AIPS - Ricerca individuale

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

ZEPZELCA è soggetto a omologazione temporanea, cfr. la rubrica «Proprietà/effetti».

ZEPZELCA

Composizione

Principi attivi

Lurbinectedina

Sostanze ausiliarie

Saccarosio, acido lattico e idrossido di sodio, equivalenti a 2,9 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (e.v.)

ZEPZELCA viene fornito sotto forma di polvere liofilizzata in un flaconcino di vetro monodose da 30 ml per la ricostituzione. La formulazione liofilizzata di ZEPZELCA è composta da 4 mg di lurbinectedina. Prima dell’uso, il liofilizzato viene ricostituito con l’aggiunta di 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili, che forma una soluzione contenente 0,5 mg/ml di lurbinectedina.

Indicazioni/possibilità d’impiego

ZEPZELCA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule (small cell lung cancer, SCLC) metastatico e progressione della malattia insorta dopo terapia con platino con un successivo intervallo libero da chemioterapia (chemotherapy-free interval, CTFI) ≥30 giorni e senza metastasi al sistema nervoso centrale (SNC).

Posologia/impiego

Solo per infusione endovenosa (e.v.).

La terapia con ZEPZELCA deve essere iniziata e supervisionata da un operatore sanitario esperto in oncologia.

Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Popolazione target generale

La dose raccomandata è 3,2 mg/m2 con infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, ripetuta ogni 21 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti devono soddisfare i criteri riportati di seguito prima di iniziare il trattamento o ripetere il trattamento con ZEPZELCA.

Criteri di trattamento: prima della somministrazione del primo ciclo

a)Emoglobina ≥9,0 g/dl, precedenti trasfusioni di globuli rossi concentrati (packed red blood cell, PRBC) sono consentite se clinicamente indicato; conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) ≥1,5 x 10⁹/l; e conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l.

b)Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN).

c)Bilirubina totale ≤1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ULN (con bilirubina totale >1,5 x ULN).

d)Albumina ≥3 g/dl.

e)Clearance della creatinina (creatinine clearance, CrCl) calcolata ≥30 ml/min (con formula di Cockcroft e Gault).

Criteri di ripetizione del trattamento:

a)Emoglobina ≥8,0 g/dl, sono consentite precedenti trasfusioni di globuli rossi (red blood cell, RBC) se clinicamente indicato (per iniziare il trattamento)

b)Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l

c)Conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l.

d)Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN).

e)Bilirubina totale ≤1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ULN (con bilirubina totale >1,5 x ULN).

f)Albumina ≥3 g/dl.

g)Clearance della creatinina (CrCl) calcolata ≥30 ml/min (con formula di Cockcroft e Gault).

Prosecuzione del trattamento e ritardi nel trattamento

Ulteriori cicli di trattamento (ovvero, Ciclo 2 o successivi) saranno somministrati ogni 21 giorni se il paziente soddisfa tutti i criteri di trattamento e ripetizione del trattamento elencati sopra.

Se un paziente non soddisfa i requisiti per la ripetizione del trattamento nel giorno 1 di qualsiasi ciclo dopo il ciclo 1, il trattamento sarà sospeso fino ad adeguato recupero, per un periodo massimo di 21 giorni dopo la data prevista per il trattamento. In assenza di recupero dopo un ritardo di 21 giorni, il trattamento deve essere interrotto.

Medicamento pre-infusione:

Somministrare i seguenti medicamenti pre-infusione per la profilassi antiemetica:

·corticosteroidi (desametasone per via endovenosa 8 mg o equivalente)

·antagonisti della serotonina (ondansetron 8 mg per via endovenosa o equivalente)

Medicamento post-infusione:

Se necessario, dopo l’infusione è possibile adottare l’approccio descritto di seguito:

Somministrazione di un trattamento antiemetico prolungato per 2 giorni dopo l’infusione di uno qualsiasi dei seguenti:

·corticosteroidi (desametasone orale 4 mg o equivalente)

·antagonisti della serotonina (ondansetron 8 mg per via orale o equivalente)

·metoclopramide (per via endovenosa od orale 10 mg o equivalente ogni 8 ore)

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Adeguamenti della dose a causa di reazioni avverse

Le riduzioni della dose raccomandata da apportare in seguito a reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1 - Riduzione della dose di ZEPZELCA da apportare in seguito a reazioni avverse

Gli adeguamenti al dosaggio di ZEPZELCA per le reazioni avverse sono presentati nella Tabella 2.

