AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Vocabria Suspension injectable à libération prolongée

ViiV Healthcare GmbH

Composition

Principes actifs

Cabotégravir.

Excipients

Mannitol (E421), polysorbate 20, macrogol 3350, eau pour préparations injectables ad solutionem pro 1 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Suspension injectable à libération prolongée pour administration intramusculaire:

Chaque flacon de 2 ml contient 400 mg de cabotégravir (200 mg/ml) sous forme d'acide libre.

Chaque flacon de 3 ml contient 600 mg de cabotégravir (200 mg/ml) sous forme d'acide libre.

Indications/Possibilités d’emploi

Les injections de Vocabria sont indiquées en association avec des injections de rilpivirine dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes présentant une suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois avant leur passage à l'association cabotégravir-rilpivirine, et sans résistances connues ou suspectées ni antécédents d'échec virologique à des principes actifs de la classe des INNTI ou des INI (voir rubrique Efficacité clinique).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes

Le traitement doit être administré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Les injections de Vocabria doivent être administrées par un professionnel de santé.

Les injections de Vocabria doivent toujours être administrées en association avec des injections de rilpivirine pour le traitement d'une infection par le VIH-1. Par conséquent, l'information professionnelle de la rilpivirine injectable devrait toujours aussi être consultée.

Les injections de Vocabria peuvent être initiées avec un traitement d'instauration par voie orale ou sans traitement d'instauration par voie orale (initiation directe des injections). Le médecin et le patient peuvent décider soit d'utiliser les comprimés de cabotégravir en traitement d'instauration par voie orale avant l'initiation des injections de Vocabria afin d'évaluer la tolérance au cabotégravir (voir tableau 1) ou soit ils peuvent décider d'initier directement les injections de Vocabria.

Les injections de Vocabria peuvent être administrées chaque mois ou tous les 2 mois (voir le tableau 2 pour la recommandation de dosage mensuel et le tableau 3 pour la recommandation de dosage tous les deux mois). Le médecin et le patient doivent discuter des deux options de traitement avant l'initiation des injections de Vocabria et choisir la fréquence d'administration la plus appropriée pour le patient.

Avant de débuter les injections de Vocabria, le médecin traitant doit soigneusement sélectionner les patients qui acceptent le schéma d'injection requis et informer les patients de l'importance de respecter les rendez-vous programmés pour l'administration du médicament afin de maintenir la suppression virologique et de réduire le risque de rebond virologique et de développement potentiel de résistance associée à l'oubli de doses.

Après l'arrêt du traitement par injection de Vocabria et de rilpivirine, il est nécessaire d'instaurer un autre traitement antirétroviral entièrement suppressif dans le mois qui suit la dernière injection de Vocabria lorsqu'il est administré une fois par mois et dans les deux mois qui suivent la dernière injection de Vocabria lorsqu'il est administré tous les deux mois.

Instauration par voie orale

En cas de traitement d'instauration par voie orale, il est recommandé aux patients présentant une suppression virologique de prendre par voie orale des comprimés de cabotégravir pendant environ un mois (au moins 28 jours, au maximum 2 mois) avant de débuter le traitement par des injections de Vocabria afin de tester la tolérance au cabotégravir. Un comprimé de Vocabria (30 mg) doit être pris avec un comprimé de rilpivirine (25 mg) une fois par jour. Les comprimés de Vocabria doivent être pris avec un repas lorsqu'ils sont pris en même temps que la rilpivirine (voir information professionnelle de Vocabria comprimés).

Tableau 1: Schéma posologique pour le traitement d'instauration par voie orale chez les adultes

^a. Voir le schéma posologique des injections mensuelles dans le tableau 2 et des injections tous les deux mois dans le tableau 3.

Administration mensuelle (suspension injectable)

Première injection

Une première injection intramusculaire de 3 ml (600 mg) de Vocabria est recommandée chez les adultes le dernier jour du traitement antirétroviral actuel ou du traitement d'instauration par voie orale (voir «Mode d'administration»).

Injections d'entretien

Après la première injection de Vocabria, la dose recommandée pour les injections d'entretien chez les adultes est d'une injection intramusculaire unique de 2 ml (400 mg) une fois par mois (voir «Mode d'administration»). Les patients peuvent recevoir des injections jusqu'à 7 jours avant ou après la date prévue de l'injection mensuelle de 2 ml.

Tableau 2: Schéma posologique pour l'administration intramusculaire mensuelle chez les adultes

Administration tous les 2 mois (suspension injectable)

Injections d'initiation

L'injection d'initiation intramusculaire recommandée initiale chez l'adulte est de 3 ml (600 mg) de Vocabria, à administrer le dernier jour du traitement antirétroviral actuel ou de l'instauration orale du traitement. Une deuxième injection d'initiation intramusculaire de 3 ml (600 mg) de Vocabria doit être administrée un mois plus tard. Les patients peuvent recevoir cette deuxième injection d'initiation jusqu'à 7 jours avant ou après la date d'injection prévue.

Injections d'entretien

Après la deuxième injection d'initiation, les adultes reçoivent des injections d'entretien intramusculaires de 3 ml (600 mg) de Vocabria tous les 2 mois. Les patients peuvent recevoir les injections d'entretien jusqu'à 7 jours avant ou après la date d'injection prévue.

Tableau 3: Schéma posologique pour l'injection intramusculaire tous les 2 mois chez les adultes

Changement de la fréquence d'administration:

Recommandations posologiques lors du passage des injections mensuelles aux injections tous les 2 mois

Les patients qui passent d'un schéma d'entretien avec des injections mensuelles à un schéma d'entretien avec des injections tous les 2 mois doivent recevoir une injection intramusculaire unique de 3 ml (600 mg) de Vocabria un mois après la dernière injection d'entretien de 2 ml (400 mg), puis des injections de 3 ml (600 mg) tous les 2 mois.

Recommandations posologiques lors du passage des injections tous les 2 mois aux injections mensuelles

Les patients qui passent d'un schéma d'entretien avec des injections tous les 2 mois à un schéma d'entretien avec des injections mensuelles doivent recevoir une injection intramusculaire unique de 2 ml (400 mg) de Vocabria 2 mois après la dernière injection d'entretien de 3 ml (600 mg), puis des injections de 2 ml (400 mg) tous les mois.

Oubli d'une injection

Il est vivement recommandé d'observer le schéma d'administration des injections. Les patients qui manquent une visite programmée pour une injection doivent faire l'objet d'une réévaluation clinique afin de s'assurer que la reprise du traitement est appropriée (voir tableaux 4 et 5).

Oubli d'une injection mensuelle

Traitement oral de transition et reprise des injections mensuelles:

S'il s'avère qu'un patient ne pourra pas se rendre à visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour une durée allant jusqu'à deux mois consécutifs.

Sinon, en attendant la reprise du traitement par injection, il est possible d'utiliser un autre traitement antirétroviral oral entièrement suppressif. Il convient de tenir compte des lignes directrices actuelles concernant le traitement du VIH lors du choix du schéma posologique. La rubrique Efficacité clinique contient des données sur le traitement oral de transition par d'autres traitements antirétroviraux entièrement suppressifs.

La première dose du traitement par voie orale doit être prise un mois (+/- 7 jours) après les dernières doses injectées de cabotégravir et de rilpivirine, et le traitement par injection est repris le dernier jour du traitement oral (voir tableau 4). Si plus de deux injections mensuelles consécutives sont omises et doivent être remplacées, un traitement de remplacement par voie orale doit être instauré un mois après la dernière injection de Vocabria.

