AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Vocabria Depot-Injektionssuspension

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cabotegravir.

Hilfsstoffe

Mannitol (E421), Polysorbat 20, Macrogol 3350, Wasser für Injektionszwecke ad solutionem pro 1 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Depot-Injektionssuspension zur intramuskulären Applikation:

Jede 2 ml Durchstechflasche enthält 400 mg Cabotegravir (200 mg/ml) als freie Säure.

Jede 3 ml Durchstechflasche enthält 600 mg Cabotegravir (200 mg/ml) als freie Säure.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vocabria-Injektionen sind in Kombination mit Rilpivirin-Injektionen zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen indiziert, die seit mindestens 6 Monaten vor Umstellung auf die Cabotegravir-Rilpivirin-Kombination unter einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) sind und keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegen sowie in der Vorgeschichte kein virologisches Versagen mit Wirkstoffen aus der NNRTI- oder INI-Klasse aufweisen (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die Behandlung muss durch einen Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen hat.

Vocabria-Injektionen müssen von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.

Vocabria Injektionen sind stets in Kombination mit Rilpivirin Injektionen zur Behandlung der HIV-1 Infektion zu verabreichen. Daher sollte immer auch die Fachinformation für Rilpivirin Injektionen beachtet werden.

Vocabria-Injektionen können mit einer oralen Einleitungsbehandlung oder ohne (direkter Beginn mit Injektion) initiiert werden. Arzt und Patient können entscheiden, entweder die Cabotegravir-Tabletten in einer oralen Einleitungsbehandlung vor Beginn der Vocabria-Injektionen anzuwenden, um die Verträglichkeit von Cabotegravir zu beurteilen (siehe Tabelle 1) oder die Therapie direkt mit den Vocabria-Injektionen zu beginnen.

Vocabria-Injektionen können monatlich oder alle 2 Monate verabreicht werden (siehe Tabelle 2 für die monatliche und Tabelle 3 für die zweimonatliche Dosierungsempfehlung). Arzt und Patient sollten beide Dosierungsoptionen vor Beginn der Vocabria-Injektionen diskutieren und die für den Patienten geeignetste Dosierungsfrequenz wählen.

Bevor mit der Injektion von Vocabria begonnen wird, sollte der behandelnde Arzt die Patienten sorgfältig auswählen, die mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sind, und die Patienten über die Wichtigkeit der Einhaltung der geplanten Dosierungstermine beraten, um die virale Suppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines viralen «Rebounds» und einer möglichen Resistenzentwicklung bei ausgelassenen Dosen zu verringern.

Nach Absetzen der Vocabria- und Rilpivirin-Injektionstherapie ist es erforderlich, ein alternatives, vollständig suppressives antiretrovirales Regime innerhalb eines Monats nach der letzten Injektion von Vocabria bei einer monatlichen Dosierung und innerhalb von zwei Monaten nach der letzten Vocabria-Injektion bei einer zweimonatlichen Dosierung einzuführen.

Orale Einleitungsbehandlung

Bei oraler Einleitungsbehandlung wird die orale Einnahme von Cabotegravir-Tabletten bei virologisch supprimierten Patienten für die Dauer von rund einem Monat (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate) vor Behandlungsbeginn mit Cabotegravir-Injektionen empfohlen, um die Verträglichkeit gegenüber Cabotegravir zu testen. Eine Tablette Vocabria (30 mg) sollte mit einer Tablette Rilpivirin (25 mg) einmal täglich eingenommen werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Fachinformation zu Vocabria Tabletten).

Tabelle 1: Dosierungsschema für die orale Einleitungsbehandlung bei Erwachsenen

^a. Siehe Dosierungsschema für monatliche Injektionen in Tabelle 2 und für Injektionen alle 2 Monate in Tabelle 3.

Monatliche Dosierung (Suspension zur Injektion)

Erstinjektion

Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsbehandlung wird bei Erwachsenen eine Erstinjektion von 3 ml (600 mg) Vocabria (intramuskulär) empfohlen (siehe «Art der Anwendung»).

Folgeinjektionen

Nach der Vocabria-Erstinjektion beträgt die empfohlene Dosis für die Folgeinjektionen bei Erwachsenen einmal monatlich eine einzelne 2 ml (400 mg) i.m. Injektion (siehe «Art der Anwendung»). Patienten können Injektionen bis zu 7 Tage vor oder nach dem Datum der geplanten Gabe der monatlichen 2 ml-Dosis erhalten.

Tabelle 2: Dosierungsschema für monatliche intramuskuläre Verabreichung bei Erwachsenen

Dosierung alle 2 Monate (Suspension zur Injektion)

Einleitungsinjektionen

Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsbehandlung beträgt die empfohlene initiale intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion 3 ml (600 mg) bei Erwachsenen. Einen Monat später sollte eine zweite intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion von 3 ml (600 mg) verabreicht werden. Die Patienten können diese zweite Einleitungsinjektion bis zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten Verabreichungsdatum erhalten.

Folgeinjektionen

Nach der zweiten Einleitungsinjektion werden alle 2 Monate intramuskuläre Vocabria-Folgeinjektionen von 3 ml (600 mg) bei Erwachsenen verabreicht. Die Patienten können Folgeinjektionen bis zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten Datum erhalten.

Tabelle 3: Dosierungsschema für intramuskuläre Verabreichung alle 2 Monate bei Erwachsenen

Änderung in der Dosierungshäufigkeit:

Dosierungsempfehlungen beim Wechsel von monatlicher Verabreichung zu Injektionen alle 2 Monate

Patienten, die von einem Schema mit Folgeinjektionen alle Monate zu einem Dosierungsschema mit Folgeinjektionen alle 2 Monate wechseln, sollten einen Monat nach der letzten Folgeinjektion von 2 ml (400 mg) eine einzelne intramuskuläre Injektion von 3 ml (600 mg) Vocabria und danach alle 2 Monate 3 ml (600 mg) erhalten.

Dosierungsempfehlungen beim Wechsel von Injektionen alle 2 Monate auf monatliche Injektionen

Patienten, die von einem zweimonatlichen Dosierungsschema auf ein monatliches Dosierungsschema in der Erhaltungsphase wechseln, sollten zwei Monate nach der letzten 3 ml (600 mg) Vocabria-Injektion eine einzelne intramuskuläre Injektion von 2 ml (400 mg) Vocabria und danach monatlich 2 ml (400 mg) erhalten.

Versäumte Injektionen

Es wird dringend empfohlen, das Dosierungsschema der Injektionen einzuhalten. Wenn Patienten einen Injektionstermin versäumen, ist in einer klinischen Neubeurteilung zu prüfen, ob die Wiederaufnahme der Therapie angemessen ist (siehe Tabelle 4 und 5).

Verpasste monatliche Injektion

Orale Überbrückungsbehandlung und Wiederaufnahme der monatlichen Injektionen:

Wenn eine Verzögerung um mehr als 7 Tage von einem Injektionstermin nicht zu vermeiden ist, können Vocabria Tabletten (30 mg einmal täglich) in Kombination mit Rilpivirin Tabletten (25 mg einmal täglich) bis zu zwei aufeinanderfolgenden Monaten angewendet werden.

Alternativ kann bis zur Wiederaufnahme der Injektionstherapie eine andere vollständig suppressive orale antiretrovirale Therapie verwendet werden. Bei der Wahl des Regimes sollten die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien berücksichtigt werden. Für Daten zur oralen Überbrückungsbehandlung mit anderen vollständig suppressiven antiretroviralen Therapien siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.