Tabella 2 - Criteri di adeguamento della dose di ZEPZELCA in caso di reazioni avverse

^aCriteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versione 4.0.

^bI pazienti con neutropenia isolata di grado 4 (conta dei neutrofili minore di 500 cellule/mm³) possono ricevere la profilassi con GCSF anziché essere sottoposti a una riduzione della dose di lurbinectedina.

Una volta ridotta la dose, non è consentito aumentarla nuovamente.

Istruzioni posologiche speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di lurbinectedina nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite. Pertanto, questo medicamento non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl 60–89 ml/min) o moderata (CrCl 30–59 ml/min) non è raccomandato alcun adeguamento della dose.

La lurbinectedina non è stata valutata nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale in numero sufficiente da consentire una stima del rischio. Tuttavia deve essere utilizzata solo ed esclusivamente con cautela e un attento monitoraggio.

Non somministrare ZEPZELCA a pazienti con clearance della creatinina calcolata minore di 30 ml/min.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN o bilirubina totale 1,0−1,5×ULN e qualsiasi AST) non sono necessari adeguamenti della dose. La lurbinectedina non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (bilirubina totale >1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST).

Non somministrare ZEPZELCA a pazienti con livelli di AST o ALT maggiori di 3×ULN e/o livelli di bilirubina maggiori di 1,5×ULN.

Controindicazioni

-Insufficienza epatica moderata o grave

-L’uso di ZEPZELCA è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo (o ai principi attivi) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella sezione «Composizione»

-Gravidanza

Avvertenze e misure precauzionali

Mielodepressione

La mielodepressione (principalmente neutropenia) è la tossicità dose-limitante di ZEPZELCA.

Monitorare l’emocromo completo, comprese le cellule ematiche differenziali e la conta piastrinica al basale e prima di ogni ciclo di ZEPZELCA. Potrebbero essere necessari adeguamenti della dose.

ZEPZELCA non deve essere somministrato a pazienti con conte dei neutrofili al basale minori di 1,5 x 10⁹/l e conte piastriniche minori di 100 x 10⁹/l.

Neutropenia

Nell’ambito di uno studio clinico condotto su pazienti con SCLC, il 71% dei pazienti ha manifestato neutropenia, il 47% ha sviluppato una neutropenia di grado 3/4 e nel 5% è insorta una neutropenia febbrile.

Dai dati aggregati relativi a 554 pazienti trattati con ZEPZELCA, come agente singolo ogni 21 giorni, che includeva pazienti con SCLC e altri tumori solidi, l’insorgenza di neutropenia di grado 3/4 (meno di 1000 cellule/mm³) è stata osservata nel 41% dei pazienti, con esordio mediano nel Giorno 15 e una durata di 7 giorni. Casi di neutropenia febbrile/sepsi neutropenica hanno colpito il 6% dei pazienti.

In presenza di neutropenia febbrile o neutropenia con gravi complicanze infettive, si raccomanda l’uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF).

Epatotossicità

In una coorte SCLC di 105 pazienti, aumenti dei livelli di ALT sono stati riportati nel 72% dei pazienti (4% ≥grado 3), mentre rialzi dei livelli di AST sono stati riportati nel 45% dei pazienti (2% ≥grado 3).

Tra i 554 pazienti trattati con ZEPZELCA alla dose e secondo lo schema raccomandati, il 6%/3% dei pazienti ha subito aumenti di grado 3 dei livelli di ALT/AST, mentre aumenti di grado 4 dei livelli di ALT/AST sono stati osservati nello 0,4%/0,5% dei pazienti. Nessun paziente ha soddisfatto i criteri di alto rischio di danno epatico fatale indotto da farmaci, definito come un aumento dei livelli di ALT/AST >3 volte il limite superiore della norma (ULN) e un aumento della bilirubina totale (TBL) >2 volte l’ULN in assenza di reperti basali di colestasi (ossia in assenza di un aumento della fosfatasi alcalina [ALP] a >2 volte l’ULN) o altri fattori che giustifichino un aumento combinato dei livelli di ALT e TBL.