Tableau 4: Schéma d'administration recommandé pour la reprise des injections mensuelles après oubli d'une injection ou après traitement oral de transition

Oubli d'une injection (en cas d'administration tous les 2 mois):

Traitement oral de transition et reprise des injections tous les 2 mois:

S'il s'avère qu'un patient ne pourra pas se rendre à visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour une durée allant jusqu'à deux mois consécutifs.

Sinon, en attendant la reprise du traitement par injection, il est possible d'utiliser un autre traitement antirétroviral entièrement suppressif. Il convient de tenir compte des lignes directrices actuelles concernant le traitement du VIH lors du choix du schéma posologique. La section Efficacité clinique contient des données sur le traitement oral de transition par d'autres traitements antirétroviraux entièrement suppressifs.

La première dose du traitement par voie orale doit être prise deux mois (+/- 7 jours) après les dernières doses injectées de Vocabria et de rilpivirine, et le traitement par injection est repris le dernier jour du traitement oral (voir tableau 5).

Tableau 5: Schéma d'administration recommandé pour la reprise des injections tous les 2 mois après oubli d'une injection ou après traitement oral de transition

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (score de Child-Pugh A ou B). Le cabotégravir n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C) (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à sévères de la fonction rénale et non dialysés (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du cabotégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du cabotégravir chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Mode d'administration

Uniquement pour une administration intramusculaire (IM) dans le muscle fessier. Ne pas injecter par voie intraveineuse. À cet égard, une aiguille suffisamment longue devra être utilisée pour pénétrer dans le muscle fessier compte tenu de l'IMC du patient.

Les injections de cabotégravir et de rilpivirine doivent être administrées dans des sites séparés (dans les muscles fessiers opposés) lors de la même visite. Si elles ne peuvent se faire sur les côtés opposés, les injections doivent être pratiquées à une distance d'au moins 2 cm l'une de l'autre. Cette distance de 2 cm doit également être respectée par rapport aux sites d'injection antérieurs et aux éventuelles réactions survenues à ces sites.

Observer les instructions détaillées pas-à-pas pour l'injection figurant sur le mode d'emploi contenu dans l'emballage. Lors de la préparation de la suspension injectable, suivez scrupuleusement les instructions afin d'éviter les fuites.

Les injections de Vocabria doivent être administrées par un professionnel de santé.

Contre-indications

Le cabotégravir est contre-indiqué dans les cas suivants:

·hypersensibilité connue au cabotégravir ou à un autre composant de la formule injectable

·utilisation d'inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine, la rifapentine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine et l'oxcarbazépine, car on s'attend à ce qu'ils diminuent les concentrations plasmatiques de cabotégravir et entraînent ainsi une perte de la réponse virologique.

Les injections de Vocabria sont indiquées uniquement en association avec des injections de rilpivirine pour le traitement d'une infection par le VIH-1; par conséquent, l'information professionnelle de la rilpivirine injectable doit être aussi consultée.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec des inhibiteurs d'intégrase, dont le cabotégravir. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctionnements organiques, y compris des lésions hépatiques. Afin d'identifier les patients présentant un risque de réaction d'hypersensibilité, du cabotégravir a été administré en traitement d'instauration par voie orale dans les études cliniques. Il convient d'interrompre immédiatement l'administration de cabotégravir et d'autres principes actifs suspectés dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, abattement, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules cutanées, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie ou angio-œdème). Dans un tel cas, l'état clinique du patient (y c. les aminotransférases hépatiques) doit être surveillé et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant (voir les rubriques Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications, Propriétés liées à l'action prolongée de cabotégravir injectable, Événements indésirables, Efficacité clinique).

Propriétés liées à l'action prolongée de cabotégravir injectable

Des concentrations résiduelles de cabotégravir injecté peuvent persister pendant une période prolongée (jusqu'à 12 mois, voire plus) dans la circulation des patients. Il convient donc de tenir compte de la libération prolongée du cabotégravir au-delà de la période d'administration active, avant même de choisir le traitement lors de l'évaluation individuelle du bénéfice-risque et ainsi qu'à l'arrêt du médicament (voir les rubriques Mises en garde et précautions (Réactions d'hypersensibilité, Hépatotoxicité), Interactions avec d'autres médicaments, Grossesse et allaitement, Effets indésirables, Pharmacocinétique et Surdosage).

Il n'existe aucun mécanisme permettant de stopper ou de neutraliser la libération de cabotégravir après injection intramusculaire ou de l'éliminer du muscle (p.ex. par aspiration) ou du sang (p.ex. par hémodialyse) étant donné sa forte liaison aux protéines.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité a été rapportée chez un nombre limité de patients avec ou sans maladie hépatique préexistante connue qui recevaient le cabotégravir (voir rubrique Effets indésirables).

La surveillance du bilan hépatique est recommandée. Le traitement par le cabotégravir doit être arrêté en cas de suspicion d'hépatotoxicité (voir rubrique Propriétés liées à l'action prolongée de cabotégravir injectable).

Risque de développement de résistances à l'arrêt du traitement

Afin de réduire au minimum le risque de développement d'une résistance du virus, il est essentiel d'instaurer un autre traitement antirétroviral pleinement actif au plus tard un mois après la dernière injection de cabotégravir lorsqu'il est administré une fois par mois et au plus tard 2 mois après la dernière injection de cabotégravir lorsqu'il est administré tous les 2 mois.

En cas de suspicion d'échec virologique, un autre traitement doit être instauré aussi vite que possible.

Infections opportunistes

Tout comme d'autres traitements antirétroviraux, le traitement par le cabotégravir comporte un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. C'est pourquoi les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Des cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné. Dans la phase initiale d'un traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infections au complexe Mycobacterium avium, à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci et tuberculose), ce qui peut nécessiter des investigations et un traitement supplémentaires. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. Toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Transmission du VIH

Les résultats des études d’observation ont montré qu’il n’y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n’est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n’a pas été atteinte et maintenue.

Traitement concomitant par la rilpivirine

Les injections de Vocabria sont indiquées en association avec des injections de rilpivirine pour le traitement d'une infection par le VIH-1; par conséquent, l'information professionnelle de la rilpivirine injectable doit être aussi consultée.

Interactions avec d'autres médicaments

La prescription de Vocabria avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition au cabotégravir doit se faire avec prudence (voir Interactions).

L'utilisation concomitante de Vocabria injectable avec la rifabutine doit être évitée (voir Interactions).

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C

Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été exclus des études sur Vocabria. Il n'est pas recommandé d'instaurer un traitement par Vocabria chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Il convient de se référer aux recommandations actuelles de traitement pour la prise en charge de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, ainsi qu'à la rubrique Interactions (voir ci-dessous).

On ne dispose que de données très limitées sur l'utilisation de Vocabria chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C. En cas de survenue d'une infection par le virus de l'hépatite C pendant le traitement par Vocabria, il convient de se référer aux recommandations actuelles de traitement pour la prise en charge de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C, ainsi qu'à la rubrique Interactions (voir ci-dessous).

Interactions

Les injections de Vocabria sont indiquées en association avec des injections de rilpivirine pour le traitement de l'infection par le VIH-1. L'information professionnelle de la rilpivirine injectable doit être consultée pour connaître les interactions associées à la rilpivirine.

Effet de Vocabria sur d'autres médicaments

Le cabotégravir n'a eu pas d'effet sur le midazolam, un substrat du CYP3A4, in vivo. En outre, le cabotégravir n'est pas un inhibiteur cliniquement pertinent des enzymes et des transporteurs suivants: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17, P-gp, protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), transporteurs de cations organiques (OCT)1 et OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1 et MATE2-K, protéine de résistance multimédicamenteuse (MRP)2 ou MRP4.

