di cabotegravir da 30 mg più una compressa di rilpivirina da 25 mg al giorno, seguito da iniezioni di cabotegravir (mese 1: iniezione di 600 mg, dal mese 2: iniezione di 400 mg) più iniezioni di rilpivirina (mese 1: iniezione di 900 mg, dal mese 2: iniezione di 600 mg) ogni mese, fino a 96 settimane.

Nello studio ATLAS, 616 partecipanti con infezione da HIV-1, già trattati con ART, con soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie per ml) da almeno 6 mesi, sono stati randomizzati 1:1 a ricevere anche cabotegravir più rilpivirina o continuare la loro attuale terapia antiretrovirale (CAR). I soggetti randomizzati a cabotegravir più rilpivirina hanno iniziato con circa un mese (almeno 28 giorni, massimo 73 giorni) di trattamento di induzione per via orale con una compressa di cabotegravir di 30 mg più una compressa di rilpivirina di 25 mg al giorno, seguito da un trattamento con iniezioni di cabotegravir (mese 1: iniezione di 600 mg, dal mese 2: iniezione di 400 mg) più iniezioni di rilpivirina (mese 1: iniezione di 900 mg, dal mese 2: iniezione di 600 mg) per altre 44 settimane. Nello studio ATLAS, all'inizio dello studio e prima della randomizzazione, il 50%, il 17% e il 33% dei pazienti ha ricevuto rispettivamente un NNRTI, un PI o un INI come terza classe di medicamenti. Questa distribuzione è rimasta simile dopo la randomizzazione nel braccio di controllo (CAR).

Nell'analisi aggregata degli studi FLAIR e ATLAS, nel braccio di trattamento con cabotegravir più rilpivirina, l'età mediana dei pazienti all'inizio dello studio era di 38 anni, il 27% era di sesso femminile, il 27% non era caucasico e il 7% presentava meno di 350 cellule CD4+ per mm³. Queste caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento.

L'endpoint primario di entrambi gli studi è stata la quota di pazienti con ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma alla settimana 48 (algoritmo snapshot per la popolazione ITT-E).

Un'analisi aggregata degli studi FLAIR e ATLAS ha dimostrato la non inferiorità di cabotegravir più rilpivirina rispetto alla CAR nei pazienti con ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma alla settimana 48 (rispettivamente 1,9% e 1,7%). La differenza di trattamento aggiustata tra cabotegravir più rilpivirina e CAR (0,2; IC 95%: -1,4, 1,7) per l'analisi aggregata ha soddisfatto il criterio di non inferiorità (limite superiore dell'IC 95% sotto al 4%).

I risultati di non-inferiorità ottenuti negli studi FLAIR e ATLAS hanno dimostrato che la durata della soppressione virologica prima dell'inizio della terapia con cabotegravir più rilpivirina (5 mesi o ≥6 mesi) non ha avuto alcun effetto sul tasso di risposta globale.

Le tabelle 10 e 11 mostrano l'endpoint primario e altri risultati alla settimana 48 per FLAIR e ATLAS, compresi i risultati relativi a importanti caratteristiche di base dei pazienti («fattori al basale»).

Tabella 10: Risultati virologici del trattamento randomizzato in FLAIR e ATLAS dopo 48 settimane (analisi snapshot)

* Aggiustata per i fattori di stratificazione al basale.

^† Include i partecipanti che hanno interrotto lo studio per mancanza di efficacia o soppressione.

N = numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento; IC = intervallo di confidenza; CAB = cabotegravir; RPV = rilpivirina; CAR = Current Antiviral Regimen (regime antivirale in corso).

Tabella 11: Percentuale di pazienti con ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma alla settimana 48 secondo importanti caratteristiche di base dei pazienti («fattori al basale») (risultati snapshot).

BMI = body mass index (indice di massa corporea)

PI= protease inhibitor (inibitore della proteasi

INI= integrase inhibitor (inibitore dell'integrasi)

NNRTI= non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa)

In entrambi gli studi FLAIR e ATLAS, le differenze tra i trattamenti per quanto riguarda le caratteristiche di base dei pazienti (numero delle CD4+, sesso, età, etnia, BMI, classe del terzo agente terapeutico all'inizio dello studio) non sono state clinicamente significative.