ZEPZELCA non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Ai pazienti con AST >3×ULN e/o bilirubina >1,5×ULN non è stato consentito di partecipare a sperimentazioni cliniche che prevedessero l’uso di ZEPZELCA.

Monitorare i livelli di funzionalità epatica, ivi compresi i livelli di ALT, AST e bilirubina.

Potrebbero essere necessari adeguamenti della dose.

Stravaso con conseguente necrosi tissutale

Potrebbe verificarsi uno stravaso di ZEPZELCA con conseguente lesione della cute e dei tessuti molli, con possibili esiti di necrosi, da trattare con sbrigliamento. Per contenere il rischio di stravaso, in particolare nei pazienti con accesso venoso limitato, valutare l’impiego di un catetere venoso centrale. Monitorare i pazienti per eventuale insorgenza di segni e sintomi di stravaso durante l’infusione di ZEPZELCA. In caso di stravaso, interrompere immediatamente l’infusione, rimuovere il catetere per infusione e monitorare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di necrosi tissutale. Il tempo all’insorgenza della necrosi dopo lo stravaso è variabile.

Somministrare cure di supporto e consultare lo specialista di competenza per la gestione dei segni e sintomi di stravaso. Somministrare le infusioni successive in un sito non interessato dallo stravaso.

Rabdomiolisi

Episodi di rabdomiolisi sono stati segnalati in pazienti trattati con ZEPZELCA. Monitorare i livelli di creatinfosfochinasi (creatine phosphokinase, CPK) prima di iniziare il trattamento con ZEPZELCA e periodicamente durante il trattamento, secondo quanto clinicamente indicato. Sospendere o ridurre la dose in base alla gravità [cfr. Posologia/impiego].

In caso di rabdomiolisi, devono essere prontamente stabilite misure di supporto come idratazione parenterale, alcalinizzazione urinaria e dialisi, secondo quanto indicato. Occorre verificare che in concomitanza a lurbinectedina non siano somministrati medicamenti con nota associazione a rabdomiolisi (ossia statine), poiché in questi casi può aumentare il rischio di rabdomiolisi.

Contenuto di sodio

ZEPZELCA contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, quindi è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Inibitori forti o moderati del CYP3A

Nell’ambito di uno studio di fase 1 con lurbinectedina, i pazienti trattati con aprepitant, inibitore debole-moderato del CYP3A utilizzato come antiemetico, hanno evidenziato una riduzione del 33% della clearance della lurbinectedina nel plasma rispetto ai pazienti non trattati con aprepitant.

Nel modello di farmacocinetica (FC) della lurbinectedina della popolazione aggiornato con i dati di 1174 pazienti, la co-somministrazione di inibitori del CYP3A è stata riscontrata nel 29% dei pazienti e ha determinato una moderata riduzione della clearance plasmatica della lurbinectedina rispettivamente del 15% e del 33% nei soggetti trattati con inibitori moderati e forti.

Pertanto la somministrazione di inibitori moderati del CYP3A (ovvero, aprepitant, ciprofloxacina, eritromicina, ciclosporina, fluconazolo, succo di pompelmo, diltiazem, verapamil) in concomitanza al trattamento con ZEPZELCA deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A, serve uno stretto monitoraggio dei neutrofili e della conta piastrinica.

Nei pazienti trattati con ZEPZELCA in concomitanza con un forte inibitore del CYP3A4 (ovvero ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, lopinavir, ritonavir, atazanavir), la dose raccomandata è 1,2 mg/m² di superficie corporea somministrata con infusione endovenosa nell’arco di 1 ora ogni 21 giorni. Nell’ambito di uno studio di interazione farmaco-farmaco (n=8) con itraconazolo, forte inibitore del CYP3A4, l’esposizione sistemica della lurbinectedina totale è risultata aumentata di circa 2,7 volte (AUC_0-∞) e la clearance plasmatica totale è stata ridotta del 63% quando la lurbinectedina è stata somministrata in concomitanza con itraconazolo (dose giornaliera totale di 200 mg, per 12 giorni, 4 giorni prima e fino a 8 giorni dopo la somministrazione della lurbinectedina).