Le cabotégravir a inhibé les transporteurs d'anions organiques (OAT)1 (IC₅₀=0,81 μM) et OAT3 (IC₅₀=0,41 μM) in vitro. Les modèles pharmacocinétiques physiologiques ne laissent cependant pas entrevoir d'interactions avec des substrats des OAT à des concentrations cliniquement pertinentes.

Le cabotégravir n'a pas d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4 in vitro.

Compte tenu de ces données et des résultats d'études sur les interactions médicamenteuses, le cabotégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.

D'après le profil d'interaction médicamenteuse clinique et in vitro, le cabotégravir ne devrait pas modifier les concentrations d'autres médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d'intégrase, les inhibiteurs d'entrée ou l'ibalizumab.

Effet d'autres médicaments sur Vocabria

Le cabotégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A9. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 ou de l'UGT1A9 devraient réduire les concentrations plasmatiques de cabotégravir et diminuer son efficacité en conséquence (voir rubrique Contre-indications).

Des simulations à l'aide de modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) montrent que l'administration concomitante de cabotégravir et d'autres médicaments qui inhibent les enzymes UGT ne devrait pas entraîner d'interactions cliniquement significatives.

In vitro, le cabotégravir n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OATP2B1, ni de l'OCT1.

Le cabotégravir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais du fait de sa haute perméabilité, son absorption ne devrait pas être modifiée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP.

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été effectuée sur le cabotégravir injectable. Les données sur les interactions médicamenteuses du tableau 6 proviennent d'études réalisées avec le cabotégravir oral.

Tableau 6: Interactions avec d'autres médicaments

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune étude sur le cabotégravir chez la femme enceinte. L'effet du cabotégravir sur la grossesse chez la femme n'est pas connu.

Dans des études chez des rates et des lapines gravides, le cabotégravir n'a pas eu d'effet tératogène, mais a causé des retards de la mise bas, associés à un plus faible taux de survie et à une viabilité diminuée des portées quand l'exposition dépassait les valeurs thérapeutiques (voir rubrique Données précliniques).

La pertinence de ces résultats pour la grossesse chez la femme n'est pas connue. Vocabria ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à celles qui planifient une grossesse ou à celles qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus ou l'enfant à naître.

Les femmes doivent être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Le cabotégravir et les contraceptifs à base d'œstrogènes et/ou de progestérone peuvent être utilisés simultanément sans adaptation de la posologie (voir Interactions).

Des concentrations résiduelles de cabotégravir ont été détectées dans l'organisme des patients jusqu'à 12 mois voire plus après une injection, ce dont il faut tenir compte pour la durée d'une contraception efficace (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Allaitement

Sur la base des expérimentations animales, il y a lieu de supposer que le cabotégravir passe dans le lait maternel, bien que cela ne soit pas démontré chez l'être humain.

Après un traitement par le cabotégravir, des concentrations résiduelles du médicament peuvent encore être présentes dans le lait maternel jusqu'à 12 mois voire plus après la dernière injection.

Il est recommandé aux femmes séropositives au VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH et d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité.

Fertilité

Les expérimentations animales n'ont indiqué aucune influence du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets du cabotégravir sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Vocabria peut provoquer des vertiges, des céphalées et des nausées. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Vocabria doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Effets indésirables

Données issues d'études cliniques

Les effets indésirables (EI) observés sous traitement par cabotégravir seul ou en association avec la rilpivirine (administration mensuelle ou tous les 2 mois) figurent au tableau 7. Le tableau montre tous les effets indésirables attribuables aux formules orales et injectables du cabotégravir et de la rilpivirine.

Les fréquences ont été calculées à partir des études cliniques de phase III et la catégorie de fréquence la plus élevée est indiquée au tableau 7 quand les fréquences diffèrent entre le schéma mensuel et le schéma de traitement tous les 2 mois.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans les études avec une administration mensuelle étaient les réactions au site d'injection (jusqu'à 84% des patients), les céphalées (jusqu'à 12% des patients) et la pyrexie³ (10% des patients).

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans l'étude ATLAS-2M avec une administration tous les 2 mois étaient les réactions au site d'injection (76% des patients), les céphalées (7% des patients) et la pyrexie³ (7% des patients).

Les EI cliniques établis sont indiqués par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000; y compris les cas isolés rapportés).

Tableau 7: Effets indésirables

^*La fréquence des effets indésirables identifiés est basée sur tous les événements déclarés et ne se limite pas à ceux qui sont considérés par l'investigateur comme étant au moins éventuellement liés.

¹ Le terme de maux de ventre inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: douleur abdominale, douleur de la partie supérieure de l'abdomen.

² Le terme d'éruption cutanée inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux et rash prurigineux.

³ Le terme de pyrexie inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: pyrexie, hausse de la température corporelle, sensation de chaleur. La majorité des événements de pyrexie a été rapportée dans la semaine suivant les injections.

⁴ Les réactions au site d'injection mentionnées dans le tableau ont été rapportées chez 2 patients ou plus.

⁵ Expérience post-commercialisation.

Le profil de sécurité global aux semaines 96 et 124 dans l'étude FLAIR correspondait au profil observé à la semaine 48; aucun nouveau résultat en matière de sécurité n'a été constaté. Dans la phase d'extension de l'étude FLAIR à la semaine 124, il n'y a pas eu de nouveau problème de sécurité lié à l'absence de traitement d'instauration par voie orale dans le cas de l'initiation directe des injections de rilpivirine plus cabotégravir sans traitement d'instauration par voie orale.

Le profil de sécurité global à la semaine 152 dans l'étude ATLAS-2M correspondait au profil observé à la semaine 48 et à la semaine 96; aucun nouveau résultat en matière de sécurité n'a été constaté.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Effets indésirables fréquents de Vocabria/Rekambys une fois par mois par rapport au traitement standard quotidien par voie orale (TAC)

Tableau 8: Effets indésirables systémiques rapportés chez ≥1% des patients infectés par le VIH-1 et présentant une suppression virologique dans les études groupées FLAIR et ATLAS (semaine 48)

¹ Le terme de douleur abdominale inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: douleur abdominale, douleur de la partie supérieure de l'abdomen

² Le terme d'éruption cutanée inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux et rash prurigineux.

³ Le terme de pyrexie inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: pyrexie, sensation de chaleur, hausse de la température corporelle.

TAC = traitement antirétroviral en cours

À noter que FLAIR et ATLAS étaient des études switch ouvertes (voir aussi les détails à la rubrique Efficacité clinique). Une fréquence plus élevée d'effets indésirables a été rapportée dans le bras recevant le cabotégravir et la rilpivirine, ce qui pourrait être dû soit au schéma de traitement, soit à un biais lié au plan d'étude.

Réactions locales au site d'injection (RSI)

Administration mensuelle

Dans des études de phase III (études ATLAS, FLAIR et ATLAS-2M avec administration mensuelle), jusqu'à 1% des patients ont arrêté le traitement par Vocabria plus rilpivirine en raison de RSI. Sur 30 393 injections, 6815 RSI ont été annoncées et le degré de sévérité de celles-ci était généralement léger (grade 1, 75% des patients) ou modéré (grade 2, 36% des patients). Des RSI sévères (grade 3) sont apparues chez 4% des patients et aucun patient n'a connu de RSI de grade 4.

La durée totale médiane des événements RSI était de 3 jours (de 1 à 341 jours) et jusqu'à 11% des patients ont fait état de RSI qui n'avaient pas disparu au moment de l'injection suivante.

Le pourcentage de patients ayant rapporté des RSI a diminué au fil du temps, passant de 70% à la semaine 4 à 19% à la semaine 48.