Die erste Dosis der oralen Therapie muss einen Monat (+/- 7 Tage) nach der letzten Cabotegravir- bzw. Rilpivirin-Injektion eingenommen werden, und die Injektionstherapie wird am letzten Tag der oralen Therapie wiederaufgenommen (siehe Tabelle 4). Falls mehr als zwei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen ausgelassen werden und ersetzt werden müssen, sollte einen Monat nach der letzten Injektion von Vocabria eine alternative orale Behandlung eingeleitet werden.

Tabelle 4: Empfohlenes Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der monatlichen Injektionen nach versäumter Injektion oder nach oraler Überbrückungsbehandlung

Verpasste 2-Monats-Injektion:

Orale Überbrückungsbehandlung und Wiederaufnahme der Injektionen alle 2 Monate:

Wenn eine Verzögerung vom geplanten Injektionstermin um mehr als 7 Tage nicht zu vermeiden ist, können Vocabria-Tabletten (30 mg) in Kombination mit Rilpivirin-Tabletten (25 mg) einmal täglich bis zu zwei aufeinanderfolgenden Monaten verwendet werden.

Alternativ kann bis zur Wiederaufnahme der Injektionstherapie eine andere vollständig suppressive orale antiretrovirale Therapie verwendet werden. Bei der Wahl des Regimes sollten die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien berücksichtigt werden. Für Daten zur oralen Überbrückungsbehandlung mit anderen vollständig suppressiven antiretroviralen Therapien siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.

Die erste Dosis der oralen Therapie muss zwei Monate (+/- 7 Tage) nach der letzten Vocabria- bzw. Rilpivirin-Injektion eingenommen werden und die Injektionstherapie wird am letzten Tag der oralen Therapie wiederaufgenommen (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Empfohlenes Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der Injektionen alle 2 Monate nach versäumten Injektionen oder nach oraler Überbrückungsbehandlung

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurde Cabotegravir nicht untersucht (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion, die nicht dialysepflichtig sind, ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zur Anwendung von Cabotegravir bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Art der Anwendung

Nur für die gluteale intramuskuläre (i.m.) Injektion verwenden. Nicht intravenös injizieren.

Dabei ist unter Beachtung des BMI des Patienten eine ausreichend lange Nadel zu verwenden, um in den Gluteus-Muskel vorzudringen.

Die Cabotegravir- und Rilpivirin-Injektionen sollten an separaten glutealen Injektionsstellen (auf gegenüberliegenden Seiten) während desselben Besuchs verabreicht werden. Wenn gegenüberliegende Seiten nicht möglich sind, sollten die Injektionen in einem Abstand von mindestens 2 cm verabreicht werden. Ein 2 cm Abstand sollte auch zu früheren Injektionsstellen oder eventuellen Reaktionen an früheren Injektionsstellen eingehalten werden.

Die detaillierte Schritt-für-Schritt-Anleitung für die Injektion in der Gebrauchsanweisung in der Packung ist zu beachten. Befolgen Sie bei der Vorbereitung der Suspension zur Injektion sorgfältig diese Anweisungen, um einen Flüssigkeitsaustritt zu vermeiden.

Vocabria-Injektionen müssen von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.

Kontraindikationen

In folgenden Fällen ist Cabotegravir kontraindiziert:

·bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cabotegravir oder irgendeinem anderen Bestandteil der Injektionsformulierung

·bei Anwendung starker UGT1A1 Induktoren wie z.B. von Rifampicin, Rifapentin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Oxcarbazepin, da erwartet wird, dass sie die Cabotegravir-Plasmakonzentrationen verringern und zu einem Verlust der virologischen Antwort führen können.

Vocabria Injektionen sind nur in Kombination mit Rilpivirin Injektionen zur Behandlung einer HIV-1 Infektion indiziert, daher sollte auch die Fachinformation für Rilpivirin Injektionen beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

In Verbindung mit Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Cabotegravir, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. Zur Identifizierung von Patienten, bei denen das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion besteht, wurde in klinischen Studien eine orale Einleitungsbehandlung mit Cabotegravir durchgeführt. Setzen Sie Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort ab, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitte Dosierung und Anwendung, Kontraindikationen, Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion, Unerwünschte Wirkungen, Klinische Wirksamkeit).

Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion

Restkonzentrationen einer Cabotegravir-Injektion können über einen längeren Zeitraum (bis zu 12 Monate oder länger) im Kreislauf der Patienten bleiben. Deshalb muss bereits vor der Wahl der Therapie bei der individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung sowie bei Absetzen des Arzneimittels die verlängerte Freisetzung von Cabotegravir über den aktiven Dosierungszeitraum hinaus berücksichtigt werden (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen (Hypersensitivitätsreaktionen, Hepatotoxizität), Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, Schwangerschaft und Stillzeit, Unerwünschte Wirkungen, Pharmakokinetik sowie Überdosierung).

Es gibt keinen Mechanismus, durch den die Freisetzung von Cabotegravir nach intramuskulärer Injektion gestoppt oder neutralisiert werden bzw. aus dem Muskel (z.B. durch Aspiration) oder dem Blut (z.B. durch Hämodialyse) aufgrund starker Proteinbindung entfernt werden kann.

Hepatotoxizität

Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit oder ohne bekannter Lebervorerkrankung wurde unter Cabotegravir eine Lebertoxizität festgestellt (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Es wird eine Überwachung der Leberfunktionswerte empfohlen. Bei vermuteter Lebertoxizität muss Cabotegravir abgesetzt werden (siehe Abschnitt Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion).

Risiko einer Resistenzbildung nach Behandlungsende

Um das Risiko einer viralen Resistenzbildung zu minimieren, ist es wichtig, eine alternative, voll suppressive antiretrovirale Therapie einzuleiten, spätestens einen Monat nach der letzten Injektion von Cabotegravir bei monatlicher Dosierung resp. spätestens 2 Monate nach der letzten Injektion von Cabotegravir bei Dosierung alle 2 Monate.

Bei einem vermuteten virologischen Versagen muss so schnell wie möglich eine alternative Therapie erfolgen.

Opportunistische Infektionen

Auch unter Cabotegravir oder einer anderen antiretroviralen Behandlung besteht stets ein Risiko für opportunistische Infektionen oder sonstige Komplikationen der HIV-Infektion. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte angezeigt, die über Erfahrung in der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen.

Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhielten, wurde über ein Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom berichtet. In der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem auf die Behandlung anspricht, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (z.B. mit Mycobacterium-avium-Komplex, Zytomegalievirus, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und Tuberkulose) entwickeln, was eine weitere Abklärung und Behandlung erforderlich machen kann. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Infektionsübertragung

Die Ergebnisse von Beobachtungstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.

Begleitende Behandlung mit Rilpivirin

Vocabria Injektionen sind in Kombination mit Rilpivirin Injektionen zur Behandlung der HIV-1 Infektion indiziert, daher ist die Fachinformationen für Rilpivirin Injektionen ebenfalls zu beachten.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten, wenn Vocabria zusammen mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, welche die Cabotegravir-Exposition vermindern könnten (siehe Interaktionen).

Die gleichzeitige Anwendung von Vocabria Injektionen und Rifabutin ist zu vermeiden (siehe Interaktionen).

Patienten mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus-Koinfektion

Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion waren von der Teilnahme an den Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Vocabria einzuleiten. Es sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.

Zur Anwendung von Vocabria bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Wenn während der Behandlung mit Vocabria eine Hepatitis-C-Infektion auftritt, sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für eine HIV-Infektion bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-C-Virusinfektion zu befolgen, sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.

