AIPS - Recherche individuelle

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

ZEPZELCA est temporairement autorisé - voir la rubrique « Propriétés/Effets ».

ZEPZELCA

Composition

Principes actifs

Lurbinectédine

Excipients

Saccharose, acide lactique et hydroxyde de sodium, équivalent à 2,9 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour un concentré pour préparation d’une solution pour perfusion (IV)

ZEPZELCA est fourni sous forme de poudre lyophilisée dans un flacon en verre monodose de 30 ml pour reconstitution. La formulation lyophilisée de ZEPZELCA est composée de 4 mg de lurbinectédine. Avant utilisation, le lyophilisat est reconstitué en ajoutant 8 ml d’eau pour préparations injectables, ce qui donne une solution contenante 0,5 mg/ml de la lurbinectédine.

Indications/Possibilités d’emploi

ZEPZELCA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique ayant progressé après un traitement à base de platine avec un intervalle sans chimiothérapie (IPCT) ultérieur ≥ 30 jours et sans métastases du système nerveux central (SNC).

Posologie/Mode d’emploi

Pour perfusion intraveineuse (IV) uniquement.

Le traitement par ZEPZELCA doit être instauré et supervisé par un professionnel de santé ayant l'expérience en oncologie.

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir sous « Instructions d’utilisation ».

Population cible générale

La dose recommandée est de 3,2 mg/m² par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, répétée tous les 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Les patients doivent répondre aux critères suivants avant de commencer leur traitement ou de reprendre le traitement par ZEPZELCA:

Critères de traitement - avant l’administration du premier traitement

a)Une hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, des transfusions antérieures de concentrés de globules rouges (CGR) sont autorisées si cliniquement indiquées; une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l; et une numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/l.

b)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).

c)Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).

d)Albumine ≥ 3 g/dl.

e)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥ 30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).

Critères de reprise du traitement:

a)Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl, des transfusions de globules rouges (GR) antérieures sont autorisées si cliniquement indiquées (pour commencer le traitement).

b)Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l.

c)Numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/l.

d)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).

e)Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).

f)Albumine ≥ 3 g/dl.

g)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥ 30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).

Poursuite du traitement et retards de traitement

D’autres cycles de traitement (c.-à-d. Cycle 2 ou ultérieur) seront administrés tous les 21 jours si le patient remplit tous les critères de traitement et de reprise du traitement énumérés ci-dessus.

Si un patient ne satisfait pas aux exigences de reprise du traitement le Jour 1 de tout cycle après le Cycle 1, le traitement sera suspendu jusqu’à la récupération appropriée, pendant un maximum de 21 jours après la date d’échéance du traitement. S’il n’y a pas de rétablissement après un délai de 21 jours, le traitement doit être arrêté.

Médicament avant la perfusion:

Administrer les médicaments suivants avant la perfusion pour la prophylaxie antiémétique:

·Corticoïdes (dexaméthasone 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).

·Antagonistes de la sérotonine (ondansétron 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).

Médicament après la perfusion:

Si nécessaire, la post-médication peut inclure:

Administration d’un traitement antiémétique prolongé pendant 2 jours après la perfusion de l’un des traitements suivants:

·Corticoïdes (dexaméthasone orale 4 mg ou équivalent).

·Antagonistes de la sérotonine (ondansétron oral 8 mg ou équivalent).

·Métoclopramide (par voie intraveineuse ou orale 10 mg ou équivalent toutes les 8 heures).

Ajustement de la posologie du fait d’interactions/d’effets indésirables du médicament.

Modifications posologiques du fait d’effets indésirables du médicament

Les réductions de dose recommandées du fait d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1: Réduction posologique de ZEPZELCA du fait d’effets indésirables

Les modifications posologiques de ZEPZELCA du fait d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2. Critères de modifications posologiques pour ZEPZELCA du fait d’effets indésirables

^aCritères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national du cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.0.

^bLes patients présentant une neutropénie isolée de grade 4 (numération des neutrophiles inférieure à 500 cellules/mm³) peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF plutôt qu’une réduction de la dose de l lurbinectédine.

Une fois que la dose est réduite, une nouvelle augmentation de la dose n’est pas autorisée.

Instructions posologiques particulières

Pédiatrie

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la lurbinectédine chez les patients pédiatriques n’ont pas encore été établies. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 60-89 ml/min) ou modérée (ClCr de 30-59 ml/min).