I partecipanti dei due studi hanno presentato soppressione virologica prima del giorno 1 e prima della randomizzazione, e non è stata osservata alcuna variazione clinicamente rilevante del numero delle cellule CD4+ rispetto al basale.

Settimana 96 FLAIR

Nello studio FLAIR, i risultati a 96 settimane sono stati coerenti con quelli a 48 settimane. La percentuale di pazienti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/ml era del 3,2% per cabotegravir più rilpivirina (n=283) e del 3,2% per la CAR (n=283) (differenza fra i trattamenti aggiustata tra cabotegravir più rilpivirina e CAR: 0,0; IC 95%: -2,9, 2,9).

Settimana 124 FLAIR – inizio della terapia direttamente con l'iniezione (DTI)

Nello studio FLAIR sono state valutate la sicurezza e l'efficacia alla settimana 124 nei pazienti che avevano deciso di passare da abacavir/dolutegravir/lamivudina a Vocabria più rilpivirina nella fase di estensione (alla settimana 100). Ai pazienti è stata data la possibilità di cambiare con o senza la fase di induzione per via orale, per cui è stato formato un gruppo con fase di induzione per via orale (gruppo «Oral Lead-in» [OLI]) (n=121) e un gruppo che ha iniziato direttamente con le iniezioni (gruppo «Direct to Injection» [DTI]) (n=111).

Alla settimana 124, la percentuale di pazienti con HIV-1 RNA ≥50 copie/ml era dello 0,8% per il gruppo con fase di induzione per via orale e dello 0,9% per il gruppo che ha iniziato direttamente le iniezioni.

Inoltre, alla settimana 124 sono stati registrati tassi di soppressione virale comparabili (HIV-1 RNA <50 copie/ml) nel gruppo DTI (110/111 [99,1%]) e nel gruppo OLI (113/121 [93,4%]).

Somministrazione ogni 2 mesi

L'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di cabotegravir somministrata ogni 2 mesi sono state esaminate nello studio ATLAS-2M, uno studio di non inferiorità di fase IIIb, randomizzato, multicentrico, a bracci paralleli e in aperto (207966). L'analisi primaria è stata condotta dopo che tutti i partecipanti avevano completato la visita alla settimana 48 o avevano abbandonato lo studio in anticipo.

Nello studio ATLAS-2M, 1045 pazienti con infezione da HIV-1, già trattati con ART e in soppressione virologica, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere un regime di iniezioni di cabotegravir più rilpivirina somministrato ogni 2 mesi o mensilmente.

I partecipanti allo studio non trattati inizialmente con cabotegravir/rilpivirina hanno ricevuto un trattamento di induzione per via orale, che è consistito in una compressa di cabotegravir da 30 mg più una compressa di rilpivirina da 25 mg al giorno per circa un mese (almeno 4 settimane, massimo fino a 85 giorni). I pazienti randomizzati a iniezioni mensili di cabotegravir (mese 1: iniezione di 600 mg, dal mese 2: iniezione di 400 mg) e iniezioni di rilpivirina (mese 1: iniezione di 900 mg, dal mese 2: iniezione di 600 mg) hanno ricevuto il trattamento per altre 44 settimane. I pazienti randomizzati a iniezioni ogni 2 mesi di cabotegravir (iniezioni di 600 mg ai mesi 1, 2, 4 e successivamente ogni due mesi) e di rilpivirina (iniezioni di 900 mg al mese 1, 2, 4 e successivamente ogni due mesi) hanno ricevuto il trattamento per altre 44 settimane.

Prima della randomizzazione, il 63%, il 13% e il 24% dei pazienti ha ricevuto cabotegravir/rilpivirina rispettivamente per 0 settimane, per 1-24 settimane e per >24 settimane.

All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 42 anni, il 27% dei pazienti era di sesso femminile, il 27% non era caucasico e il 6% presentava una conta di cellule CD4+ inferiore a 350 cellule per mm³; queste caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento.