Induttori forti o moderati del CYP3A

Si prevede che la co-somministrazione di forti induttori del CYP3A4 riduca l’esposizione sistemica della lurbinectedina, limitandone in tal modo l’attività antitumorale. Pertanto la somministrazione di forti induttori del CYP3A (ovvero carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, iperico (Hypericum perforatum)) con ZEPZELCA deve essere evitata. Valutare l’impiego di agenti alternativi con un’azione di induzione del CYP3A meno potente.

Nell’ambito di uno studio di interazione farmaco-farmaco (n=8) con bosentan, induttore moderato del CYP3A4, l’esposizione sistemica della lurbinectedina totale è diminuita del 20% circa (AUC_0-∞) e la clearance plasmatica totale è aumentata del 25% quando la lurbinectedina è stata somministrata in concomitanza con bosentan (125 mg due volte al giorno per 5 giorni). L’entità di tali variazioni preclude pertanto effetti clinicamente rilevanti legati alla co-somministrazione di moderati induttori del CYP3A4 (ovvero bosentan, cenobamate, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbital, primidone, sotorasib) sull’esposizione a lurbinectina e non si sono resi necessari adeguamenti della dose.

Effetto di ZEPZELCA sugli enzimi CYP

In vitro, la lurbinectedina ha un potenziale di inibizione o induzione limitato sui principali enzimi CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Il potenziale di ZEPZELCA di influire sui substrati del CYP3A4 è contenuto.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Verificare lo stato di gravidanza nelle donne in età potenzialmente fertile prima di iniziare il trattamento con ZEPZELCA.

Le donne in età fertile devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ZEPZELCA e per i 7 mesi successivi. I pazienti di sesso maschile compagni di donne in età fertile devono essere istruiti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ZEPZELCA e per i 4 mesi successivi. Le donne in età potenzialmente fertile devono essere istruite sul potenziale rischio per il feto.

Gravidanza

Ad oggi non vi sono esperienze sull’uso di ZEPZELCA nelle donne in gravidanza. Gli esperimenti sugli animali condotti su ratti gravidi durante l’organogenesi hanno evidenziato effetti letali embriofetali e tossicità materna (cfr. «Dati preclinici»). La somministrazione di lurbinectedina durante la gravidanza può danneggiare il feto a causa del meccanismo d’azione del medicamento. ZEPZELCA non deve essere utilizzato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Non vi è alcuna esperienza di trasmissione della lurbinectedina nel latte umano, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa dei potenziali effetti avversi gravi di ZEPZELCA sul bambino allattato al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ZEPZELCA e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto della lurbinectedina sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi sulla fertilità in specie animali, ma nell’ambito degli studi generali sulla tossicità sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. In pazienti trattati con lurbinectedina sono stati tuttavia segnalati casi di affaticamento, cefalea, capogiri, vomito, nausea e spasmi muscolari. I pazienti che manifestano tali disturbi durante la terapia non devono guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Se non diversamente specificato, il seguente profilo di sicurezza della lurbinectedina si basa sulla valutazione dei pazienti trattati nell’ambito degli studi clinici.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati descritti di seguito rispecchiano l’esposizione a ZEPZELCA in 554 pazienti trattati con agente singolo. La sicurezza di ZEPZELCA è stata valutata nell’ambito di una sperimentazione di fase 2 in aperto su pazienti con tumori solidi selezionati [Basket (n=335)] e di una sperimentazione randomizzata di fase 3 su pazienti affette da carcinoma ovarico platinoresistente [CORAIL (n=219)]. Tutti i pazienti sono stati trattati con ZEPZELCA alla posologia raccomandata di 3,2 mg/m² ogni 21 giorni. 105 presentano SCLC, 230 tumori di varia tipologia (carcinoma dell’endometrio [n=73], tumori neuroendocrini [n=32], famiglia di tumori di Ewing [n=28], tumori a cellule germinali [n=23], carcinoma mammario metastatico associato a BRCA 1/2 [n=21], carcinoma delle vie biliari [n=19], carcinoma di sito primario sconosciuto [n=19] e carcinoma della testa e del collo [n=15], e 219 carcinoma ovarico.