Interaktionen

Vocabria Injektionen sind in Kombination mit Rilpivirin Injektionen zur Behandlung der HIV-1 Infektion indiziert. Die mit Rilpivirin assoziierten Interaktionen sind der Fachinformation für Rilpivirin Injektionen zu entnehmen.

Wirkung von Vocabria auf andere Arzneimittel

Cabotegravir hatte in vivo keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Ferner zeigt Cabotegravir keine klinisch relevante Hemmung der folgenden Enzyme und Transporter: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 und UGT2B17, P-gp, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), organischer Kationentransporter (OCT)1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) Transporter 1, MATE 2-K, Multidrug-Resistenz-Protein (MRP) 2 oder MRP4.

Cabotegravir hemmte in vitro die organischen Anionentransporter (OAT) 1 (IC₅₀=0,81 μM) und OAT3 (IC₅₀=0,41 μM). Laut physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen sind bei klinisch relevanten Konzentrationen jedoch keine Interaktionen mit OAT-Substraten zu erwarten.

Cabotegravir bewirkte in vitro keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Aufgrund dieser Daten und der Ergebnisse von Arzneimittelinteraktionsstudien ist nicht damit zu rechnen, dass Cabotegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.

Aufgrund des In-vitro- und des klinischen Interaktionsprofils ist nicht damit zu rechnen, dass Cabotegravir die Konzentrationen anderer antiretroviraler Arzneimittel wie Protease-Hemmer, nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, Integrase-Hemmer, Entry-Hemmer und Ibalizumab verändert.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vocabria

Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Arzneimittel, die starke Induktoren von UGT1A1 oder UGT1A9 darstellen, dürften die Plasmakonzentration von Cabotegravir senken und seine Wirksamkeit dementsprechend verringern (siehe Abschnitt Kontraindikationen).

Simulationen mit physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen zeigen, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Cabotegravir und anderen Arzneimitteln, die UGT-Enzyme hemmen, keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten sind.

In vitro war Cabotegravir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 oder OCT1.

Cabotegravir ist ein Substrat von P-gp und BCRP; aufgrund seiner hohen Permeabilität ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von P-gp- oder BCRP-Inhibitoren keine veränderte Resorption zu erwarten.

Für Cabotegravir als Injektion wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt. Die Daten zu Arzneimittelinteraktionen in Tabelle 6 stammen aus Studien mit oralem Cabotegravir.

Tabelle 6: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien zu Cabotegravir bei Schwangeren vor. Die Auswirkungen von Cabotegravir auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt.

In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen wirkte Cabotegravir nicht teratogen, führte aber zu Geburtsverzögerungen, die bei einer höheren als der therapeutischen Exposition mit geringerem Überleben und verringerter Lebensfähigkeit der Nachkommen assoziiert war (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Die Bedeutung dieser Befunde für die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt. Vocabria sollte während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder keine zuverlässige, kontrazeptive Methode anwenden, nicht eingesetzt werden, ausser der erwartete Nutzen rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fötus oder das ungeborene Kind.

Frauen sollten über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Cabotegravir und Östrogen- und/oder Progesteron-basierte Kontrazeptiva können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden (siehe Interaktionen).

Nach einer Cabotegravir-Injektion wurden Restkonzentrationen bis zu 12 Monate oder länger im Körper der Patienten nachgewiesen, was für die Dauer einer effektiven Kontrazeption zu beachten ist (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Stillzeit

Aufgrund tierexperimenteller Studien ist davon auszugehen, dass Cabotegravir in die Muttermilch übergeht, auch wenn dies für den Menschen nicht belegt ist.

Nach einer Cabotegravir-Therapie können bis zu 12 Monate oder länger nach der letzten Injektion noch Restkonzentrationen in der Muttermilch vorhanden sein.

Es wird empfohlen, dass HIV-positive Frauen ihre Säuglinge nicht stillen, um die Übertragung von HIV sowie die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling zu vermeiden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Cabotegravir auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Cabotegravir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen wurden nicht untersucht. Vocabria kann Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit hervorrufen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Vocabria sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien

Die unter Cabotegravir allein oder einer Kombinationstherapie von Cabotegravir plus Rilpivirin aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (monatliche Dosierung oder Dosierung alle 2 Monate) sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Tabelle zeigt alle unerwünschten Wirkungen, die den oralen und injizierbaren Formulierungen von Cabotegravir und Rilpivirin zuzurechnen sind.

Die Häufigkeiten wurden aus den klinischen Phase-III-Studien berechnet und wenn sie sich zwischen dem monatlichen Schema und dem Behandlungsschema alle 2 Monate unterschieden, wird die höchste Häufigkeitskategorie in Tabelle 7 angegeben.

Die am häufigsten berichteten UAW aus den Studien mit monatlicher Dosierung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (bei bis zu 84% der Patienten), Kopfschmerzen (bei bis zu 12% der Patienten) und Pyrexie³ (10% der Patienten).

Die am häufigsten berichteten UAW aus der Studie ATLAS-2M mit Dosierung alle 2 Monate waren Reaktionen an der Injektionsstelle (76% der Patienten), Kopfschmerzen (7% der Patienten) und Pyrexie³ (7% der Patienten).

Die klinisch ermittelten UAW sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeschlüsselt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000; einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen

^* Die Häufigkeit der identifizierten unerwünschten Wirkungen basiert auf allen gemeldeten Ereignissen und ist nicht auf diejenigen beschränkt, die vom Prüfer zumindest als möglicherweise zusammenhängend angesehen werden.

¹ Der Begriff Bauchschmerzen beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch.

² Der Begriff Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.

³ Der Begriff Pyrexie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, erhöhte Körpertemperatur, Hitzegefühl. Die Mehrzahl der Pyrexie-Ereignisse wurde innerhalb einer Woche nach den Injektionen berichtet.

⁴ Reaktionen an der Injektionsstelle, die in der Tabelle aufgeführt sind, wurden bei 2 oder mehr Patienten berichtet.

⁵ Post-marketing Erfahrung

Das allgemeine Sicherheitsprofil in Woche 96 und Woche 124 der FLAIR-Studie entsprach dem in Woche 48 beobachteten Profil, wobei keine neuen Sicherheitsbefunde festgestellt wurden. In der Verlängerungsphase der FLAIR-Studie in Woche 124 ergaben sich bei der direkten Einführung von Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen ohne orale Einleitungsbehandlung keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem Weglassen der oralen Einleitungsbehandlung.

Das allgemeine Sicherheitsprofil in der Woche 152 der ATLAS-2M-Studie entsprach dem in der Woche 48 und Woche 96 beobachteten Profil, wobei keine neuen Sicherheitsbefunde festgestellt wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen und Zusatzinformationen

Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Vocabria/Rekambys einmal monatlich im Vergleich zur täglichen oralen Standardtherapie (CAR)

Tabelle 8: Systemische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der virologisch supprimierten Patienten mit HIV-1-Infektion in den gepoolten FLAIR- und ATLAS-Studien berichtet wurden (Woche 48)

¹ Abdominaler Schmerz umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch

² Der Begriff Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.

³ Pyrexie umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, Hitzegefühl, Körpertemperatur erhöht.

CAR = aktuelles antiretrovirales Regime

Es ist zu beachten, dass es sich bei FLAIR und ATLAS um Open-Label-Switch-Studien handelte (siehe auch Details im Abschnitt Klinische Wirksamkeit). Im Cabotegravir- und Rilpivirin-Arm wurde eine höhere Häufigkeit unerwünschter Wirkungen berichtet, was entweder auf das Behandlungsschema oder auf einen Bias durch das Studiendesign zurückzuführen sein könnte.