L'endpoint primario di ATLAS-2M era la quota di pazienti con un HIV-1 RNA plasmatico di ≥50 copie/ml alla settimana 48 (algoritmo snapshot per la popolazione ITT-E).

In ATLAS-2M, cabotegravir più rilpivirina somministrati ogni 2 mesi non sono stati inferiori a cabotegravir più rilpivirina somministrati mensilmente per quanto riguarda la percentuale di pazienti con ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma alla settimana 48 (rispettivamente 1,7% e 1,0%). La differenza di trattamento aggiustata tra cabotegravir più rilpivirina ogni 2 mesi e cabotegravir più rilpivirina ogni mese (0,8; IC 95%: -0,6, 2,2) ha soddisfatto il criterio della non inferiorità (limite superiore dell'IC 95% inferiore al 4%). I risultati di efficacia alle settimane 96 e 152 corrispondono a quelli dell'endpoint primario alla settimana 48 (cfr. tabella 12).

Tabella 12: Risultati virologici del trattamento randomizzato in ATLAS-2M dopo 48, 96 e 152 settimane (analisi snapshot)

* Aggiustata per i fattori di stratificazione al basale.

^† Include i partecipanti che hanno interrotto lo studio per mancanza di efficacia o soppressione.

N = numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento, IC = intervallo di confidenza

Tabella 13: Percentuale di pazienti con ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma alla settimana 48 secondo importanti caratteristiche di base dei pazienti (risultati snapshot).

BMI = Body Mass Index (indice di massa corporea), CAB = cabotegravir, RPV = rilpivirina

Nello studio ATLAS-2M, le differenze di trattamento per l'endpoint primario su tutte le caratteristiche di base dei pazienti (conta delle CD4+, sesso, etnia, BMI, età e precedente esposizione a cabotegravir/rilpivirina) non sono risultate clinicamente significative.

Analisi post-hoc – Fattori associati a fallimento virologico

Le analisi multivariate (MVA) di studi aggregati di fase III (ATLAS fino alla settimana 96, FLAIR fino alla settimana 124 e ATLAS-2M fino alla settimana 152) hanno esaminato l'effetto di diversi fattori sul rischio di un fallimento virologico confermato (CVF). L'analisi dei fattori al basale (baseline factor analysis - BFA) ha preso in esame le caratteristiche virali e dei pazienti all'inizio dello studio, nonché e lo schema posologico (Q4W o Q8W). La MVA comprendeva i fattori al basale e includeva le concentrazioni plasmatiche previste dopo il basale del principio attivo nel CVF, utilizzando modelli di regressione con una procedura di selezione delle variabili. Dopo un totale di 4291 anni-persona, il tasso di incidenza CVF non aggiustato era di 0,54 per 100 anni-persona; sono stati segnalati 23 CVF (1,4% di 1651 persone in questi studi).

La BFA ha mostrato che le mutazioni associate a resistenza alla rilpivirina (rapporto tra tassi di incidenza IRR=21,65, p<0,0001), il sottotipo di HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) e l'indice di massa corporea (IRR=1,09 per 1 unità di aumento, p=0,04; IRR=3,97 di ≥30 kg/m², p=0,01) erano associate al CVF. Altre variabili, tra cui la somministrazione Q4W o Q8W, il genere femminile o le mutazioni associate a resistenza CAB/INSTI, non hanno avuto alcuna associazione significativa con il CVF. Una combinazione di almeno due dei seguenti fattori principali presenti al basale era associata a un aumento del rischio di CVF: mutazioni associate alla resistenza alla rilpivirina, sottotipo A6/A1 dell'HIV-1 o BMI ≥30 kg/m² (cfr. tabella 14).

Tabella 14: Risultati virologici considerando la presenza dei fattori chiave al basale: mutazioni associate a resistenza alla rilpivirina, sottotipo A6/A1¹ e BMI ≥30 kg/m²

¹ Classificazione del sottotipo A1 o A6 di HIV-1 basata sul pannello della Los Alamos National Library dalla banca dati delle sequenze HIV (giugno 2020).

² Basato sull'algoritmo snapshot della FDA di RNA <50 copie/ml alla settimana 48 per ATLAS, alla settimana 124 per FLAIR, alla settimana 152 per ATLAS-2M.