Administration tous les 2 mois

Dans l'étude ATLAS-2M, moins de 1% des patients ont arrêté le traitement par Vocabria plus rilpivirine en raison de RSI. Sur 8470 injections, 2507 RSI ont été annoncées et le degré de sévérité de celles-ci était généralement léger (grade 1, 71% des patients) ou modéré (grade 2, 27% des patients). Des RSI sévères (grade 3) sont apparues chez 3% des patients et aucun patient n'a connu de RSI de grade 4.

La durée totale médiane des événements RSI était de 3 jours (de 1 à 424 jours) et jusqu'à 5% des patients ont fait état de RSI qui n'avaient pas disparu au moment de l'injection suivante.

Le pourcentage de patients ayant rapporté des RSI a diminué au fil du temps, passant de 70% à la semaine 4 à 20% à la semaine 48.

Prise de poids

Selon l'analyse groupée des études FLAIR et ATLAS, la prise de poids médiane à la semaine 48 était de 1,5 kg chez les patients traités par cabotégravir plus rilpivirine et de 1,0 kg dans le groupe TAC (TAC = traitement antirétroviral en cours). La prise de poids médiane dans les études FLAIR et ATLAS était respectivement de 1,3 kg et 1,8 kg dans les bras cabotégravir plus rilpivirine et de 1,5 kg et 0,3 kg dans les bras TAC. Dans l'étude ATLAS-2M, la prise de poids médiane atteinte à la semaine 48 était de 1,0 kg dans les deux bras qui recevaient CAB+RPV en administration mensuelle ou tous les 2 mois.

Modifications des paramètres biologiques

De faibles augmentations non progressives de la bilirubine totale (sans ictère clinique) ont été observées avec le traitement par cabotégravir plus rilpivirine. Ces anomalies, considérées comme cliniquement non significatives, proviennent probablement du fait que le cabotégravir entre en compétition avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1).

Des élévations des transaminases (ALAT/ASAT) ont été observées chez les personnes traitées par l'association cabotégravir plus rilpivirine dans les études cliniques. Ces élévations étaient principalement imputables à une hépatite virale aiguë. Un petit nombre de patients ont présenté des élévations des transaminases dont la cause suspectée était une hépatotoxicité médicamenteuse (voir Mises en garde et précautions).

Dans les études cliniques menées avec le cabotégravir et la rilpivirine, des valeurs augmentées de lipase ont été observés. Par rapport au groupe TAC, il y a eu davantage d'augmentations de la lipase de grade 3 et 4 sous traitement par cabotégravir plus rilpivirine. Les valeurs augmentées de lipase étaient généralement asymptomatiques et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement.

Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) ont également été rapportées sous cabotégravir plus rilpivirine, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.

Informations complémentaires pour certains groupes de patients

La sécurité et l'efficacité du cabotégravir pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Voir l'information professionnelle de la rilpivirine pour d'autres effets indésirables médicamenteux associés à la rilpivirine.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Il n'existe à ce jour aucune expérience en matière de surdosage de Vocabria.

Traitement

On ne dispose d'aucun traitement spécifique en cas de surdosage de cabotégravir. Après un surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire.

La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.

Une dialyse est probablement inefficace pour éliminer le médicament étant donné la forte liaison du cabotégravir aux protéines plasmatiques. L'exposition prolongée au cabotégravir après une injection doit être prise en compte dans les mesures prises pour remédier à un surdosage de cabotégravir injectable (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AJ04

Mécanisme d'action

Le cabotégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

Pharmacodynamique

Activité antivirale dans les cultures cellulaires

Le cabotégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage; les concentrations nécessaires à une réduction de 50% de la réplication virale (CE₅₀) étaient de 0,22 nM en moyenne dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs), de 0,74 nM en moyenne dans les cellules 293T et de 0,57 nM en moyenne dans les cellules MT-4. Dans un test sur des cultures cellulaires, le cabotégravir a montré une activité antivirale contre un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (trois de chacun des sous-types du groupe M [A, B, C, D, E, F et G] et trois du groupe O), avec des CE₅₀ comprises entre 0,02 nM et 1,06 nM. Les CE₅₀ dans les tests sur trois isolats cliniques de VIH-2 se situaient entre 0,10 nM et 0,14 nM. On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant les patients atteints du VIH-2.

Activité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux

Aucun médicament à l'activité intrinsèque anti-VIH ne s'est comporté en antagoniste de l'activité antirétrovirale du cabotégravir (des tests in vitro ont été menés pour l'association de cabotégravir avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l'emtricitabine).

Effet du sérum humain et des protéines sériques

Des tests in vitro sur des cellules MT4 ont révélé une augmentation d'un facteur de 408 de la CI₅₀ du cabotégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI₅₀ ajustée pour les protéines sériques (CI₅₀-AP) a été estimée à 102 nM dans les PBMC.

Résistance in vitro

Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre les souches résistantes: aucun virus multipliant par plus de 10 fois la CE₅₀ du cabotégravir n'a été observé après 112 jours en milieux de culture de la souche IIIB. Les mutations suivantes de l'intégrase (IN) ont été observées après le passage d'un virus VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir: Q146L (indice de résistance («fold change» = FC): 1,3 - 4,6), S153Y (FC: 2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). La détection de T124A susmentionnée correspond à la sélection d'un variant minoritaire préexistant n'ayant pas de sensibilité différente au cabotégravir. Aucune substitution d'acide aminé dans la région de l'intégrase n'a été sélectionnée avec la souche NL-432 (VIH-1 de type sauvage) en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu'au jour 56.

Parmi les différents mutants, le FC le plus élevé a été observé pour ceux contenant la substitution Q148K ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148K ont entraîné une diminution d'un facteur 81. Les mutations G140C/Q148R, G140S/Q148R et N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 22, 12 et 61, respectivement. La mutation N155H n'a pas modifié d'un facteur de plus de 6 la sensibilité au cabotégravir pour d'autres doubles mutants N155H.

Résistance in vivo

Dans les études de phase III groupées FLAIR et ATLAS (voir aussi rubrique Efficacité clinique), seules un petit nombre de personnes ont rempli les critères d'échec virologique confirmé (EVC), soit deux taux plasmatiques consécutifs d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml après suppression à <200 copies/ml). Dans l'analyse groupée, il y a eu 7 EVC dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (n=591, 1,2%) et 7 EVC dans le bras ayant poursuivi le traitement antirétroviral standard en cours (TAC).

Les trois cas d'EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans l'étude 201684 (FLAIR), pour lesquels les données de résistance étaient disponibles, étaient dus à un sous-type A1 présentant dans la séquence de l'intégrase une substitution L74I qui ne cause pas en soi une résistance aux INI. Cette substitution a été observée au début de l'étude et au moment de la suspicion d'échec virologique (SEV). En outre, deux patients sur trois qui étaient en EVC ont acquis pendant le traitement une substitution Q148R associée à une résistance aux INI, tandis qu'un patient sur trois présentait une substitution G140R associée à une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Tous les trois patients en EVC présentaient une substitution associée à une résistance à la rilpivirine (K101E, E138E/A/K/T ou E138K) et deux patients sur trois une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine.

Les trois patients en EVC de l'étude 201585 (ATLAS) étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. Les deux patients en EVC ayant les sous-types A et A1 étaient porteurs d'une substitution L74I dans la séquence de l'intégrase, qui était présente dans l'ADN VIH-1 des cellules PBMC au début de l'étude et dans l'ARN du VIH-1 au moment de la SEV. Un patient sur trois en EVC était en outre porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de la SEV. Tous les trois patients en EVC avaient acquis pendant le traitement des substitutions associées à une résistance à la rilpivirine (E138A, E138E/K ou E138K) et présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine, tandis qu'un patient sur trois présentait aussi une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de la SEV avaient également été décelées dans l'ADN VIH-1 des PBMC à l'inclusion.