La lurbinectédine n’a pas été évaluée chez un nombre suffisant de patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d’insuffisance rénale terminale pour estimer le risque. Cependant, il ne doit être utilisé qu’avec prudence et avec une surveillance attentive.

Ne pas administrer ZEPZELCA aux patients dont la clairance de la créatinine calculée est inférieure à 30 ml/min.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale de 1,0 à 1,5 × LSN et tout autre ASAT). La lurbinectédine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT).

Ne pas administrer ZEPZELCA à des patients présentant un taux d’ASAT ou d’ALAT supérieur à 3 × LSN et/ou un taux de bilirubine supérieur à 1,5 × LSN.

Contre-indications

-Troubles de la fonction hépatique modérée ou sévère

-L’utilisation de ZEPZELCA est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité au ou aux principe(s) actif(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique  « Composition »

-Grossesse

Mises en garde et précautions

Suppression de la moelle osseuse

La suppression de la moelle osseuse (principalement la neutropénie) est la toxicité limitant la posologie de ZEPZELCA.

Surveiller la numération sanguine totale, y compris les cellules sanguines différentielles et la numération plaquettaire, au début du traitement et avant chaque cycle de ZEPZELCA. Des modifications posologiques peuvent être nécessaires.

ZEPZELCA ne doit pas être administré aux patients dont la valeur de référence de la numération des neutrophiles est inférieure à 1,5 x 10⁹/l et de la numération plaquettaire est inférieure à 100 x 10⁹/l.

Neutropénie

Dans une étude clinique menée auprès de patients atteints d’un CPPC, 71% des patients ont présenté une neutropénie, 47% une neutropénie de grade 3/4 et 5% une neutropénie fébrile.

À partir des données groupées de 554 patients recevant ZEPZELCA en monothérapie tous les 21 jours, qui incluaient des patients atteints de CPPC et d’autres tumeurs solides, une neutropénie de grade 3/4 (moins de 1’000 cellules/mm³) est survenue chez 41% des patients, avec une apparition médiane au Jour 15 et une durée de 7 jours. Une neutropénie fébrile/septicémie neutropénique est survenue chez 6% des patients.

En cas de neutropénie fébrile ou de neutropénie avec complication infectieuse grave, l’utilisation de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est recommandée.

Hépatotoxicité

Dans une cohorte de CPPC de 105 patients, une augmentation des ALAT a été rapportée chez 72% des patients (4% de grade ≥ 3), tandis qu’une augmentation des ASAT a été rapportée chez 45% des patients (2% de grade ≥ 3).

Parmi les 554 patients traités par ZEPZELCA à la posologie et au schéma recommandés, 6%/3% des patients ont présenté des élévations de grade 3 de l’ALAT/ASAT et 0,4%/0,5% des patients ont présenté des élévations de grade 4 de l’ALAT/ASAT. Aucun patient ne répondait aux critères de risque élevé de lésion hépatique fatale induite par le médicament, consistant en une élévation de l’ALAT/ASAT > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une élévation de la bilirubine totale (BLT) > 2 fois la LSN en l’absence de résultats initiaux de cholestase (c.-à-d., absence d’élévation de la phosphatase alcaline [PAL] à > 2 fois la LSN) ou d’autres raisons expliquant la combinaison d'une élévation de l'ALT et de la BLT.

ZEPZELCA n’a pas été étudié chez les patients atteints de troubles hépatiques modérés ou sévères. Les patients présentant une ASAT > 3 × LSN et/ou une bilirubine > 1,5 × LSN n’étaient pas autorisés à participer aux essais cliniques sur ZEPZELCA.

Surveiller les tests de la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine.

Des modifications posologiques peuvent être nécessaires.

Extravasation entraînant une nécrose tissulaire

Une extravasation de ZEPZELCA entraînant des lésions de la peau et des tissus mous, y compris une nécrose nécessitant un débridement, peut survenir. Envisager l’utilisation d’un cathéter veineux central pour réduire le risque d’extravasation, en particulier chez les patients ayant un accès veineux limité. Surveiller les patients afin de déceler tout signe et symptôme d’extravasation pendant la perfusion de ZEPZELCA. En cas d’extravasation, arrêter immédiatement la perfusion, retirer le cathéter de perfusion et surveiller les signes et symptômes de nécrose tissulaire. Le délai d’apparition de la nécrose après extravasation peut varier.