³ Definito come due misurazioni consecutive di HIV RNA >200 copie/ml.

⁴ Valore predittivo positivo (PPV) <2%; valore predittivo negativo (NPV) 98,5%; sensibilità 34,8%; specificità 71,9%.

⁵ PPV 19,3%; NPV 99,1%; sensibilità 47,8%; specificità 96,7%.

⁶ Set di dati di analisi con tutte le covariate non mancanti per i fattori al basale (di 1651 persone in totale).

⁷ Set di dati di analisi con tutte le covariate non mancanti per la modellazione multivariabile comprendente le concentrazioni dei medicamenti.

Nei pazienti con almeno due di questi fattori di rischio, la percentuale dei partecipanti che presentavano un CVF era superiore a quella dei pazienti senza o con un solo fattore di rischio; è stato determinato un CVF in 6/24 pazienti [25,0%, IC 95% (9,8%, 46,7%)] trattati con uno schema posologico ogni due mesi, e in 5/33 pazienti [15,2%, IC 95% (5,1%, 31,9%)] trattati con lo schema posologico mensile.

Terapia orale sostitutiva con altra ART

In un'analisi retrospettiva di dati aggregati provenienti da 3 studi clinici (FLAIR, ATLAS-2M e LATTE-2/Studio 200056), erano inclusi 29 pazienti che avevano ricevuto una terapia orale sostitutiva per una durata media di 59 giorni (25° e 75° percentile 53-135) con un'altra ART diversa da Vocabria + rilpivirina (terapia orale sostitutiva alternativa) durante il trattamento con iniezioni intramuscolari (i.m.) a lunga durata d'azione (LA) di Vocabria + rilpivirina. L'età mediana dei pazienti era di 32 anni, il 14% era di genere femminile, il 31% non era caucasico, il 97% aveva ricevuto un regime a base di un inibitore dell'integrasi (INI) come terapia orale sostitutiva alternativa, il 41% aveva ricevuto un NNRTI come parte della terapia orale sostitutiva alternativa (comprendente la rilpivirina in 11 di 12 casi) e il 62% aveva ricevuto un NRTI. Tre pazienti hanno interrotto il trattamento durante o subito dopo la fase orale sostitutiva, per motivi non rilevanti per la sicurezza. Nella maggior parte (≥96%) dei pazienti, è stato possibile mantenere la soppressione virale (HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml). Durante la sostituzione con una terapia orale sostitutiva alternativa e durante la fase successiva alla terapia orale sostitutiva alternativa (fino a 2 iniezioni di Vocabria + rilpivirina dopo la sostituzione orale), non si sono osservati casi di CVF (HIV-1 RNA plasmatico ≥200 copie/ml).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del cabotegravir è simile nei soggetti sani e in quelli con infezione da HIV. Il cabotegravir ha una varianza farmacocinetica moderata o alta. Il CVb% interindividuale per C_tau variava dal 39% al 48% nei soggetti con infezione da HIV partecipanti agli studi di fase III. Con un'unica iniezione di cabotegravir a lunga durata d'azione è stata rilevata una varianza interindividuale più elevata, dal 41% all'89%.

Tabella 15: Parametri farmacocinetici dopo somministrazione orale di cabotegravir una volta al giorno e iniezioni intramuscolari inizialmente mensili e successivamente bimestrali

^a I valori dei parametri farmacocinetici (PK) si basano su stime post-hoc individuali da modelli di farmacocinetica di popolazione per il regime orale e per il regime iniziale mensile (in FLAIR e ATLAS) o con somministrazione bimestrale (in ATLAS-2M).

^b tau indica i seguenti intervalli di somministrazione: 24 ore per l'assunzione orale e 1 mese per la somministrazione i.m. mensile (o 2 mesi per la somministrazione bimestrale). Iniezione di una sospensione a rilascio prolungato.

^c I valori dei parametri farmacocinetici del trattamento di induzione per via orale rappresentano lo stato stazionario.