Per i 554 soggetti trattati con ZEPZELCA come agente singolo, la durata mediana del trattamento è stata 13,3 settimane (intervallo: 1,1–162,3) con una dose cumulativa mediana di 12,6 mg/m² (intervallo: 3,1–167,1).

La Tabella 3 e la Tabella 4 riportano rispettivamente reazioni avverse e anomalie di laboratorio selezionate, osservate nella coorte SCLC della sperimentazione Basket e derivanti dall’esperienza combinata di 554 pazienti nell’ambito delle sperimentazioni Basket e CORAIL.

Nella coorte di pazienti con SCLC, gli eventi avversi ematologici più comuni (≥20%) (tutti i gradi indipendentemente dalla correlazione) sono stati anemia (94%), linfopenia (86%), leucopenia (79%), neutropenia (71%) e trombocitopenia (44%). Gli eventi avversi ematologici di grado 3/4 verificatisi nel ≥5% dei pazienti sono stati neutropenia (47%), linfopenia (44%), leucopenia (29%), anemia (10%), trombocitopenia (7%) e neutropenia febbrile (5%) (cfr. Avvertenze e precauzioni).

Nella coorte di pazienti con SCLC, le reazioni avverse non ematologiche (tutti i gradi) più comuni (≥20%) sono state affaticamento (59%), nausea (33%), diminuzione dell’appetito (22%), anomalie nei valori di misurazione della funzionalità epatica, tra cui aumento dei livelli di ALT (72%), AST (45%) e alcalina fosfatasi (33%), anomalie nei valori di misurazione della funzionalità renale, tra cui aumento dei livelli di creatinina (83%) in base all’aumento rispetto al valore basale e 25% in base al limite superiore della norma. La maggior parte delle reazioni avverse non ematologiche di grado 3/4 è stata non comune; gli eventi più frequenti (che si sono verificati nel ≥5% dei pazienti) sono stati affaticamento (8%).

La dose è stata ridotta a causa di una reazione avversa nel 27% dei pazienti con SCLC trattati con ZEPZELCA.

Le reazioni avverse che hanno richiesto una riduzione della dose nel >2% dei pazienti con SCLC trattati con ZEPZELCA sono state neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, polmonite e affaticamento.

Il trattamento è stato interrotto a causa di una reazione avversa nell’1,9% dei pazienti con SCLC trattati con ZEPZELCA.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse al farmaco e delle anomalie di laboratorio osservate nell’ambito delle sperimentazioni cliniche

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

Tabella 3 - Reazioni avverse manifestate dall’≥1% dei pazienti

Note

^a Raggruppati: infezione polmonare, polmonite atipica e polmonite da Pneumocystis jirovecii

^b Raggruppati: parestesia, neuropatia sensoriale periferica, ipoestesia, disestesia, iperestesia, neuropatia motoria periferica e polineuropatia

^c Raggruppati: dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolore gastrointestinale e fastidio epigastrico

^d Raggruppati: glossite, ulcere orali, ulcere aftose e gengivite

^e Raggruppati: eruzione cutanea maculo-papulare, orticaria, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea diffusa ed eritema

^f Raggruppati: prurito generalizzato

^g Raggruppati: dolore alla schiena, dolore alle estremità, mialgia, dolore muscolo-scheletrico al torace e dolore al collo

^h Raggruppati: astenia

ⁱ Edema e clistere periferico raggruppati

^j Raggruppati: dolore nel sito di inserimento del catetere, infiammazione nel sito di inserimento del catetere, reazione correlata al sito di inserimento del catetere, infezione correlata al dispositivo, infezione nel sito di inserimento del catetere, reazione correlata all’infusione, flebite nel sito di infusione, eritema nel sito di iniezione ed eruzione cutanea nel sito di iniezione

^k Dati di laboratorio di grado ≥3 indipendentemente dalla correlazione

Un caso fatale di polmonite è stato segnalato in un paziente partecipante allo studio Basket.