Administrer des soins de soutien et consulter un spécialiste médical approprié si nécessaire pour la prise en charge des signes et symptômes d’extravasation. Administrer les perfusions suivantes à un site qui n’a pas été affecté par l’extravasation.

Rhabdomyolyse

Une rhabdomyolyse a été signalée chez des patients traités par ZEPZELCA. Surveiller la créatine phosphokinase (CPK) avant d’instaurer ZEPZELCA et périodiquement pendant le traitement, selon les indications cliniques. Suspendre ou réduire la dose en fonction de la sévérité [voir « Posologie/Mode d’emploi »].

En cas de rhabdomyolyse, des mesures de soutien telles qu’une hydratation parentérale, une alcalinisation urinaire et une dialyse doivent être rapidement instaurées, comme indiqué. Des précautions doivent être prises si des médicaments ayant une association connue avec la rhabdomyolyse (c.-à-d., statines) sont administrés en concomitance avec la lurbinectédine, car le risque de rhabdomyolyse peut être accru.

Teneur en sodium

ZEPZELCA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans exempt de sodium ».

Interactions

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A

Dans une étude de phase I portant sur la lurbinectédine, les patients ayant reçu de l’aprépitant, un inhibiteur faible à modéré du CYP3A utilisé comme antiémétique, ont présenté une réduction de 33% de la clairance plasmatique de la lurbinectédine par rapport aux patients n’ayant pas reçu d’aprépitant.

Dans le modèle de pharmacocinétique (PK) de population mis à jour de la lurbinectédine avec des données provenant de 1’174 patients, l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A a été observée chez 29% des patients et a entraîné une diminution modérée de la clairance plasmatique de la lurbinectédine de 15% et 33% pour les inhibiteurs modérés et puissants, respectivement.

Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (c.-à-d. aprépitant, ciprofloxacine, érythromycine, cyclosporine, fluconazole, jus de pamplemousse, diltiazem, vérapamil) et de ZEPZELCA. Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut pas être évitée, la numération des neutrophiles et des plaquettes doit être étroitement surveillée.

Chez les patients recevant ZEPZELCA en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (c.-à-d. kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, lopinavir, ritonavir, atazanavir), la dose recommandée est de 1,2 mg/m² de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 1 heure tous les 21 jours. Dans une étude sur les interactions médicamenteuses (n = 8) avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a été augmentée d’environ 2,7 fois (ASC_0-∞) et la clairance plasmatique totale a été réduite de 63%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec l’itraconazole (dose quotidienne totale de 200 mg, pendant 12 jours, 4 jours avant et jusqu’à 8 jours après l’administration).

Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A

L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 devrait réduire l’exposition systémique à la lurbinectédine, réduisant ainsi son activité antitumorale. Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (c.-à-d. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, millepertuis (Hypericum perforatum) avec ZEPZELCA. Envisager des agents alternatifs avec moins d’induction du CYP3A.

Dans une étude d’interaction médicamenteuse (n = 8) avec le bosentan, un inducteur modéré du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a diminué d’environ 20% (ASC_0-∞) et la clairance plasmatique totale a augmenté de 25%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec le bosentan (125 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Par conséquent, l’ampleur de ces changements exclut un effet cliniquement pertinent de l’administration concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 (c.-à-d., bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone, sotorasib) sur l’exposition à la lurbinectédine et aucun ajustement n’a été nécessaire.

Effet de ZEPZELCA sur les enzymes CYP

In vitro, la lurbinectédine a un potentiel d’inhibition ou d’induction limité sur les principales enzymes CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Par conséquent, le potentiel de ZEPZELCA à affecter les substrats du CYP3A4 est limité.

Grossesse, Allaitement

Contraception

Examiner le statut de grossesse des femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par ZEPZELCA.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant les 7 mois qui suivent. Les patients de sexe masculin dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent être informés qu’ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant 4 mois par la suite. Les femmes en âge de procréer doivent être sensibilisées au risque potentiel pour le fœtus.

Grossesse

À ce jour, il n’existe aucune expérience concernant l’utilisation de ZEPZELCA chez la femme enceinte. Les expérimentations animales sur des rates gravides pendant l’organogenèse ont montré une létalité embryo-fœtale et une toxicité maternelle (voir « Données précliniques »). L’administration de lurbinectédine pendant la grossesse peut nuire au fœtus en raison du mode d’action du médicament. ZEPZELCA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir sous « Contre-indications »).