Örtliche Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reactions, ISR)

Monatliche Dosierung

In Phase-III-Studien (ATLAS-, FLAIR- und ATLAS-2M-Studien mit monatlicher Verabreichung) brachen bis zu 1% der Patienten die Behandlung mit Vocabria plus Rilpivirin aufgrund von ISRs ab. Von 30'393 Injektionen wurden 6'815 ISRs gemeldet und der Schweregrad der Reaktionen war im Allgemeinen gering (Grad 1, 75% der Patienten) oder mittelschwer (Grad 2, 36% der Patienten). Bei 4% der Patienten traten schwere ISRs (Grad 3) auf, und bei keinem Patienten traten ISRs des Grades 4 auf.

Die mediane Dauer der ISR-Ereignisse insgesamt betrug 3 Tage (1 Tag bis 341 Tage), wobei bis zu 11% der Patienten zum Zeitpunkt der nächsten Injektion über nicht abgeklungene ISRs berichteten.

Der Prozentsatz der Patienten, die über ISRs berichteten, nahm im Laufe der Zeit von 70% in Woche 4 auf 19% in Woche 48 ab.

Dosierung alle 2 Monate

In der ATLAS-2M-Studie brachen weniger als 1% der Patienten die Behandlung mit Vocabria plus Rilpivirin aufgrund von ISRs ab. Von den 8'470 Injektionen wurden 2'507 ISRs berichtet und der Schweregrad der Reaktionen war im Allgemeinen gering (Grad 1, 71% der Patienten) oder mittelschwer (Grad 2, 27% der Patienten). Bei 3% der Patienten traten schwere ISRs (Grad 3) auf, und bei keinem Patienten traten ISRs des Grades 4 auf.

Die mediane Dauer der ISR-Ereignisse insgesamt betrug 3 Tage (1 Tag bis 424 Tage), wobei 5% der Patienten zum Zeitpunkt der nächsten Injektion über nicht abgeklungene ISRs berichteten.

Der Prozentsatz der Patienten, die über ISRs berichteten, sank im Laufe der Zeit von 70% in Woche 4 auf 20% in Woche 48.

Gewichtszunahme

Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1,5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1,3 kg respektive 1,8 kg sowie im CAR-Arm 1,5 kg respektive 0,3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1,0 kg.

Laborwertveränderungen

Bei der Therapie mit Cabotegravir plus Rilpivirin wurden geringe, nicht progressive Erhöhungen des Gesamt-Bilirubins (ohne klinischen Ikterus) beobachtet. Diese als klinisch nicht relevant beurteilten Auffälligkeiten sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Cabotegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren.

In den klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasewerte (ALT/AST) bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Personen beobachtet. Diese Erhöhungen waren primär auf akute Virushepatitis zurückzuführen. Einige wenige Patienten wiesen Transaminase-Erhöhungen auf, die auf eine vermutete arzneistoffbedingte Hepatotoxizität (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) zurückgeführt wurden.

In klinischen Studien mit Cabotegravir plus Rilpivirin wurden erhöhte Lipase-Werte festgestellt. Im Vergleich zur CAR-Gruppe kam es bei Cabotegravir plus Rilpivirin verstärkt zu Lipase-Anstiegen vom Grad 3–4. Die erhöhten Lipase-Werte waren in der Regel asymptomatisch und führten nicht zum Behandlungsabbruch.

Ferner wurde unter Cabotegravir plus Rilpivirin, primär in Verbindung mit körperlicher Belastung, von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte berichtet.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Weitere mit Rilpivirin assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind der Fachinformation für Rilpivirin zu entnehmen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegen derzeit keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Vocabria vor.

Behandlung

Für den Fall einer Überdosierung von Cabotegravir steht keine spezielle Behandlung zur Verfügung. Nach einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Cabotegravir ist eine Dialyse zur Ausleitung des Arzneimittels vermutlich ungeeignet. Zur Gegensteuerung nach einer überdosierten Cabotegravir-Injektion ist die verlängerte Exposition nach der Injektion zu berücksichtigen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AJ04

Wirkungsmechanismus

Cabotegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) blockiert.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

Cabotegravir zeigte eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC₅₀) von 0,22 nM in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), 0,74 nM in 293T-Zellen und 0,57 nM in MT-4 Zellen erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC₅₀-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen drei klinische HIV-2-Isolate lagen die EC₅₀-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM. Bei Patienten mit HIV-2 liegen keine klinischen Daten vor.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Aktivität verhielt sich antagonistisch zu Cabotegravir (es wurden In-vitro-Tests für die Kombination von Cabotegravir mit Rilpivirin, Lamivudin, Tenofovir und Emtricitabin durchgeführt).

Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen

In-vitro-Tests ergaben bei MT4-Zellen eine Verschiebung der IC₅₀ von Cabotegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 408 (Extrapolation) und daraus eine geschätzte proteinkorrigierte IC₅₀ (PA-IC₅₀) von 102 nM in PBMC.

Resistenz in vitro

Isolierung aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Während der 112-tägigen Passage von Stamm IIIB wurden keine Viren mit >10-fach erhöhter EC₅₀ von Cabotegravir beobachtet. Nach der Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-Polymorphismus) in Gegenwart von Cabotegravir wurden folgende Integrase (IN)-Mutationen beobachtet: Q146L (Fold-Change-Bereich 1,3-4,6), S153Y (Fold-Change-Bereich 2,8-8,4) und I162M (Fold-Change = 2,8). Der oben genannte Nachweis von T124A entspricht der Selektion einer vorbestehenden Minderheitsvariante, die keine abweichende Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufweist. Bei Passage des Wildtyp-HIV-1-Stamms NL-432 in Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden bis zu Tag 56 keine Aminosäuren-Substitutionen in der Integrase-Region selektiert.

Unter den multiplen Mutanten war der höchste Fold-Change bei den Q148K- oder Q148R- enthaltenden Mutanten zu beobachten. E138K/Q148H bewirkte eine 0,92-fache Verringerung, E138K/Q148K dagegen eine 81-fache Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R, G140S/Q148R und N155H/Q148R führten zu einer 22-, 12- respektive 61-fachen Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. N155H veränderte die Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir nicht mehr als 6-fach für andere N155H Doppel-Mutanten.

Resistenz in vivo

In den gepoolten Phase 3 Studien FLAIR und ATLAS (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten nur wenige Personen die Kriterien (zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-1-RNA-Werte von ≥200 Kopien/ml nach vorheriger Suppression auf <200 Kopien/ml) für bestätigtes virologisches Versagen (Confirmed Virologic Failure, CVF). Es gab in der gepoolten Analyse 7 Fälle von CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin (n=591, 1,2%) respektive 7 Fälle von CVF unter Fortführung einer aktuellen antiretroviralen Standard-Therapie (CAR).

Die drei CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin in Studie 201684 (FLAIR) mit Resistenzdaten waren vom Subtyp A1 mit IN-Substitution L74I, die isoliert betrachtet keine INI-Resistenzen verursacht. Diese Substitution wurde bei Studienbeginn und beim vermuteten virologischen Versagen (Suspected Virologic Failure, SVF) beobachtet. Ferner zeigten zwei Drittel der CVF eine behandlungsbedingte INI-Resistenz-assoziierte Substitution Q148R, während bei einem Drittel G140R mit reduzierter phänotypischer Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir vorlag. Alle drei CVF zeigten eine Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitution (K101E, E138E/A/K/T oder E138K) und zwei Drittel eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin.

Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.

Im Fall des siebten CVF (FLAIR) hatte der betreffende Patient nie eine Injektion erhalten und hatte keine Resistenzmutationen.

In den gepoolten Studien ATLAS und FLAIR wurden die folgenden mit Resistenz gegenüber der langwirkenden Cabotegravir-Injektion assoziierten Substitutionen beobachtet: G140R (n=1), Q148R (n=2) und N155H (n=1).

In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24. Zum Zeitpunkt SVF wiesen die 10 CVFs HIV-1 Subtyp A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) oder Komplex (n=1) auf.

Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y188Y/F/H/L RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem biologischen Cut-off im Bereich zwischen 2,4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.

Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Die Fold-Changes für die Q8W-Patienten reichten von 0,6 bis 9,1 für Cabotegravir, 0,8 bis 2,2 für Dolutegravir und 0,8 bis 1,7 für Bictegravir.

Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber RPV. Zum Zeitpunkt SVF wiesen beide Patienten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H. 1 Patient hatte eine reduzierte Suszeptibilität gegenüber CAB. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Die Fold-Changes für die Q4W Patienten betrugen 1,8 und 4,6 für Cabotegravir, 1,0 und 1,4 für Dolutegravir und 1,1 und 1,5 für Bictegravir.

Bis Woche 152 erfüllten 13 Patienten die CVF-Kriterien während der Erhaltungs- und Verlängerungsphase; 2 Patienten (Q8W-Arm) erfüllten die CVF-Kriterien seit der Analyse in Woche 96 (siehe Tabelle 9). Bei zehn Patienten trat CVF vor Woche 48 auf (8 Patienten im Q8W-Arm und 2 Patienten im Q4W-Arm) und 1 Patient (Q8W-Arm) erfüllte die CVF-Kriterien zwischen Woche 48 und Woche 96.

Tabelle 9: Kumulativer Anteil der Patienten, die die CVF erfüllen, nach Visite bis zu Woche 152 Erhaltungsphase + Verlängerungsphase (ITT-E-Population): Studie 207966 Woche 152 Analyse

Zusätzlich zu den 9 Patienten mit CVF in der Q8W-Gruppe erreichten 2 Patienten CVF zwischen den Zeitpunkten Woche 96 und Woche 152 (siehe Tabelle 9). Ein Patient, der aus der Studie 201585 wechselte, nachdem er 1 bis 24 Wochen CAB + RPV LA erhalten hatte, erfüllte die CVF-Kriterien in Woche 112. Zu Studienbeginn wies dieser Patient den IN-Polymorphismus L74I auf. Zum SVF-Zeitpunkt wurden 3 NNRTI-Mutationen beobachtet, K103N und RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen, E138A und Y181Y/C. Die INI-Resistenz-assoziierte Mutation Q148R wurde zusammen mit dem L74I-Polymorphismus nachgewiesen. Es wurde eine verminderte phänotypische Anfälligkeit für RPV (FC=3,4) und CAB (FC=9,5) beobachtet. Der HIV-1-Virus-Subtyp war zum Zeitpunkt der SVF A. Der andere Patient erreichte die CVF-Kriterien in Woche 120 und wies zum Zeitpunkt der Baseline keine Resistenz-assoziierten Mutationen auf. Zum Zeitpunkt der SVF wurden die RPV-Resistenzmutationen E138A und M230M/L sowie die INI-Resistenzmutation Q148R festgestellt. Die phänotypische Analyse zeigte eine verminderte RPV- (FC= 16) und CAB-Empfindlichkeit (FC= 3,3). Der Patient trug zum Zeitpunkt der SVF Viren des HIV-1-Subtyps B/C in sich. In der Q4W-Gruppe gab es keine weiteren CVF-Patienten.

Einfluss auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebokontrollierten Cross-over-Studie mit drei Studienintervallen wurden 42 gesunde Personen in 6 zufällige Sequenzen randomisiert und erhielten entweder drei orale Dosen Placebo, drei orale Dosen Cabotegravir 150 mg im Zeitabstand von je 12 Stunden (die mittlere Steady-State C_max lag ca. 2,8-, 5,4- und 5,6-fach über der oralen Dosis von 30 mg einmal täglich, der 400 mg Dosis für die monatliche Cabotegravir-Injektion und der 600 mg Dosis für die Cabotegravir-Injektion alle 2 Monate) oder eine Einmaldosis Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). Nach der Korrektur für Baseline und Placebo betrug die längste zeitangepasste mittlere QTc-Änderung nach Fridericia-Korrektur (QTcF) 2,62 ms (einseitiges oberes 90%-KI: 5,26 ms). Cabotegravir führte innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Monatliche Dosierung

Die Wirksamkeit von Cabotegravir wurde in den Phase-III-Studien FLAIR (201584) und ATLAS (201585) untersucht, zwei randomisierten, multizentrischen, aktiv kontrollierten, offenen Parallelgruppenstudien zum Nachweis der Nichtunterlegenheit. Die Primäranalyse erfolgte, nachdem alle Personen den letzten Behandlungstermin in Woche 48 abgeschlossen (bzw. die Studie vorzeitig abgebrochen) hatten.

In der FLAIR Studie erhielten 629 HIV-1-infizierte, ART-naive Patienten über 20 Wochen eine Behandlung unter Beteiligung des Integrase-Strangtransfer-Hemmers Dolutegravir (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder im Fall von HLA-B*5701-positiven Personen Dolutegravir plus 2 andere nukleosidische Reverse Transkriptase-Hemmer). Die virologisch supprimierten Patienten (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml, n=566) wurden anschliessend 1:1 randomisiert und erhielten entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder weiterhin die aktuelle antiretrovirale (CAR) Therapie. Die auf Cabotegravir plus Rilpivirin randomisierten Personen starteten mit einer etwa einmonatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 77-tägigen) oralen Einleitungsbehandlung mit einer Cabotegravir 30 mg Tablette plus einer Rilpivirin 25 mg Tablette täglich, gefolgt von Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) plus Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) jeden Monat für bis zu 96 Wochen.

In der ATLAS-Studie wurden 616 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene, seit mindestens 6 Monaten virologisch supprimierte Personen (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml) 1:1 randomisiert und erhielten ebenfalls entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder weiterhin ihre aktuelle antiretrovirale (CAR) Therapie. Die auf Cabotegravir plus Rilpivirin randomisierten Personen starteten mit einer etwa einmonatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 73-tägigen oralen Einleitungsbehandlung mit einer Cabotegravir 30 mg Tablette plus einer Rilpivirin 25 mg Tablette täglich, gefolgt von einer Behandlung mit Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) plus Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) über weitere 44 Wochen. In der ATLAS-Studie hatten zu Studienbeginn vor der Randomisierung 50%, 17% und 33% der Patienten einen NNRTI, PI bzw. INI als dritte Wirkstoff-Klasse erhalten. Diese Verteilung blieb nach Randomisierung im Kontrollarm (CAR) ähnlich.

In der gepoolten Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin zu Studienbeginn das mediane Alter der Patienten 38 Jahre, ferner waren 27% weiblich, 27% Nicht-Kaukasier, und 7% hatten weniger als 350 CD4+-Zellen pro mm³. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.

Der primäre Endpunkt beider Studien bestand im Anteil von Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

Eine gepoolte Analyse der Studien FLAIR und ATLAS ergab die Nichtunterlegenheit von Cabotegravir plus Rilpivirin gegenüber CAR hinsichtlich des Anteils an Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (1,9% respektive 1,7%). Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR (0,2; 95%-KI: -1,4, 1,7) für die gepoolte Analyse erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95%-KI unter 4%).