Le septième patient en EVC (étude FLAIR) n'avait jamais reçu d'injection et ne présentait pas de mutations associées à une résistance.

Les substitutions suivantes, associées à une résistance au cabotégravir injectable à action prolongée, ont été observées dans les études groupées ATLAS et FLAIR: G140R (n=1), Q148R (n=2) et N155H (n=1).

Dans l'étude de phase IIIb ATLAS-2M (voir aussi la rubrique Efficacité clinique), 10 patients ont répondu aux critères d'EVC à la semaine 48: 8 patients (1,5%) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2 patients (0,4%) dans le bras traité toutes les 4 semaines. Huit participants ont répondu aux critères d'EVC avant ou à la semaine 24. Au moment de la SEV, les 10 cas d'EVC ont présenté un VIH-1 de sous-type A (n = 2), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 1) ou complexe (n = 1).

À l'inclusion, 5 patients du bras traité toutes les 8 semaines étaient porteurs des mutations Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A, associées à une résistance à la rilpivirine, et 1 patient était porteur d'une mutation G140G/R conférant une résistance au cabotégravir (en plus de la mutation Y188Y/F/H/L susmentionnée, associée à la résistance à la RPV). Lors de l'évaluation de la SEV dans le bras traité toutes les 8 semaines, 6 patients étaient porteurs de mutations associées à une résistance à la RPV, dont 2 patients ayant développé la mutation K101E et 1 patient la mutation E138E/K entre l'inclusion et la SEV. Chez 7 patients, le fold change (FC) de la RPV se situait entre 2,4 et 15 et était supérieur à la valeur seuil biologique. Cinq des 6 patients porteurs de substitutions associées à une résistance à la rilpivirine étaient également porteurs de substitutions associées à une résistance aux INI: N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). La substitution L74I conférant une résistance aux INI a été observée chez 4 patients sur 7.

Le génotypage et le phénotypage de l'intégrase ont échoué chez un patient et le phénotype du cabotégravir était indisponible pour un autre patient. Les fold changes chez les patients traités toutes les 8 semaines variaient de 0,6 à 9,1 pour le cabotégravir, de 0,8 à 2,2 pour le dolutégravir et de 0,8 à 1,7 pour le bictégravir.

Dans le bras traité toutes les 4 semaines, aucun des deux patients en EVC ne présentait de substitution associée à une résistance à la RPV ou aux INI à l'inclusion. Un patient présentait la substitution G190Q conférant une résistance aux INNTI, combinée avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un patient avait développé en cours de traitement les mutations K101E + M230L, associées à une résistance à la rilpivirine, et l'autre avait conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux patients présentaient une sensibilité réduite à la rilpivirine. Au moment de la SEV, les deux sujets étaient également porteurs de mutations associées à une résistance aux INI, soit Q148R + E138E/K, soit N155N/H, et 1 sujet présentait une réduction de la sensibilité au cabotégravir. Aucun des deux n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Les fold changes chez les patients traités toutes les 4 semaines étaient de 1,8 et 4,6 pour le cabotégravir, de 1,0 et 1,4 pour le dolutégravir et de 1,1 et 1,5 pour le bictégravir.

Jusqu'à la semaine 152, 13 patients ont rempli les critères d'EVC pendant la phase de maintien et de prolongation; 2 patients (bras traité toutes les 8 semaines) ont rempli les critères d'EVC depuis l'analyse en semaine 96 (voir Tableau 9). Un EVC est survenu chez 10 patients avant la semaine 48 (8 patients du bras traité toutes les 8 semaines et 2 patients du bras traité toutes les 4 semaines) et 1 patient (bras traité toutes les 8 semaines) a rempli les critères d'EVC entre la semaine 48 et la semaine 96.

Tableau 9: Pourcentage cumulé de patients ayant rempli les critères d'EVC après la visite jusqu'à la semaine 152 phase de maintien + phase de prolongation (population ITT-E): étude 207966 analyse à la semaine 152

En plus des 9 patients présentant un EVC dans le bras traité toutes les 8 semaines, 2 patients ont atteint un EVC entre la semaine 96 et la semaine 152 (voir Tableau 9). Un patient, qui a été transféré depuis l'étude 201585 après avoir reçu du CAB + RPV LA pendant 1 à 24 semaines, a rempli les critères d'EVC en semaine 112. Au début de l'étude, ce patient présentait le polymorphisme IN L74I. Au moment de la SEV, on a observé 3 mutations aux INNTI: K103N et des mutations associées à la résistance à la RPV, E138A et Y181Y/C. La mutation Q148R associée à la résistance aux INI a été mise en évidence en même temps que le polymorphisme L74I. On a observé une sensibilité phénotypique réduite à la RPV (FC=3,4) et au CAB (FC=9,5). Il s'agissait du sous-type viral A du VIH-1 au moment de la SEV. L'autre patient a atteint les critères d'EVC à la semaine 120 et ne présentait pas de mutations associées à la résistance au début de l'étude. Au moment de la SEV, on a constaté la présence des mutations E138A et M230M/L de résistance à la RPV, ainsi que de la mutation Q148R de résistance aux INI. L'analyse phénotypique a montré une sensibilité réduite à la RPV (FC=16) et au CAB (FC=3,3). Au moment de la SEV, le patient présentait des virus du sous-type B/C du VIH-1. Dans le bras traité toutes les 4 semaines, il n'y avait pas d'autres patients présentant un EVC.

Effets sur l'électrocardiogramme

Dans une étude croisée randomisée et contrôlée par placebo comportant trois intervalles, 42 sujets sains ont été randomisés dans 6 séquences aléatoires et ont reçu soit trois doses orales de placebo, soit trois doses orales de 150 mg de cabotégravir à intervalles de 12 heures (la C_max moyenne à l'équilibre était environ 2,8, 5,4 et 5,6 fois supérieure à la dose orale de 30 mg 1x par jour, à la dose de 400 mg pour l'injection mensuelle de cabotégravir et à la dose de 600 mg pour l'injection de cabotégravir tous les 2 mois), soit une dose unique de 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif). Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc après correction selon la méthode de Fridericia (QTcF) était de 2,62 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 90%: 5,26 ms). Le cabotégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration.

Efficacité clinique

Administration mensuelle

L'efficacité du cabotégravir a été évaluée dans le cadre des études de phase III FLAIR (201584) et ATLAS (201585), deux études de non-infériorité randomisées, multicentriques, contrôlées par comparateur actif, menées en ouvert et en groupes parallèles. L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la dernière visite de la semaine 48 (ou arrêté l'étude prématurément).

Dans l'étude FLAIR, 629 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) ont reçu pendant 20 semaines un traitement incluant le dolutégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase, (soit l'association dolutégravir/abacavir/lamivudine, soit le dolutégravir plus 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse si les sujets étaient HLA-B*5701 positifs). Les patients virosupprimés (ARN du VIH-1<50 copies/ml, n = 566) ont ensuite été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antirétroviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 77 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injections de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) une fois par mois sur une durée jusqu'à 96 semaines.

Dans l'étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virosupprimés depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH-1<50 copies par ml) ont également été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antiviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 73 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l'étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des patients avaient reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d'intégrase (INI) comme troisième agent à l'inclusion avant la randomisation. Cette répartition est restée similaire après randomisation dans le bras de contrôle (TAC).

Dans l'analyse groupée des études FLAIR et ATLAS, l'âge médian des patients du bras traité par cabotégravir plus rilpivirine était de 38 ans à l'inclusion, 27% des patients étaient de sexe féminin, 27% de type non caucasien et 7% avaient moins de 350 cellules CD4+ par mm³. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.

Le critère d'évaluation principal pour les deux études était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot pour la population ITT-E).