Allaitement

Il n’existe aucune expérience concernant le transfert de la lurbinectédine dans le lait maternel humain, les effets sur l’enfant allaité ou l’effet sur la production de lait. En raison du potentiel d’effets indésirables graves de ZEPZELCA sur l’enfant allaité, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur l’effet de la lurbinectédine sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’espèce animale mais il y a eu des effets sur les organes reproducteurs mâles dans les études générales de toxicité (voir « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines n’a été effectuée. Cependant, certains événements de fatigue, de maux de tête, d’étourdissements, de vomissements, de nausées et de spasmes musculaires ont été signalés chez des patients recevant de la lurbinectédine. Les patients qui présentent de tels événements pendant le traitement ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Sauf indication contraire, le profil de sécurité d’emploi suivant de la lurbinectédine est basé sur l’évaluation des patients traités dans les études cliniques.

Résumé du profil de sécurité

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ZEPZELCA chez 554 patients traités par agent unique. La sécurité d’emploi de ZEPZELCA a été évaluée dans un essai de phase 2 en ouvert dans des tumeurs solides sélectionnées [Basket (n = 335)] et dans un essai de phase 3 randomisé dans le cancer de l’ovaire résistant au platine [CORAIL (n = 219)]. Tous les patients ont reçu ZEPZELCA selon le schéma posologique recommandé de 3,2 mg/m²  tous les 21 jours. Ces patients comprennent 105 patients atteints d’un CPPC, 230 patients atteintes de divers cancers (carcinome de l’endomètre [n = 73], tumeurs neuroendocrines [n = 32], tumeurs de la famille des tumeurs d’Ewing [n = 28], tumeurs des cellules germinales [n = 23], carcinome du sein métastatique associé à BRCA 1/2 [n = 21], carcinome des voies biliaires [n = 19], carcinome du site primaire inconnu [n = 19], carcinome de la tête et du cou [n=15]) et 219 cancers des ovaires.

Pour les 554 patients traités par ZEPZELCA en monothérapie, la durée médiane du traitement était de 13,3 semaines (intervalle : 1,1−162,3), avec une dose cumulée médiane de 12,6 mg/m² (intervalle : 3,1−167,1).

Le Tableau 3 et le Tableau 4 présentent les effets indésirables et les anomalies biologiques sélectionnés, respectivement, observés dans la cohorte CPPC de l’essai Basket et de l’expérience combinée de 554 patients des essais Basket et CORAIL.

Dans les cohortes de patients atteints d’un CPPC, les événements indésirables hématologiques les plus fréquents (≥ 20%) (tous grades confondus) étaient l’anémie (94%), la lymphopénie (86%), la leucopénie (79%), la neutropénie (71%) et la thrombocytopénie (44%). Les événements indésirables hématologiques de grade 3/4 survenus chez ≥ 5% des patients étaient la neutropénie (47%), la lymphopénie (44%), la leucopénie (29%), l’anémie (10%), la thrombocytopénie (7%) et la neutropénie fébrile (5%) (voir sous « Mises en garde et précautions »).

Dans les cohortes de patients atteints d’un CPPC, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (≥ 20%) (tous grades confondus) étaient la fatigue (59%), les nausées (33%), la diminution de l’appétit (22%); les anomalies des tests de la fonction hépatique, dont l’augmentation de l’ALAT (72%), de l’ASAT (45%) et de la phosphatase alcaline (33%); et les anomalies des tests de la fonction rénale, dont l’augmentation de la créatinine (83%), selon l’augmentation de la valeur initiale et de 25% selon la limite supérieure de la normale. La majorité des effets indésirables non hématologiques de grade 3/4 étaient occasionnels; les événements les plus fréquents (survenant chez ≥ 5% des patients) étaient la fatigue (8%).

Des réductions posologiques du fait d’un effet indésirable ont été observées chez 27% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA.

Les effets indésirables nécessitant une réduction posologique chez > 2% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA comprenaient la neutropénie, la neutropénie fébrile, la thrombocytopénie, la pneumonie et la fatigue.

Un arrêt du traitement du fait des effets indésirables est survenu chez 1,9% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA.

Tableau récapitulatif des réactions indésirables au médicament et des anomalies biologiques issues des essais cliniques

Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1’000 à < 1/100); rares (≥ 1/10’000 à < 1/1’000); très rares (< 1/10’000).