Tabella 4 - Anomalie di laboratorio manifestate dal ≥10% dei pazienti indipendentemente dalla correlazione

* Cfr. la descrizione delle reazioni avverse al farmaco (adverse drug reactions, ADR) selezionate nella rubrica Avvertenze e precauzioni

** NCI-CTCAE v 4.0 / NCI-CTCAE v 3.0

Elenco delle reazioni avverse al farmaco da segnalazioni spontanee post-marketing

Casi non comuni di stravaso sono stati riportati nell’ambito dell’impiego post-marketing di ZEPZELCA. In pochi casi è stata segnalata necrosi tissutale con necessità di sbrigliamento.

Rari casi di rabdomiolisi sono stati segnalati nell’ambito dell’impiego post-marketing di ZEPZELCA.

Sono stati segnalati rari casi di sindrome da lisi tumorale con l’uso di ZEPZELCA post-commercializzazione.

Descrizione delle reazioni avverse al farmaco selezionate

Mielodepressione ed epatotossicità (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Secondo quanto emerso dallo studio cardine Basket, in linea generale, gli effetti avversi di grado ≥3 osservati nel corso del trattamento con lurbinectedina con una frequenza >5% sono stati affaticamento (18,9%), neutropenia febbrile (10,8%), sepsi (10,8%), iponatriemia (8,1%), neuropatia periferica (5,4%), dispnea (8,1%), iperglicemia (5,4%), polmonite (5,4%). Gli eventi avversi gravi di grado ≥3, che si sono verificati con una frequenza >5%, sono stati neutropenia febbrile (10,8%), sepsi (10,8%), iponatriemia (5,4%), neuropatia periferica (5,4%) e polmonite (5,4%).

Le anomalie di laboratorio di grado ≥3 emergenti dal trattamento con una frequenza >5% sono state neutropenia (59,5%), linfopenia (54,1%), leucopenia (37,8%), anemia (13,5%) e trombocitopenia (10,8%).

Posologia eccessiva

In caso di sospetta posologia eccessiva, monitorare attentamente il paziente per mielosoppressione e i livelli degli enzimi epatici, e istituire misure di supporto, secondo quanto pertinente.

Non si prevede che l’emodialisi aumenti l’eliminazione di ZEPZELCA in quanto la lurbinectedina è ampiamente legata alle proteine plasmatiche (99%) e l’escrezione renale è trascurabile.

Non esiste un antidoto noto in caso di posologia eccessiva con ZEPZELCA.

Proprietà/effetti

Codice ATC L01XX69 - Altri agenti antineoplastici

Meccanismo d’azione

La lurbinectedina (ZEPZELCA) è un agente alchilante che si lega ai residui di guanina nel solco minore del DNA. Lo sviluppo dell’addotto induce una flessione dell’elica del DNA verso il solco maggiore e può inibire il legame/l’attività dei fattori di trascrizione.

Questo processo interrompe il ciclo cellulare, determinando apoptosi cellulare. La lurbinectedina ha inibito l’infiltrazione dei macrofagi nei tumori umani impiantati nei topi.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale di prolungamento del QTc con lurbinectedina è stato valutato in 39 pazienti con tumore in stadio avanzato. Non sono stati rilevati effetti importanti (>10 ms) sull’intervallo QTc con lurbinectedina somministrata a una dose di 3,2 mg/m² ogni 21 giorni.

Efficacia clinica

Nell’ambito di uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico, a braccio singolo, 105 pazienti con SCLC senza interessamento del SNC sono stati trattati con ZEPZELCA a una dose di 3,2 mg/m² somministrata come infusione e.v. nell’arco di 60 minuti e ripetuta ogni 21 giorni. Dei 105 pazienti trattati, il 60% era di sesso maschile, il 75% era di razza bianca, il 92% presentava un punteggio PS ECOG 0 o 1 e l’età mediana era 60 anni (intervallo, 40–83 anni; il 35% aveva ≥65 anni). Due dei 105 pazienti trattati (2%) avevano subito in precedenza un intervento chirurgico (resezione curativa in un paziente). 76 pazienti (72%) erano stati in precedenza trattati con radioterapia. I pazienti avevano già ricevuto una linea chemioterapica (mediana) per malattia avanzata.

Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritardo del trattamento >21 giorni dalla data prevista di somministrazione del trattamento (eccetto in caso di chiaro beneficio clinico, previa approvazione da parte dello Sponsor), requisito di >2 riduzioni della dose, malattia intercorrente di entità tale da precludere il prosieguo in sicurezza dello studio, discrepanza maggiore dal protocollo con potenziali effetti sul rapporto rischio/beneficio per il paziente partecipante, decisione dello sperimentatore, non conformità ai requisiti dello studio o rifiuto del paziente.