Une analyse groupée des études FLAIR et ATLAS a montré la non-infériorité de l'association cabotégravir plus rilpivirine par rapport au TAC pour la proportion de patients dont le taux plasmatique d'ARN du VIH-1 était ≥50 copies/ml à la semaine 48 (respectivement 1,9% et 1,7%). La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC (0,2; IC à 95%: -1,4, 1,7) pour l'analyse groupée répondait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).

Les résultats de non-infériorité déterminés dans FLAIR et ATLAS ont montré que la durée de la suppression virologique avant le début du traitement par cabotégravir plus rilpivirine (5 mois ou ≥6 mois) n'avait aucun effet sur le taux de réponse global.

Le critère d'évaluation principal et les autres résultats des études FLAIR et ATLAS à la semaine 48, incluant les résultats selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion, sont présentés dans les tableaux 10 et 11.

Tableau 10: Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés des études FLAIR et ATLAS à 48 semaines (analyse snapshot)

* ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.

^† inclut les personnes qui ont abandonné l'étude pour cause d'efficacité ou de suppression insuffisante

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement; IC = intervalle de confiance; CAB = cabotégravir; RPV = rilpivirine; TAC = traitement antirétroviral en cours.

Tableau 11: Proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion (snapshot des résultats).

IMC = indice de masse corporelle

IP = inhibiteur de protéase

INI = inhibiteur d'intégrase

INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

Dans l'étude FLAIR comme dans l'étude ATLAS, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives, quelles que soient les caractéristiques initiales des patients (taux de CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, et classe du 3^ème agent à l'inclusion).

Les participants aux deux études présentaient une suppression virologique avant le jour 1, respectivement avant la randomisation, et aucun changement cliniquement significatif du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport à l'inclusion n'a été observé.

Semaine 96 de l'étude FLAIR

Les résultats à 96 semaines de l'étude FLAIR sont restés concordants avec ceux obtenus à 48 semaines. La proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml dans le bras Vocabria plus rilpivirine (n = 283) et dans le bras TAC (n = 283) était respectivement de 3,2% et 3,2% (différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC: 0,0; IC à 95%: -2,9, 2,9).

Semaine 124 de l'étude FLAIR, initiation du traitement directement avec l'injection (DTI)

Dans l'étude FLAIR, la sécurité et l'efficacité ont été évaluées à la semaine 124 chez des patients qui avaient pris la décision de passer de l'abacavir/dolutégravir/lamivudine à Vocabria plus rilpivirine dans la phase d'extension (à la semaine 100). Les patients avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d'instauration par voie orale; un groupe ayant une phase d'instauration par voie orale (groupe «Oral Lead-in» (OLI)) (n = 121) et un groupe commençant directement les injections («Direct to Injection» (DTI)) (n = 111) ont ainsi été formés.

À la semaine 124, la proportion de patients présentant un taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml était de 0,8% pour le groupe ayant la phase d'instauration par voie orale et de 0,9% pour le groupe ayant directement commencé les injections. Par ailleurs, des taux de suppression virologique comparables (ARN du VIH-1< 50 copies/ml) ont été enregistrés à la semaine 124 dans le groupe DTI (110/111 [99,1%]) et dans le groupe OLI (113/121 [93,4%]).

Administration tous les 2 mois

L'efficacité et la sécurité du cabotégravir injectable administré tous les 2 mois ont été évaluées dans une étude de non-infériorité de phase IIIb randomisée, multicentrique, menée en ouvert et en groupes parallèles, l'étude ATLAS-2M (207966). L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les patients avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.

Dans l'étude ATLAS-2M, 1045 patients infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un ART et virosupprimés ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par cabotégravir plus rilpivirine injectables, administré soit tous les 2 mois, soit une fois par mois.

Les sujets qui recevaient initialement un traitement autre que cabotégravir/rilpivirine ont reçu un traitement d'instauration par voie orale comprenant un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant environ un mois (au moins 4 semaines, au maximum 85 jours). Les patients randomisés pour recevoir les injections mensuelles de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les patients randomisés pour recevoir les injections tous les 2 mois de cabotégravir (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires.

Avant la randomisation, 63%, 13% et 24% des patients avaient reçu l'association cabotégravir-rilpivirine pendant respectivement 0 semaine, 1 à 24 semaines et >24 semaines.

À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 42 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non caucasiens et 6% présentaient un taux de CD4+ inférieur à 350 cellules par mm³; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.

Le critère d'évaluation principal de l'étude ATLAS-2M était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot pour la population ITT-E).

Dans l'étude ATLAS-2M, l'administration de cabotégravir + rilpivirine tous les 2 mois s'est révélée non inférieure à l'administration mensuelle de cabotégravir + rilpivirine pour la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (respectivement 1,7% et 1,0%). La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et tous les mois (0,8; IC à 95%: -0,6, 2,2) répondait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%). Les résultats d'efficacité en semaine 96 et en semaine 152 correspondent aux résultats du critère d'évaluation principal de la semaine 48 (voir Tableau 12).

Tableau 12: Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés de l'étude ATLAS-2M à 48, 96 et 152 semaines (analyse snapshot)

* ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.

^† inclut les personnes qui ont abandonné l'étude pour cause d'efficacité ou de suppression insuffisante

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement; IC = intervalle de confiance

Tableau 13: Proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion (snapshot des résultats)

IMC = indice de masse corporelle, CAB = cabotégravir, RPV = rilpivirine

Dans l'étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives concernant le critère d'évaluation principal, quelles que soient les caractéristiques des patients à l'inclusion (taux de CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).

Analyse post-hoc – Facteurs associés à l'échec virologique

Dans les analyses multivariées (AMV) des études de phase III groupées (ATLAS jusqu'à la semaine 96, FLAIR jusqu'à la semaine 124 et ATLAS-2M jusqu'à la semaine 152), l'influence de différents facteurs sur le risque d'échec virologique confirmé (EVC) a été examinée. L'analyse des caractéristiques présentes à l'inclusion (baseline factor analysis – BFA) a examiné les caractéristiques virologiques et les caractéristiques des participants à l'inclusion ainsi le schéma d'administration (toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines). Les AMV englobaient les caractéristiques à l'inclusion et prenaient en compte les concentrations plasmatiques du principe actif prévues d'après la ligne initiale en cas d'EVC, à l'aide de modèles de régression comportant une procédure de sélection de variables. Après un total de 4291 personnes-années, le taux d'incidence non ajusté d'EVC était de 0,54 pour 100 personnes-années; 23 EVC ont été signalés (1,4% sur 1651 personnes dans ces études).

La BFA a montré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d'incidence RTI=21,65; p<0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI=12,87; p<0,0001) et l'indice de masse corporelle (RTI=1,09 pour 1 unité d'augmentation, p=0,04; RTI=3,97 de ≥30 kg/m², p=0,01) étaient liés à l'EVC. D'autres variables, incluant le schéma d'administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou les mutations résistantes au CAB/aux INI n'étaient pas significativement associées à un EVC. Une combinaison d'au moins deux des caractéristiques principales suivantes présentes à l'inclusion a été associée à un risque accru d'EVC: des mutations de résistance à la rilpivirine, le sous-type A6/A1 du VIH-1 ou un IMC ≥30 kg/m² (voir tableau 14).

Tableau 14: Résultats virologiques selon la présence des caractéristiques principales à l'inclusion: mutations associées à une résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A1¹ et IMC ≥30 kg/m²

¹ Classification du sous-type A1 ou A6 du VIH-1 basée sur le panel de la Bibliothèque nationale de Los Alamos issu de la base de données de séquences du VIH (juin 2020)

² Basé sur l'algorithme snapshot d'ARN <50 copies/ml de la FDA à la semaine 48 pour ATLAS, à la semaine 124 pour FLAIR et à la semaine 152 pour ATLAS-2M.