Tableau 3: Effets indésirables présentés par ≥ 1% des patients

Remarques:

^a Regroupement: infection pulmonaire, pneumonie atypique et pneumonie à Pneumocystis jirovecii

^b Regroupement: paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, hypoesthésie, dysesthésie, hyperesthésie, neuropathie motrice périphérique et polyneuropathie

^c Regroupement: douleur abdominale supérieure, gêne abdominale, douleurs abdominales inférieures, douleurs gastro-intestinales et gêne épigastrique

^d Regroupement: glossite, ulcération buccale, ulcère aphteux et gingivite

^e Regroupement: éruption maculopapuleuse, urticaire, éruption érythémateuse, éruption populaire et érythème

^f Regroupement: prurit généralisé

^g Regroupement: douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, myalgie, douleurs thoraciques musculosquelettiques et douleurs cervicales

^h Regroupement: asthénie

ⁱ Regroupement: œdème et œdème périphérique

^j Regroupement: douleur au site du cathéter, inflammation au site du cathéter, réaction au site du cathéter, infection liée au dispositif, infection au site du cathéter, réaction liée à la perfusion, phlébite au site de perfusion, érythème au site d’injection et rash cutané au site d’injection

^k Données de laboratoire de grade ≥ 3 indépendamment de la relation

Un cas fatal de pneumopathie a été rapporté chez un patient de l’étude Basket.

Tableau 4: Anomalies biologiques présentées par ≥ 10% des patients, indépendamment de la relation

* Voir la description de certains effets indésirables médicamenteux (EIM) à la rubrique Mises en garde et précautions

** NCI-CTCAE v 4.0 / NCI-CTCAE v 3.0

Liste des réactions indésirables du médicament à partir des rapports spontanés post-commercialisation

Des cas d’extravasation ont été peu fréquemment rapportés après la mise sur le marché de ZEPZELCA. Une nécrose tissulaire nécessitant un débridement a été rapportée dans quelques cas.

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés après la mise sur le marché de ZEPZELCA.

De rares cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés lors de l’utilisation post-commercialisation de ZEPZELCA.

Description de certains effets indésirables du médicament

Suppression de la moelle osseuse et hépatotoxicité (voir sous « Mises en garde et précautions »).

Autres populations particulières

Population âgée (≥ 65 ans)

D’après l’étude pivot Basket, dans l’ensemble, les effets indésirables de grade ≥ 3 sont survenus pendant le traitement par lurbinectédine, avec une fréquence > 5%, étaient les suivants: fatigue (18,9%), neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (8,1%), neuropathie périphérique (5,4%); dyspnée (8,1%); hyperglycémie (5,4%); pneumonie (5,4%). Les événements indésirables graves de grade ≥ 3 survenant à une fréquence > 5% étaient les suivants: neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (5,4%); neuropathie périphérique (5,4%) et pneumonie (5,4%).

Les anomalies biologiques de grade ≥ 3 émergeant du traitement, survenant à une fréquence > 5%, comprenaient: neutropénie (59,5%), lymphopénie (54,1%), leucopénie (37,8%), anémie (13,5%) et thrombocytopénie (10,8%).

Surdosage

En cas de suspicion de surdosage, surveiller étroitement le patient pour détecter une myélosuppression et des enzymes hépatiques, et instaurer des mesures de soins palliatifs, le cas échéant.

On ne s’attend pas à ce que l’hémodialyse améliore l’élimination de ZEPZELCA car la lurbinectédine est largement liée aux protéines plasmatiques (99%) et l’excrétion rénale est négligeable.

Il n’existe pas d’antidote connu au surdosage de ZEPZELCA.

Propriétés/Effets

Code ATC L01XX69 - Autres agents antinéoplasiques

Mécanisme d’action

La lurbinectédine (ZEPZELCA) est un agent alkylant qui se lie aux résidus guaninaux dans la rainure mineure de l’ADN. Le développement d’un adduit entraîne la flexion de l’hélice d’ADN vers la rainure principale et peut inhiber la liaison/l’activité des facteurs de transcription.

Ce processus interrompt le cycle cellulaire et entraîne l’apoptose cellulaire. La lurbinectédine a inhibé l’infiltration des macrophages dans les tumeurs humaines implantées chez la souris.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d’allongement de l’intervalle QTc avec la lurbinectédine a été évalué chez 39 patients atteints d’un cancer avancé. Aucun effet important (> 10 ms) sur l’intervalle QTc n’a été détecté avec la lurbinectédine administrée à raison de 3,2 mg/m² tous les 21 jours.