L’endpoint primario era il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) valutato dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST v1.1 e verificato da una Comitato di revisione indipendente. Un ulteriore endpoint di efficacia era la durata della risposta. I risultati relativi alle valutazioni di efficacia sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5 - Efficacia di ZEPZELCA in base alla valutazione dello sperimentatore (IA) e al Comitato di revisione indipendente (Independent Review Commission, IRC) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule

IC: intervallo di confidenza, CR: risposta completa, PR: risposta parziale, AI: valutazione dello sperimentatore, IRC: Comitato di revisione indipendente, CTFI: intervallo libero da chemioterapia, n.r.: non raggiunto, OS: sopravvivenza complessiva, PFS: sopravvivenza libera da progressione

Omologazione temporanea

Al prodotto medicinale ZEPZELCA è stata concessa l’omologazione temporanea in quanto i dati clinici erano incompleti al momento della valutazione della domanda di omologazione (Art. 9a TPA). L’omologazione temporanea è subordinata al tempestivo adempimento delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l’omologazione temporanea può essere convertita a omologazione ordinaria.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della lurbinectedina è lineare all’intervallo di dosaggio di 0,02–6,9 mg/m². Dopo una dose di 3,2 mg/m² di lurbinectedina somministrata come infusione e.v. di 1 ora, le medie geometriche della C_max plasmatica totale e dell’AUC_∞ erano rispettivamente 107 μg/l e 551 μg*h/l. Non si osservano accumuli di lurbinectedina nel plasma dopo somministrazioni ripetute ogni 21 giorni.

Assorbimento

Distribuzione

Il volume di distribuzione tipico della lurbinectedina allo stato stazionario è 504 l. Il legame alle proteine plasmatiche è pari al 99% circa, sia all’albumina sia all’α-1 glicoproteina acida.

Metabolismo

Studi in vitro con microsomi e supersomi epatici umani indicano che CYP3A4 è il principale enzima CYP responsabile del metabolismo epatico della lurbinectedina.

Eliminazione

L’emivita terminale della lurbinectedina è 51 ore. La clearance plasmatica totale della lurbinectedina è 11 l/h.

Escrezione

La principale via di escrezione della lurbinectedina radiomarcata è stata quella fecale (89% della dose). Il metabolita più abbondante riscontrato nelle feci costituiva l’1% della dose, con sole tracce di lurbinectedina immodificata (<0,2% della dose). L’escrezione nelle urine è risultata la via minore (6% della dose), principalmente sotto forma di composto immodificato (1% della dose) e un metabolita (fino all’1% della dose).

Cinetica in gruppi di pazienti speciali

Le analisi di farmacocinetica della popolazione hanno dimostrato che il peso (intervallo: 39-154 kg), l’età (intervallo: 18–85 anni) e il sesso non hanno un’influenza clinicamente significativa sull’esposizione sistemica della lurbinectedina.

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, non sono state osservate differenze farmacocinetici evidenti in 125 pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN o bilirubina totale tra 1,0−1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST) trattati con ZEPZELCA 3,2 mg/m² ogni 21 giorni rispetto a 625 pazienti con funzionalità epatica nella norma.

Le proprietà farmacocinetiche della lurbinectedina in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (bilirubina totale >1,5 volte l’ULN) non sono note.

Disfunzioni renali

Sulla base delle analisi farmacocinetiche della popolazione, non sono state osservate differenze farmacocinetiche evidenti in 165 pazienti con insufficienza renale lieve [clearance della creatinina (CrCl) di 60–89 ml/min], 73 pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl di 30–59 ml/min) trattati con ZEPZELCA 3,2 mg/m² ogni 21 giorni rispetto a 166 pazienti con funzionalità renale nella norma. Le proprietà farmacocinetiche della lurbinectedina in pazienti con CrCl <30 ml/min o pazienti in dialisi non sono note.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

I principali organi bersaglio per la tossicità nelle specie precliniche (ratto, cane e scimmia) erano il sistema ematopoietico, il tratto gastrointestinale e il fegato. Altri risultati riguardavano reni, cuore (degenerazione miocardica), siti di iniezione e organi riproduttivi maschili (cfr. Tossicità riproduttiva). I risultati sono stati osservati a dosi minori del dosaggio clinico.