³ Défini par deux mesures consécutives d'ARN du VIH >200 copies/ml.

⁴ Valeur prédictive positive (VPP): <2%; valeur prédictive négative (VPN): 98,5%; sensibilité: 34,8%; spécificité: 71,9%

⁵ VPP: 19,3%; VPN: 99,1%; sensibilité: 47,8%; spécificité: 96,7%

⁶ Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour les caractéristiques à l'inclusion (sur un total de 1651 personnes).

⁷ Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour la modélisation multivariable, y compris les concentrations de médicaments.

Chez les patients présentant au moins deux de ces facteurs de risque, le pourcentage de sujets qui avaient un EVC était supérieur à celui observé chez les patients ne présentant aucun facteur de risque ou un seul. Ainsi, on a observé un EVC chez 6/24 patients [25,0%, IC à 95% (9,8%, 46,7%)] ayant reçu un schéma d'administration toutes les 8 semaines et chez 5/33 patients [15,2%, IC à 95% (5,1%, 31,9%)] ayant reçu le schéma d'administration toutes les 4 semaines.

Traitement oral de transition par d'autres TAR

Une analyse rétrospective de données regroupées issues de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE-2/étude 200056) a inclus 29 patients, qui ont reçu un traitement oral de transition pendant une durée moyenne de 59 jours (25^e et 75^e percentiles 53-135) avec un TAR autre que Vocabria plus rilpivirine (autre traitement oral de transition) pendant le traitement par injections intramusculaires (i.m.) de Vocabria plus rilpivirine à libération prolongée (LA). L'âge médian des patients était de 32 ans; 14% étaient de sexe féminin; 31% n'étaient pas caucasiens, 97% recevaient un traitement à base d'inhibiteurs de l'intégrase (INI) en tant qu'autre traitement oral de transition; 41% recevaient un INNTI dans le cadre de leur autre traitement oral de transition (dont de la rilpivirine dans 11 cas sur 12) et 62% recevaient un INTI. Trois patients ont interrompu le traitement pendant la phase de traitement oral de transition ou juste après pour des raisons non relatives à la sécurité. Dans la majorité des cas (≥96%), la suppression virale (ARN plasmatique du VIH-1<50 copies/ml) a pu être maintenue. Lors de la transition par un autre traitement oral de transition et pendant la phase suivant l'autre traitement oral de transition (jusqu'à 2 injections de Vocabria plus rilpivirine après le traitement oral de transition), aucun cas d'EVC (ARN plasmatique du VIH-1 ≥200 copies/ml) n'a été observé.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. Le cabotégravir présente une variabilité pharmacocinétique moyenne à élevée. Chez les sujets infectés par le VIH ayant participé aux études de phase III, le coefficient de variabilité interindividuelle (CVb%) pour la C_tau se situait entre 39% et 48%. Une plus grande variabilité interindividuelle allant de 41% à 89% a été observée après administration d'une dose unique de cabotégravir injectable à longue durée d'action.

Tabelle 15: Paramètres pharmacocinétiques suite à l'administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour et aux injections intramusculaires administrées initialement une fois par mois, puis tous les deux mois

^a Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) sont basées sur des estimations individuelles post-hoc à partir de modèles pharmacocinétiques de population pour le schéma de traitement par voie orale ainsi que pour le schéma de traitement mensuel initial (dans les études FLAIR et ATLAS) ou le schéma de traitement avec une administration tous les deux mois (dans l'étude ATLAS-2M).

^b tau désigne l'intervalle d'administration suivant: 24 heures pour l'administration orale et 1 mois pour l'administration mensuelle (ou 2 mois pour l'administration tous les deux mois) des injections IM de suspension injectable à libération prolongée du principe actif.

^c Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d'instauration par voie orale représentent l'état d'équilibre.

^d Les valeurs de C_max de la première injection sont principalement dues au traitement d'instauration par voie orale (la première injection ayant été administrée le jour de la prise de la dernière dose orale), tandis que les valeurs de l'ASC_(0-tau) et de la C_tau sont attribuées à la première injection. En cas d'administration sans OLI (DTI n = 110), la moyenne géométrique (5^e/95^e percentile) de la C_max du CAB (1 semaine après la première injection) était de 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) et celle de la C_tau du CAB de 1,43 µg/ml (0,403; 3,90).

^e Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de l'injection mensuelle et de l'injection tous les deux mois sont basées sur les données de la semaine 48.

Absorption

La pharmacocinétique du cabotégravir est limitée par sa lente absorption à partir du muscle fessier dans la circulation sanguine, ce qui se traduit par une concentration plasmatique constante. Après injection intramusculaire d'une dose unique, la concentration plasmatique du cabotégravir est mesurable dès le premier jour et augmente graduellement pour atteindre un pic plasmatique avec un T_max médian de 7 jours. Le cabotégravir a été détecté dans le plasma jusqu'à 52 semaines ou plus après administration d'une injection unique. L'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint au bout de 44 semaines.

Après une injection intramusculaire unique ou des injections d'entretien de 100 mg à 800 mg, la concentration plasmatique du cabotégravir s'élève proportionnellement ou d'une manière légèrement inférieure à ce qui est jugé proportionnel à la dose administrée.

Distribution

D'après les données in vitro, le cabotégravir se lie fortement (à >99%) aux protéines plasmatiques humaines. Suite à l'administration orale de comprimés de cabotégravir, le volume apparent moyen de distribution (Vz/F) du cabotégravir dans le plasma était de 12,3 l. Chez l'être humain, les volumes de distribution du compartiment central (Vc/F) et du compartiment périphérique (Vp/F) du cabotégravir plasmatique ont été estimés respectivement à 5,27 l et 2,43 l. Ces estimations des volumes de distribution, et l'hypothèse selon laquelle la valeur de F serait élevée, semblent indiquer qu'une fraction du cabotégravir est distribuée dans le milieu extracellulaire.

Le cabotégravir est décelable dans les voies génitales féminines et masculines. Après injection intramusculaire unique de 400 mg de cabotégravir, les rapports de concentration médians entre les tissus cervicaux ou vaginaux et le plasma variaient entre 0,16 et 0,28 lorsqu'ils étaient mesurés 4, 8 et 12 semaines après l'administration; cette valeur était ≤0,08 pour le rapport de concentration médian entre les tissus rectaux et le plasma.

Le cabotégravir est décelable dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez des patients infectés par le VIH et traités par des injections de cabotégravir et de rilpivirine, le rapport entre les concentrations de cabotégravir dans le LCR et dans le plasma [valeur médiane] (n = 16) à l'état d'équilibre (après administration mensuelle ou tous les 2 mois) était de 0,003 (de 0,002 à 0,004) une semaine après l'injection de cabotégravir. Après atteinte de concentrations thérapeutiques de cabotégravir dans le LCR, les taux d'ARN du VIH-1 mesurés dans le LCR (n = 16) étaient <50 copies/ml chez 16 personnes (100% des patients) et <2 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez 15 patients (94%). Au même moment, les taux d'ARN du VIH-1 mesurés dans le plasma (n = 18) étaient <50 copies/ml chez 18 personnes (100% des patients) et <2 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez 12 patients (66,7%).