^d I valori di C_max alla prima iniezione sono da imputare principalmente al trattamento di induzione orale (poiché l'iniezione iniziale è stata effettuata il giorno dell'ultima dose orale), mentre i valori di AUC_(0-tau) e C_tau sono da ascrivere all'iniezione iniziale. In seguito a somministrazione senza OLI (DTI n=110), la media geometrica (5°/95° percentile) della C_max del CAB (1 settimana dopo l'iniezione iniziale) è stata di 1,89 µg/ml (0,438, 5,69) e quella della C_tau del CAB di 1,43 µg/ml (0,403, 3,90).

^e I valori dei parametri farmacocinetici per le iniezioni mensili e per le iniezioni bimestrali si basano sui dati della settimana 48.

Assorbimento

Il cabotegravir presenta una farmacocinetica limitata dal lento assorbimento dal muscolo gluteo alla circolazione ematica, con conseguente concentrazione plasmatica duratura. Dopo una singola iniezione intramuscolare sono rilevabili sin dal primo giorno concentrazioni plasmatiche di cabotegravir che con un T_max mediano di 7 giorni tendono aumentano gradualmente fino a raggiungere la concentrazione plasmatica massima. Dopo la somministrazione di una singola iniezione, il cabotegravir è stato rilevato nel plasma fino a 52 settimane o più. L'equilibrio farmacocinetico (steady state) è stato raggiunto dopo 44 settimane.

Dopo iniezioni intramuscolari singole e ripetute di dosi da 100 a 800 mg, la concentrazione plasmatica del cabotegravir aumenta in maniera proporzionale o poco meno che proporzionale alla dose somministrata.

Distribuzione

Sulla base dei dati in vitro, il cabotegravir si lega fortemente (circa >99%) alle proteine plasmatiche umane. Dopo somministrazione orale di compresse di cabotegravir, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) medio del cabotegravir nel plasma è stato di 12,3 l. Negli esseri umani, i valori stimati del Vc/F e del Vp/F del cabotegravir nel plasma sono stati rispettivamente di 5,27 l e 2,43 l. Queste stime sul volume, insieme all'ipotesi di un elevato valore di F, suggeriscono una certa distribuzione del cabotegravir nello spazio extracellulare.

Il cabotegravir è rilevabile nel tratto genitale femminile e maschile. Dopo una singola iniezione intramuscolare di cabotegravir di 400 mg, a 4, 8 e 12 settimane dalla somministrazione la mediana del rapporto di concentrazione tra tessuti cervicali/vaginali e plasma variava da 0,16 a 0,28 e la mediana del rapporto di concentrazione tra tessuti rettali e plasma era ≤0,08.

Il cabotegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). Nei pazienti con infezione da HIV in trattamento con iniezioni di cabotegravir più rilpivirina, il rapporto tra la concentrazione di cabotegravir nel CSF e quello nel plasma (mediana (range)) (n=16) allo stato stazionario (Q4W o Q8W) è stato di 0,003 (da 0,002 a 0,004) una settimana dopo un'iniezione di cabotegravir. A concentrazioni terapeutiche di cabotegravir nel CSF, sono state misurate nel CSF <50 copie/ml in 16 soggetti (100%) e <2 copie/ml di HIV-1 RNA in 15 soggetti (94%) (n=16). Nello stesso momento, sono state misurate nel plasma <50 copie/ml in 18 soggetti (100%) e <2 copie/ml di HIV-1 RNA in 12 soggetti (66,7%) (n=18).

Metabolismo

Il cabotegravir viene metabolizzato principalmente tramite UGT1A1 e, in misura minore, tramite UGT1A9. Il cabotegravir è la sostanza prevalentemente circolante nel plasma e rappresenta >90% del radiocarbonio totale contenuto nel plasma. Dopo somministrazione orale, il cabotegravir viene eliminato nell'uomo principalmente per metabolizzazione, mentre l'escrezione renale del medicamento immodificato è bassa (<1% della dose). Il 47% della dose orale totale viene eliminato come principio attivo immodificato nelle feci. Non è noto in che misura si tratti del principio attivo non assorbito o di un glucuronide-coniugato eliminato per via biliare che può essere ulteriormente degradato nel composto principale nel lume intestinale. Il cabotegravir è stato rilevato in campioni di bile duodenale. In alcuni campioni, ma non in tutti, era presente anche il metabolita glucuronide. Il 27% della dose orale totale viene escreto nelle urine, principalmente come metabolita glucuronide (75% della radioattività nelle urine, il 20% della dose totale).