Efficacité clinique

Dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert, à bras unique, 105 patients atteints de CPPC sans atteinte du SNC ont été traités avec 3,2 mg/m² de ZEPZELCA, administré par perfusion IV de 60 minutes tous les 21 jours. Sur les 105 patients traités, 60% étaient des hommes, 75% étaient blancs, 92% présentaient un IP ECOG de 0 ou 1, et l’âge médian était de 60 ans (tranche d’âge: 40-83 ans; 35% étaient âgés de ≥ 65 ans). Deux des 105 patients traités (2%) avaient déjà subi une intervention chirurgicale (résection curative chez un patient). Une radiothérapie antérieure avait été administrée à 76 patients (72%). Les patients avaient reçu une ligne de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée.

Traitement poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retard de traitement > 21 jours par rapport à la date d’échéance du traitement (sauf en cas de bénéfice clinique évident, sur approbation du promoteur), nécessité de > 2 réductions posologiques, maladie intercurrente d’ampleur suffisante pour empêcher la poursuite en toute sécurité de l’étude, déviation majeure au protocole pouvant affecter le rapport bénéfice/risque pour le patient, décision du médecin-investigateur, non-respect des exigences de l’étude ou refus du patient.

Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par le médecin-investigateur selon les critères RECIST v1.1 et vérifié par un comité d’examen indépendant. Un autre critère d’évaluation de l’efficacité était la durée de la réponse. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5- Efficacité de ZEPZELCA selon l’évaluation du médecin-investigateur (IA) et un comité d’examen indépendant (Independent Review Committee, CEI) chez les patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules

IC: intervalle de confiance, RC: réponse complète, RP: réponse partielle, IA: Évaluation de l’investigateur (Investigator Assessment), IRC: Comité d’examen indépendant (Independent Review Committee), IPCT: intervalle sans chimiothérapie (chemotherapy free interval), n.a.: non atteinte, SG: survie globale, SSP: survie sans progression

Autorisation à durée limitée

Le médicament ZEPZELCA a reçu une autorisation à durée limitée, car les données cliniques étaient incomplètes au moment de l’évaluation de la demande d’autorisation (art. 9a TPA). L’autorisation à durée limitée dépend de la satisfaction en temps opportun des conditions. Après leur satisfaction, l’autorisation à durée limitée peut être transformée en une autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la lurbinectédine est linéaire à la plage de dose de 0,02 à 6,9 mg/m². Après administration d’une dose de 3,2 mg/m² de lurbinectédine en perfusion IV de 1 heure, les moyennes géométriques de la C_max et de l’ASC_∞ plasmatiques totales étaient de 107 μg/l et 551 μg*h/l, respectivement. Aucune accumulation de lurbinectédine dans le plasma n’est observée lors d’administrations répétées tous les 21 jours.

Absorption

Distribution

Le volume de distribution typique de la lurbinectédine à l’état d’équilibre est de 504 l. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99%, à la fois à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide.

Métabolisme

Des études in vitro avec des microsomes et des supersomes hépatiques humains indiquent que le CYP3A4 est la principale enzyme du CYP responsable du métabolisme hépatique de la lurbinectédine.

Élimination

La demi-vie terminale de la lurbinectédine est de 51 heures. La clairance plasmatique totale de la lurbinectédine est de 11 l/h.

Excrétion

La principale voie d’excrétion radiomarquée de la lurbinectédine était les selles (89% de la dose). Le métabolite le plus abondant retrouvé dans les fèces représentait 1% de la dose et seules des traces de lurbinectédine inchangée ont été détectées dans les fèces (< 0,2% de la dose). L’excrétion dans les urines a été la voie la moins importante (6% de la dose), principalement sous forme de composé inchangé (1% de la dose) et d’un métabolite (jusqu’à 1% de la dose).

Cinétique pour certains groupes de patients

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le poids (plage: 39-154 kg), l’âge (plage: 18-85 ans) et le sexe n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition systémique à la lurbinectédine.

Troubles de la fonction hépatique

D’après l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence pharmacocinétique évidente n’a été observée chez 125 patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT) ayant reçu ZEPZELCA 3,2 mg/m² tous les 21 jours, par rapport à 625 patients ayant une fonction hépatique normale.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères (bilirubine totale > 1,5 × LSN) sont inconnues.