Die in FLAIR und ATLAS ermittelten Nichtunterlegenheitsresultate zeigten, dass die Dauer der virologischen Suppression vor Therapiebeginn mit Cabotegravir plus Rilpivirin (5 Monate oder ≥6 Monate) keine Auswirkung auf die Gesamtansprechrate hatte.

Tabellen 10 und 11 zeigen für FLAIR und ATLAS den primären Endpunkt und weitere Ergebnisse zu Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf wichtige Ausgangsmerkmale («Baseline»-Faktoren) der Patienten.

Tabelle 10: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in FLAIR und ATLAS nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)

* adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

^† Beinhaltet Personen, die wegen mangelnder Wirksamkeit oder Suppression die Studie abgebrochen haben

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin, CAR = Current Antiviral Regimen (aktuelle antivirale Therapie).

Tabelle 11: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten(«Baseline»-Faktoren) (Snapshot-Ergebnisse)

BMI = Body Mass Index

PI = Protease-Inhibitor

INI = Integrase-Inhibitor

NNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverser Transkriptase-Inhibitor

Sowohl in der FLAIR als auch in der ATLAS Studie waren die Behandlungsunterschiede über die Ausgangsmerkmale der Patienten hinweg (Anzahl CD4+, Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, BMI, Klasse des 3rd Agent zu Studienbeginn) nicht klinisch bedeutsam.

Die Teilnehmenden beider Studien waren vor Tag 1 respektive vor Randomisierung virologisch supprimiert, und es wurde keine klinisch relevante zahlenmässige Veränderung der CD4+ Zellen gegenüber Baseline beobachtet.

Woche 96 FLAIR

In der FLAIR Studie waren die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit jenen nach 48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml betrug für Cabotegravir plus Rilpivirin (n=283) 3,2% und für CAR (n=283) 3,2% (adjustierter Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR: 0,0; 95% CI: -2,9, 2,9).

Woche 124 FLAIR, – Therapiestart direkt mit der Injektion (DTI)

In der FLAIR-Studie wurden zu Woche 124 die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten beurteilt, die sich in der Verlängerungsphase (zu Woche 100) für eine Umstellung von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Vocabria plus Rilpivirin entschieden hatten. Den Patienten wurde die Möglichkeit gegeben, mit oder ohne orale Einleitungsphase zu wechseln, wodurch eine Gruppe mit oraler Einleitungsphase («Oral Lead-in» (OLI)- Gruppe) (n = 121) und eine Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann («Direct to Injection» (DTI)-Gruppe) (n = 111), gebildet wurde.

Zu Woche 124 lag der Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml bei 0,8 % für die Gruppe mit oraler Einleitungsphase bzw. 0,9 % für die Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann.

Ausserdem wurden in Woche 124 vergleichbare Virussuppressionsraten (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der DTI-Gruppe (110/111 [99,1 %]) und der OLI-Gruppe (113/121 [93,4 %]) verzeichnet.

Dosierung alle 2 Monate

Die Wirksamkeit und Sicherheit der alle 2 Monate verabreichten Cabotegravir-Injektion wurde in einer randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase IIIb Nicht-Inferioritätsstudie, ATLAS-2M (207966), untersucht. Die Primäranalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

In der ATLAS-2M Studie wurden 1045 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene, virologisch supprimierte Patienten randomisiert (1:1) und erhielten ein Cabotegravir plus Rilpivirin-Injektionsregime, das entweder alle 2 Monate oder monatlich verabreicht wurde.

Studienteilnehmer, die anfänglich nicht mit Cabotegravir/Rilpivirin behandelt wurden, erhielten eine orale Einleitungsbehandlung, bestehend aus einer Tablette Cabotegravir 30 mg plus einer Tablette Rilpivirin 25 mg täglich, über etwa einen Monat (mindestens 4 Wochen, maximal bis zu 85 Tage). Patienten, die auf monatliche Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) und Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) randomisiert wurden, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Patienten, die auf alle 2 Monate Cabotegravir-Injektionen (600 mg Injektionen Monat 1, 2, 4 und danach alle zwei Monate) und Rilpivirin-Injektionen (900 mg Injektionen Monat 1, 2, 4 und danach alle zwei Monate) randomisiert wurden, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen.

Vor der Randomisierung erhielten 63%, 13% und 24% der Patienten Cabotegravir/Rilpivirin für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. >24 Wochen.

Zu Beginn der Studie lag das mediane Alter der Patienten bei 42 Jahren, 27% waren weiblich, 27% waren Nicht-Kaukasier und 6% hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm³; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.

Der primäre Endpunkt in ATLAS-2M war der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA von ≥50 Kopien/ml zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus für die ITT-E-Population).

In ATLAS-2M war Cabotegravir + Rilpivirin jeden 2. Monat verabreicht nicht-inferior gegenüber Cabotegravir + Rilpivirin monatlich verabreicht hinsichtlich des Anteils an Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (1,7% respektive 1,0%). Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin alle 2 Monate verabreicht und Cabotegravir plus Rilpivirin monatlich verabreicht (0,8; 95% KI: -0,6, 2,2), erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95%-KI unter 4%). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 96 und Woche 152 stimmen mit den Ergebnissen für den primären Endpunkt in Woche 48 überein (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in ATLAS-2M nach 48, 96 und 152 Wochen (Snapshot-Analyse)

* adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

^† Beinhaltet Personen, die wegen mangelnder Wirksamkeit oder Suppression die Studie abgebrochen haben

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall

Tabelle 13: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten (Snapshot-Ergebnisse)

BMI= Body Mass Index, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin

In der ATLAS-2M Studie waren die Behandlungsunterschiede für den primären Endpunkt über die Ausgangsmerkmale hinweg (Anzahl CD4+, Geschlecht, ethnische Herkunft, BMI, Alter und vorgängige Exposition gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin) nicht klinisch bedeutsam.

Post-hoc-Analyse – Faktoren, die mit virologischem Versagen assoziiert sind

In Multivariablen Analysen (MVA) von gepoolten Phase-3-Studien (ATLAS bis Woche 96, FLAIR bis Woche 124 und ATLAS-2M bis Woche 152) wurde der Einfluss verschiedener Faktoren auf das Risiko eines bestätigten virologischen Versagens (CVF) untersucht. Die Analyse der Ausgangsfaktoren (baseline factor analysis - BFA) untersuchte die viralen und Patienten-Charakteristika zu Studienbeginn, sowie das Dosierungsschema (Q4W oder Q8W). Die MVA umfasste die Ausgangsfaktoren und bezog die für nach der Ausgangslinie vorhergesagten Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs bei CVF unter Verwendung von Regressionsmodellen mit einem Variablenauswahlverfahren ein. Nach insgesamt 4291 Personenjahren betrug die unbereinigte CVF-Inzidenzrate 0,54 pro 100 Personenjahre; 23 CVFs wurden gemeldet (1,4% von 1651 Personen in diesen Studien).

Die BFA zeigte, dass Rilpivirin-Resistenzmutationen (Inzidenzratenverhältnis IRR=21,65, p<0,0001), der HIV-1-Subtyp A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) und der Body-Mass-Index (IRR=1,09 pro 1 Einheit Anstieg, p=0,04; IRR=3,97 von ≥30 kg/m², p=0,01) mit CVF verbunden waren. Andere Variablen wie Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder CAB/INSTI resistente Mutationen hatten keinen signifikanten Zusammenhang mit CVF. Eine Kombination von mindestens zwei der folgenden wichtigsten Ausgangsfaktoren waren mit einem erhöhten Risiko für CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenzmutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥30 kg/m² (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14: Virologische Ergebnisse nach Vorhandensein der wichtigsten Ausgangs-Faktoren von Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Mutationen, Subtyp A6/A1¹ und BMI ≥30 kg/m²

¹ Klassifizierung des HIV-1-Subtyps A1 oder A6 basierend auf dem Panel der Los Alamos National Library aus der HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020).