Eliminazione

L'emivita terminale apparente media del cabotegravir viene limitata dal tasso di assorbimento e si stima che sia compresa tra 5,6 e 11,5 settimane dopo una singola iniezione IM. L'emivita apparente significativamente più lunga rispetto alla somministrazione orale riflette l'assorbimento dal sito di iniezione alla circolazione sistemica. La CL/F apparente era di 0,151 l/ora basata sull'analisi di farmacocinetica di popolazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Genere

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato alcun effetto clinicamente rilevante del sesso sull'esposizione al cabotegravir, per cui non è necessario alcun aggiustamento della dose specifico per il genere.

Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante dell'origine etnica sull'esposizione al cabotegravir. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all'origine etnica.

BMI

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato alcun effetto clinicamente rilevante del BMI sull'esposizione al cabotegravir, per cui non è necessario alcun aggiustamento della dose specifico per il BMI (cfr. Efficacia clinica).

Pazienti con coinfezione da HBV e HCV

Per il cabotegravir sono disponibili solo dati molto limitati sui soggetti con coinfezione da HCV. Per il cabotegravir non sono disponibili dati su soggetti con coinfezione da HBV.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pazienti con compromissione epatica moderata e corrispondenti soggetti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B) non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose. L'effetto di una compromissione epatica grave (Child-Pugh C) sulla farmacocinetica del cabotegravir non è stato esaminato.

Disfunzioni renale

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pazienti con compromissione renale grave (ClCr <30 ml/min, non in dialisi) e corrispondenti soggetti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il cabotegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi.

Pazienti anziani

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante dell'età sull'esposizione al cabotegravir.

Nei soggetti di età superiore ai 65 anni sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati per il cabotegravir.

Polimorfismi genetici

In una metanalisi di soggetti sani e con infezione da HIV, i soggetti con infezione da HIV con genotipi UGT1A1, che comportano un metabolismo lento del cabotegravir, hanno presentato un aumento medio di 1,2 volte di AUC, C_max e C_tau allo stato stazionario dopo iniezione di cabotegravir, rispetto a un aumento medio di 1,38 volte dopo somministrazione della formulazione orale. Ciò è coerente con l'aumento medio da 1,3 a 1,5 volte di AUC, C_max e C_tau allo stato stazionario del cabotegravir misurato complessivamente nei soggetti sani e con infezione da HIV dopo la somministrazione della formulazione orale. Queste differenze non vengono considerate clinicamente rilevanti. I polimorfismi di UGT1A9 non erano associati a una farmacocinetica alterata del cabotegravir. Pertanto, nei soggetti con polimorfismi di UGT1A1 o UGT1A9 non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

L'effetto del trattamento prolungato con alte dosi di cabotegravir è stato valutato negli studi di tossicità con somministrazione orale ripetuta nel ratto (26 settimane) e nella scimmia (39 settimane).

Non sono comparsi effetti indesiderati legati al medicamento nei ratti o nelle scimmie a cui era stato somministrato cabotegravir per via orale a dosi rispettivamente fino a 1'000 mg/kg/giorno, equivalenti a 27 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 30 mg per via orale, o fino a 500 mg/kg/giorno, equivalenti a 3,7 volte la MRHD di 30 mg per via orale. Nello studio di tossicità orale di 14 giorni nella scimmia, una dose di 1'000 mg/kg/giorno non è stata tollerata e ha provocato quadri clinici gastrointestinali (perdita di peso, vomito, feci morbide/acquose e disidratazione moderata o grave).

Nello studio di tossicità orale di 28 giorni nella scimmia, l'esposizione al cabotegravir alla fine dello studio con la dose di 500 mg/kg/giorno è stata simile a quella dello studio di 14 giorni con la dose di 1'000 mg/kg/giorno. Ciò suggerisce che l'intolleranza gastrointestinale osservata nello studio di 14 giorni era dovuta alla via di somministrazione orale, piuttosto che alla tossicità sistemica.