Troubles de la fonction rénale

D’après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence pharmacocinétique évidente n’a été observée chez 165 patients atteints de troubles de la fonction rénale légers [clairance de la créatinine (ClCr) de 60 à 89 ml/min], 73 patients atteints d’insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) ayant reçu ZEPZELCA 3,2 mg/m² tous les 21 jours, contre 166 patients ayant une fonction rénale normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine chez les patients ayant une ClCr < 30 ml/min ou chez les patients sous dialyse sont inconnues.

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée

Les principaux organes cibles pour la toxicité chez les espèces précliniques (rat, chien et singe) étaient le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal et le foie. D’autres observations concernaient les reins, le cœur (dégénérescence myocardique), les sites d’injection et les organes reproducteurs masculins (voir « Toxicité sur la reproduction »). Les résultats ont été observés à des doses inférieures à la posologie clinique.

Génotoxicité

La lurbinectédine est génotoxique dans les cellules de mammifères.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été menée.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de fertilité n’a été menée avec la lurbinectédine. Dans les études de toxicité générales, une atrophie testiculaire et une hypospermie ont été observées chez le rat et le chien à des doses inférieures à la dose clinique recommandée.

Dans les études menées chez des rates gravides ayant reçu ZEPZELCA en dose unique de 0,6 mg/m² (correspondant à environ 20% de la dose estimée de 3,2 mg/m² chez l’homme) pendant l’organogenèse, une létalité embryo-fœtale de 100% et des signes cliniques de toxicité maternelle ont été observés, ainsi qu’une diminution du poids corporel/prise de poids corporel et une diminution de la consommation de nourriture.

Remarques particulières

Incompatibilités

Étant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Le médicament ne peut être mélangé qu’avec les diluants mentionnés dans le mode d’emploi.

La solution diluée de ZEPZELCA est compatible avec:

- Les récipients en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et mélanges).

- Les sets de perfusion en PVC (sans DEHP), sets de perfusion en polyuréthane et en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et polybutadiène).

- Les filtres en ligne en polyétherulphone avec des pores de 0,22 micron.

- Les systèmes d’accès veineux implantables avec des ports en titane et en résine plastique et des cathéters intraveineux en polyuréthane ou en silicone.

Les lignes de perfusion contenant des filtres à membrane en nylon ne doivent pas être utilisées lorsque la solution reconstituée de ZEPZELCA est diluée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (9%)

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d’expiration (« EXP ») sur l’emballage.

Stabilité après ouverture

La solution pour perfusion reconstituée et diluée ne peut être conservée. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 24 heures après reconstitution et dilution (y compris la durée de la perfusion) à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Pour des raisons microbiologiques, le produit prêt à l’emploi doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées et que la solution n’a pas été conservée à une température comprise entre 2 et 8°C pendant plus de 24 heures. Si cela n’est pas possible, les périodes de péremption et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Toute quantité restante doit être jetée.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Conserver dans l’emballage d’origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

ZEPZELCA est un médicament cytotoxique. Suivre les procédures de manipulation et d’élimination spéciales applicables.

Préparer la solution pour perfusion en utilisant une technique aseptique comme suit:

·Injecter 8 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon, en produisant une solution contenante 0,5 mg/ml de lurbinectédine. Agiter le flacon jusqu’à dissolution complète. La solution reconstituée est une solution limpide, incolore ou légèrement jaunâtre, essentiellement exempte de particules visibles.

·Inspecter visuellement la solution pour détecter la présence éventuelle de particules et d’une décoloration. Diluer la solution reconstituée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%).

·Calculer le volume nécessaire de solution reconstituée comme suit:

Volume (ml) = surface corporelle (m²⁾ x dose individuelle (mg/m²)

0,5 mg/ml

·Pour une administration par voie veineuse centrale, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée dans le flacon et l’ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 100 ml de solution de chlorure de sodium diluant à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou de solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion.

·Pour une administration par voie veineuse périphérique, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée du flacon et l’ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou de solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion.

Numéro d’autorisation

67729 (Swissmedic)

Présentation

ZEPZELCA 1 flacon de 4 mg (A).

Titulaire de l’autorisation

PharmaMar AG

c/o OBC Suisse AG

Aeschengraben 29

4051 Basel

Fabricant

Fabriqué par

Pharma Mar, S.A.

Avenida de los Reyes 1, Pol. Ind. La Mina,

Colmenar Viejo 28770 Madrid

Espagne (ESP)

Mise à jour de l’information

Février 2024