Genotossicità

La lurbinectedina è genotossica nelle cellule dei mammiferi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità a lungo termine.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con lurbinectedina. Nell’ambito degli studi generali di tossicità, sono state osservate atrofia testicolare e ipospermia in ratti e cani a dosi minori della dose clinica raccomandata.

Negli studi su ratti gravidi trattati con ZEPZELCA come dose singola di 0,6 mg/m² (corrispondente al 20% circa della dose stimata di 3,2 mg/m² nell’uomo) durante l’organogenesi, sono stati osservati effetti letali embrio-fetali al 100% e segni clinici di tossicità materna, nonché cali/incrementi ponderali e una diminuzione del consumo di cibo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Il medicamento può essere miscelato solo con i diluenti riportati nella rubrica «Istruzioni per l’uso».

La soluzione diluita di ZEPZELCA è compatibile con:

- contenitori in poliolefina (polietilene, polipropilene e miscele);

- set di infusione in PVC (senza DEHP), set di infusione in poliuretano e poliolefina (polietilene, polipropilene e polibutadiene);

- filtri in linea in polietersulfono con pori da 0,22 micron;

- sistemi di accesso venoso impiantabili con porte in titanio e resina sintetica, e con cateteri endovenosi in poliuretano o silicone.

Le linee di infusione contenenti filtri a membrana di nylon non devono essere utilizzate quando la soluzione ricostituita di ZEPZELCA viene diluita con una soluzione per infusione di cloruro di sodio da 9 mg/ml (9%)

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato iniettabile/per infusione diluito/ricostruito non contiene conservanti. La stabilità chimicofisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore dopo la ricostituzione e la diluizione (compresa la durata dell’infusione) a temperatura ambiente (15-25°C) o in frigorifero (2-8°C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione/ricostituzione, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate, per non più di 24 ore a una temperatura di 2-8°C. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore. La quantità residua deve essere smaltita.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

ZEPZELCA è un medicamento citotossico. Seguire le procedure speciali applicabili per la manipolazione e lo smaltimento.

Preparare la soluzione per infusione in asepsi attenendosi alle istruzioni riportate di seguito:

·Iniettare 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino, formando una soluzione contenente 0,5 mg/ml di lurbinectedina. Agitare il flaconcino fino a completa dissoluzione. La soluzione ricostituita è una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, essenzialmente priva di particelle visibili.

·Ispezionare visivamente la soluzione per escludere la presenza di tracce di particolato e segni di scolorimento. Diluire la soluzione ricostituita con soluzione per infusione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione per infusione a base di glucosio 50 mg/ml (5%).

·Calcolare il volume necessario di soluzione ricostituita utilizzando la formula seguente:

volume (ml) = area di superficie corporea (m²) x dose individuale (mg/m²)

0,5 mg/ml

·Per la somministrazione in una linea venosa centrale, prelevare la quantità adeguata di soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerla in un contenitore per infusione contenente almeno 100 ml di soluzione per infusione a base di cloruro di sodio diluente 9 mg/ml (0,9%) o soluzione per infusione a base di glucosio 50 mg/ml (5%).

·Per la somministrazione in una linea venosa periferica, prelevare la quantità adeguata di soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerla in un contenitore per infusione contenente almeno 250 ml di soluzione per infusione a base di cloruro di sodio diluente 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione per infusione a base di glucosio 50 mg/ml (5%).

Numero dell’omologazione

67729 (Swissmedic)

Confezioni

ZEPZELCA 1 flaconcino da 4 mg (A).

Titolare dell’omologazione

PharmaMar AG

c/o OBC Suisse AG

Aeschengraben 29

4051 Basel

Fabbricante

Prodotto da

Pharma Mar, S.A.

Avenida de los Reyes 1, Pol. Ind. La Mina,

Colmenar Viejo 28770, Madrid

Spagna (ESP)

Stato dell’informazione

Febbraio 2024