Métabolisme

Le cabotégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A9. Le cabotégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; il représente >90% du radiocarbone plasmatique total. Après administration orale, le cabotégravir est principalement éliminé par métabolisation chez l'être humain; l'élimination rénale du principe actif inchangé est faible (<1% de la dose). Quarante-sept pour cent de la dose totale administrée par voie orale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore dans quelle mesure cela est dû à la non-absorption du principe actif ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. La présence du cabotégravir a été décelée dans des échantillons de bile duodénale. Le métabolite glucuronoconjugué était également présent dans certains échantillons, mais pas dans tous. Vingt-sept pour cent de la dose totale administrée par voie orale sont excrétés dans l'urine, principalement sous la forme d'un glucuronoconjugué (75% de la substance radioactive retrouvée dans l'urine; 20% de la dose totale).

Élimination

La demi-vie terminale apparente moyenne du cabotégravir, limitée par sa vitesse d'absorption, varie selon les estimations entre 5,6 et 11,5 semaines après administration d'une injection IM unique. La demi-vie apparente, significativement plus longue qu'après administration orale, reflète l'absorption dans la circulation sanguine à partir du site d'injection. La clairance apparente (CL/F), calculée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, était de 0,151 l/h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au cabotégravir, si bien qu'aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.

Groupe ethnique

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au cabotégravir. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction de l'origine ethnique n'est nécessaire.

IMC

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement pertinente de l'IMC sur l'exposition au cabotégravir, si bien qu'aucune adaptation posologique en fonction de l'IMC n'est nécessaire (voir Efficacité clinique).

Patients co-infectés par le VHB ou le VHC

On ne dispose que de données très limitées sur le cabotégravir chez les personnes co-infectées par le VHC. Aucune donnée n'est disponible sur le cabotégravir chez les personnes co-infectées par le VHB.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et les personnes appariées ayant une fonction hépatique normale. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (score de Child-Pugh A ou B). L'effet de troubles sévères de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cabotégravir n'a pas été étudié.

Troubles de la fonction rénale

Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min et non dialysés) et les personnes appariées ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers à sévères de la fonction rénale. Le cabotégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.

Patients âgés

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement pertinente de l'âge sur l'exposition au cabotégravir.

Les données pharmacocinétiques du cabotégravir chez les personnes de plus de 65 ans sont limitées.

Polymorphismes génétiques

Selon une méta-analyse de données recueillies auprès de sujets sains et de sujets infectés par le VIH, l'ASC, la C_max et la C_tau du cabotégravir à l'état d'équilibre des sujets infectés par le VIH porteurs de génotypes de l'UGT1A1 associés à un métabolisme lent du cabotégravir ont été multipliées en moyenne par un facteur de 1,2 après l'administration de cabotégravir injectable, versus 1,38 en moyenne après administration de la forme orale du médicament. Ceci concorde avec l'augmentation d'un facteur 1,3 à 1,5 en moyenne de l'ASC, de la C_max et de la C_tau à l'état d'équilibre du cabotégravir, mesurée à la fois chez les personnes saines et les personnes infectées par le VIH après administration de la forme orale. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Les polymorphismes de l'UGT1A9 n'étaient pas associés à des divergences des propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir. En conséquence, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes présentant des polymorphismes de l'UGT1A1 ou de l'UGT1A9.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

L'effet d'un traitement prolongé par des doses élevées de cabotégravir a été évalué dans le cadre d'études de toxicité comportant l'administration orale de doses répétées à des rats (26 semaines) et à des singes (39 semaines).

Aucun effet indésirable lié au médicament n'a été observé chez les rats ou les singes traités par des doses orales de cabotégravir allant respectivement jusqu'à 1000 mg/kg/jour, soit 27 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée [DMRH] de 30 mg par voie orale, ou 500 mg/kg/jour, correspondant à 3,7 fois la DMRH de 30 mg par voie orale.

Dans l'étude de toxicité orale menée sur 14 jours chez des singes, une dose de 1000 mg/kg/jour a été mal tolérée et a entraîné l'apparition de symptômes gastro-intestinaux (perte de poids, vomissement, selles molles/aqueuses et déshydratation modérée à sévère).

Dans l'étude de toxicité orale sur 28 jours chez des singes, l'exposition au cabotégravir à la fin de l'étude à une posologie de 500 mg/kg/jour se situait à un niveau aussi élevé que dans l'étude menée sur 14 jours à une posologie de 1000 mg/kg/jour. Cela indique que l'intolérance gastro-intestinale observée dans l'étude sur 14 jours était imputable à la voie d'administration orale et non à une toxicité systémique.

Dans une étude sur 3 mois menée chez le rat, le cabotégravir administré par injection sous-cutanée mensuelle (jusqu'à 100 mg/kg/dose), par injection intramusculaire mensuelle (jusqu'à 75 mg/kg/dose) ou par injection sous-cutanée hebdomadaire (100 mg/kg/dose) (>30 fois l'exposition humaine à la DMRH de 400 mg par voie IM) n'a entraîné aucun effet indésirable systémique ni aucun effet toxique sur les organes cibles. Chez des animaux auxquels on avait donné des doses de 75 mg/kg (en injections IM mensuelles, soit >30 fois l'exposition humaine à la DMRH de 400 mg par voie IM), des réactions inflammatoires locales (érythèmes et œdèmes, classés comme très légers à sévères) ont été constatées. Les résultats d'examen histologique liés au traitement se limitaient à des inflammations granulomateuses et à des infiltrations de cellules inflammatoires mixtes aux sites d'injection, accompagnées d'altérations macroscopiques correspondantes.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le cabotégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans un test in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Dans des expérimentations animales au long cours, le cabotégravir n'a pas eu d'effet carcinogène à des doses correspondant chez la souris à ~7 fois et chez le rat à ~26 fois la DMRH de 30 mg par voie orale.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles ou femelles ou la spermatogénèse n'a été constaté après administration orale de 1000 mg/kg/jour de cabotégravir (>25 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] de 30 mg par voie orale) sur une durée allant jusqu'à 26 semaines, et le cabotégravir n'a pas montré d'effets fonctionnels sur le comportement sexuel ou la fertilité de rats mâles et femelles.

Dans des études sur le développement embryo-fœtal, aucun effet tératogène n'a été observé après administration orale de cabotégravir à des rates et des lapines gravides à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour ou 2000 mg/kg/jour (>30 fois ou 0,66 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale).

Une diminution du poids fœtal a été constatée après césarienne chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour; toutefois, comme aucun effet reproductible sur le poids de naissance ou la croissance postnatale et le développement des petits nés par voie naturelle n'a été constaté à cette dose, cet effet observé sur les fœtus n'a pas été considéré comme préjudiciable. On a pu montrer que le cabotégravir traverse la barrière placentaire de rates gravides et peut être décelé dans les tissus fœtaux. Dans des études prénatales et postnatales (PPN) chez le rat, le cabotégravir à la dose de 1000 mg/kg/jour a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortalité à la naissance et de la mortalité néonatale. Aucun effet n'a été observé sur la survie des fœtus nés par césarienne. À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (env. 14 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale), le cabotégravir n'a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, le cabotégravir injectable ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Stabilité dans la seringue

La stabilité physicochimique dans les conditions d'emploi a été démontrée pendant 2 heures à 25 °C.

Une fois la suspension prélevée dans la seringue, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Remarques concernant la manipulation

Un mode d'emploi complet et illustré contenant les instructions d'administration figure dans la notice d'emballage.

Numéro d’autorisation

67740 (Swissmedic)

Présentation

Vocabria 400 mg, suspension injectable à libération prolongée: 2 ml (A)

Vocabria 600 mg, suspension injectable à libération prolongée: 3 ml (A)

Chaque emballage contient une seringue, un adaptateur pour flacon et une aiguille pour injection.

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Décembre 2023

Mode d'emploi

Mode d'emploi de Vocabria 2 ml Suspension injectable à libération prolongée

Mode d'emploi de Vocabria 3 ml Suspension injectable à libération prolongée