² Basierend auf dem FDA-Snapshot-Algorithmus von RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 für ATLAS, in Woche 124 für FLAIR, in Woche 152 für ATLAS-2M.

³ Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA >200 Kopien/ml.

⁴ Positiv prädiktiver Wert (PPV) <2%; Negativ prädiktiver Wert (NPV) 98,5%; Sensitivität 34,8%; Spezifität 71,9%.

⁵ PPV 19,3%; NPV 99,1%; Sensitivität 47,8%; Spezifität 96,7%.

⁶ Analysedatensatz mit allen nicht fehlenden Kovariaten für die Ausgangsfaktoren (von insgesamt 1651 Personen).

⁷ Analysedatensatz mit allen nicht fehlenden Kovariaten für die multivariable Modellierung einschliesslich der Arzneimittelkonzentrationen.

Bei Patienten mit mindestens zwei dieser Risikofaktoren war der Anteil der Probanden, die eine CVF aufwiesen, höher als bei Patienten ohne oder mit nur einem Risikofaktor, wobei CVF bei 6/24 Patienten [25,0 %, 95 %CI (9,8 %, 46,7 %)], die mit dem zweimonatigen Dosierungsschema behandelt wurden, und bei 5/33 Patienten [15,2 %, 95 %CI (5,1 %, 31,9 %)], die mit dem monatlichen Dosierungsschema behandelt wurden, festgestellt wurde.

Orale Überbrückungstherapie mit anderen ART

In einer retrospektiven Analyse gepoolter Daten aus 3 klinischen Studien (FLAIR, ATLAS-2M und LATTE-2/Studie 200056) waren 29 Patienten eingeschlossen, die eine orale Überbrückungstherapie für eine durchschnittliche Dauer von 59 Tagen (25. und 75. Perzentile 53-135) mit einer anderen ART als Vocabria plus Rilpivirin (alternative orale Überbrückungstherapie) während der Behandlung mit intramuskulären (i.m.) langwirksamen (LA) Vocabria- plus Rilpivirin-Injektionen erhielten. Das mediane Alter der Patienten betrug 32 Jahre, 14% davon waren weiblich, 31% waren nichtkaukasisch, 97% erhielten ein Integrase-Inhibitor (INI)-basiertes Regime als alternative orale Überbrückungstherapie, 41% erhielten einen NNRTI als Teil ihrer alternativen oralen Überbrückungstherapie (einschliesslich Rilpivirin bei 11 von 12 Fällen) und 62% erhielten einen NRTI. Drei Patienten brachen die Behandlung während oder kurz nach der oralen Überbrückungsphase aufgrund von nicht-sicherheitsrelevanten Gründen ab. Bei der Mehrheit (≥96%) der Patienten konnte die virale Suppression (Plasma HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) aufrechterhalten werden. Während der Überbrückung mit einer alternativen oralen Überbrückungstherapie und während der Phase nach der alternativen oralen Überbrückungstherapie (bis zu 2 Injektionen mit Vocabria plus Rilpivirin nach der oralen Überbrückung) wurden keine Fälle von CVF (Plasma HIV-1- RNA ≥200 Kopien/ml) beobachtet.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Cabotegravir weist eine mittlere bis hohe pharmakokinetische Varianz auf. Der interindividuelle CVb% für C_tau lag bei HIV-infizierten Personen, die in den Phase III Studien teilnahmen, zwischen 39% und 48%. Bei Einmalgabe einer langwirkenden Cabotegravir-Injektion wurde eine höhere interindividuelle Varianz von 41% bis 89% ermittelt.

Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter nach einmal täglicher oraler Einnahme von Cabotegravir und initial monatlichen und anschliessend zweimonatlichen intramuskulären Injektionen

^a Die Werte der pharmakokinetischen (PK-)Parameter basieren auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus Populations-PK-Modellen für das orale Regime sowie das initiale monatliche Regime (in FLAIR und ATLAS) bzw. das Regime mit Dosierung alle 2 Monate (in ATLAS-2M).

^b tau bezeichnet folgende Verabreichungsintervalle: 24 Std. für die orale Einnahme sowie 1 Monat für die monatliche (bzw. 2 Monate für die zweimonatliche) i.m. Injektion einer Suspension mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.

^c Die Werte der pharmakokinetischen Parameter der oralen Einleitungsbehandlung bilden den Steady State ab.

^d Die C_max-Werte bei Erstinjektion sind primär auf die orale Einleitungsbehandlung zurückzuführen (da die initiale Injektion am Tag der letzten oralen Dosis erfolgte), während die Werte AUC_(0-tau) und C_tau auf die initiale Injektion zurückgehen. Bei Verabreichung ohne OLI (DTI n=110) lag das geometrische Mittel (5./95. Perzentile) der CAB C_max (1 Woche nach der initialen Injektion) bei 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) bzw. von CAB C_tau bei 1,43 µg/ml (0,403; 3,90).

^e Die Werte der pharmakokinetische Parameter bei monatlicher Injektion und bei Injektion alle 2 Monate basieren auf den Daten von Woche 48.

Absorption

Cabotegravir zeigt durch die langsame Resorption aus dem Gluteus-Muskel in den Blutkreislauf eine absorptionslimitierte Pharmakokinetik, die zu anhaltenden Plasmakonzentrationen führt. Nach einer intramuskulären Einzeldosis sind ab dem ersten Tag Plasmakonzentrationen von Cabotegravir messbar, die bei einer medianen T_max von 7 Tagen allmählich bis zur maximalen Plasmakonzentration ansteigen. Nach einmaliger Injektion wurde Cabotegravir bis zu 52 Wochen oder länger im Plasma nachgewiesen. Das pharmakokinetische Gleichgewicht (Steady-State) wird nach 44 Wochen erreicht.

Nach intramuskulären Einmal- bzw. Folgeinjektionen von je 100 mg bis 800 mg erhöht sich die Plasmakonzentration von Cabotegravir proportional bis leicht unterproportional zur verabreichten Dosis.

Distribution

In-vitro-Daten zufolge wird Cabotegravir stark (ca. >99%) an humane Plasmaproteine gebunden. Nach der oralen Gabe von Cabotegravir-Tabletten betrug das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Cabotegravir im Plasma 12,3 l. Im Menschen wurde die Vc/F im Plasma auf 5,27 l und die Vp/F auf 2,43 l geschätzt. Diese Volumenschätzungen in Kombination mit einem angenommenen hohen F-Wert lassen eine gewisse Verteilung von Cabotegravir im extrazellulären Raum vermuten.

Cabotegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Nach intramuskulärer Einzelinjektion von 400 mg Cabotegravir lagen 4, 8 bzw. 12 Wochen nach Verabreichung die medianen Konzentrationsverhältnisse von Zervikal- bzw. Vaginalgewebe zu Plasma zwischen 0,16 und 0,28 sowie das mediane Konzentrationsverhältnis von Rektalgewebe zu Plasma bei ≤0,08.

Cabotegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten unter Cabotegravir- plus Rilpivirin-Injektionen lag eine Woche nach Cabotegravir-Injektion im Steady-State (Q4W oder Q8W) das Konzentrationsverhältnis [medianer Bereich] (n=16) von CSF zu Plasma bei 0,003 (0,002 bis 0,004). Bei therapeutischen Cabotegravir-Konzentrationen in der CSF wurden bei 16 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 15 Personen (94%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA in der CSF (n=16) gemessen. Zum selben Zeitpunkt wurden bei 18 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 12 Personen (66,7%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma (n=18) gemessen.

Metabolismus

Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Cabotegravir ist die überwiegend zirkulierende Substanz im Plasma und repräsentiert >90% des gesamten im Plasma enthaltenen Radiokohlenstoffs. Nach oraler Gabe wird Cabotegravir im Menschen primär durch Metabolisierung ausgeschieden; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 47% der gesamten oralen Dosis werden als unveränderter Wirkstoff über den Stuhl ausgeschieden. Dabei ist nicht bekannt, in welchem Umfang es sich dabei um nicht resorbierten Wirkstoff oder um das auf biliärem Wege ausgeschiedene Glucuronidkonjugat handelt, welches im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann. Cabotegravir wurde in Gallenproben aus dem Duodenum nachgewiesen. In einigen, aber nicht allen Proben war auch der Glucuronid-Metabolit vorhanden. 27% der oralen Gesamtdosis wird über den Urin ausgeschieden, und zwar primär als Glucuronid-Metabolit (75% der Radioaktivität im Urin, 20% der Gesamtdosis).

Elimination

Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Cabotegravir wird von der Resorptionsrate limitiert und beträgt nach einmaliger IM-Injektion schätzungsweise 5,6 bis 11,5 Wochen. Die signifikant längere scheinbare Halbwertszeit gegenüber der oralen Verabreichung widerspiegelt die Absorption aus der Injektionsstelle in den Blutkreislauf. Die scheinbare CL/F betrug 0,151 l/Std basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich ist.

Ethnische Zugehörigkeit

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Cabotegravir-Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.

BMI

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist (siehe Klinische Wirksamkeit).

Patienten mit HBV- und HCV-Koinfektion

Zu Personen mit HCV-Koinfektion stehen nur sehr begrenzte Daten für Cabotegravir zur Verfügung. Zu Personen mit HBV-Koinfektion stehen keine Daten für Cabotegravir zur Verfügung.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und entsprechenden lebergesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters auf die Cabotegravir-Exposition.

Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten für Cabotegravir vor.

Genetische Polymorphismen

In einer Metaanalyse von gesunden und HIV-infizierten Personen zeigten HIV-infizierte Personen mit UGT1A1-Genotypen, die einen langsamen Cabotegravir-Metabolismus bedingen, nach Cabotegravir-Injektion eine durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung von AUC, C_max, and C_tau im Steady-State von Cabotegravir gegenüber einer durchschnittlich 1,38-fachen Erhöhung nach Gabe der oralen Formulierung. Dies ist im Einklang mit der durchschnittlich 1,3- bis 1,5-fachen Erhöhung von AUC, C_max, and C_tau im Steady-State von Cabotegravir, die bei gesunden und HIV-infizierten Personen zusammen nach Gabe der oralen Formulierung gemessen wurde. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch relevant angesehen. Polymorphismen von UGT1A9 waren nicht mit einer abweichenden Pharmakokinetik von Cabotegravir assoziiert. Somit ist bei Personen mit Polymorphismen von UGT1A1 oder UGT1A9 keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit hochdosiertem Cabotegravir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholten oralen Gaben an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen) untersucht

Es gab keine arzneistoffbedingten unerwünschten Wirkungen bei Ratten oder Affen, denen Cabotegravir oral in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bei der 27-fachen empfohlenen Höchstdosis [MHRD] von 30 mg oral oder 500 mg/kg/Tag bei der 3,7-fachen MHRD von 30 mg oral verabreicht wurde.

In der 14-tägigen oralen Toxizitätsstudie mit Affen wurde eine Dosis von 1000 mg/kg/Tag nicht vertragen und führte zu Magen-Darm-assoziierten Krankheitsbildern (Gewichtsverlust, Erbrechen, weicher/wässeriger Stuhl und mittlere bis schwere Dehydrierung).

In der 28-tägigen oralen Toxizitätsstudie mit Affen lag die Cabotegravir-Exposition zu Studienende bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ähnlich hoch wie in der 14-tägigen Studie bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag. Dies deutet darauf hin, dass die in der 14-tägigen Studie beobachtete gastrointestinale Unverträglichkeit auf den oralen Verabreichungsweg und nicht auf eine systemische Toxizität zurückzuführen war.

In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche IM-Injektionen, >30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.

Mutagenität und Karzinogenität

Cabotegravir hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Cabotegravir war in Langzeitstudien in der Maus bei ~7x und in der Ratte bei ~26x der MRHD von 30 mg oral nicht karzinogen.

Reproduktionstoxizität

Bei oraler Gabe von 1'000 mg/kg/Tag Cabotegravir (>25-Faches der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen MRHD von 30 mg oral) über bis zu 26 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane oder die Spermatogenese festgestellt, und Cabotegravir zeigte keine funktionellen Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.

In embryo-fötalen Entwicklungsstudien gab es keine Teratogenität nach oraler Verabreichung von Cabotegravir an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 1'000 oder 2'000 mg/kg/Tag (30-Faches oder 0,66-Faches der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 30 mg oral).

Bei Ratten mit Kaiserschnitt kam es bei 1'000 mg/kg/Tag zu einer Verringerung des fötalen Körpergewichts; da jedoch bei dieser Dosis keine reproduzierbare Wirkung auf das Geburtsgewicht oder das postnatale Wachstum und die Entwicklung natürlich geborener Welpen zu verzeichnen war, wurde der fötale Befund nicht als nachteilig betrachtet. Es wurde gezeigt, dass Cabotegravir die Plazenta von Ratten passiert, und Cabotegravir wurde im fötalen Gewebe nachgewiesen. In prä- und postnatalen Studien an Ratten (PPN) verzögerte Cabotegravir bei 1'000 mg/kg/Tag reproduzierbar den Beginn der Geburt und wurde mit einem Anstieg der Totgeburten und nachgeburtlichen Todesfällen in Verbindung gebracht. Es gab keine Auswirkungen auf das Überleben, wenn Föten durch Kaiserschnitt entbunden wurden. Eine niedrigere Dosis von 5 mg/kg/Tag (etwa das 14-Fache der MRHD bei 30 mg oral) war nicht mit Geburtsverzögerungen oder nachgeburtlichen Todesfällen verbunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf die Cabotegravir-Injektion nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit in der Spritze

Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 2 Stunden bei 25°C gezeigt.

Sobald die Suspension in die Spritze aufgezogen wurde, sollte das Produkt aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Hinweise für die Handhabung

Eine vollständige, bebilderte Anweisung zur Verabreichung ist der Gebrauchsanweisung in der Packung zu entnehmen.

Zulassungsnummer

67740 (Swissmedic)

Packungen

Vocabria 400 mg Depot-Injektionssuspension: 2 ml (A)

Vocabria 600 mg Depot-Injektionssuspension: 3 ml (A)

Jede Packung enthält eine Spritze, einen Durchstechflaschenadapter und eine Injektionsnadel.

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, Münchenbuchsee

Stand der Information

Dezember 2023

Gebrauchsanweisung

Gebrauchsanweisung für Vocabria 2 ml Depot-Injektionssuspension

Gebrauchsanweisung für Vocabria 3 ml Depot-Injektionssuspension