In uno studio di 3 mesi sul ratto, il cabotegravir è stato somministrato come iniezione sottocutanea una volta al mese (fino a 100 mg/kg/dose), come iniezione intramuscolare una volta al mese (fino a 75 mg/kg/dose) o come iniezione sottocutanea una volta alla settimana (100 mg/kg/dose) (>30 volte l'esposizione umana alla MRHD di 400 mg IM). Non sono stati osservati effetti indesiderati sistemici né tossicità per gli organi bersaglio. Negli animali a cui erano stati somministrati 75 mg/kg/dose (iniezioni IM mensili, >30 volte l'esposizione umana alla MRHD di 400 mg IM) sono state osservate reazioni infiammatorie locali (eritemi ed edemi classificati da molto lievi a gravi). I risultati istologici legati al trattamento si sono limitati a infiammazioni granulomatose e infiltrazioni di cellule infiammatorie miste nei rispettivi siti di iniezione, con alterazioni macroscopiche correlate.

Mutagenicità e cancerogenicità

Il cabotegravir non si è dimostrato mutageno né clastogeno in vitro, in batteri e colture di cellule di mammifero, e in vivo, nel test del micronucleo in roditori. Il cabotegravir non è risultato cancerogeno in studi a lungo termine nel topo a ~7 volte la MRHD e nel ratto a ~26 volte la MRHD di 30 mg per via orale.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili o femminili né sulla spermatogenesi con la somministrazione orale di 1'000 mg/kg/giorno di cabotegravir (>25 volte l'esposizione umana con la dose massima raccomandata nell'uomo MRHD di 30 mg per via orale) fino a 26 settimane, e il cabotegravir non ha mostrato effetti funzionali sul comportamento di accoppiamento né sulla fertilità nei ratti maschi e femmine.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale non è comparsa teratogenicità dopo somministrazione orale di cabotegravir nelle ratte e nelle coniglie gravide a dosi fino a 1'000 o 2'000 mg/kg/giorno (rispettivamente 30 volte o 0,66 volte l'esposizione nell'uomo alla MRHD di 30 mg per via orale).

Nelle ratte con taglio cesareo è comparsa una riduzione del peso corporeo fetale a una dose di 1'000 mg/kg/giorno; tuttavia, siccome a questa dose non vi è stato alcun effetto riproducibile sul peso alla nascita o sulla crescita postnatale e sullo sviluppo dei cuccioli nati per vie naturali, l'esito fetale non è stato considerato avverso. Il cabotegravir ha dimostrato di attraversare la placenta nel ratto ed è stato rilevato nei tessuti fetali. In studi prenatali e postnatali (PPN) sul ratto, il cabotegravir alla dose di 1'000 mg/kg/giorno ha ritardato in maniera riproducibile l'inizio del parto ed è stato associato a un aumento dei nati morti e della mortalità neonatale. Non ci sono stati effetti sulla sopravvivenza quando i feti sono nati con taglio cesareo. Una dose più bassa di 5 mg/kg/giorno (circa 14 volte la MRHD di 30 mg per via orale) non è stata associata a parti ritardati o mortalità neonatale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Siccome non sono stati effettuati studi di compatibilità, l'iniezione di cabotegravir non va miscelata con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Stabilità nella siringa

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 2 ore a 25 °C.

Una volta che la sospensione è stata aspirata nella siringa, da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni per la manipolazione

Per le istruzioni illustrate complete per la somministrazione vedere il foglietto illustrativo accluso alla confezione.

Numero dell'omologazione

67740 (Swissmedic)

Confezioni

Vocabria 400 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato: 2 ml (A)

Vocabria 600 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato: 3 ml (A)

Ciascuna confezione contiene una siringa, un adattatore per flaconcini e un ago per iniezione.

Titolare dell’omologazione

ViiV Healthcare GmbH, Münchenbuchsee

Stato dell'informazione

Dicembre 2023

Istruzioni per l'uso

Istruzioni per l'uso di Vocabria 2 ml sospensione iniettabile a rilascio prolungato

Istruzioni per l'uso di Vocabria 3 ml sospensione iniettabile a rilascio prolungato